KR930009441B1 - 3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 신규한 3-아미노피페리딘 유도체 및 관련 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 염증성 질환 및 중추 신경계 질환 뿐 아니라 다양한 기타 질환의 치료 및 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 활성을 갖는 화합물은 물질 P 길항물질이다. 본 발명은 또한 상기 물질 P 길항물질의 합성에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
물질 P는 펩타이드의 테키키닌(Tachykinin)계에 속하는 천연 운데카펩타이드로서, 태키키닌이란 이름은 평활근 조직에 대한 이들의 신속한 자극 작용으로 인해 붙여진 것이다. 더욱 구체적으로, 물질 P는 포유동물에서 생성되며(원래 장으로부터 단리킴), 디. 에프. 베버 (D. F. Veber)등의 미합중국 특허 제 4, 680, 283호에 예시되어 있는 독특한 아미노산 서열을 갖는, 약학적 활성을 갖는 신성펩타이드이다. 신경계 질환의 병태생리에서 물질 P 및 다른 태키키닌이 광범위하게 관여함은 당해 분야에서 널리 입증되어 왔다. 예를들면, 물질 P가 동통 또는 편두통의 전달(비. 이. 비. 샌드버그(B. E. B. Sandberg)등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009(1982)]참조), 뿐 아니라 중추 신경계 질환(예를들면, 불안증 및 정신분열증), 호흡기 질환 및 염증성 질환(예를들면, 각각 천식 및 류마티스성 관절염), 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염) 및 위장장애 위장관(GI tract) 질환(예를들면, 궤양성 대장염 및 크론병)등 (디. 레골리(D. Regoli)의 문헌["Trends in Cluster Headache", edited by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam. pp. 85-95(1987)]참조)에 관련되는 것으로 최근에 밝혀졌다.
최근에 와서, 상기에 열거한 다양한 질병 및 질환을 보다 효과적으로 치료하기 위해 물질 P 및 다른 태키키닌 펩타이드에 대한 길항물질을 제공하기 위한 몇몇 시도를 해왔다. 지금까지 기술한 소수의 상기 길항물질은 일반적으로 사실상 펩타이드-유사체이므로 따라서 대사 관점에서 볼때 매우 불안정하여 질환 치료시 실질직인 치료제로서 작용하지 못한다. 반면에, 본 발명의 비-펩타이드성 길항 물질은 대사 관점에서 상기 언급한 치료재보다 훨신 더 안정하기 때문에 상기와 같은 단점을 갖지 않는다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, Y는 (CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고, 여기에서, 상기 (CH2)n의 탄소-탄소 단일결합중 어느 하나는 탄소-탄소 이중결합에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기 (CH2)n의 탄소원자중 어느 하나는 R4로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 (CH2)n의 탄소원자중 어느 하나는 R7로 임의로 치환될 수 있고 ; m은 0 내지 8의 정수이며, (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 어느 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 3중 결합으로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (CH2)m의 탄소원자중 어느 하나는 R8로 임의로 치환될 수 있으며 ; R1은 수소이거나 또는 하이드록시, 알콕시 또는 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬이고 ; R2는 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)중에서 선택되는 라디칼 ; 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴 ; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 퀴놀릴중에서 선택되는 헤테로아릴 ; 페닐(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질이며, 여기에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각과 상기 벤질, 페닐(C2-C8)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, (C1-C6)
Figure kpo00002
알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서, 상기 벤즈 하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 대체될 수 있으며 ; R5는 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나 ; 또는 R2및 R5는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리(여기에서, 상기 탄소원자중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)를 형성하고 ; R3는 페닐 및 나프틸 중에서 선택되는 아릴 ; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴 중에서 선택되는 헤테로아릴 ; 및 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬(여기에서, 상기 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)이며, 여기에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,
Figure kpo00003
알킬, (C1-C6)알킬
Figure kpo00004
알킬,
Figure kpo00005
알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며 ; R4및 R7은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시,
Figure kpo00006
(C1-C6)알킬,
Figure kpo00007
Figure kpo00008
및 R2의 정의에서 언급한 라디칼 중에서 독립적으로 선택되며 ; R6는
Figure kpo00009
, NHCH2R9, SO2R9, 또는 R2, R4및 R7의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이고 ; R8는 옥스이미노(=NOH) 또는 R2, R4및 R7의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이며 ; R9은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐(C1-C6) 알킬이나 ; 단, (a)m이 0이고 R8이 부재하는 경우, (b) R4,R6,RW또는 R8중 어느 것도 그들이 결합된 탄소와 함께 R5를 갖는 고리를 형성할 수 없는 경우, 및 (c) R4및 R7이 동일한 탄소원자에 결합되어 있는 경우에는 R4및 R7각각은 수소, 플루오로 및 (C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 (C3-C6)포화 카보사이클릭 고리(이것은 그들이 결합되어 있는 질소-함유 고리를 갖는 스피로 화합물을 형성한다)를 형성한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 전술한 본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 시카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 및 파모에니트[즉, 1, 1'-메톡시렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 것들이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(VII)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00010
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R7은 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반식(VII)의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 합성에 사용되는 신규한 중간체이다.
본 발명은 또한 화합물 3-아미노-2-페닐피페리딘에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 달리 나타내지 않는한, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 달리 나타내지 않는한, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 잔기 또는 그의 조합을 갖는 1가의 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하나 이상의 치환체"는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1 내지 최대 수의 치환체를 포함한다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1, R4, R5, R6및 R7이 수소이고, R2가 페닐이며, R3이 2-메톡시페닐(여기서, 페닐 잔기는 염소, 불소, 메틸, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메탄으로 임의로 치환될 수 있다)이고, m이 0이며, n이 3 또는 4인 화합물이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
시스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-티에닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐아자사이클로-헵탄 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐-피페리딘 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐-피페리딘 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸-2-페닐-피페리딘 :
(2S, 3S) -3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S) -1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(6-하이드록시-헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(4-하이드록시-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(5.6-디하이드록시-헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-[4- (4-플루오로페닐)-4-옥스부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질 아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부트-1-일]-3-(2-에톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-메틸 -5-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(4-벤즈아미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시나프트-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-(5-N-메틸카복스아미도펜트-1-일)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(4-시아노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-[4-(2-나프트아미도)부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(5-벤즈아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-1-(5-아미도펜트-1-일)-3- (2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
(2S, 3S)-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(3, 5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(4, 5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥스부트-1-일] -2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-1-[5, 6-디하이드록시헥스-1-일]-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(5, 6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-2-페닐 -3-[-2 (프로프-2-일옥시)벤질아미노]페닐피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-클로로페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-2, 4-디페닐피페리딘 ; 및
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피롤리딘.
일반식(I)의 다른 화합물들은 다음과 같다 :
3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸렌-2-페닐피페리딘
5-하이드록시-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
4-플루오로-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
5-하이드록시메틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
5-플루오로메틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1, 2, 3, 5-테트라하이드로피리딘 ;
6-아자-4-(2-메톡시벤질아미노)-5-페닐-스피로-[2, 5]-옥탄 ;
3β-(2-메톡시벤질아미노)-5α-메틸-2β-페닐피페리딘 ;
5, 5-디메닐-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
5, 6-디메틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
2, 5-디페틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
4-하이드록시-3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐피페리딘 ;
2, 6-디페닐-3-(2-메톡시벤질아미노)피페리딘 ;
1-(5-사이클로헥실펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시벤질아미노)피페리딘 ;
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2, 4-디메톡시벤질)아미노-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미조-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(2-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(2-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘 ;
시스-2-(2-플루오로페닐)-3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미노피페리딘 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 ;
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 ;
시스-2-(3-메톡시페닐)-3-(2-메톡시-5-메틸페닐)피페리딘 ;
2-벤즈하이드릴-3-(2-메톡시벤질아미노)피롤리딘 ;
시스-3- (5-플루오로-2-메톡시벤질)아미노-2- (3-클로로페닐)피페리딘 ;
시스-3- (5-플루오로-2-메톡시벤질) 아미노-2- (3-클로로페닐)피페리딘 ;
시스-2-(3-클로로페닐)-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노피페리딘 ;
시스-2-(3-클로로페닐)-3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미노피페리딘 ;
시스-3-(2, 6-디클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;.
시스-3-(2, 4-디클로로-6-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2, 4-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2, 3-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시-3-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-[2-(3급-부톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2-사이클로펜틸옥시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-3-[3- (3급-부틸)-2-메톡시벤질아미노]-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(2-시아노에트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(2-아미노에트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(2-벤즈아미도에트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-[4-(3급-부티르아미노)부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(4-N-메틸카복스아미도부트-1일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
시스-1-(3, 5-디하이드록시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 ;
2, 2-디페닐-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-펜닐피페리딘 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-2-메틸-3-페닐피페리딘 ;
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-디페닐메틸피페리딘 ;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-디페닐메틸피페리딘 ;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(피리드-3-일)피페리딘 ;
3-(2-메톡시벤질아미노)-4-페닐피페리딘 ;
본 발명은 또한 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기본 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분변조질환, 대장염, 정신병, 동통, 알러지 (예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜 중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 물질 P의 작용에 길항작용시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 물질 P의 작용에 길항작용시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 과량의 물질 P로부터 유발되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 포유동물에 있어서 과량의 물질 P로부터 유발되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장질환), 불안증, 우울증 또는 기본 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 페이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병 (예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결막 조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반적( I )의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결막조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 물질 P매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서, 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 키랄 중심을 가지므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
상기 일반식(I) 및 (VII)의 화합물은 하나이상의 수소 또는 탄소원자가 그의 방사성 동위원소로 대체되는 점을 제외하고 상기 언급한 화합물과 동일한 화합물을 포함한다. 상기와 같이 방사성 표지된 화합물은 대사약물동력학 연구 및 결합 분석학에서의 연구 및 진단도구로서 유용하다. 특정 적용연구 분야로는 병사성리간드 결합분석학, 방사선사진 연구 및 생체내 결합연구가 포함되며, 특정 적용진단 분야로는 염증 관련 조직, 예를들면, 면역형 세포 또는 염증성 장 질환 등에 직접적으로 관련되는 세포에서의 생체내 결합에 있어 인간 뇌중의 물질 P수용체에 대한 연구가 포함된다. 일반식(I) 및 (VII)의 화합물의 방사성표지된 형태중에는 그의 삼중수소 및 C14동위원소가 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 하기의 반응 도식 및 고찰에서 기술하는 바와같이 제조할 수 있다. (IA), (IB), (IC) 및 (ID)로 표시된 일반식 각각은 일반식(I)을 갖는 화합물의 상이한 그룹을 나타낸다. 달리 나타내지 않는한 하기 반응도식 및 고찰에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, n 및 m은 상기에 정의한 바와 같다.
[도식 1]
Figure kpo00011
[도식 2]
Figure kpo00012
[도식 3]
Figure kpo00013
[도식 4]
Figure kpo00014
도식 1은 일반식(IA), (IB) 및 (IC)의 화합물의 제조를 예시한다. 일반식(IA)는 R1및 R6각각이 수소이고 m이 0이며, n이 3이나, 단 R2가 벤즈하이드릴이 아니고 R4와 R7중 어느것도 피페리딘 고리의 "6" 위치에 결합되지 않은 일반식(I)의 화합물을 나타낸다. 일반식(IB)는 R1이 수소이고 n이 3이나 단, R2가 벤즈하이드릴이 아니고 R4와 R7중 어느것도 피페리딘 고리의 "6"위치에 결합되지 않은 일반식(I)의 화합물을 나타낸다. 일반식(IC)는 R6이 수소이고 m이 0이며, n이 3이나 단, R2가 벤즈하이드릴이 아니고, R4와 R7중 어느것도 피페리딘 고리의 "6"위치에 결합되지 않은 일반식(I)의 화합물을 나타낸다.
도식 1을 참조로하여, 일반식(II)의 화합물을 극성 용매(예를들면, 에탄올, 아세트산 또는 디메틸 설폭사이드)중에서, 아세트산 암모늄의 존재하에 일반식
Figure kpo00015
의 화합물과 반응시킨다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 대략 실온 내지 약 150℃의 온도가 적당하며 용매의 환류 온도가 바람직하다. 상기 반응에서 분자내 축합에 의해 일반식(III)의 화합물이 수득된다(엠. 뮬스타트(M. Muhlstadt) 및 비. 슐쯔(B.Schulze)의 문헌[J. Prak. Chem, 317, 919(1975)]).
이어서, 일반식(III)의 축합 생성물은 네프(Nef) 반응에 의해 일반식(IV)의 옥심으로 전환된다. 상기 반응은 염기의 존재하에서, 수성 염화 티탄(III), 과망간산칼륨, 몰리브덴 펜톡사이드의 피리딘/헥사메틸포스포르아미드 착화합물, 이황화 트리부틸포스핀디페닐 또는 오존과 같은 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 적당한 온도는 약 -100℃ 내지 약 0℃ 범위이다. 약 -78℃에서 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 반응 혼합물을 통해 오존을 버블림시킴으로써 상기 반응을 수행한후 주위온도에서 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 반응 혼합물을 급냉시키는 것이 바람직하다.
이어서, 일반식(IV)의 옥심을 환원시켜 일반식(V) 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 둘다 수득한다. 적합한 환원제로는 라니 니킬/수소, 10% 목탄/수소상 팔라듐, 및 알루미늄 아말감이 포함된다. 바람직하게는, 약 3atm의 수소 가스압력하에 약 25℃의 온도에서 에탄올에서 라니켈을 사용하여 환원시킨다. 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 및 약 1 내지 약 10기압의 압력이 또한 적당한다.
상기 단계로부터의 일반식(V) 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 시아노수소화붕소 나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 및 일반식 R3CHO의 화합물로 환원에 의해 아미노화시켜 일반식(VI)화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 극성 용매(예를들면, 아세트산 또는 저급알칸올)중에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 용매는 메탄올이며 약 25℃의 온도가 바람직하다. 또한 반응 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 5가 바람직하다. 상기와 같이 생성된 일반식(VI) 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체는 실리카겔 플래시 크로마토그래피를 사용하여 염화메틴렌중의 3% 메탄올로 용출시킴으로써 쉽게 분리할 수 있다.
일반식(VI) 화합물의 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 그의 혼합물을 환원시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(IA)의 화합물을 수득한다. 적당한 환원제로는 테트라하이드로푸란("THF")중의 보란 디메틸설파이드, 수소화 리튬 알루미늄, THF중의 보란 및 수소화붕소 나트륨-염화티탄(IV)이 포함된다. THF중의 보란 디메틸 설파이드를 사용하여 가장 좋은 결과가 얻어진다. 상기 반응은 대략 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 생성된 일반식(IA)의 화합물을 일반식 R6-(CH2)m-x(여기에서, x는 할로이고, 상기 도에서 수행할 수 있으며, 용매의 환류온도는 수행하는 것이 바람직하다.
(CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 하나가 탄소-탄소 이중결합으로 임의로 대체될 수 있으며, 상기 (CH2)m의 탄소중 하나가 R8로 임의로 치환될 수 있다)의 화합물과 반응시킴으로써 도식 1에 예시한 바와같은, 동일한 입체화학을 갖는 일반식(IB)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기(예를들면, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에 극성 용매(예를들면, 염화 메틸렌 또는 디클로로에탄)중에서 대략 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 환류온도에서 트리에틸아민의 존재하에 염화 메틸렌중에서 상기 반응을 수행한다.
일반식(IC)의 화합물은 도식 I에서 예시하고 하기에 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다. 일반식(VI)의 화합물을 일반식 R1X(여기서, X는 할로이다)의 화합물과 반응시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(VII)의 화합물(즉, 시스, 트랜스 또는 그의 혼합물)을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 염기(예를들면, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에 극성 용매(예를들면, 염화 메틸렌 또는 디클로로에탄)중에서 대략 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 대략 환류 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 염화 메틸렌중에서 반응을 수행한다.
상기와 같이 생성된 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식 (IC)의 화합물을 수득한다. 직당한 환원제의 예로는 수소화 리튬 알루미늄, THF중의 보란 디메틸설파이드, THF중의 보란 및 수소화 붕소 나트륨-염화 티탄(IV)이 있다. THF중의 보란 디메틸 설파이드를 사용할때 가장 좋은 결과가 얻어진다. 상기 반응은 대략 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행할 수 있으며 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
도식 2는 일반식(IB)의 화합물의 다른 제조방법을 예시한다. 상기 방법에 대한 출발물질은 도식 1에 예시한 일반식(Vl)의 화합물이다. 상기 방법의 제 1단계에서, 출발물질의 염기성 질소를 디-t-부틸 디카보네이트, 트리플루오로아세트산 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 에틸클로로포르메이트와 반응시킴으로써 각각 t-부톡시카보닐(Boc), 트리플루오로아세틸, 카보벤질옥시 또는 카보에톡시와 같은 그룹으로 보호시킨다. 바람직한 보호 그룹인 t-부톡시카보닐이 도식 2에 예시되어 있다. 출발물질과 디-t-부틸 디카보네이트와의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 THF, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 극성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이며 실온이 바람직한 온도이다. 반응은 일반적으로 약 0.5 내지 72시간동안 수행한다. 상기 반응에 의해 출발물질과 동일한 입체화학을 갖는 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.
이어서, 상기와 이 생성된 일반식(VIII)의 화합물을 일반식 X-(CH2)m-R6(여기에서, X는 할로이다) 또는 CH3SO2O-(CH2)m-R6의 화합물과 반응시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(IX)의 화합물을 제조한다. X-(CH2)m-R6및 CH2SO2O-(CH2)m-R6각각에서, 상기 (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 하나는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 3중 결합으로 임의로 대체될 수도 있다. 상기 반응은 일반적으로 염기(예를들면, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아민 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 극성 용매(예 : t-부탄을 또는 DMF)중에서 약 0.5 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직한 염기는 칼륨 t-부톡사이드이고 바람직한 용매는 t-부탄올이다. 반응온도는 일반적으로 약 -25℃ 내지 약 150℃의 범위일 것이다. 바람직한 온도는 일반적으로 용매의 환류온도이다.
이어서, 보호그룹을 산(예를들면, 염산, 트리플루오로아세트산 또는 과염소산)과 반응시킴으로써 일반식(IX)의 화합물로부터 제거시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(X)의 화합물을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매로는 염화메틸렌, 디옥산, 에테르 또는 THF와 같은 극성용매가 포함되며 디옥산이 바람직하다. 반응은 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 수행한다.
상기와 같이 생성된 일반식(X)의 화합물을 환원시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(IB)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(IA) 화합물의 제조, 및 일반식(VII)의 화합물로 부터 일반식(IC) 화합물의 제조에 대해 도식 1의 고찰에서 상술한 바와 동일한 방법으로 수행한다.
도식 3은 일반식(ID) 화합물의 제조방법을 예시한다. 일반식(ID)는 R1및 R6각각이 수소이고 m이 0이며, n이 2,3 또는 4인 일반식(I)의 화합물을 나타낸다. 상기 그룹의 화합물에는 일반식(IA)의 화합물이 포함된다. 도식 3의 방법을 사용하여, 출발물질의 각각 일반식(XI)의 출발물질의 R-거울상이성질체, S-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물중 어느 것인지에 따라 일반식(ID) 화합물의 순수한 2S,3S 거울상이성질체, 순수한 2R,3R 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 제조할 수 있다. 또한, 일반식(ID)의 화합물이 일반식(IA)의 화합물을 포함하므로, 도식 3의 방법을 사용하여 R4가 질소 함유 고리의 "6" 위치에 결합되어 있는 일반식(IA)의 화합물을 제조할 수 있다. 또한 도식 3의 방법을 사용하여 R2가 벤즈하이드릴인 일반식(ID)의 화합물을 제조할 수 있다.
도식 3을 참조로하여, 일반식(ID)의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다. 일반식(XI) 화합물의 순수한 R-거울상이성질체, s-거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 질소-보호제, 예를들면, 1-부틸디메틸실릴 염화물(TBDMS-Cl), 1-부틸디메틸실릴 트리플레이트(TBDMS-OTf) 또는 브롬화 벤질/t-부톡사이드, 바람직하게는 TBDMS-Cl과 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 약 0 내지 약 140℃의 온도에서 DMF 또는 트리에틸아민과 같은 극성용매, 바람직하게는 트리에틸아민중에서 수행한다. 실온이 바람직하다.
상기 반응후에 일반식(XII)의 화합물을 입체특이적 알킬화시켜 일반식(XIII)의 화합물의 트랜스 입체이성질체를 제조한다. 먼저, 약 -100℃ 내지 약 실온의 온도에서, 바람직하게는 약 -78℃에서 에테르 또는 THF와 같은 극성용매, 바람직하게는 THF중에서 일반식(XII)의 화합물을 리듐 디에틸아미드와 반응시킨다. 이어서, 일반식
Figure kpo00016
의 화합물을 반응 혼합물에 가하여 일반식(XIII) 화합물의 트랜스 이성질체를 수득한다. 메탄을 또는 에탄올과 같은 극성용매, 바람직하게는 메탄을중에서 진한 황산 또는 과염소산, 바람직하게는 황산을 사용하여 TBDMS 그룹의 제거와 동시에 β-락탐을 분해시켜 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 대략 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 약 16시간동안 수행한다.
약 80℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 100℃에서, 약 5분 내지 약 2일간, 바람직하게는 약 15분간 DMF 또는 톨루엔과 같은 고비점 용매, 바람직하게는 DMF중에서, 상기 반응으로부터 수득한 일반식(XIV)의 조생성물을 가열시킴으로써 일반식(XIV)의 화합물을 폐환시켜 일반식(XV)의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 상기 반응은 요오드와 나트륨 및 중탄산 나트륨의 존재하에서 수행한다. 상기 반응에 의해 생성된 일반식(XV)의 화합물에서, R2및 -COOCH3는 서로 시스이다.
이어서, 염기(예를들면, 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨)의 존재하에, 극성용매(예를들면, 물, 물/아세톤, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 에틸 아세테이트)중에서 일반식(XV)의 화합물을 벤질클로로포르메이트로 처리하여 동일한 입체화학을 갖는 일반식(XVI)의 N-카르벤질옥시 피페리딘(N-Cbz 피페리딘) (즉, R2및 -COOCH3가 시스 배위로 존재한다)을 수득한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃이 온도에서 약 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다. 상기와 같이 생성된 일반식(XVI)의 화합물을 비극성 용매(예를들면, 벤젠 또는 톨루엔)중에서 약 0.5 내지 약 16시간동안 각각 약 5당량의 트리메틸 알루미늄 및 염화 암모늄으로 처리하여 동일한 입체 화학을 갖는 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다. 반응 온도는 대략 실온 내지 약 100℃범위일 수 있으며 약 50℃가 바람직하다.
메탄올중의 브롬/나트륨 메톡사이드, 1-부틸알콜중의 테트라아세트산 납, 염화 주석(IV), 수성 아세토니트릴중의 요오드벤젠 비스(트리플루오로아세테이트), 브롬화 나트륨 또는 벤질트리메틸 암모늄 삼브롬화물과 같은 시약을 사용하여 호프만(Hoffmann)감성에 의해 일반식(XVII) 화합물의 카복스아미드 그룹을 전환시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(XVII)의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(XVII)의 화합물을 t-부탄올중의 테트라아세트산 납으로 처리한다. 상기 반응은 전형적으로 대략 실온 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서, 약 15분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3 내지 약 5시간동안 수행한다. 일반식(XVII)의 화합물을 염산, 트리플루오로아세트산 또는 과염소산과 같은 산과 반응시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(XIX)의 화합물을 수득한다. 용매는 전형적으로 염화메틸렌, 디옥산, 에테르 또는 THF와 같은 극성용매이며, 디옥산이 바람직하다. 상기 반응은 전형적으로 약 -10 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 수행한다.
시아노수소화붕소 나트륨 또는 트리아세톡시수소화 붕소 나트륨 및 일반식 R3CHO의 화합물을 사용해 상기 단계로부터 수득한 일반식(XIX)의 화합물을 환원에 의해 아미노화시켜 동일한 입체화학을 갖는 일반식(XX)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 극성용매(예를들면, 아세트산 또는 저급 알칸올)중에서, 약 0 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 용매는 메탄올이며 약 25℃의 온도가 바람직하다. 또한 반응 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 5가 바람직하다.
일반식(XX)의 화합물을 목탄상의 팔라듐(예를들면, 10% 목탄산 팔라듐)의 존재하에서 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 R2및 아미노 그룹이 서로 시스인 일반식(ID)의 화합물로 전환시키다. 전형적으로, 에틸 아세테이트 또는 저급 알칸올과 같은 극성용매를 사용하며 약 실온 내지 약 150℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 반응을 수행한다. 바람직하게는 실온에서 약 3 내지 약 24시간동안 에탄올중에서 상기 반응을 수행한다.
하기의 변형방법을 사용하여, 시스 이성질체를 수득하기 위해 상술한 바와 동일한 방법에 의해 일반식(ID) 화합물의 트랜스 이성질체(즉, 아미노 그룹 및 R2가 서로 트랜스이다)를 제조할 수 있다. 트랜스 이성질체를 제조하기 위해서, 일반식(XV)의 화합물 또는 일반식(XVI)의 화합물을 상술한 바와 같이 제조한 후에 칼륨 t-부톡사이드 또는 리튬 디알킬아미드로 처리한다. 상기 반응을 위한 용매는 일반적으로 THF 또는 에테르와 같은 극성용매이며 반응은 일반적으로 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃에서 약 5분 내지 약 10시간동안 수행한다.
R2가 벤즈하이드릴인 일반식(ID)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 실시예 21 내지 26에서 기술한다.
도식 4는 n이 2인 일반식(ID) 화합물의 바람직한 제조방법을 예시한다. 상기 방법에 따라서, 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 또는 이산화 백금과 같은 금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐의 존재하에서 및 트리플루오로 아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에서 일반식(XXI)의 화합물을 수소가스로 처리하여 일반식(XXII)의 화합물을 수득한다. 일반적으로 극성 불활성 용매를 사용한다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 상기 반응은 전형적으로 약 1.5atm 내지 약 5atm, 바람직하게는 약 3.0atm의 압력에서, 약 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다. 이어서 상기와 같이 생성된 일반식(XXII)의 화합물을 도식 3에서 예시하고 상술한 방법에 의해 일반식(ID)의 화합물로 전환시킨다.
일반식(IC)의 순수한 거울상이성질체 화합물(즉, R1이 수소가 아니고 (C1-C6)알킬인 일반식(ID)의 화합물)을 하기와 같이 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이 제조한 일반식(XX)의 화합물을 일반식 R1X(여기서, X는 할로이다)의 화합물과 반응시킴으로써 알킬화시킨다. 상기 반응은 통상 약 실온 내지 약 200℃의 온도에서 염기(예를들면, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에, 극성용매(예를들면, 염화메틸렌 또는 디클로로에탄)중에서 수행한다. 바람직하게, 상기 반응은 트리에틸아민의 존재하에 염화메틸렌 중에서 환류온도에서 수행한다. 이어서, 일반식(XX)의 출발물질과 동일한 입체 화학을 갖는 알킬화된 생성물을 목탄상 팔라듐(예를들면, 10% 목탄상 팔라듐)의 존재하에서 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써, 동일한 입체화학을 갖는 일반식(I C)의 화합물로 전환시킨다. 전형적으로, 에틸 아세테이트 또는 저급 알칸올과 같은 극성용매를 사용하며 약 실온 내지 약 80℃의 온도에서 약 3 내지 약 24시간동안 반응을 수행한다. 바람직하게, 상기 반응은 실온에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 에탄올중에서 수행한다.
동일한 입체화학을 갖는, 일반식(ID)의 유사화합물을 일반식 R6-(CH2)m-X(여기서, X는 할로 또는 메실레이트이다)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식(IB)의 순수한 거울상이성질체 화합물을 제조할 수 있다. X-(CH2)m-R6및 CH3SO2O-(CH2)m-R6각각에서, 상기 (CH2)m의 탄소중 하나는 R8로 임의로 치환될 수 있으며 상기 (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 하나는 탄소-탄소 이중결합으로 임의로 대체될 수 있다. 상기 반응은 일반식(IA)의 화합물을 일반식(IB)의 화합물로 전환시키기 위해 상술한 바와 동일한 방법으로 수행한다.
다른 방법으로, 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 상응하는 화합물로 전환시키기 위해 상술한 바와 같이, 일반식 R3CHO의 적합한 알데하이드를 사용하여 3-아미노-2-페닐피페리딘을 환원에 의해 아미노화시킴으로써 R4, R5및 R7이 각각 수소이고 R2가 페닐인 일반식(IA)를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘을 가수소분해시켜 상기 반응의 출발물질인 3-아미노-2-페닐피페리딘을 제조할 수 있다. 가수소분해 반응은 통상 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 불활성 용매(예를들면, 아세트산 또는 알콜성 용매)중에서 탄소상 팔라듐 또는 수산화 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수행한다. 대략 실온에서 메탄올/에탄을 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 상기 반응은 염산 또는 황산과 같은 무기산과 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘으로부터 R4, R5및 R7이 각각 수소이고 R2가 페닐인 일반식(IA)의 화합물을 제조하기 위한 상기 2단계 방법은 피페리딘 고리의 "2" 및 "3" 위치에서 입체화학을 유지한다. 그러므로, 상기 방법을 사용하여 동일한 입체화학을 갖는 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 샘플로부터 일반식(IA)의 생성물의 순수한 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 제조할 수 있다. 유사하게, 상기 방법의 제 1 단계를 사용하여 3-아미노-2-페닐피페리딘의 순수한 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 제조할 수 있다.
라세미 3-아미노-2-페닐피페리딘을 제조하는 다른 방법은 3-아미노-2-페닐피리딘을 환원시키는 것이다. 상기 환원반응은 일반적으로 금속 촉매의 존재하에서 알콜중의 나트륨, 수소화 리튬 알루미늄/삼염화 알루미늄, 전해 환원 또는 수소를 사용하여 수행한다. 나트륨으로 환원시키는 공정은 일반적으로 약 20℃ 내지 대략 용매의 환류온도, 바람직하게는 약 120℃의 온도에서 비등 알콜, 바람직하게는 부탄올중에서 수행한다 수소화 리튬 알루미늄/삼염화 알루미늄을 사용하는 환원반응은 통상 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 에테르, THF 또는 디메톡시에탄, 바람직하게는 에테르중에서 수행한다. 전해 환원은 실온에서 수행하는 것이 바람직하나 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도도 또한 적합하다.
바람직한 환원방법은 금속 촉매의 존재하에서 수소화시키는 것이다. 적당한 수소화 촉매로는 팔라듐, 백금, 니켈 및 로듐이 포함된다. 수소화에 바람직한 촉매는 산화 백금이다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 50℃의 범위일 수 있으며 약 25℃가 바람직하다. 수소화 반응은 일반적으로 약 1.5 내지 약 4기압, 바람직하게는 약 3.0기압의 압력에서 수행한다.
R4, R5및 R7이 각각 수소이고 R2가 페닐인 일반식(IA)의 화합물도 또한 하기 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법에 따라서, 3-아미노-2-페닐피페리딘을 일반식 R3CHO 또는 R3CH2X(여기서, X는 이탈그룹, 예를들면, 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 적합한 화합물과 반응시킴으로써 일반식(IA)의 목적하는 피페리딘의 피리딘 유사체로 우선 전환시킨다.
3-아미노-2-페닐피리딘을 일반식 R3CHO의 화합물과 반응시켜 일반식(IA)의 피페리딘의 피리딘 유사체를 제조하는 공정은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 환원제(예를들면, 시아노수소화붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨, 수소화붕소 나트륨, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 또는 포름산)의 존재하에 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매에는 저급 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 THF가 포함된다. 바람직하게는, 용매는 메탄올이며 온도는 약 25℃이고 환원제는 시아노수소화붕소 나트륨이다.
다른 방법으로, 건조제의 존재하에서 또는 생성된 물을 공비적으로 제거시키도록 고안된 장치를 사용하여 3-아미노-2-페닐피리딘을 일반식 R3CHO의 화합물과 반응시켜 하기 일반식의 이민을 제조하고 이어서 이것을 대략 실온에서 상술한 바와 같은 환원제, 바람직하게는 트리아세톡시수소화붕소 나트륨과 반응시킬 수 있다 :
Figure kpo00017
이민의 제조는 일반적으로 약 25℃ 내지 약 110℃의 온도, 바람직하게는 대략 용매의 환류온도에서 반응 불활성 용매, 예를들면, 벤젠, 크실렌, 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔중에서 수행한다. 적합한 건조제/용매 시스템에는 사염화티탄/디클로로메탄 및 분자체/THF가 포함된다. 사염화티탄/디를로로메탄이 바람직하다.
3-아미노-2-페닐피리딘과 일반식 R3CH2X의 화합물과의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃에서 디클로로메탄 또는 THF와 같은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄중에서 수행한다.
이어서 상기와 같이 생성된 피리딘을 환원시켜 3-아미노-2-페닐피리딘을 환원시키기 위해 상술한 방법에 의해 일반식( IA)의 목적하는 피페리딘을 제조한다.
도식 1에 예시하고 상술한 방법 이외에, R6및 R8을 함유하는 측쇄를 변형시킴으로써 일반식(IB)의 다른 화합물로부터 일반식(IB)의 화합물을 제조할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 적절히 변형시킬 수 있다. 이들 변형방법은 일부를 실시예 93 내지 104에서 기술한다.
상기의 실험 부분에서 구체적으로 기술하지 않은 일반식(I)의 다른 화합물은 당해분야에 숙련된 자에게 명백할 상술한 반응의 조합을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 도식 1 내지 4에서 고찰하거나 예시한 반응 각각에서, 달리 나타내지 않는 한 압력은 중요하지 않다. 약 0.5기압 내지 약 5기압의 압력이 일반적으로 허용될 수 있으며, 편리하게 주위 압력, 즉, 약 1기압이 바람직하다.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 물질 P 길항물질로서 유용하다. 즉, 이들은 포유동물에서 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하는 능력을 가지므로 병에 걸린 포유동믈에 있어서 상기 언급한 질병 및 질환의 치료에 치료제로서 작용할 수 있다.
사실상 염기성인 일반식(I)의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과의 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용될 수 있어야 하지만, 실질적으로, 종종, 반응 혼합물로부터 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 우선 단리시킨 후 이를 알칼리성 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 다시 간단히 전환시키고 연속하여 상기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성용매 매질 또는 적당한 유기용매(예를들면, 메탄을 또는 에탄올)중에서, 염기 화합물을 거의 동량의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 목적하는 고형의 염을 용이하게 수득한다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 물질 P 수용체-결합 활성을 나타내므로 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 매우 다양한 임상 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 상기 질환에는 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 건수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜 중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)이 포함된다. 따라서, 이들 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 상술한 임상 질환의 억제 및/또는 치료를 위한 물질 P 길항물질로서의 치료 용도에 쉽게 적용할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 1일에 약 5.0mg 내지 약 1500mg 이하의 용량으로 투여하는 것이 가장 바람직하나, 치료할 환자의 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라서 반드시 변할 것이다. 그러나, 1일에 체중 kg당 약 0.07mg 내지 약 21mg 범위의 투여량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 하지만, 치료할 동물의 종류 및 상기 약물에 대한 개개의 반응뿐 아니라, 선택된 약학 제형의 유형 및 투여시간 및 간격에 따라 변할 수 있다. 몇 경우에는, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량이 보다 더 적합할 수 있으나, 다른 경우에는 어떠한 해로운 부작용을 유발하지 않고 훨씬 더 많은 투여량은 하루에 걸쳐 투여할 수회의 작은 투여량으로 먼저 분할한다.
본 발명의 화합물은 앞에서 나타낸 3가지 경로중 하나에 의해 단독으로 투여하거나 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 단일 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다.더욱 특히, 본 발명의 신규한 치료제는 매우 다양한 상이한 투여형태로 투여할 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 당의정, 트로키제, 결질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 납고(salves), 좌약, 젤리, 겔, 페이스트(pastes), 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽등의 형태로 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합시킬 수 있다. 상기 담체는 고형 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매등을 포함한다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적당하게 감미시키고/시키거나 향미시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물은 상기의 투여 형태 중에서 약 5.0중량% 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여시, 미세결정성 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형체를 함유하는 정제를 다양한 붕해제(예를들면, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 착규산염) 이외에, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 입상화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 타정을 위해 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라티 캡슐내의 충진재로 사용할 수 있다 ; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여시 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 바람직한 경우에는, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합할 수 있으며, 경우에 따라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 배합물과 같은 회석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁제와 배합시킬 수 있다.
비경구 투여시, 호마유 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 상기 수용액을 적당히 완충(8보다 큰 pH가 바람직함)시켜야 하며 액체 희석제는 먼저 등장성이 되게 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 상태의 이들 모든 용액은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 제약 기법에 의해 용이하게 제조된다.
또한, 피부의 염증성 질환 치료시 본 발명의 화합물을 또한 국소적으로 투여할 수 있으며 이것은 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고등으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
물질 P 길항물질로서의 본 발명의 화합물의 활성은 방사선사진에 의해 태키키닌 수용체를 가시화시키는 방사성 리간드를 사용하여, 물질 P가 소의 꼬리 조직중의 그의 수용체 부위에 결합하는 것을 저해하는 능력에 의해 측정한다. 본 명세서에서 기술한 화합물의 물질 P 길항작용 활성은 엠. 에이 카씨에리(M.A.Cascieri)등의 문헌[Journal of Biological Chemistry, Vol.258,p.5158(1983)]에 기록된 바와 같은 표준분석방법을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 방법은 본질적으로, 상기 단리시킨 소의 조직중의 물질 P 수용체 부위에서 방사성 표지된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 각 화합물의 농도를 측정함으로써, 각 시험 화합물에 대해 특징적인 IC50값을 수득함을 포함한다.
상기 방법에서, 소의 꼬리 조직을 -70℃ 냉동기로 부터 꺼내어 7.7의 pH를 갖는 빙냉시킨 50mM 트리스(즉, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메트아민)하이드로클로라이드 완충제 50부피(w./v.)중에서 균질화시킨다. 균질액을 30,000xG에서 20분간 원심분리시킨다. 펠렛을 50부피의 트리스 완충제중에 재현탁시키고 재균질화시킨 후 30,000xG에서 20분간 더 재원심 분리시킨다. 이어서 펠렛을 2mM의 염화 칼슘, 2mM의 염화 마그네슘, 40g/ml의 바시트라신, 4㎍/ml의 로이펩틴, 2㎍의 키모스타틴 및 200g/ml의 소 혈청 알부민을 함유하는 빙냉 50mM 트리스 완충제(pH 7.7) 40부피중에 재현탁시킨다. 상기 단계에 의해 조직 표본 제조가 완료된다.
이어서, 하기 방법, 즉 1μM 농도 이하로 제조된 시험 화합물 100㎕를 첨가함으로써 반응을 개시한 후 최종 농도 0.5mM 이하로 제조한 방사성 리간드 10㎕를 가하고 이어서 최종적으로 상술한 바와 같이 제조된 조직 표본 800㎕를 첨가함으로써 방사성 리간드 결합 공정을 수행한다. 따라서, 최종 부피는 1.0ml이고 이어서 반응 혼합물을 교반시키고 실온(약 20℃)에서 20분간 항온처리한다. 이어서, 세포 수확기를 사용하여 관을 여과시키는데, 여과 공정에 앞서 2시간동안 미리 예비침지시킨 필터와 함께, 유리섬유 필터(와트만(Whatman)GF/B)를 50mM의 트리스 완충제(pH 7.7)로 4회 세척한다. 이어서, 53%의 계수 효율에서 베타 계수기내에서 방사능을 측정하고 표준 통계 방법을 사용하여 IC50값을 계산한다.
다양한 정신병 질환의 억제를 위한 신경이완제로서의 본 발명의 화합물의 정신병 치료 활성은 주로 기니아 돼지에서 물질 P-유도되거나 또는 물질 P 효능물질 유도된 운동과잉현상을 억제하는 이들의 능력을 시험함으로써 측정한다. 상기 시험은 먼저 기니아 돼지에게 대조용 화합물 또는 본 발명의 적절한 시험 화합물을 투여한 후 상기 기나아 돼지에게 캐뉼라를 통해 대뇌내에 투여함으로써 물질 P 또는 물질 P 효능물질을 주입한 후 상기 자극에 대한 그들 개개의 운동반응을 측정함으로써 수행한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 구체적인 세부사항들에 제한되지 않음을 알 것이다.
[실시예 1]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
A. 2-옥소-5-옥스이미노-6-페닐피페리딘
25℃에서, 1 : 1 염화 메틸렌 : 메탄올중의 트랜스-5-니트로-2-옥소-6-페닐피페리딘(27.0g, 122.6밀리몰)의 교반시킨 용액에 칼륨 3급 부톡사이드(135 밀리몰, 15.1g)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 TLC(염화 메틸렌중의 10% 메탄올)에 의해 출발물질이 나타나지 않을때까지(3시간) 오존가스를 버블링시킨다. 이어서 반응 혼합물을 질소로 퍼징시킨 후 -78℃에서 디메틸 황화물(60ml)로 처리한다. 30분내에 실온으로 가온시킨 후에, 하이드록실아민(85.2g, 1.22몰)의 수용액 및 물(220ml)중의 아세트산 나트륨(50.3g, 613밀리몰)로 처리한다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 회전 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 1.2ℓ의 냉각수중에 붓고 30분간 교반시킨다. 침전된 고형물을 여과하여 2-옥소-3-옥스아미노-6-페닐피페리딘(14.0g, 56.0%)을 수득한다.
융점 178℃.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz,δ) : 2.04-2.22(2H, m) ; 2.4-2.42(1H, m), 2.71(1H, dt, J=8,16Hz) ; 5.02(1H, d, J=4Hz), 7.28-7.41(5H, m) ; 8.35(1H, d, J=4Hz) ; 10.99(1H, s).
TLC : (90 : 10-염화메틸렌 : 메탄올) Rf=0.54.
B. 시스-5- (2-메톡시벤질아미노) -2-옥소-6-페닐피페리딘
2-옥소-5-옥소이미노-6-페닐피레리딘(28.2g, 138밀리몰)을 메탄올(50ml)을 함유하는 에탄올(50ml) 중에 용해시킨다(등명한 용액을 수득하기 위해서는 증기 욕조상에서 가열시키는 것이 필요하다). 중성 라니(Raney) Ni(80g)을 가하고 혼합물을 수소(40psi)하에 파르(Parr) 진탕기에서 진탕시킨다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 규조토(셀라이트(Celite)(등록상표))를 통해 여과시키고 이것을 메탄올로 완전히 세척한다. 회전 증발기를 사용하여 유기 용매를 제거시켜 오일을 수득하며 이것을 방치시에 고형화된다(26.2g, 100%).1H-NMR에 의해 상기 물질이 시스-5-아미노-2-옥소-6-페닐피페리딘 및 트랜스-5-아미노-2-옥소-6-페닐피페리딘 각각의 3 : 1 혼합물인 것으로 나타난다. 상기 혼합물을 메탄올(345ml)중에 용해시키고 포화 메탄올성 염산을 사용해서 pH를 5로 맞춘다. 4Å 분자체(55g), 시아노수소화붕소 나트륨(138 밀리몰) 및 o-메톡시-벤조알데하이드(22.5g, 165 밀리올)을 상기 시스템에 가한다. TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 계속하여 교반시킨다(4시간). 반응 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 회전 증발기를 사용해 여액을 농축시킨다. 잔류물을 물중에 현탁시키고 pH를 염기성이 되게 한다. 수성상을 염화 메틸렌(200ml)으로 4회 추출하고 물, 염수로 세척한 후 건조(무수 황산 마그네슘)시키고 농축하여 오일(47.0g)을 수득하고 이것을 플래시 크로마토 그래피시킨다. 염화 메틸렌중의 3% 메탄올로 용출시켜 백색 고형물(19.6g,융점 122℃)을 수득한다.
HRMS : C19H22N2O2에 대한 계산치 : 310.1682 : 실측치 : 310.1649.
TLC : (90 : 10-염화 메틸렌 : 메탄올)Rf=0.47.
C. 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
테트라하이드로푸란중의 보란 디메틸설파이드(2M, 158ml, 315 밀리몰)를 질소중에서 테트라하이드로푸란(500ml)중의 시스-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘(19.6g, 63.0 밀리몰) 용액에 가하고 반응 혼합물을 18시간동안 환류 가열시킨다. 이 기간의 종결점에서, 반응혼합물을 냉각시키고 메탄올을 적가시켜 과량의 보란 디메틸설파이드를 조심스럽게 분해시킨다. 이어서 진공하에서 반응 혼합물의 내용물을 농축시킨다. 에탄올(500ml) 및 분말화 탄산칼륨(17.5g, 126 밀리몰)을 잔류물에 가하고 반응 혼합물을 환류 가열(18시간)시킨다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 염화 메틸렌(4×250ml)으로 추출시켜 건조(무수 황산 마그네슘)시킨다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 수득하고 이것을 최소량의 염화 메틸렌중에 용해시킨다. 상기 용액에 과량의 염산/에테르를 가함으로써 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 디하이드로클로라이드염을 침전시키고 이것을 여과에 의해 단리한다. 상기 물질을 클로로포름(400ml)중에서 3시간동안 환류 가열시키고 여과시켜 표제 화합물의 본질적으로 순수한 하이드로클로라이드염(22.4g,융점 245℃, 96%)을 수득하고, 이것을 고온의 메탄올-에탄올 혼합물로부터 결정화시켜 백색의 결정질 고형물(19.2g, 83%)을 수득한다.
융점 255℃(HCl 염).
1H-NMR(CDCl3,유기염기) δ7.1-7.3(6H, m) ; 6.97(1H, dd, J=1.7, 7.4Hz) ; 6.79(1H, bt, J=7.4Hz) ; 6.66(1H, d, J=8.2Hz) ; 3.87(1H, d, J=2.3Hz) ; 3.67(1H, d, J=11.4Hz) ; 3.44(3H, s) ; 3.4(1H, d, J=14Hz) ; 3.22-3.3(1H, bd, J=12.2Hz) ; 2.72-2.86(2H, m) ; 2.09-2.19(1H, bd, J=13.7Hz) ; 1.84-2.01(1H, dt, J=4.0,13.0Hz) ; 1.53-1,7(1H, dt, J=3.5, 13.4Hz) ; 1.33-1.45(1H, bd, J=12.5Hz).
13C-NMR(CDCl3, 유기염기) δ157.6, 142.5, 129.6, 128.3, 128.2, 127.8, 126. 5, 126.3, 120.0, 109.8, 64.0, 54.8, 54.7, 47.8, 46.7, 28.2, 20.4.
HRMS C19H24N2O에 대한 계산치 : 296.1886.
계산치 : 296.1904
TLC : (90 : 10-염화 메틸렌 : 메탄올) Rf=0.39.
[실시예 2]
시스-1-알릴-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크중에 실시예 1의 표제 화합물 60mg(0.2 밀리몰) 및 염화 메틸렌 0.2ml를 채운다. 상기 시스템에 28㎕(0.2 밀리몰)의 트리에틸아민 및 17.5㎕(0.2 밀리몰)의 브롬화알릴을 가하고 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 염화 메틸렌과 포화 수성 중탄산 나트륨에 분배시키고 층을 분리하여 수성층을 분취량 3개의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 26mg의 표제 화합물을 수득한다.
1HNMR(CDCl3) δ 7.20(m, 5H), 7.03(t, 1H, J=6Hz), 6.79(d, 1H, J=6Hz), 6.88(t, 1H, J=6Hz), 6.57(d, 1H, J=6Hz), 5.78(m, 1H), 4.94(m, 2H), 3.62(d, 1H, J=12Hz), 3.40(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=12Hz), 3.26(d, 1H, J=2Hz), 3.18(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.98(m, 3H), 1.68(m, 1H), 1.38(m, 2H).
HRMS : C22H28N2O에 대한 계산치 : 336.2202.
실측치 : 336.2216.
[실시예 3]
시스-1-에틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
A. 시스-5-(N -3급-부톡시카보닐-2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘
질소 대기하에서 환저 플라스크에 2.0g(6.4 밀리몰)의 시스-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘, 7ml의 염화 메틸렌 및 14.1g(64.5 밀리몰)의 디-3급-부틸디카보네이트를 채운다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반시켜 포화 수성 중탄산 나트륨중에 붓고 분취량 2개의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 H2O로 세척하여 건조(황산 나트륨)시키고 회전 증발기를 사용해 농축시켜 16g의 오일을 수득한다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2.4g(91% 수율)의 시스-5- (N -3급-부톡시카보닐 -2-메톡시벤질아미노) -2-옥소-6-페닐피페리딘을 백색 고형물로 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ7.34(m, 3H), 7.14(m, 2H), 7.04(m, 1H), 6.92(d, 1H, J=7Hz), 6.79(t, 1H, J=7Hz), 6.62(d, 1H, J=7Hz), 5.00, 4.86(2m, 1H), 4.68, 4.46(2m, 1H), 4.00, 3.78(2d, 1H, J=18Hz), 3.58(s, 3H), 2.82(d, 1H, J=18Hz), 2.20(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.53, 1.36(2s, 3H).
B . 시스- N-에틸-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘
질소 대기하에서 환저 플라스크에 50mg(0.12 밀리몰)의 시스-5-(N-3급-부톡시카보닐-2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘 및 0.2ml의 THF를 채운다. 상기 시스템에 13.5mg(0.12 밀리몰) 칼륨 3급-부톡사이드 및 20㎕(0.24 밀리몰)의 요오드화에틸을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다(이 기간중에, 칼륨 3급-부톡사이드(13.5mg) 및 요오드화에틸(20㎕)을 추가로 상기 시스템에 가한다). 혼합물을 염화 메틸렌과 성 중탄산 나트륨에 분배시키고 층을 분리하여 수성상을 분취량 3개의 염화메틸렌으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 용출제로서 3 : 97 메탄올/클로로포름을 사용해 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조물질을 정제시켜 42mg의 시스-N-에틸-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.36(m, 3H), 7.10(m, 3H), 6.92(d, 1H, J=6Hz), 6.80(t, 1H, J=6Hz), 6.63(d, 1H, J= Hz), 4.97, 4.82(2m, 1H), 4.60, 4.40(2m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.80(m, 1H, J=18Hz), 3.58(s, 3H), 2.80(d, 1H, J=18Hz), 2.50(m, 3H), 1.80(m, 1H), 1.56, 1.38(2s, 9H), 1.06(t, 3H, J=7Hz).
질량 스펙트럼 m/e 438(페런트)
C. 시스-1-에틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘
환저 플라스크에 173mg(0.39 밀리몰)의 시스-N-에틸-5-(N-3급-부톡시카보닐-2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘 및 0.5ml의 디옥산을 채운다. 상기 시스템에 염화 수소로 포화시킨 5ml의 디옥산을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반시키고 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 잔류물을 포화 수성 중탄산 나트륨과 클로로포름에 분배시키고 분취량 3개의 클로로포름으로 추출시킨다.
유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켜 84mg의 시스-1-에틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘을 수득하고, 이것을 더 정제시키지 않고 바로 사용한다 ;
1H NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 7H), 6.90(t, 1H, J=6Hz), 6.81(d, 1H, J=6Hz), 4.68(d, 1H, J=2Hz), 3.88(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.14(m, 1H), 2.56(m, 3H), 1.76(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.04(t, 3H, J=6Hz).
D. 시스-1-에틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 상기 제조한 아민 80mg(0.24 밀리몰) 및 THF 5ml를 채운다. 상기 시스템에 THF 중의 2.0M 보란 메틸설파이드 0.59ml(1.18 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 약 2ml의 메탄올을 상기 시스템에 조심스럽게 가하여 혼합물을 1시간동안 교반시키고 회전증발기를 사용해 농축시킨다. 2ml의 에탄올중의 탄산칼륨 66mg(0.48 밀리몰)을 상기 시스템에 가하고 혼합물을 2.5시간동안 환류 가열하여 냉각시키고 농축한다. 잔류물을 물과 염화 메틸렌에 분배시키고 층을 분리하여 수성상을 분취량 3개의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켜 64mg의 황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 염화 메틸렌에 용해시킨 후 염화 수소로 포화시킨 에테르를 상기 용액에 가한다. 생성된 황색 고형물을 수집하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 60mg을 수득한다.
1H NMR(유리염기, CDCl3) δ 7.22(m, 5H), 7.03(t, 1H, J=6Hz), 6.78(d, 1H, J=6Hz), 6.68(t, 1H, J=6Hz), 6.56(d, 1H, J=6Hz), 3.62(d, 1H, J=12Hz), 3.39(s, 3H), 3.31(d, 1H, J=12Hz), 3.25(d, 1H, J=2Hz), 3.16(m, 1H), 2.55(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.40(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=6Hz).
MRMS C21H28N2O에 대한 계산치 : 324.2201.
실측치 : 324.2193.
실시예 2에 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 4 내지 14의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 4]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(프로프-1-일)피페리딘
M.P. 223-225℃.
1H NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 5H), 7.10(t, 1H, J=6Hz), 6.87(d, 1H, J=6Hz), 6.74(t, 1H, J=6Hz), 6.60(d, 1H, J=6Hz), 3.86(d, 1H, J=12Hz), 3.46(d, 1H, J=12Hz), 3.40(s, 3H), 3.29(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.02(m, 4H), 1.46(m, 4H), 0.72(t, 3H, J=7Hz).
질량 스펙트럼 m/e 338(페런트).
[실시예 5]
시스-1-부틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 139-l40℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ7.20(m, 5H), 7.02(t, 1H, J=6Hz), 6.77(d, 1H, J=6Hz), 6.66(t, 1H, J=6Hz), 6.55(d, 1H, J=6Hz), 3.60(d, 1H, J=14Hz), 3.37(s, 1H), 3.30(d, 1H, J=14Hz), 3.22(d, 1H, J=2Hz), 3.16(m, 1H), 2.48(m, 2H), 1.98(m, 3H), 1.36(m, 3H), 1.08(m, 3H), 0.71(t, 3H, J=9Hz).
질량 스펙트럼 m/e 352(페런트).
[실시예 6]
시스-3- (2-메톡시벤질아미노) -2-페닐 -1- (2-페닐에트-1-일)피페리딘
1H NMR(CDCl3) δ 7.18(m, 10H), 6.92(d, 1H, J=6Hz), 6.82(d, 1H, J=6Hz), 6.71(t, 1H, J=6Hz), 6.00(d, 1H, J=6Hz), 3.66(d, 1H, J=15Hz), 3.44(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.72(m, 3H), 2.60(m, 1H), 2.12(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.44(m, 2H).
HRMS C27H32N2O에 대한 계산치 : 400.2515.
실측치 : 400.2521.
[실시예 7]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-프로파길피페리딘
M.P. 147-149℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.22(m, 5H), 7.02(t, 1H, J=7Hz), 6.82(d, 1H, J=7Hz), 6.68(t, 1H, J=7Hz), 6.56(d, 1H, J=7Hz), 3.62(d, 1H, J=12Hz), 3.47(d, 1H, J=2Hz), 3.38(m, 4H), 3.30(d, 1H, J=12(Hz), 3.21(d, 1H, J=2Hz), 3.15(d, 1H, J=2Hz), 2.94(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.06(m, 3H), 1.40(m, 1H).
질량스펙트럼 m/e 334(페런트).
C22H26OH22HCl 2.75에 대한 계산치 : C ; 57.83, H ; 7.39, N ; 6.13.
실측치 : C ; 57.81, H ; 7.58, N ; 5.91
[실시예 8]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(3-페닐프로프-1-일) 피페리딘
M.P. 120-125℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.14(m, 1H), 6.80(d, 1H, J=6Hz), 6.68(t, 1H, J=6Hz), 6.58(d, 1H, J=8Hz), 3.62(d, 1H, J=14Hz), 3.40(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=14Hz), 3.26(d, 1H, J=2Hz), 3.18(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.76(m, 4H), 1.42(m, 2H).
질량 스펙트럼 m/e 414(페런트).
C28H34ON22HCl 2.75 H2O에 대한 계산치 : C ; 62.62, H ; 7.79, N ; 5.22.
실측치 : C ; 62.63, H ; 7.82, N ; 5.08.
[실시예 9]
시스-1-(카복스아미도메틸)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 235℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.20(m, 5H), 7.05(t, 1H, J=7Hz), 6.82(d, 1H, J=7Hz), 6.68(t, 1H, J=7Hz), 6.56(d, 1H, J=7Hz), 3.64(d, 1H, J=16Hz), 3.39(d, 1H, J=2Hz), 3.30(s, 3H), 3.29(d, 1H, J=16Hz), 3.20(d, 1H, J=18Hz), 3.06(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.36(d, 1H, J=18Hz), 2.06(m, 3H), 1.41(m, 2H).
질량 스펙트럼 m/e 353(페런트).
[실시예 10]
시스-1-카복시메틸-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 58℃(HCl 염, 매우 흡수성임).
1H NMR(CD3OD) δ 7.72(m, 2H), 7.62(m, 3H), 7.36(t, 1H, J=7Hz), 7.28(d, 1H, J=7Hz), 6.96(m, 2H), 5.14(m, 1H), 4.18(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.66(m, 3H), 3.40(m, 1H), 2.34(m, 5H), 2.07(m, 1H).
질량 스펙트럼 m/e 354(페런트).
[실시예 11]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1- (5-페닐펜트-1-일)피페리딘
M.P. 109℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.14(m, 11H), 6 78(d, 1H, J=6Hz), 6.68(t, 1H, J=6Hz), 6.56(d, 1H, J=6Hz), 3.62(d, 1H, J=14Hz), 3.40(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=14Hz), 3.24(d, 1H, J=2Hz), 3.16(m, 1H), 2.50(m, 4H), 2.00(m, 4H), 1.76(m, 1H), 1.42(M, 5H), 1.14(m, 2H).
질량 스펙트럼 m/e 442(페런트).
[실시예 12]
시스-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(4-페닐부트-1-일)피페리딘
M.P. 65-70℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.20(m, 11H), 6.84(d, 1H, J=7Hz), 6.73(t, 1H, J=7Hz),6.62(d, 1H, J=7Hz), 3.68(d, 1H, J=12Hz), 3.44(s, 3H), 3.38(d, 1H, J=12Hz), 3.30(d, 1H, J=3Hz), 3.18(m, 1H), 2.34(m, 4H), 2.02(m, 3H), 1.80(m, 1H), 1.47(m, 6H).
질량 스펙트럼 m/e 428(페런트).
[실시예 13]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(3-페닐-프로프-2-엔-1-일)피페리딘
M.P. 54-58℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ7.20(m, 1H), 6.84(d, 1H, J=6Hz), 6.72(t, 1H, J=6Hz), 6.60(d, 1H, J=6Hz), 6.28(m, 2H), 3.76(d, 1H, J= 12Hz), 3.40(m, 5H), 3.20(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.44(m, 1H).
질량 스펙트럼 m/e 412(페런트).
[실시예 14]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-(2-페녹시에트-1-일)-2-피페리딘
1H NMR(CDCl3) δ7.26(m, 7H), 7.08(m, 1H, J=6Hz), 6.80(m, 5H), 6.61(d, 1H, J=6Hz), 4.04(m, 1H), 3.68(d, 1H, J=14Hz), 3.42(s, 3H), 3.37(d, 1H, J=14Hz), 2.97(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.06(m, 3H), 1.47(m, 1H), 1.26(m, 3H).
질량 스펙트럼 m/e 323(페런트).
실시예 3에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 15 내지 17의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 15]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-메틸-2-페닐피페리딘
M.P. 58℃(HCl 염, 매우 흡수성임, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.22(m, 5H), 7.04(t, 1H, J=6Hz), 6.82(d, 1H, J=6Hz), 6.78(t, 1H, J=6Hz), 6.58(d, 1H, J=6HZ), 3.62(d, 1H, J=12Hz), 3.42(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=12Hz), 3.02(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.04(m, 3H), 2.02(s, 3H), 2.38(m, 2H).
질량 스펙트럼 m/e 310(페런트).
[실시예 16]
시스-1-벤질-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 68-70℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7,28(m, 11H), 6.83(d, 1H, J=6Hz), 6.70(t, 1H, J=6Hz), 6.61(d, 1H, J=6Hz), 3.85(d, 1H, J=14Hz), 3.64(d, 1H, J=14HZ), 3.47(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.96(m, 1H), 2.79(d, 1H, J=14Hz), 2.62(m, 1H), 1.96(m, 3H), 1.38(m, 2H).
질량 스펙트럼 m/e 386(페런트).
[실시예 17]
시스-1-(2-하이드록시에트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
M.P. 148-149℃(HCl 염,분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.28(m, 5H), 7.12(t, 1H, J=7Hz), 6.88(d, 1H, J=7Hz), 6,75(t, 1H, J=7Hz), 6.63(d, 1H, J=7Hz), 3.70(m, 3H), 3.44(m, 5H), 3.26(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.06(m, 3H), 1.88(m, 1H), 1.30(m, 2H).
C21H28N2O3에 대한 계산치 : 340.2150.
실측치 : 340.2142.
C21H28O2N2에 대한 계산치 : C ; 54.81, H ; 7.71, N ; 6.08.
실측치 : C ; 54.81, H ; 8.02, N ; 5.82.
[실시예 18]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피롤리딘
셀레리어(Celerier)등의 문헌[Tetrahedron Lett., 28, 6597(1987)]에 개시된 방법에 따라서 제조한 1-벤질-3-카보에톡시-2-페닐-2,3-디데하이드로피롤리딘(2.0g, 6.5 밀리몰)을 70ml의 에탄올에 용해시킨다. 상기 용액에 1ml의 진한 수성 염화수소 및 2.0g의 5% 탄소상 팔라듐을 가한다. 혼합물을 1시간동안 파르 장치(40 p.s.i의 수소)상에 놓아둔다. 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 여액을 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 액체가 염기성(pH 8)이 될때까지, 포화 수성 중탄산 나트륨을 잔류물에 가하고 물질을 분취량 3개의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축(회전 증발기)시켜 1.1g의 오일을 수득한다. 상기 물질을 10ml의 10% 수성 중탄산 나트륨중에 현탁시키고 시스템을 빙욕에서 냉각시킨다. 상기 시스템에 0.65ml(4.6 밀리몰)의 벤질클로로포르 메이트를 가하고 냉각 욕조를 제거하고 혼합물에 30분간 교반시킨다. 이어서, 에테르를 가하고 층을 분리하여 에테르상을 물로 세척하고 건조(황산 나트륨)시키고 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 용출제로서 1 : 3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(80g의 실리카겔)에 의해 조 물질을 정제시켜 940mg의 순수한 1-벤질-3-카보에톡시-2-페닐피롤리딘을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.16(m, 9H), 6.76(m, 1H), 5.02(m, 3H), 3,78(m, 3H), 3.54(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.94(t, 3H, J=6Hz).
질량 스펙트럼 m/e 353(페런트).
실시예 63 E 내지 G에 기술한 것과 유사한 방법에 의해 상기 물질을 표제 화합물로 전환시킨다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.26(m, 5H), 7.12(t, 1H, J=7Hz), 6.98(d, 1H, J=7Hz), 6.80(t, 1H, J=7Hs), 6.70(d, 1H, J=6Hz), 4.11(d, 1H, J=4Hz), 3.86(d, 1H, J=12Hz), 3.52(s, 3H), 3.42(d, 1H, J=12Hs), 3.34(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.98(m, 1H), 1.9(m, 2H).
[실시예 19]
시스-3-(N, N-메틸-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서 환저 플라스크에 75mg(0.24 밀리몰)의 락탐 5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소-6-페닐피페리딘, 0.036ml(0.48 밀리몰)의 요오드화 메틸, 0.066ml(0.48 밀리몰)의 트리에틸아민 및 0.2ml의 THF를 채운다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시키고 포화 수성 중탄산 나트륨중에 붓는다. 상기 혼합물을 염화 메틸렌 3개의 분취량으로 추출시킨다. 염화메틸렌 추출물을 건조(황산 나트륨)시키고 회전증발기를 사용해 농축시킨다. 하기량의 시약을 사용하여 잔류물을 상기 조건으로 재공정한다 : 0.11ml(1.4 밀리몰)의 요오드화 메틸 및 0.066ml(0.48 밀리몰)의 트리에틸아민, 혼합물을 실온에서 7.5시간동안 교반시키고 이 기간중에 추가의 요오드화 메틸(0.11ml)을 상시 시스템에 가한다. 반응 혼합물을 상기에 기술한 바와 같이 처리하여 70mg의 등명한 무색 오일을 수득한다. 용출제로서 3 : 97 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(7g의 실리카겔)에 의해 조 물질을 정제시켜 44mg의 시스-3- (N, N-메틸-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘-6-온을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.86(m, 5H), 2.52(m, 1H), 2.70(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.52(d, 1H, J=14), 3.74(d, 1H, J=14), 3.84(s, 3H). 4.68(m, 1H), 6.90(m, 2H), 7.80(m, 7H).
HRMS : C20H24N2O2에 대한 계산치 : 324.1838.
실측치 : 324.1884.
질소 대기하에서 환저 플라스크에 54mg(0.17 밀리몰)의 시스-3-(N, N-메틸-(2-메톡시)벤질아미노)-2-페닐피페리딘-6-온 및 2.5ml의 THF를 채운다. 상기 시스템에 THF 중의 2.0M 보란-메틸설파이드 착화합물 0.43ml(0.86 밀리몰)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 시스템에 메탄올을 서서히 가하여 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 회전 증발기를 사용해 농축시킨다. 이어서, 2ml의 에탄올 및 48mg(0.35 밀리몰)의 탄산칼륨을 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 회전 증발기를 사용해 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름과 물에 분배시키고 층을 분리하여 수성상을 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켜 75mg의 오일을 수득한다. 상기 오일을 최소 부피의 염화 메틴렌에 용해시키고 염화수소로 포화시킨 에테르를 용액에 가한다. 물을 상기 시스템에 가하고 혼합물을 분취량 2개의 염화 메틸렌으로 세척한다. 수성상을 수성 수산화 나트륨으로 염기화하고 분취량 4개의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 이들 분획물을 합하여 건조 및 농축시켜 20mg의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.62(d, 2H, J=6Hz), 7.22(m, H), 7.06(t, 1H, J=7Hz), 6.82(d, 1H, J=6Hz), 6.70(m, 2H), 4.06(d, 1H, J=2Hz), 3.71(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=12Hz), 3.44(d, 1H, J=12Hz), 3.11(m, 1H), 2.81(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.73(m, 4H).
질량 스펙트럼 m/e 310(페런트).
[실시예 20]
시스-2, 4-디페닐-3-(2-메톡시벤질아미노)피페리딘
질소 대기하에서 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크에 21.1g(89 밀리몰)의 에틸 4-니트로-3-페닐 뷰티레이트(맥머레이,제이.이. (McMurray,J.E.) 등의 [Syn.Comm., 8,53(1978)]) 및 90ml의 에탄올을 채운다. 시스템에 9.04ml(89 밀리몰)의 벤즈알데하이드 및 13.7g(180 밀리몰)의 아세트산 암모늄을 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉가시키고 적은 부피의 에탄올을 가하여 현탁액을 여과시킨다. 수집한 고형물을 적은 부피의 에탄올로 헹군 후 에테르로 헹구어 22.7g의 4, 6-디페닐-5-니트로-2-옥소피페리딘을 수득한다.
1H NMR(DMSO) δ 2.53(dd, 1H, J=6, 18), 2.82(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.80(d, 1H, J=8), 5.47(t, 1H, J=8), 7.3(m, 10H).
질량 스펙트럼 m/e 296(페런트).
환저 플라스크에 15g(50.6 밀리몰)의 니트로 락탐 4, 6-디페닐-5-니트로-2-옥소피페리딘 및 85ml의 염화 메틸렌을 채운다. 칼륨 3급-부톡사이드(5.72g, 50.6 밀리몰)를 가하고 혼합물을 15분간 교반시킨다. 상기 시스템에 85ml의 메탄올을 가한다. 혼합물을 15분간 교반시키고 시스템을 -78℃로 냉각시킨다. 4시간동안 오존을 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 질소를 혼합물을 통해 버블링시킨 후 10ml의 디메틸 황화물을 가하고 밤새 질소를 혼합물을 통해 버블링시킨다. 물과 염화 메틴렌의 혼합물을 상기 시스템에 가하고 생성된 고형물(니트로 락탐 4, 6-디페닐-5-니트로-2-옥소피페리딘과 2, 5-디옥소-4, 6-디페닐-피페리딘의 혼합물 8.8g)을 감압 여과에 의해 수집한다. 회전 증발기를 사용해 여액을 농축시키고 잔류물을 염화 메틸렌과 물에 분배시킨다. 층을 분리하여 수성상을 분취량 2개의 염화 메틴렌으로 추출시킨다. 유기분획물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켜 5.14g의 조 2, 5-디옥소-4, 6-디페닐피페리딘을 수득하고 이것을 더 정제시키지 않고 바로 사용한다. 질소 대기하에서 환저 플라스크에 2, 5-디옥소-4, 6-디페닐피페리딘(5.14g,19 밀리몰) 및 75ml의 에탄올을 채운다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드 3.96g(57 밀리몰) 및 25ml의 물중의 아세트산 나트륨 7.74g(95 밀리몰)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 그의 초기 부피의 약 1/2로 농축시키고 생성된 침전물을 감압 여과에 의해 수집한다. 상기 침전물(1.5g)을 포화 수성 중탄산 나트륨, 물 및 에테르로 세척하여 722mg의 4, 6-디페닐-5-옥소이미노-2-옥소피페리딘을 백색 고형물로서 수득한다.
1H NMR(DMSO) δ 2.52(m, 2H), 2.76(m, 1H), 4.12(m, 1H), 5.80(m, 1H), 7.30(m, 10H), 8.24(m, 1H).
질량 스펙트럼 m/z=280(페런트).
4, 6-디페닐-5-옥스이미노-2-옥소피페리딘(700mg, 2.5-밀리몰)의 용액에, 물로 세척(세척물이 중성 pH를 가질 때까지)한 후 에탄올로 세척한 습윤 라이 니켈 약 2g을 가하고 혼합물을 수소 대기(40 psi, 파르 장치)하에 밤새 방치시킨다. 혼합물을 구조토(셀라이트(등록상표)) 패드를 통해 여과시키고 필터 케이크를 에탄올로 잘 헹군다. 여액을 농축시켜 500mg의 5-아미노-4, 6-디페닐-2-옥소피레리딘을 포말로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ2.96(m, 4H), 4.12, 4.5(m, 1H), 7.2(m, 10H).
질량 스펙트럼 : m/z 266(페런트).
질소 대기하에서 환저 플라스크에 500mg(1.9 밀리몰)의 5-아미노-4, 6-디페닐-2-옥소피페리딘 및 5ml의 메탄올을 채운다. 상기 시스템에 1g의 3Å 분자체를 가하고 염화 수소로 포화시킨 메탄올을 사용하여 혼합물의 pH를 4.5로 맞춘다. 상기 시스템에 284mg(2.1 밀리몰)의 2-메톡시벤즈알데하이드를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 필터 케이크를 메탄올로 잘 헹구고 회전 증발기를 사용해 여액을 농축시킨다. 잔류물을 포화 수성 중탄산 나트륨 및 클로로포름에 분해시키고, 층을 분리하여 수성상을 분취량 3개의 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 합하여 건조(환산 나트륨) 및 농축시키고, 용출제로 3 : 97 메탄올/클로로포름을 사용하여 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30g의 실리카겔)시켜 115mg의 4, 6-디페닐-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소피페리딘을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ2.36(dd, 1H, J=6, 18), 2.99(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=16), 3.74(d, 1H, J=16), 4.22(m, 1H), 6.62(d, 1H, J=6), 6.80(t, 1H, J=6), 6.96(m, 3H), 7.18(m, 10H).
질량 스펙트럼 : m/z 386(페런트).
질소 대기하에서 환저 플라스크에 115mg(0.3 밀리몰)의 아민 4, 6-디페닐-5-(2-메톡시벤질아미노)-2-옥소피페리딘 및 5ml의 THF를 채운다. 상기 시스템에 THF 중의 2.0M 보란-메틸설파이드 착화합물 0.74ml(1.5 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 시스템에 조심스럽게 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고 회전 증발기를 사용하여 농축시킨다. 상기 시스템에 83mg(0.6 밀리몰)의 탄산 칼륨 및 약 3ml의 에탄올을 가하고 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 염화 메틸렌과 포화 수성 중탄산 나트륨에 분배시키고 분취량 3개의 염화 메틸렌으로 추출시킨다. 염화 메틸렌 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 109mg의 오일을 수득한다. 용출제로서 1 : 19 메탄올/클로로포름을 사용하여 상기 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g의 실리카겔)시켜 56mg의 표제 화합물을 수득한다. 생성물의 염화 메틸렌 용액을 염화 수소로 포화시킨 에테르로 처리하고, 농축시키고, 에테르로 연마시키고 굵어내어 농축을 반복함으로써 상기 물질의 하이드로클로라이드 염을 에테르로부터 제조한다.
M.P. 176-178℃(HCl 염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.18(m, 11H), 6.92 9(d, 1H) =6(Hz), 6.76(t, 1H, J=6Hz), 6.61(d, 1H, J=6Hz), 4.01(d, 1H, J=2Hz), 3.66(d, 1H, J=12Hz), 3.53(d, 1H, J=12Hz), 3.38(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.12(m, 3H), 2.12(m, 2H).
HRMS C25H28N2O에 대한 계산치 : 372.2202.
실측치 : 372.2193.
실시예 21 내지 26의 표제 화합물은 하기의 일반식을 가지며 하기 방법에 의해 제조한다.
Figure kpo00018
A. 메틸 4-하이드록시-5-니트로-6,6-디페닐 헥사노에이트
2, 2-디페닐-니트로에탄(42.6g, 187밀리몰) 및 칼륨 3급 부톡사이드(3.15g, 28밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란과 3급 부탄올(1.5 : 1, 320ml)의 혼합물중에서 -78℃에서 교반시키고 메틸 3-포르밀-프로피오네이트(24.0g, 206밀리몰)를 가한다. 이어서 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 10℃로 가온시킨 후 아세트산(1.8ml)으로 급냉시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 pH 7의 완충제(400ml)로 희석시켜 염화 메틸렌(3×400ml)으로 추출시킨다. 추출물을 합하여 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고 이것을 에테르로 연마시키면 메틸 4-하이드록시-5-니트로-6, 6-디페닐 헥사노에이트(29.94g)가 수득된다. 여액을 농축시키고 플래스 크로마토그래피시킨다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 추가로 20.66g의 메틸 4-하이드록시-5-니트로-6, 6-디페닐 헥사노에이트를 수득한다. 총 수율(79%).
1H NMR(CDCl3) δ 7.2-7.4(10H, m), 5.3(1H, dd, J=2.5, 12Hz), 4.9(1H, d, J=12Hz), 3.6(3H, s), 2.6(1H, m), 2.45(2H, t, J=7Hz), 1.7-2.0(1H, m), 1.6-1.7(1H, m).
B. 2-옥소-5-하이드록시-6-벤즈하이드릴피페리딘
25℃에서 에탄올(200ml)중의 메틸 4-하이드록시-5-니트로-6, 6-디페닐 헥사노에이트(50.5g, 147밀리몰)의 교반시킨 용액에 중성의 라니 니켈(50g)을 가한다. 수소(30psi)하에 반응 혼합물을 파르 진탕기에서 진탕시킨다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 에탄올(400ml) 및 염화 메틸렌(600ml)으로 완전히 세척한 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시킨다. 유기상을 합하여 진공하에 농축시켜 황색 오일(40.25g)을 수득하고 이것을 냉각 에테르로 연마시켜 2-옥소-5-하이드록시-6-벤즈하이드릴 피페리딘(18.5g, m.p. 280℃, 45%)을 수득한다. 모액을 증발시켜 테트라하이드로푸란중의 칼륨 3급 부톡사이드로 실온에서 6시간 동안 처리하여 유성 잔류물을 수득한다. 염화 메틸렌으로 추출시키고 에테르로 연마하고 2.55g의 2-옥소-5-하이드록시-6-벤즈하이드릴-피페리딘(전체 수율 51%)을 추가로 수득한다.
IR(니트 최대 3380, 1640cm-1)
1H NMR(CDCl3) δ 7.17-7.4(10H, m), 5.49(1H,bs), 4.18(2H, s), 3.86(1H, bs), 2.54-2.7(1H, m), 2.3-2.42(1H, m), 1.8-2.08(2H, m).
HRMS C28H20N2O에 대한 계산치 : 282.1495.
실측치 : 282.1495.
C. 2, 5-디옥소-6-벤즈하이드릴피페리딘
-5℃에서 아세톤(150ml)중의 2-옥소-5-하이드록시-6-벤즈하이드릴 피페리딘(18.15g, 64.5밀리몰)의 교반시킨 용액에 존스(Jones) 시약(2.67M, 94밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간동안 더 교반시킨다. 이 기간의 종결점에서, 과량의 반응물을 2-프로판올로 분해시키고 용액을 진공하에서 그 부피의 반으로 농축시킨다. 이어서 플라스크의 내용물을 물(1000ml)로 희석시키고 염화 메틸렌(3×1000ml)으로 추출시킨다. 유기상을 합하여 건조(무수황산 마그네슘)시키고 진공하에 염화 메틸렌을 제거하여 2, 5-디옥소-6-벤즈하이드릴피페리딘(15.35g, 85%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.18-7.4(10H, m), 4.8(1H, d, J=4Hz), 4.7(1H, dd, J=1.6Hz), 2.38-2.6(2H, m), 2.16-2.3(2H, m), 1.9-2.01(1H, m).
D. 2-옥소-5-옥스이미노-6-벤즈하이드릴피페리딘
피리딘(150ml)중의 2, 5-디옥소-6-벤즈하이드릴피페리딘(15.35g, 55밀리몰)의 교반시킨 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.63g, 165밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 15분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 내용물을 1N HCl(250ml)중에 붓는다. 수성상을 염화 메틸렌(2×300ml)으로 추출시키고 건조(무수 황산 마그네슘)시킨다. 염화 메틸렌을 진공하에 제거시켜 2-옥소-5-옥스이미노-6-벤즈하이드릴피페리딘 (10.62g, 65%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.18-7.4(10H, m), 5.96(1H, bd), 5.59(1H, bs), 4.8(1H, m), 3.8(1H ,d, J=10Hz), 2.98-3.09(1H, m), 2 05-2.42(3H, m).
실시예 1(B) 및 1(C)에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 실시예 21 내지 26의 표제 화합물을 상기 "D"의 표제 화합물로부터 제조한다.
[실시예 21]
시스-3-벤질아미노-2-벤즈하이드릴피페리딘(X= H, n= 1)
M.P. 117℃
1H NMR(CDCl3) δ 7.0-7 4(15H, m), 4.39(1H, d, J=10Hz), 3.76(1H, d, J=12Hz), 3.4(1H, d, J=12Hz), 3.28(1H, d, J=10Hz), 2.94(1H, m), 2.54(1H, m), 2.54(1H, m), 2.0(2H, m), 1.7(1H, m), 1.22(1H, m).
HRMS C25H28N2에 대한 계산치 : 356.2253.
실측치 : 356.2256.
[실시예 22]
트랜스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤즈하이드릴피페리딘(X=H, n=1)
M.P. 186℃(HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 7.1-7.6(15H, m), 4.57(1H, d, J=10Hz), 3.82(1H, d, J=14Hz), 3.65(1H, d, J=14Hz), 3.46(1H, bt), 2.9(1H, m), 2.5(3H, m), 2.05(1H, m), 1.72(1H, m), 1.45(1H, m).
HRMS C25H28N2에 대한 계산치 : 356.2253.
실측치 : 356.2269.
[실시예 23]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤즈하이드릴피페리딘(X=2-OMe, n=1)
M.P. 258℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 6.7-7.4(14H, m), 4.4(1H, d, J=10Hz), 3.8(3H, s), 3.75(2H, dd, J=12Hz), 3.45(1H, bd), 3.39(1H, d, J=10Hz), 3.0(1H, bd), 2.62(2H, m), 2.08(1H, m), 1.7(1H, m), 1.4(1H, m), 1.2(1H, m).
HRMS C26H30N2O에 대한 계산치 : 386.2358.
실측치 : 386.2358.
[실시예 24]
트랜스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤즈하이드릴피페리딘 (X=2-OMe, n=1) 오일.
2H NMR(CDCl3) δ6.7-7.4(14H, m), 4.55(1H, d, J=10Hz), 3.8(3H, s), 3.81(1H, d, J=14Hz), 3.6(1H, d, J=14Hz), 3.4(1H, m), 2.9(1H, m), 2.54(2H, m), 2.0(2H, m), 1.53(1H, m), 1.45(1H, m).
HRMS C25H30N2O에 대한 계산치 : 386.2358.
실측치 : 386.2318.
[실시예 25]
시스-3-벤질아미노-2-벤즈하이드릴아제핀 (X=H, n=2)
M.P. 111-112℃
2H NMR(CDCl3) δ 6.94-7.45(15H, m), 4.33(1H, d, J=10Hz), 3.52(1H, d, J=12Hz), 3.34(1H, d, J=12Hz), 3.21(1H, dd, J=2.1 10Hz), 3.16(1H, bd), 2.4-2.58(2H, m), 1.8(1H, m), 1.56(3H, m), 1.32(2H, m).
[실시예 26]
트랜스-3-벤질아미노-2-벤즈하이드릴아제핀 (X=H, n=2)
M.P. 186-187℃(HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ7.0-7.5(15H, m), 3.88(1H, d, J=11Hz), 3.45-3.6(2H, m), 3.22(1H, d, J=12Hz), 3.0(1H, d, J=12Hz), 2.45-2.62(2H, m), 1.75(1H, m), 1.5(2H, m), 1.08-1.25(3H, m).
HRMS C26H31N2에 대한 계산치 : 371.2487.
실측치 : 371. 2495.
실시예 27 내지 33의 표제 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조한다.
Figure kpo00019
[실시예 27]
시스-3-벤질아미노-2-페닐피페리딘(R=H).
M.P. 250℃(HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 6.94-7.0(10H, m), 3.89(1H, d, J=2.3Hz), 3.52(1H, d, J=13Hz), 3.32(1H, d, J=13Hz), 3.25(1H, bd, J=12Hz), 2.88(1H, d, J=2.5Hz), 2.78(1H, bt, J=12, 3Hz), 2.4(1H, d, J=12Hz), 1.8-1.98(1H, m), 1.6(1H, tt, J=12, 2.5Hz), 1.42(1H, d, J=12Hz).
[실시예 28]
시스-3-(2-플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R =2- F).
M.P. 〉260℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 7.31-7.2(5H, m), 7.15-7.07(1H, m), 6.97-6.85(3H, m), 3.88(1H, d, J=3Hz), 3.64(1H, d, J=14Hz), 3.50(1H, d, J=14Hz), 3.36-3.2(1H, m), 2.87-2.73(2H, m). 2.07(1H, bd, J=13Hz), 1.88(1H, qt, =13Hz), 1.67-1.58(1H, m), 1.43(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3)δ162.6, 159.4, 142.6, 130, 129.8, 128.2, 128, 127, 127.8, 127.6, 126.8, 126.4, 123.73, 123.7, 115, 114.7, 64.3, 55.5, 47.8, 44.5, 44.4, 29.1, 29.4
HRMS C18H21N2F에 대한 계산치 : 284.1689.
실측치 : 284. 1701.
[실시예 29]
시스-3-(2, 6-디플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R=2, 6-디 F).
M.P.〉260℃(분해, HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.33-7.02(6H, m), 6.7(2H, t, J=8Hz), 3.86(1H, d, J=2Hz), 3.63(1H, d, J=14Hz), 3.52(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, bd, J=10Hz), 2.83-2.74(1H, m), 2.09(1H, bd, J=13Hz), 1.9(1H, qt, J=14, 4Hz), 1.63(1H, tt, J=14, 4Hz), 1.4(1H, bd, J=12Hz).
13C NMR(CDCl3)δ142.1, 128.4, 128.3, 126.7, 126, 111.1, 110.8, 110.7, 63.8, 55.2, 47.7, 38.5, 28.9, 20.4.
HRMS C18H21N2F2에 대한 계산치 : 302.1595.
실측치 : 302.1607.
[실시예 30]
시스-3-(2-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R=2-CH3).
M.P. 254℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 7.31-7.21(4H, m), 7.09-6.96(4H, m), 3.9(1H, d, J=2Hz), 3.54(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, d, J=14Hz), 3.22-3.14(1H, m), 2.91-2.87(1H, m), 2.79(1H, td, =8, 4Hz), 2.14(1H, bd, J=9Hz), 1,98(3H, s), 1.97-1.75(1H, m), 1.7-1.48(3H, m).
13C NMR(CDCl3) δ142.7, 138.6, 136.4, 130, 128.4, 128.3, 126.7, 126.6, 125.5, 64.3, 56.2, 49.7, 29.3, 20.5, 18.5.
HRMS C19H24N2에 대한 계산치 : 280.1939.
실측치 : 280.1952.
[실시예 31]
시스-3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R=2-CH3).
M.P. 249℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ7.49(1H, d, J=8Hz), 7.49-7.16(8H, m), 3.89(1H, d, J=2Hz), 3.7(1H, d, J=15Hz), 3.57(1H, d, J=15Hz), 3.25(1H, bd, J=12Hz), 2.86-2.74(2H, m), 2.08(1H, bd, J=12Hz), 1.93-1.8(1H, m), 1.67-1.55(2H, m), 1.44(1H, bd, J-l4Hz).
13C NMR(CDCl3) δ142.7, 139.8, 131.5, 129.7, 128.2, 126.8, 126.5, 126.2, 125.4, 125.4, 64.6, 56.2, 47.8, 47.0. 29, 20.5.
HRMS C19H21N2F3에 대한 계산치 : 334.1657.
실측치 : 334.1665
[실시예 32]
시스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R=2-Cl).
M.P. 256℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 7.31-6.97(9H, m), 3.88(1H, d, J=2Hz), 3.63(1H, d, J=15Hz), 3.48(1H, d, J=15Hz), 3.25(1H, bd, J=10Hz), 2.87-2.74(2H, m), 2.09(1H, bd, J=15Hz), 1.9(1H, qt, J=13, 4Hz), 1.68-1.57(1H, m), 1.43(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3)δ142.5, 138.1, 133.6, 129.7, 129.1, 128.3, 127.7, 126.8, 126.4, 64.3, 55.6, 48.7, 47.8, 29, 20.4.
HRMS C18H21N2Cl에 대한 계산치 : 300.1394.
실측치 : 300.1394.
[실시예 33]
시스-3-(3-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R=3-CF3).
M.P. 240℃(분해, HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 7.41-7.14(9H, m), 3.88(1H, d, J=2Hz), 3.55(1H, d, J= 14Hz), 3.38(1H,d, J=14Hz), 3.22(1H, bd, J=14Hz), 3.84-2.74(2H, m), 2.01(1H, bd, J=14Hz), 1.85(1H, qt, J=12, 4Hz), 1.63-1.54(1H, m), 1.45(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3)δ142.8, 142.1, 131.1, 128.4, 128.3, 127, 126.4, 124.5, 123.3, 123.3, 64.5, 55.8, 1, 47.7, 29.4, 20.4.
HRMS C19H21N2F3에 대한 계산치 : 334.1657.
실측치 : 334.1663.
실시예 34 내지 55의 표제 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다 :
Figure kpo00020
[실시예 34]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2- (2-플루오로페닐)-피페리딘(X=2-F).
M.P. 253℃(HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ8.03(1H, t, J=7Hz), 7.62-7.54(1H, m), 7.47-7.35(2H, m), 7.27-7.19(2H, m), 6.94(2H, dd, J=9, 2Hz), 5.25(1H, d, J=4Hz), 5.25(1H,d, J=13Hz), 4.03-4.00(1H, m), 3.87(1H, d, J=13Hz), 3.75(3H, s), 3.67(1H, bd, J=13Hz), 3.42-3.37(2H, m), 2.6-2.42(2H, m), 2.38-2.3(1H, m), 2.08-1.96(1H, m).
HRMS C19H23N2OF에 대한 계산치 : 314.1795.
실측치 : 314.1778.
[실시예 35]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)-피페리딘(X=2-Cl).
M. P. 264℃(HCl염).
2H NMR(CDCl3) δ 8.15(1H, d, J=6Hz), 7.66-7.5(1H, m), 7.39(1H, t, J=8Hz), 7.15(1H, d, J=6Hz), 6.94(2H, t, J=8Hz), 5.21(1H, d, J=3Hz), 4.19-4.1(2H, m), 3.27(1H, d, J=12Hz), 3.78(3H, s), 3.76-3.64(1H, m), 3.52-3.4(1H, m), 2.64-2.44(2H, m), 2.38-2.26(1H, m), 2.16-1.96(1H, m).
HRMS C19H23N2OCl에 대한 계산치 : 330.1499.
실측치 : 330.1412.
[실시예 36]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)-피페리딘(X=2-CH3).
M.P. 260℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.97(1H, bd, J-8Hz), 7.49-7.32(4H, m), 7 08(1H, d, J=6Hz), 6.95-6.88(2H, m), 5.04(1H, d, J=3Hz), 4.1(1H, d, J=14Hz), 6.95-6.88(2H, m), 5.04(1H, d, J=3Hz), 4.1(1H, d, J=14Hz), 3.88-3.8(2H, m), 3.68(3H, s), 3.49-3.36(1H, m), 2.59-2.27(4H, m), 2.25(3H, s), 2.0(1H, bd, J=10Hz).
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2080. C ; 62.66, H ; 7.36, N ; 7.31.
실측치 : C ; 62.75, H ; 7.45, N ; 7.2.
[실시예 37]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘(X=3-CF3).
M.P. 268℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ8.03-7.94(2H, m), 7.84(1H, d, J=8Hz), 7. 77(1H, t, J=8Hz), 7.37(1H, t, J=8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 6.93(2H, t, J=7Hz), 5.05(1H, d, J=2Hz), 4.14(1H, d, J=13Hz), 3.86(1H, d, J=13Hz), 3.72(3H, s), 3.7-3.62(1H, m), 3.3-3.2(1H, m), 2.249-2.34(2H, m), 2.3-2.18(1H, m), 2.01 (1H, bd, J= 14Hz).
[실시예 38]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)-피페리딘(X=3-F).
M.P. 264℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.62-7.5(3H, m), 7.38(1H, t, J=7Hz), 7 3-7.21(2H, m), 6.93(2H, t, J=8Hz), 5.03(1H, d, J=3Hz), 4.16(1H, d, J=15Hz), 4.06-3.96(1H, m), 3.85(1H, d, J=13Hz), 3.75(3H, s), 3.66(1H, bd, J=12Hz), 2.47-2.40(2H, m), 2.30-2.15(1H, m), 2.06-1.92(1H, m).
HRMS C19H23N2OF에 대한 계산치 : 314.1795.
실측치 : 314.1790.
[실시예 39]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)-피페리딘(X=3-Cl).
M.P. 258-260℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.72(1H, bs), 7.7-7.58(1H, m), 7.54(2H, d, J=4Hz), 7. 4(1H, t, J=8Hz), 7.2(1H, d, J=7Hz), 6.97-6.92(2H, m), 5.01(1H, d, J=4Hz), 4.17(1H, d, J=13Hz), 3.99(1H, bs), 3.88(1H, d, J=13Hz), 3.75(3H, s), 3.69-3.54(1H, m), 3.17-3.14(1H, m), 2.49-2.4(2H, m), 2.3-2.16(1H, m), 2.05-1.94(1H, m).
HRMS C19H23N2OCl에 대한 계산치 : 330.1499.
실측치 : 330.1508.
[실시예 40]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)-피페리딘(X=3-OMe).
M.P. 252℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.34(2H, m), 7.28-7.16(3H, m), 7.07(1H, d, J-6Hz), 6.96-6.91(2H, m), 4.94(1H, d, J=4Hz), 4.15(1H, d, J=13Hz), 3.96(1H, bs), 3.86(1H, d, J=13Hz), 3.83(3H, s), 3.69(3H, s), 3.68-3.6(1H, m), 3.28-3.22(1H, m), 2.49-2.35(2H, m), 2.32-2.16(1H, m), 2.06-1.94(1H, m).
HRMS C20H26N2O2에 대한 계산치 : 326.1994.
실측치 : 326.1983. C ; 60.15, H ; 7.07, N ; 7.01.
실측치 : C ; 59.78, H ; 6.75, N ; 7.01.
[실시예 41]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메틸페닐)-피페리딘(X=3-CH3).
M.P. 243℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.15(2H, dd, J=8.7Hz), 7.07-6.94(4H, m), 6.79(1H, t, J=7Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 3.83(1H, d, J=2Hz), 3.68(1H, d, J=14Hz), 3.44(3H, s), 3.4(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, bd, J=12Hz), 2.85-2.73(1H, m), 2.3(3H, s), 2.12(1H, bd, J=14Hz), 1,92(1H, qt, J=13, 4Hz), 1.58(1H, tt, J=14Hz), 1.38(1H, bd, J=13Hz).
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2069. C ; 62.66, H ; 7.36, N ; 7.31.
실측치 : C ; 62.61, H ; 7.44, N ; 7.24
[실시예 42]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-3-(4-페닐페닐)-피페리딘(X=4-Ph).
M.P. 225℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3)δ7.77-7 7(4H, m), 7.63-7.44(3H, m), 7.41(2H, t, J=2Hz), 7.39-7.31(2H, m), 7.15(1H, dd, J=6, 2Hz), 6.92(1H, t, J=7Hz), 6.79(1H, d, J=8Hz), 5.03(1H, bs), 4.13(1H, d, J=13Hz), 3.87(2H, d, J=13Hz), 3.6(4H, s), 3.34-3.3(2H, bs), 2.58-2.1(3H, m), 2.00-1.89(1H, m).
HRMS C25H28N2O대한 계산치 : 372.2202.
실측치 : 372.2220.
[실시예 43]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)-피페리딘(X=4-F).
M.P. 252℃(HCl염).
IR(KBr) 최대 3280, 2600, 1605, 1520, 1240, 1020cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ 7.25-7.12(3H, m), 6.99-6.94(3H, m), 6.8(1H, d, J=6Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 3.83(1H, bs), 3.67(1H, d, J=14Hz), 3.49(3H, s), 3.38(1H, d, J=14Hz), 3.26-3.2(1H, m), 2.82-2.71(2H, m), 2.11(1H, dd, J=13Hz), 1.97-1.83(1H, m), 1.63-1.52(1H, m), 1.38(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.6, 138.3, 129.6, 128.3, 127.9, 127.8, 120, 114.9, 114.6, 109.8, 63.4, 54.8, 54.6, 47.8, 46.7, 28.2, 20.3.
HRMS C19H23N2OF에 대한 계산치 : 314.1795.
실측치 : 314.1802.
[실시예 44]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-메틸페닐)-피페리딘(X=4-CH3).
M.P. 233℃(HCl염).
IR(KBr) 최대 3400, 2700, 1610, 1570, 1460, 1260, 1040cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.11(5H, m), 6.97(1H, dd, J=7, 2Hz), 6.79(1H, t, J=8Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 3.84(1H, d, J=2Hz), 3.67(1H, d, J=14Hz), 3.45(3H, s), 3.4(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, bd, J=8Hz), 2.82-2.73(2H, m), 2.31(3H, s), 2.11(1H, bd, J=13Hz), 1.91(1H, qt, J=9, 4Hz), 1.57(1H, tt, J=14, 4Hz), 1.37(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.6, 139.4, 135.9, 129.6, 128.8, 128.4, 127.7, 126.2, 120, 109.8, 63.7, 54.8, 54.7, 47.8, 46.7, 28.2, 21.0, 20.4.
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2043.
[실시예 45]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-메틸페닐)-피페리딘
(X=4-Cl).
M.p. 247℃(HCl 염).
IR(KBr) 최대 2950, 2640, 1610, 1570, 1500, 1450, 1250cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.13(5H, m), 6.97(1H, dd, J=7,2Hz), 6.81(1H, t, J=8Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 3.8 4(1H, d, J=Hz), 3.7(1H, d, J=14Hz), 3.48(3H, s), 3.37(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, bd, J=8Hz), 2.83-2.72(2H, m), 2.12(1H, bd, J=9Hz), 1.91(1H, qt, J=13.4Hz), 1.58(1H, tt, J=13,4Hz), 3.83(1J, bd, J=13Hz).
13C NMR(CDCl3) δ 157.6, 140.6, 132.4, 129.7, 128.2, 128, 127.7, 120, 109.9, 63.3, 54.8, 54.5, 47.7, 46.8, 28, 20.
HRMS C19H23N2OCl에 대한 계산치 : 330.1498.
실측치 : 330.1489. C ; 56.52, H ; 6.24, N ; 6.94.
실측치 : C ; 56.52, H ; 6.2, N ; 6.86.
[실시예 46]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-메톡시페닐)-피페리딘(X=4-OMe).
M.p. 245℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.14(3H, t, J=8Hz), 6.97(1H, dd, J=7,2Hz), 6.84-6 77(3H, m), 6.67(1H, d, H=8Hz), 3.81(1H, d, J=2Hz), 3.78(1H, s), 3.67(1H, d, J=14Hz), 3.47(3H, s), 3.4(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, bd, J=10Hz), 2 81-2.72(2H, m), 2.1(1H, bd, J=14Hz), 1.9(1H, qt, J=14, 4Hz), 1.56(1H, tt, J=14, 4Hz), 1.36(1H, bd, J=14Hz).
13C NMR(CDCl3)δ158.3, 157.6, 134.6, 129.6, 128.4, 127.7, 127.3, 120, 113.5, 109.8, 63.4, 55.2, 54.8, 54.7, 47.8, 46.7, 28.2, 20.3.
HRMS C20H26N2O2에 대한 계산치 : 326.1995.
실측치 : 326.1968. C ; 60.15, H ; 7.07, N ; 7.01
실측치 : C ; 59.36, H ; 6.79, N ; 6.82
[실시예 47]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘(X=4-CF3).
M.p. 250℃(분해, HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.51(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 7.13(1H, t, J=8Hz), 6.93(1H, d, J=8Hz), 6.77(1H, t, J=8Hz), 6.63(1H, d, J=8Hz), 3.89(1H, s), 3.67(1H, d, J=14Hz), 3.39(3H, s), 3.33(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, bd, J= 12Hz), 2.82-2.74(2H, m), 2.13(1H, bd, J=14Hz), 1.98-1 78(1H, m), 1.64-1.46(1H, m), 1.38(1H, bd, J= 14Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.7, 146.5, 129.5, 127.8, 126.5, 124.8, 124,7, 119.8, 109.7, 63.6, 54.4, 54.3, 47.5, 46.6, 28, 10.
HRMS C20H23N2OF3에 대한 계산치 : 364.1762.
실측치 : 364.1710.
[실시예 48]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-브로모페닐)-피페리딘(X=4-Br).
M.p. 250℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.36(2H, d, J=8Hz), 7.14-7.05(3H, m), 6.95(1H, dd, J=8.2Hz), 6.79(1H, t, J=8Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 3.79(1H, d, J=2Hz), 3.66(1H, d, J=14Hz), 3.48(3H, s), 3.34(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, bd, J=14Hz), 2.78-2.68(2H, m), 2.17(1H, bd, J=14Hz), 1.96-1.78(1H, m), 1.56(1H, tt, J= 14Hz), 1.38 (1H, bd, J=14Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.6, 141.4, 131.1, 129.7, 128.1, 128, 127.9, 120.4, 120, 109.8, 63.4, 54.8, 54.4, 47.6, 46.8, 28.1, 20.2.
HRMS C19H23N2OBr에 대한 계산치 : 374.0980.
실측치 : 374.0926. C ; 50.91, H ; 5.62, N ; 6.25.
실측치 : C ; 51.41, H ; 5.48, N ; 6.23.
[실시예 49]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-하이드록시메틸페닐)-피페리딘(X=4-CH2OH).
M.p. 248℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.2-7.04(5H, m), 6.95(1H, dd, J=8, 2Hz), 6.7(1H, t, J=8Hz), 6.64(1H, d, J=8Hz), 4.6(2H, s), 3.82(1H, d, J=2Hz), 3.62(1H, d, J=14Hz), 3.43(3H, s), 3.37(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, bd, J=8Hz), 2.8-2.68(2H, m), 1.96-1.8(1H, m), 1.56(1H, tt, J=14, 4Hz), 1.36(1H, bd, J=8Hz).
HRMS C20H26N2O2에 대한 계산치 : 326.1994.
실측치 : 326.1979. C ; 60.15, H ; 7.07, N ; 7.02.
실측치 : C ; 60.04, H ; 6.93, N ; 6.83.
[실시예 50]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-피페리딘(X=3-F, 4-OMe).
M.p. 250℃(분해, HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.15(1H, dt, J=8,2Hz), 7.01-6.93(3H, m), 6.89-6.78(2H, m), 6.7(1H, d, J=8Hz), 3.87(3H, S), 3.78(1H, d, J=2Hz), 3.68(1H, d, J=14Hz), 3.52(3H, S), 3.38(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, bd, J=9Hz), 2.75(2H, td, J=13, 3Hz), 2.1(1H, bd, J=13Hz), 1.86(1H, qt, J=13, 4Hz), 1.56(1H, tt, J=13, 3Hz), 1.35(1H, bd, J=13Hz).
13C NMR(COCl3) δ1557.6, 135.8, 129.7, 128.2, 128, 121.8, 121.7, 120, 114.3, 114.1, 113, 109.8, 63, 56.3, 54.7, 54.5, 47.7, 46.8, 28.2, 20.3.
[실시예 51]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2, 3-디플루오로페닐)-피페리딘(X=2, 3-디F).
M.p. 243℃ (HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.21-7.12(2H, m), 7.09-7.01(1H, m), 6.98(1H, dd, J=7.2Hz), 6.81(1H, t, J=7Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 4.17(1H, s), 3.61(1H, d, J=14Hz), 3.54(3H, s), 3.36(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J= 14Hz), 2.89(1H, bs), 2.79(1H, td, J=12,3Hz), 2.03(1H, bd, J=13Hz), 1.85(1H, qt, J=13, 4Hz), 1.68-1.56(1H, m), 1.41(1H, bd, J=14Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.5, 132.6, 132.4, 129.5, 128.3, 127.9, 123.6, 122.8, 120.2, 115.3, 115.1, 109.9, 58.3, 54.8, 53.2, 47.1, 28.6, 20.4.
[실시예 52]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2, 3-디클로로페닐)-피페리딘(X=2, 3-디Cl).
M.p. 249℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=8Hz), 7.35(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.14(1H, t, J=8Hz), 6.91(1H, d, J=8Hz), 6.79(1H, t, J=8Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 4.19(1H, d, J=2Hz), 3.55(1H, d, J=12Hz), 3.53(3H, s), 3.32(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, bd, J= 12Hz), 3.03-2.98(1H, m), 2.81(1H, td, J=13, 3Hz), 2.01(1H, bd, J=13Hz), 1.97-1.75(1H, m), 1.7-1.62(1H, m), 1.42(1H, bd, J=12Hz).
[실시예 53]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-에틸아미노페닐)-피페리딘(X=4-NEt).
M.p. 241℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.08-6.94(3H, m), 6.78(1H, t, J=8Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 6.52(2H, d, J=8Hz), 3.77(1H, bs), 3.69(1H, d, J= 14Hz), 3.5(3H, s), 3.43(1H, d, J= 14Hz), 3.33(1H, bd, J=2Hz), 3.12(1H, q, J=8Hz), 2.84-2.68(1H, m), 2.09(1H, bd, J=4Hz), 1.96-1.49(1H, m), 1.61-1.49(1H, m), 1.35(1H, bd, J=14Hz), 1.25(3H, t, J=8Hz).
[실시예 54]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메틸-4-메톡시페닐)-피페리딘딘(X=3-Me, 4-OMe).
M.p. 248℃(HC 염).
IR(KBr) 최대 3540, 2600, 1610, 1560, 1460, 1270, 1030cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ f 7.13(1H, t, J=8Hz), 7.02(1H, d, J=8Hz), 6.94-6.9(2H, m), 6.74 (1H, t, J=8Hz), 6.7(1H, d, J=8Hz), 6.64(1H, d, J=8Hz), 3.79(3H, s), 3.78(1H, s), 3.67(1H, d, J=1Hz), 3.43(3H, s), 3.38(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, bd, J=14Hz), 2.14(3H, s), 2.11-2.07(1H, m), 1.93-1 74(1H, m), 1.59-1.53(1H, m), 1.38-1.33(1H, m).
13C NMR(CDCl3)δ157.6, 156.5, 134.1, 129.6, 128.6, 128.4, 127.7, 126.1, 124.4, 119.9, 109.7, 109.6, 63.3, 55.4, 54.7, 53.4, 47.8, 46.6, 28.1, 20.4, 16.3.
HRMS C21H28N2O2에 대한 계산치 : 340.2151.
실측치 : 340.2172.
[실시예 55]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-플루오로-6-클로로페닐)-피페리딘(X=2- F, 6-Cl).
M.p. 245-246℃(HCl 염).
IR(KBr)최대 3280, 2700, 1610, 1580, 1500, 1450, 1260, 1010cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.1(3H, m), 6.99-6.82(2H, m), 6.79(1H, t, J=8Hz), 6.68(1H, d, J=8Hz), 4.37(1H, d, J=2Hz), 3.68(1H, d, J=14Hz), 3.55(1H, s), 3.47(1H, d, J=14Hz), 3.2(1H, bd, J=14Hz), 2.87-2.78(1H, m), 2.7(1H, t, J=14Hz), 2.4-2.0(1H, m), 1.84-1.6(2H, m), 1.36(1H, bd, J=14Hz).
13C NMR(CDCl3)δ157.4, 129.3, 128.3, 128.2, 127.8, 125.7, 125.6, 120.3, 115.4, 115, 109.9, 62.8, 62.8, 54.9, 53, 47.9, 47.3, 28.6, 20.8.
HRMS C19H22N2OClF에 대한 계산치 : 348.1405.
실측치 : 348.1369.
실시예 56 내지 60의 표제 화합물은 하기의 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00021
[실시예 56]
3-(2-메톡시벤질아미노)-피페리딘(X=H).
M.p. 198℃(HCl 염).
1H NMR(HCl 염 CD3OH) δ 7.48(2H, t, J=6Hz), 7.12(1H, d, J=6Hz), 7.04(1H, t, J=8Hz), 4.33(2H, a, J=4Hz), 3.95(3H, s), 3.8(1H, bd, J=9Hz), 3.7-3.54(1H, m), 3.41(1H, bd, J=9Hz), 3.25(1H, t, J=12Hz), 3.18-3.01(1H, m), 2.48-2.4(1H, m), 2.24-2.1(1H, m), 2.01-1.79(1H, m).
HRMS C13H22N2O에 대한 계산치 : 220.1576.
실측치 : 220.1587.
[실시예 57]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(5-인다닐)-피페리딘(K=5-인단).
M.p. 243℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3)δ7.24(3H, m), 6.97(2H, t, J=8Hz), 6.79(1H, t, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=8Hz), 3.83(1H, bs), 3.68(1H, d, J= 14Hz), 3.43(3H, s), 3.39(1H, d, J=14Hz), 2.23(1H, bd, J=14Hz), 2.88-2.72(6H, m), 2.13-1.86(5H, m), 1.56(1H, tt, J=13, 4Hz), 1.37(1H, bd, J= 14Hz).
[실시예 58]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(1-나프틸)-피페리딘(X=1-나프틸).
M.p. 251℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H, d, J=6Hz), 8.08(1H, d, J=7Hz), 8.04-7.98(1H, m), 7 94-7.86(1H, m), 7.71(1H, t, J=8Hz), 7.64-7.61(1H, m), 7.17(1H, t, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=6Hz), 6.66(2H, t, J=8Hz), 5.73(1H, bs), 4.06-3.99(1H, m), 3.8-3.74(2H, m), 3.49-3.4(4H, m), 2.72-2.44(3H, m), 6.84(1H, bd, J =8Hz).
HRMS C23H26N2O2에 대한 계산치 : 346.2045.
실측치 : 346.2062.
[실시예 59]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-나프틸)-피페리딘(X =2-나프틸).
M.p.〉 250℃(분해, HCl 염 ).
1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.78(3H, m), 7.69(1H, d, J=8Hz), 7.5-7.39(2H, m), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.1(1H, t, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=8Hz), 6.75(1H, t, J=8Hz), 6.47(1H, d, J=8Hz), 4.02(1H, d, J=2Hz), 3.66(1H, d, J=14Hz), 3.37-3.2(2H, m), 2.97(3H, s), 2.89(1H, bs), 2.88-2.79(1H, m), 2.16(1H, bd, J=14Hz), 1.98(1H, qt, J=8, 3Hz), 1.63(1H, tt, J=4, 12Hz), 1.43(1H, bd, J=13Hz).
[실시예 60]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-사이클로펜틸-피페리딘(X=사이클로펜틸).
M.p. 161℃(HCl 염).
IR(KBr) ν 최대 3480, 3420, 2960, 1610, 1500, 1260, 1020cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(1H, d, J8Hz), 7.17(1H, t, J=8Hz), 6.9(1H, t, J=8Hz), 6.8(1H, d, J=8Hz), 3.78(3H, s), 3.67(1H, d, J= 13Hz), 3.57(1H, d, J=13Hz), 2.97(1H, bd, J=13Hz), 2.68-2.64(2H, m), 2.47(1H, t, J9Hz), 2.3-2.2(2H, m), 1.75(1H, bd, J=9Hz), 1.6-1.16(7H, m), 1.0-0.9(1H, m).
13C NMR(CDCl3) δ 151.9, 130.6, 128.5, 127.5, 120.2, 110, 61.3, 59.2, 55.1, 47.9, 47.2, 39, 29.2, 27.3, 26.2, 25.8, 24.1, 23.1.
HRMS C18H28N2O2에 대한 계산치 : 288.2201.
실측치 : 288.2172.
실시예 61 내지 62의 표제 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00022
[실시예 61]
5-(2-메톡시벤질아미노)-1-아자-스피로[5.5]운데칸(n=2)
M.p. 257℃(HCl 염).
IR(KBr)v 최대 2940, 1605, 1580, 1500, 1460, 1250, 1020cm-1
1H NMR(CDCl3) δ 7.27-7.18(2H, m), 6.89(1H, t, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 3.86(1H, d, J=14Hz), 3.82(3H, s), 3.68(1H, d, J=14Hz), 2,74-2.68(2H, m), 2.25-2.08(1H, m), 1.81-1.25(13H, m).
HRMS C18H28N2O에 대한 계산치 : 288.2202.
실측치 : 288.2182.
[실시예 62]
10-(2-메톡시벤질아미노)-6-아자-스프로[4.5]데칸(n= 1).
M.p. 247℃(HCl 염).
IR(KBr) ν 최대 2960, 2700, 1605, 1580, 1500, 1480, 1260, 1030cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.18(2H, m), 6.89(1H, t, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 3.89(1H, d, J=14Hz), 3.83(3H, s), 3.66(1H, d, J= 14Hz), 2.76-2.7(2H, m), 2.31(1H, dd, J=8Hz), 1.81-1.24(12H, m).
HRMS C17H28N2O에 대한 계산치 : 274.2057.
실측치 : 274.2057.
[실시예 63]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
A. 4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-온
4-페닐아제티딘-2-온(10.4g, 71.0밀리몰)(그라프(Graf)의 [Chem.Ber, 111(1963)] ; 더스트(Durst)등의 [J. Org. Chem., 35, 2043(1970)]을 DMF(200ml)에 용해시키고 3급-부틸디메틸실릴 염화물(12.8g, 85밀리몰) 및 트리에틸아민(11.8ml, 85밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고 에테르(500ml)에 용해시킨다. 상기 에테르성 용액을 1N 염산(1×100ml), 물(2×50ml) 및 염수(1×50ml)로 세척한다. 용액을 건조(무수 황산 마그네슘) 및 증발시킨 후 잔류물을 SiO2-겔 컬럼상에서 플래시 크로마토그래피시킨다. 헥산중의 15% 에틸 아세테이트로 용출시켜 4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-온(18.4g, 99%)을 오일로서 수득하고 상기 오일은 방치시 고형화된다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.37-7.29(5H, m), 4.51(1H, dd, J=6,3Hz), 3.5(1H, d, J=16, 6Hz), 2.93(1H, dd, J=16, 3Hz), 0.9(3H, s), 0.89(9H, s), 0.19(3H, s).
B. 3-(3'-클로로프로필)-4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-온
-50℃에서, THF(100ml)중의 4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-온 (9.75g, 37밀리몰)의 교반시킨 용액에 리튬 디에틸아미드(THF 중의 1M, 44ml, 45밀리몰)의 새로 제조한 용액을 질소하에 신속하게 가한다. 반응 혼합물을 -50℃ 15분간 더 교반시킨 후 THF(20ml)중의 1-브로모-3-클로로프로판(7.4ml, 75밀리몰)의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 15분간 교반시킨 후, 염화 암모늄(포화 수용액)을 가한다. 혼합물을 에테르(2×30ml)에 용해시킨 후에 이것을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 에테르 용액을 건조(황산 마그네슘) 및 농축시키고 잔류물을 이산화 실리콘-겔 컬럼상에서 크로마토그래피시킨다. 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시켜 3-(3'-클로로프로필)-4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-1-온을 오일(7.6g, 58%)로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.2-7.4(1H, m), 4.18(1H, d, J=2.5Hz), 3.5(2H, t, J=5Hz), 3.04(1H, dt, J=2.5, 7.5Hz), 1.7-2.05(4H, m), 0.9(9H, s), 0.2(3H, s).
C. 시스-메틸-2-페닐피페리딘-3-카복실레이트
3-(3'-클로로프로필)-4-페닐-1-(3급-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-온(3.07g, 9.0밀리몰)을 10% 메탄올성 황산에 용해시키고 16시간동안 환류시킨다. 이 기간의 종결점에서, 반응 혼합물을 냉각시키고 황산을 중탄산나트륨으로 중화시키고 혼합물을 에테르(2×200ml)에 용해시킨다. 에테르성 용액을 물(2×50ml)로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시킨다. 증발에 의해 본질적으로 순수한 5-클로로-2-카보메톡시-1-페닐펜트-1-일아민을 오일(2.11g)로서 수득한다. 상기와 같이 수득된 5-클로로-2-카보메톡시-1-페닐펜트-1-일아민을 디메틸포름아미드("DMF")(20ml)에 용해시키고 요오드화나트륨(2.11g) 및 중탄산나트륨(2.11g)을 가한다. 생성된 혼합물을 15분간 환류시킨다. 이 기간의 종결점에서 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르(200ml)에 용해시킨다. 에테르성 용액을 물(2×50ml)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)시킨다. 에테르를 증발시켜 크로마토그래피적으로 순수한 시스-메틸-2-페닐피페리딘-3-카복실레이트를 오일(1.54g, 78%)로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.31-7.5(5H, m), 3.95(1H, d, J=3.5Hz), 3.42(3H, s), 3.39-3.30(1H, m), 3.01-2.93(1H, m), 2.84-2.74(1H, m), 2.22-2.11(1H, m), 1.90-1.66(3H, m), 1.53-1.46(1H, m).
D. 시스-메틸 2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복실레이트
25℃에서 시스-메틸-2-페닐피페리딘-3-카복실레이트(1.54g, 7.0밀리몰), 트리에틸아민(1.5ml, 11.0밀리몰) 및 벤질 클로로포르메이트(1.5ml, 11.0밀리몰)을 염화 메틸렌(45ml)중에 혼합시키고 15분간 교반시킨다. 이 기간의 종결점에서, 반응 혼합물을 에테르(100ml)에 용해시키고, 물(2×50ml)로 세척하여 건조(무수황산 마그네슘)시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고 이것을 플래시 SiO2-겔 컬럼상에서 크로마토그래피시킨다. 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 시스-메틸 2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복실레이트를 오일(1.91g, 77%)로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.34-7.125(10H, m), 5.97(1H, bd), 5.30-5.1(1H, m), 5.17(1H, s), 4.15-3.90(1H, m), 3.59(3H, s), 2.98-2.91(1H, m), 2.75(1H, bt, J=12Hz), 2.14-2.00(2H, m), 1.85-1.48(2H, m).
13C NMR(CDCl3) δ : 172.9, 138.3, 126.7, 128.5, 128.0, 127 9, 127.3, 67.4, 54.6, 51.8, 39.7, 25.1, 21.5.
E. 시스-2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복스아미드
-5℃에서, 벤젠(60ml)중의 염화암모늄(1.66g, 31밀리몰)의 현탁액에 헥산중의 트리메틸 알루미늄의 2M용액(15.6ml, 31밀리몰)을 서서히 가한다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 가스방출이 그칠때까지 1시간동안 교반시킨다. 벤젠(10ml)중의 시스-메틸 2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복실레이트(2.2g, 6.2밀리몰)의 용액을 가하고 용액을 50℃에서 16시간동안 유지시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 5% HCl로 조심스럽게 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 잔류물을 염화 메틸렌(200ml)으로 세척한다. 유기층을 분리하는 반면 수성층을 염기성이 되게 하여 염화메틸렌(200ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조(무수황산마그네슘)시키고 진공중에서 농축시켜 잔류물을 수득하고 이것을 1 : 1 에테르-펜탄중에 현탁시켜 시스-2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복스아미드를 백색고형물(1.4g, 66%)로서 수득한다. M.p. 171℃.
1H NMR(CDCl3) δ : 7.35-7.28(10H, m), 5.86(1H, d, J=4.9Hz), 5.66-5.58(1H, m), 5.48-5.37(1H, m), 5.21(1H, d, J=12Hz), 5.13(1H, d, J=12Hz), 4.02(1H, bd, J=13Hz), 2.9-2.74(2H, m), 2.11-1.98(2H, m), 1.86-1.76(1H, m), 1.66-1.5(1H, m).
HRMS C20H22N2O3에 대한
계산치 : 338. 1630.
실측치 : 338. 1634.
F. 시스-1-(벤질옥시카보닐)-3-아미노-2-페닐피페리딘
50℃에서, 시스-2-페닐피페리딘-1-(벤질옥시카보닐)-3-카복스아미드(1.4g, 4.1밀리몰)을 무수 3급-부탄올(40ml)에 용해시키고 테트라아세트산 납(1.9g, 4.3밀리몰)을 가한다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 0.5시간동안 환류시킨다. 1시간에 걸쳐 테트라아세트산 납(1.9g, 4.3밀리몰)을 추가로 가한다. 이 기간의 종결점에서, 반응 혼합물을 냉각시킨 1N 염산중에 붓고 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출시키고 유기층을 합하여 물, 5% 수성 수산화 나트륨, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고 건조(무수 황산 마그네슘)시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 SiO2-겔 컬럼상에서 크로마토그래피시킨다. 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피적으로 균질한 시스-1-(벤조일옥시카보닐)-3-(N-3급-부톡시카보닐)-2-페닐피페리딘(1.1g)을 오일로서 수득한다. 상기 물질을 에틸 아세테이트(20ml)중에 용해시키고 이것을 통해 염화 수소 가스를 5분간 버블링시킨다. 이어서 반응 혼합물을 수성 암모니아에 용해시키고 염화 메틸렌(2×200ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조 및 증발시켜 크로마토그래피적으로 순수한 시스-1-(벤질옥시카보닐)-3-아미노-2-페닐피페리딘을 오일(0.830g, 65%)로서 수득한다.
시스-1-(벤조일옥시카보닐)-3-(N-3급-부톡시카보닐)-2-페닐피페리딘 :
1H NMR(CDCl3) δ : 7.39-7.16(10H, m), 5.46(1H, bd, J=6Hz), 5.13(1H, d, J=13Hz), 4.98(1H, d, J=13Hz), 4.14-3.93(2H, m), 3.23(1H, bt), 1.9-1.5(5H, m), 1.39(9H, s).
시스-1-(벤질옥시카보닐)-3-아미노-2-페닐피페리딘 :
1H NMR(CDCl3) δ : 7.42-7.36(2H, m), 7.32-7.12(8H, m), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.07(1H, d, J=12Hz), 4.95(1H, d, J= 12Hz), 4.06(1H, bd, J=12, 5Hz), 3.12-3.08(2H, m), 1.88-1.53(4H, m).
G. 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
시스-1-(벤질옥시카보닐)-3-아미노-2-페닐피페리딘(0.78g, 2.5밀리몰)을 메 탄올(25ml)중에 용해시키고 메탄올성 염산을 사용해 매질의 pH를 5로 맞춘다. 상기 매질에 파쇄시킨 분자체(1.0g), 시아노수소화붕소나트륨(0.163g, 2.5밀리몰) 및 o-메톡시벤즈알데하이드(0.411g, 3.0밀리몰)을 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 이 기간의 종결점에서, 반응 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 여액을 수성 수산화 암모늄에 용해시킨다. 수성상을 염화메틸렌(3×60ml)으로 추출시키고 건조(무수황산마그네슘)시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 유성잔류물(1.18g)을 수득하다. 이것을 에탄올(27ml)에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐(1.2g) 및 암모늄 포르메이트(0.864g, 14밀리몰)을 가한다. 생성된 반응혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반시킨다. 이 기간의 종결점에서, 반응 혼합물을 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고, 이것을 에탄올(50ml) 및 염화 메틸렌(100ml)으로 세척한다. 진공중에서 용매를 제거하여 고형물을 수득하고 이것을 수성 수산화 암모늄에 용해시키고 염화 메틸렌(3×60ml)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산 마그네슘)시킨다. 감압하에서 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이것을 에테르-HCl로 처리하여 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘(728mg, 83%)을 백색 고형물로서 단리시킨다. 상기 물질을 에탄올, 메탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(0.58mg, m.p. 250℃)을 수득한다.
[실시예 64]
(+)S, S-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 63의 방법에 따라서, 거울상이성질체적으로 순수한 (+) R-4-페닐아제티딘-2-온으로 출발하여 표제 화합물을 제조한다.
M.p. 249℃(분해, HCl 염). [α]D=+77(C=1, CH3OH).
[실시예 65]
(-) R, R-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 63에서 기술한 방법에 의해, 거울상 이성질체적으로 순수한 (-) S-4-페닐아제티딘-2-온으로 출발하여 표제화합물을 제조한다.
M.p. 251℃(분해, HCl 염). [α]D=-79°[C=1, CH3OH].
실시예 66 내지 70의 표제 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00023
[실시예 66]
트랜스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘(R1=H, X=2-Cl).
M.p.〉 255℃(분해, HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ : 7.42-7.02(9H, m), 3.69(1H, d, J=13.9Hz), 3.56(1H, d, J=13.8Hz), 3.80(1H, d, J=9.1Hz), 3.09(1H, bd, J=11.4Hz), 2.75(1H, dt J=11.8, 2.9Hz), 2.62-2.54(1H, m), 2.29-2.23(1H, m), 1.79-2.23(2H, m), 1.34-1.24(1H, m).
HRMS C18H21N2Cl에 대한
계산치 : 300. 1392.
실측치 : 300. 1387.
[실시예 67]
시스-3-벤질아미노-2-(3-트리플루오로페닐)-피페리딘
(R1=-CF3, X=H).
M.p.〉270℃(분해, HCl 염).
1H NMR(HCl염, MeOH-CDCl3) δ : 8.85(2H, bs), 8.74-8.44(2H, m), 8.21(1H, 2), 8.16-8.02(4H, m), 5.97(1H, bs), 4.86(1H, bs), 4.58(1H, t, J=10Hz), 4.46-4.36(2H, m), 4.2-4.14(2H, m), 3.24-3.08(3H, m), 2.75(1H, bd, J=10Hz).
HRMS C19H21N2CF3에 대한
계산치 : 296. 1889.
실측치 : 296. 1904.
[실시예 68]
시스-3-벤질아미노-2-페닐피페리딘
(R1=H, X=H).
M.p. 250℃(분해, HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ : 6.94-7.4(10H, m), 3.89(1H, d, J=2.3Hz), 3.52(1H, d, J=13Hz), 3.32(1H, d, J=13Hz), 3.25(1H, bd, J=12Hz), 2.88(1H, d, J=2.5Hz), 2.78(1H, dt, J=12.3Hz), 2.4(1H, d, J=12Hz), 1.8-1.98(1H, m), 1.6(1H, d, J=12, 2.5Hz), 1.42(1H, d, J=12Hz).
[실시예 69]
트랜스-3- (2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
(R1=H, X=2-OMe).
M.p.〉250℃(분해, HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ: 7.29-7.24(5H, m), 7.14(1H, t, J=8Hz), 6.97(1H, d, J=8Hz), 6.81(1H, t, J=8Hz), 6.67(1H, d, J=8Hz), 3.68(1H, d, J=14Hz), 3.47(1H, d, J=14Hz), 3.39(3H, s), 3.38-3.34(1H, m), 3.06(1H, bd, J=14Hz), 2.73(1H, td, J=9, 3Hz), 2.51(1H, td, J=8, 3Hz), 2.32-2.2(1H, m), 1.76-1.5(2H, m), 1.36-1.2(1H, m), MS(M+298.18).
[실시예 70]
시스-3-벤질아미노-2-(4-페닐페닐)피페리딘
(R1=4-Ph, X=H)
M.p.〉268℃(HCl 염)
1H NMR(CD3OH, HCl salt) δ : 7.8(4H, m), 7.59(2H, d, J=5Hz), 7.40(2H, t, J=3Hz), 7.38=7.24(6H, m), 4.98(1H, bs), 3.98(1H, bs), 3.87(1H, d, J=10Hz), 3.68-3.58(2H, m), 3.34-3.22(3H, m), 2.46-2.16(3H, m), 2.01-1.90(1H, m).
HRMS C24H26N2에 대한
계산치 : 342. 2096.
실측치 : 342. 2057.
실시예 71 내지 75의 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00024
[실시예 71]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-티에닐)-피페리딘
(X=3-티에닐). M.p.〉239℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ : 7.25-7.11(3H, m), 7.03(1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 6.85-6.82(2H, m), 6.73(1H, d, J=8.2Hz), 3.94(1H, bs), 3.73(1H, d, J=13.7Hz), 3.57(3H, s), 3.45(1H, d, J= 13.7Hz), 3.20(1H, bd, J=10.4Hz), 2.82(1H, d, J=2.7Hz), 2.76(1H, dt, J=12.5, 3.1Hz), 2.11(1H, bd, J=13.4Hz), 1.97-1.84(1H, m) 1.57(1H, tt, J=13.4, 3.5Hz), 1,36(1H, db, J=13.2Hz).
HRMS C17H22N2OS에 대한
계산치 : 302. 1535.
실측치 : 302. 1444.
[실시예 72]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤질피페리딘(X=벤질).
M.p.〉241℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ: 7.37(1H, dd, J=7.3, 1.6Hz), 7.29-7.2(6H, m), 6.93(1H, dt, J=7.4, 1.0Hz), 6.88(1H, dd, J=8.2, 0.7Hz), 3.89(1H, d, J=13.5Hz), 3.85(1H, s), 3.70(1H, d, J=13.5Hz), 3.00-2.89(2H, m), 2.82(1H, s), 2.79(1H, d, J=3.6Hz), 2.71-2.67(1H, m), 2.57(1H, dt, J=10.7, 3.2Hz), 1.97-1.92(1H, m), 1.75-1.63(1H, m), 1.44-1.36(2H, m).
HRMS C20H26N2O에 대한
계산치 : 310. 2045.
실측치 : 310. 2073.
[실시예 73]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-사이클로헥실피페리딘
(X =사이클로헥실). M.p.〉 225℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ: 7.13-7.31(2H, m), 6.9(1H, t, J=8Hz), 6.82(1H, d, J=9Hz), 3.9(1H, d, J=14Hz), 3.81(3H, s), 3.6(1H, d, J=15Hz), 3.11(1H, bd, J=9Hz), 2.72(1H, bs), 2.6(1H, t, J=10Hz), 2.19(1H, d, J=9Hz), 2.11(1H, bd, J=12Hz), 2.01-1.53(1H, m), 1.38-1.04(6H, m), 0.92-0.65(2H, m).
HRMS C19H30N2O에 대한
계산치 : 302. 2358.
실측치 : 302. 2352.
[실시예 74]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-3급-부틸피페리딘
(X=3급 부틸). M.P.〉251℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ: 7.33(1H, dd, J=7.3, 1.6Hz), 7.21(1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 6.90(1H, dt, J=7.4, 0.95Hz), 6.84(1H, d, J=8.2Hz), 3.91(1H, d, J=13.6Hz), 3.81(3H, s), 3.55(1H, d, J= 13.6Hz), 3.13(1H, bd, J=12.1Hz), 2.88(1H, bs), 2.61(1H, dt, J=12.3, 2.9Hz), 2.19(1H, d, J=1.9Hz), 2.12(1H, bd, J=12.9Hz), 1.76-1.66(1H, m), 1.35-1.22(2H, m), 9.95(9H, s).
HRMS C17H28N2O에 대한
계산치 : 276. 2201.
실측치 : 276. 2217.
[실시예 75]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-푸라닐)-피페리딘
(X=3-푸라닐). M.p.〉247℃(HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ: 7.34(2H, d, J=1.4Hz), 7.19(1H, dt, J=7.7, 1.7Hz), 7.11(1H, dd, J=7.3, 1.6Hz), 6.85(1H, t, J=7.4Hz), 6.77(1H, d, J=8.1Hz), 6.15(1H, td, J=1.2Hz), 3.8(2H, d, J=14.0Hz), 3.65(3H, s), 3.54(1H, d, J=13.6Hz), 3.14(1H, bd, J=12.7Hz), 2.75(2H, dt, J=12.1, 3.2Hz), 2.09(1H, bd, J=13.6Hz), 1.93-1.83(1H, m), 1.54(1H, tt, J=13.2, 3.5Hz), 1,36(1H, bd, J=13.1Hz).
HRMS C17H22N2O2에 대한
계산치 : 286. 1681.
실측치 : 286. 1682.
[실시예 76]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐아자사이클로헵탄
실시예 63의 방법에 따라서, 방법 B에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신에 1-브로모-4-클로로부탄을 사용하여 (±)-4-페닐아제티딘-2-온으로 출발해 표제화합물을 제조한다.
M.p. 230-230℃(분해, HCl 염).
1H NMR(CDCl3) δ: 1.21(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.80(m, 5H), 2.75(m,1m), 3.06(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.39(s, 1H), 3.45(d, 1H, J=13Hz), 3.50(m, 1H), 6.62(d, 1H, J=6Hz), 6.76(t, 1H, J=6Hz), 6.91(d, 1H, J=6Hz), 7.12(m, 2H), 7.22(m, 4H).
HRMS C20H27N2O에 대한
계산치 : 311. 2124.
실측치 : 311. 2132.
실시예 77 내지 81의 표제 화합물은 하기 일반식을 가지며 실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00025
[실시예 77]
3α-(벤질아미노)-3β-메틸-2β-페닐피페리딘(R=CH3, X=H)
M.p. 269℃(분해, HCl 염).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 7.1-7.45(m, 10H), 3.81(dd, J=13Hz, 1H), 3.71(s, 1H), 3.66(dd, J=13Hz, 1H), 3.05-3.1(m, 1H), 2.78(dt, J=3 및 11Hz, 1H), 1.4-2.0(m, 4H), 1.15(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3) δ : 141.6, 141.1, 128.8, 128.3, 127.83, 127.81, 127.3, 126.6, 70.0, 65.9, 54.8, 47.9, 45.5, 37.1, 23.5, 18.9 및 15.3.
C19H24N2ㆍ2HClㆍ1/8H2O에 대한
계산치 : C ; 64.18, H ; 7.44, N ; 7.88.
실측치 : C ; 64.12. H ; 7.36, N ; 7.85.
HRMS C19H24N2에 대한
계산치 : 280. 1932.
실측치 : 280. 1932.
[실시예 78]
3β-(벤질아미노)-3α-메틸-2β-페닐피페리딘(R=CH3, X= H)
M.p. 238℃(HCl 염).
1H NMR δ(CDCl3,300MHz) : 7.1-7.4(m, 10H), 3.64(dd, J=13Hz, 1H), 3.52(dd, J=13Hz, 1H), 3.50(s, 1H), 3.13-3.18(m, 1H), 2.73(dt, J=12 및 3Hz, 1H), 2.1(bd, J=13.8Hz, 1H), 1.45-1.52(m, 1H), 1.25-1.4(m, 1H), 0.93(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3) δ: 142.1, 141, 129.1, 128.1, 127.9, 127.5, 127, 126.4, 72.1, 53.3, 47.9, 45.3, 34.5, 24.7, 22.5.
HRMS C19H24N2에 대한
계산치 : 280. 193.
실측치 : 280. 1930.
[실시예 79]
3α-(2-메톡시벤질아미노)-3β-메틸-2β-페닐피페리딘(R=CH3, X=OCH3)
M.p.233℃(분해, HCl 염).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 7.15-7.46(m, 7H), 6.85(dt, J=7 및 1Hz, 1H), 6.74(d, J=8Hz, 1H), 3.7(s, 1H), 3.68(dd, J=13Hz, 1H), 3.6(s, 3H), 3.16(m, 1H), 2.76(dt, J=3 및 11Hz, 1H), 1.97(bd, J=11Hz, 1H), 1.55-1.83(m, 3H), 1.14(s, 3H).
HRMS C20H26N2O에 대한
계산치 : 310. 2046.
실측치 : 310. 2038.
[실시예 80]
3β-(2-메톡시벤질아미노)-3α-메틸-2β-페닐피페리딘(R=CH3, X=OCH3)
M.p. 242℃(HCl 염).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 7.15-7.4(m, 7H), 6.91(dt, J=7 및 1Hz, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.63(dd, J=13Hz, 1H), 3.52(s, 1H), 3.5(dd, J=13Hz, 1H), 3.13-3.21(m, 1H), 2.75(dt, J=12 및 3Hz, 1H), 2.16(bd, J=14Hz, 1H), 1.73-1.91(m, 1H), 1.48(bd, J=13Hz, 1H), 1.33(dt, J=14 및 4Hz, 1H), 0.93(s, 3H).
HRMS C20H26N2O에 대한
계산치 : 310. 2045.
실측치 : 310. 2092.
[실시예 81]
3α-(2-메톡시벤질아미노)-5β-메틸-2β-페닐피페리딘(R=CH3, X=OCH3)
M.p. 208℃(분해).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 7.22-7.31(m, 5H), 7.16(dt, J=7 및 1Hz, 1H), 6.99(dd, J=8 및 1Hz, 1H), 6.81(dt, J=8 및 1Hz, 1H), 6.69(bd, J=8Hz), 1H), 3.66(dd, J=13, 1H), 3.46(dd, J=13Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.36(d, J=9Hz, 1H), 2.97(dd, J=11 및 3Hz, 1H), 2.67-2.86(m, 2H), 1.97-2.09(m, 1H), 1.43-1.58(m, 2H), 1.13(d, J=7Hz, 3H).
HRMS C20H26N2O에 대한
계산치 : 310. 2046.
실측치 : 310. 2045.
[실시예 82]
3β-(3-티에닐메틸아미노)-2β-(3-티에닐)피페리딘
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조한다.
M.p. 262℃(HCl 염).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 7.05-7.3(m, 3H), 6.97(dd, J=5 및 1Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.77(dd, J=5 및 1Hz, 1H), 3.98(d, J=2Hz, 1H), 3.6(dd, J=14, 1H), 3.44(dd, J=14Hz, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 2.76(dt, J=12 및 3Hz, 1H), 1.3-2.1(m, 4H).
13C-NMR(CDCl3) δ : 144.1, 142, 127.5, 126.2, 125.7, 125.3, 120, 120.3, 61.2, 54.8, 47.5, 46.4, 28.7, 20.5.
HRMS C14H18N2S2에 대한
계산치 : 278. 0906.
실측치 : 278. 0922. C ; 47.86, H ; 5.74, N ; 7.97.
실측치 : C ; 47.87, H ; 5.79, N ; 7.61.
[실시예 82-A]
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조한다.
트랜스-3-벤질아미노-2-페닐피페리딘(R=X=H)
M.p. 269℃(분해, HCl 염).
1H NMR δ (CDCl3,300MHz) : 6.9-7.4(m, 10H), 3.63(dd, J=13Hz, 1H), 3.42(dd, J=13Hz, 1H), 3.38(d, J=7.4Hz, 1H), 3.07(bdt, J=11.6Hz, 1H), 2.14-2.24(m, 1H), 1.56-1.8(m, 3H), 1.2-1.38(m, 1H).
HRMS C18H22N2에 대한
계산치 : 266. 1783.
실측치 : 266. 1764.
[실시예 83]
시스-(2S,3S)-1-(4,4-비스-(4-플루오로페닐)부틸)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘디메실레이트
실시예 2에서와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조한다.
C35H38F2N2Oㆍ2CH3SO3H, mp. 55-60℃(41%).
1H NMR(CDCl3) δ : 1.20-1.80(m, 4H), 1.92-2.20(m, 4H), 2.40(m, 1H), 2.46-2.66(m, 2H), 3.14(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.45(s, 1H), 3.60-3.82(m, 4H), 4.32(m, 1H), 6.60(d, 1H), 6.78-6.95(m, 5H), 7.00(d, 1H), 7.06-7.24(m, 5H), 72.6-7.42(m, 5H).
MS(m/e,%) : 540(5, M+), 364(100), 314(15), 148(53), 121(87), 91(90).
[실시예 84]
시스-(2S,3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐-1-[4-(티오펜-2-일)부트-1-일]
실시예 2와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다.
C27H34N2OS, 오일.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.32-1.60(m, 6H), 2.8-2.9(m, 1H), 1.96-2.3(m, 4H), 2.50-2.72(m, 4H), 3.16-3.38(m, 3H), 3.40(s, 3H), 3.65-3.80(m, 1H), 6.59-6.76(m, 3H), 6.81-6.88(m, 2H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.20-7,28(m, 5H).
MS(m/e.%) : 434(60, M+). 271(31), 258(100), 121(32), 91(35).
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법에 의해 실시예 85 내지 89의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 85]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2(3-플루오로페닐)피페리딘 디메실레이트
C19H22ClFN2Oㆍ2CH3SO3H, 흡수성 고형물(34%).
1H NMR(CDCl3) δ : 1.40(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.78(s, 2H), 1.87(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.79(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.36(d, 1H), 3.51(s, 3H), 3.62(d, 1H), 3.87(d, 1H, J=2Hz), 6.61(d, 1H, J=8.7Hz), 6.89-7.12(m, 5H), 7.22-7.31(m, 1H).
MS-FAB(m/e,%) : 349(100, M+), 351(35), 178(25), 155(29), 119(31).
[실시예 86]
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피피레딘 디하이드로클로라이드
C21H28N2O3ㆍ2HCl, mp. 235-237℃, (6%).
1H NMR(CDCl3, 유리염기) δ: 1.42(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.83-2.20(m, 4H), 2.72-2.87(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.40(d, 1H), 3.43(s, 3H), 3.65(d, 1H), 3.72(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.86(d, 1H), 6.58-6.70(m, 2H), 6.73-6.88(m, 3H), 7.18-7.28(m, 2H).
MS-FAB(m/e,%) : 357(100,M+), 190(18), 151(26), 119(29).
[실시예 87]
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-1-에틸-2-(3-플루오로페닐)피페리딘 디메실레이트
C22H29FN2O2ㆍ2CH3SO3H, 오일.
1H NMR(CDCl3, 유리염기) δ: 0.97(t, 3H), 1.5(m, 2H), 1.86-2.15(m, 5H), 2.55-2.70(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.32(s, 1H), 3.40(d, 1H), 3.50(s, 3H), 3.68(d, 1H), 3.70(s, 3H), 6.58-6.70(m, 3H), 6.93(m, 1H), 7.10(dd, 2H), 7.25(m, 1H).
MS-FAB(m/e,%) : 373(100, M+), 359(10), 206(46).
[실시예 88]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드
C20H25ClN2O2ㆍ2HCl, mp. 256-259℃, (25%).
1H NMR(CDCl3, 유리염기) δ : 1.40(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.80-2.15(m, 4H), 2.78(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.32(d, 1H), 3.46(s, 3H), 3.63(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.85(d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.75-6.88(m, 3H), 6.95(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.20(t, 1H).
13C NMR(CDCl3,유리염기) δ : 20.1, 28.2, 46.1, 47.6, 54.7, 55.0, 63.9, 110.8, 111.1, 112.8, 118.5, 124.8, 127.2, 129.13, 129.18, 130.2, 143.9, 156.0, 159.6.
[실시예 89]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-클로로페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드
C19H22Cl2N2Oㆍ2HCl, mp. 270-273℃ (6%).
1H NMR(d6-DMSO,2HCl 염) δ : 1.39-1.65(m, 3H), 1.87(m, 4H), 2.13(d, 1H), 2.77(t, 2H), 3.21-3.66(m, 6H), 3.84(s, 1H), 6.60(d, 1H, J=8.7Hz), 6.94(d, 1H, J=2.6Hz), 7.07-7.27(m, 5H).
[실시예 90]
(+)-(2S,3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘
병에 10g의 10% 팔라듐-탄소, 100ml의 메탄올, 150ml 에탄올, 3.5ml의 농염산 및 5g의 실시예 64의 표제 화합물의 하이드록클로라이드염을 채운다. 혼합물을 수소(40p.s,i)하에서 밤새 진탕시키고, 시스템의 5g의 촉매를 추가로 가하고 혼합물을 수소하에서 3일간 진탕시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 셀라이트(등록상표)를 H2O로 헹군다. 여액을 농축시켜 대부분의 알콜을 제거하고, 남아 있는 액체를 클로로포름으로 추출시키고 클로로포름 추출물을 건조(황산나트륨) 및 농축시켜 2.16g의 표제화합물을 수득한다.
[α]D(HCl 염) = +62.8℃(C=0.46, MeOH)
1H NMR(CDCl3) δ : 1.68(m, 4H), 2.72(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.80(d, 1H, J=3), 7.24(m, 5H).
HRMS C11H16N2에 대한
계산치 : 176. 1310.
실측치 : 176. 1309.
C11H16N2ㆍ2HClㆍ1/3H2O에 대한
계산치 : C ; 51.78, H ; 7.36, N ; 10.98.
실측치 : C ; 51.46, H ; 7.27 ; N ; 10.77.
[실시예 91]
(+)-(2S,3S)-3-(2,5-디메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 600mg(3.4밀리몰)의 (+)-(2S,3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘, 8ml의 아세트산 및 622mg(3.7밀리몰의 2.5-디메톡시벤즈알데하이드를 채우고 혼합물을 30분간 교반시킨다. 상기 시스템에 1.58g(7.5밀리몰)의 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고 1M 수성 수산화 나트륨으로 염기화시켜 염화메틸렌으로 추출시킨다. 염화 메틸렌 추출물을 물로 세척하고 1M 수성 염산으로 추출시킨다. 염산 추출물을 1M 수성 수산화 나트륨으로 염기화시켜 염화메틸렌으로 추출시킨다. 염화 메틸렌 추출물을 건조(황산나트륨) 및 농축시켜 528mg의 무색 오일을 수득한다. 오일을 염화메틸렌에 용해시키고 염화 수소로 포화시킨 에테르를 상기 용액에 가한다. 생성된 백색고형물을 여과에 의해 수집하고 60℃에서 이소프로판올 중에서 2시간동안 교반시킨다. 여과에 의해 414mg의 표제 화합물을 그의 디하이드로클로라이드로서 수득한다. 초기의 염기성 층을 염화 메틸렌으로 추출하고 건조(황산 나트륨) 및 농축시킴으로써 추가의 물질(400mg)이 수득된다.
[α]D(HCl염) =+60.5°(C=0.58, CH3OH).
1H NMR(CDCl3) δ 1.38(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.36(d, 1H, J=18), 3.44(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=18), 3.72(s, 3H), 3.88(d, 1H, J=3), 6.62(m, 3H), 7.24(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 326(페런트).
C20H26N2O2ㆍ2HClㆍ0.25H2O에 대한 계산치 : C, 59.48 ; H, 7.11 ; N, 6.93.
실측치 : C, 59.33 ; H, 6.91 ; N, 7.23.
[실시예 92]
3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미노-2-페닐피페리딘
A. 3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미노-2-페닐피리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 1.5g(10밀리몰)의 2-메톡시-5-메틴벤즈알데하이드 및 22ml의 아세트산을 채운다. 빙욕에서 냉각시킨 상기 시스템에, 3.6g(17밀리몰)의 트리아세톡시수소화붕소 나트륨을 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 수산화 나트륨 및 디클로로메탄에 분배시킨다. 층을 분리하여 수성상을 디클로로메탄으로 추출시키고 유기 분획물을 합하여 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 2.5g의 갈색 오일을 수득한다. 용출제로서 5 : 1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켜 1.65g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.24(d, 2H, J=4), 4.73(광범위한 t, 1H), 6.70(d, 1H, J=5), 7.0(m, 4H), 7.33(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.59(d, 2H, J=4), 7 99(d, 1H, J=1).
B. 3-(2-메톡시-5-메틸벤질)아미노-2-페닐피페리딘
병에 실시예 92A의 표제 화합물 600mg(1.97밀리몰), 32ml의 에탄올, 118㎕(2.07밀리몰)의 아세트산 및 30mg의 산화 백금을 채운다. 혼합물을 수소(약 40p.s.i.)하에서 약 30시간동안 진탕시킨다. 이 기간중에, 산화 백금(270mg) 및 아세트산(~l8ml)을 추가로 상기 시스템에 가한다. 반응 혼합물을 규조토(셀라이트(등륵상표))를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 1M 수성 수산화나트륨에 분배시킨다. 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기분획물을 합하여 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 540mg의 황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 디클로로메탄과 1M 수성 염화 수소에 분배시키고, 층을 분리하여 유기상을 1M 염산으로 추출시킨다. 수성의 추출물을 합하여 디클로로메탄으로 세척하고 1M 수성 수산화 나트륨으로 염기성이 되게 한다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출시키고, 추출물을 건조(황산 나트륨) 및 농축시킨다. 용출제로서 4.5 내지 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성된 오일을 정제시켜 110mg의 표제 화합물을 수득하고, 이것은 그의 하이드로클로라이드 염으로 전환된다.
M. P. 245-247℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.42(m, 1H), 1.48-1.98(m, 2H), 2.04-2.16(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.68-2.70(m, 2H), 3.18-3.30(m, 1H), 3.35(d, 1H, J=12), 3.40(s, 3H), 3.58(d, 1H, J=12), 3.85(d, 1H, J=3), 6.53(d, 1H, J=8), 6,71(d, 1H, J=2), 6.88(dd, 1H, J=4,10), 7.14-7.26(m, 5H).
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2041.
실측치 : 310.2024.
분석 C20H26N2Oㆍ2HClㆍ1.2H2O에 대한 계산치 : C, 59.31 ; H, 7.56 ; N, 6.92.
실측치 : C, 59.31 ; H, 7,40 ; N, 6.85.
[실시예 93]
(2S,3S)-1-(3-시아노프로프-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페딘
브롬화 알릴을 4-브로모부티로니트릴로 대체하여 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 63-67℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.40(m, 2H), 1.80(m, 6H), 2.12(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.08(m, 1H), 3.21(d, 1H, J=3), 3.34(d, 1H, J=13), 3.40(s, 3H), 3.60(d, 1H, J=13), 6.58(d, 1H, J=9), 6.68(t, 1H, J=6), 6.78(d, 1H, J=6), 7.02(t, 1H, J=9), 7.20(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 363(페런트).
[실시예 94]
(2S,3S)-1-(4-아미노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
실시예 93의 표제 화합물(1.9g)을 병속에서 10ml의 아세트산에 용해시킨다. 상기 시스템에 1.9g의 5% 백금/탄소(60% 물)를 가하고, 혼합물을 수소(40p.s.i)하에서 4시간동안 진탕시킨다. 혼합물을 에탄올로 희석시키고, 규조토(셀라이트(등록상표))를 통해 여과시키고 여액을 농축시킨다. 혼합물의 pH가 약 8이 될 때까지 포화 수성 중탄산 나트륨을 잔류물에 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 1.6g의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.50(m, 8H), 2.02(m, 3H), 2.52(m, 3H), 3.18(m, 1H), 3.26(d, 1H, J=3), 3.32(d, 1H, J=15), 3.43(s, 3H), 3.64(d, 1H, J=15), 4 77(br s, 2H), 6.60(d, 1H, J=9), 6.71(t, 1H, J=6), 6.82(d, 1H, J=6), 7.07(t, 1H, J=9), 7.26(m, 5H).
질량 스렉트럼 : m/z 367(페런트).
[실시예 95]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-1-[4-(2-나프트아미도부트-1-일)]-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 100mg(0.27밀리몰)의 실시예 94의 표제 화합물 및 0.5ml의 염화메틸렌을 채우고 시스템을 빙욕에서 냉각시킨다. 상기 시스템에 38㎕(0.27밀리몰)의 2-나프토일 염화물을 가하고 혼합물을 20분간 교반시킨다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨중에 붓고 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 150mg의 오일을 수득한다. 용출제로서 1 : 10 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(6g의 실리카겔)에 의해 조 생성물을 정제시켜 71mg의 표제 화합물을 수득하고, 이것은 그의 하이드로클로라이드 염으로 전환된다.
M.P. 105-107℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.50(m, 6H), 1.70(m, 2H), 2.04(m, 3H), 2.60(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.30(d, 1H, J=1), 3.40(m, 5H), 3.68(d, 1H, J=15), 6.28(br s, 1H), 6.61(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.84(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.26(m, 5H), 7.52(m, 2H), 7.82(m, 4H), 8.22(s, 1H).
질량 스펙트럼 : m/z 521(페런트).
[실시예 96]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-1-[(N-나프트-2-일메틸)4-아미노부트-1-일)]-2-페닐피페리딘
실시예 1B에서 기술한 바와 유사한 조건을 사용하여, 실시예 95의 표제 화합물을 보란 디메틸설파이드로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 97]
(2RS, 3RS)-1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
브롬화 알릴을 에틸 6-브로모헥사노에이트로 대체하여, 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.P. 80-95℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.12(m, 5H), 1.42(m, 6H), 1.72(m, 1H), 1.98(m, 3H), 2.16(t, 2H, J=7), 2.46(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.23(m, 1H, J=3), 3.30(d, 1H, J=15), 3.41(s, 3H), 3.60(d, 1H, J=15), 4.02(q, 2H, J=6), 6.58(d, 1H, J=9), 6.78(t, 1H, J=6), 6.80(d, 1H, J=6), 7.04(t, 1H, J=9), 7.22(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 438(페런트).
[실시예 98]
(2RS, 3RS)-1-(6-하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 실시예 97의 표제 화합물 95mg(0.22밀리몰) 및 1ml의 THF를 채운다. 시스템을 얼음/아세톤 욕조에서 냉각시키고, 에테르중의 1M 수소화 리튬 알루미늄 0.44ml(0.44밀리몰)를 시스템에 가하여 혼합물을 10분간 교반시킨다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반시키고 냉각 욕조를 대체시킨다. 상기 시스템에 약 0.4ml의 2M 수성 수산화 나트륨을 조심스럽게 가하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨다. 황산 나트륨을 상기 시스템에 가하여, 혼합물을 30분간 교반시키고, 감압 여과에 의해 고형물을 제거하고 여액을 농축시킨다. 용출제로서 3 : 47 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g의 실리카겔)에 의해 조 물질을 정제시켜 49mg의 표제 화합물을 수득한다.
M.P. (HCl염) 67-68℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.18(m, 4H), 1.42(m, 4H), 1.72(m, 1H), 2.00(m, 5H), 2.50(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.23(d, 1H, J=3), 3.30(d, 1H, J=15), 3.41(s, 3H), 3.52(t, 2H, J=6), 3.62(d, 1H, J=15), 6.58(d, 1H, J=9), 6.69(t, 1H, J=6), 6.81(d, 1H, J=6), 7.05(t, 1H, J =9), 7.22(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 396(페런트).
[실시예 99]
(2S,3S)-1-(5-카복시펜틸)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
상응하는 라세미체 대신에 단일 거울상이성질체 (2S,3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘을 사용하여, 실시예 97의 방법에 의해 (2S,3S)-1-(5-카보에톡시펜틸)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘을 제조한다. 환저 플라스크에 250mg의 상기 에스테르 및 8ml의 4M 수성 염산을 채운다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하여 농축시킨다. 조 생성물을 에테르로 연마시키고 이소프로판올/에테르로 연마시켜 표제 화합물을 그의 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.14(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.78(m, 3H), 2.36(m, 10H), 3.00(m, 1H), 3.80(m. 4H), 4.22(m, 1H), 6.98(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.60(m, 3H), 7.92(m, 2H).
HRMS C25H34N2O3에 대한 계산치 : 410.2569.
실측치 : 410.2546.
[실시예 100]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질)아미노-1-(N-메틸-5-카복스아미도펜트-1-일)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 실시예 99의 표제 화합물 75mg(0.17밀리몰) 및 0.5ml의 THF를 채운다. 상기 교반시킨 현탁액에 47㎕(0.34밀리몰)의 트리에틸아민 및 54mg(0.34밀리몰)의 N,N-카보닐디이미다졸을 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시키고 농축시킨다. 시스템에 물중의 40% 메틸아민 0.25ml를 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반시키고 포화 수성 중탄산 나트륨과 클로로포름의 혼합물중에 붓는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시키고 클로로포름 추출물을 건조(황산 나트륨) 및 농축시킨다. 용출제로서 1 : 9 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g의 실리카겔)에 의해 조 생성물을 정제하여 36mg의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR δ 1.14(m, 2H), 1.48(m, 6H), 1.82(m, 1H), 2.04(m, 5H), 2.32(m, 2H), 2 72(d, 3H, J=5), 3.18(m, 1H), 3.27(d, 1H, J=3), 3.32(d, 1H, J=15), 3.44(s, 3H), 3.66(d, 1H, J=15), 6.61(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.83(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.24(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 423(페런트).
[실시예 101]
(2S, 3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
브롬화 알릴을 4-요오도부틸-4-플루오로페닐케톤으로 대체하여, 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 59-60℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.46(m, 2H), 1.96(m, 6H), 2.58(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.30(d, 1H, J=3), 3.38(d, 1H, J=16), 3.44(s, 3H), 3.68(d, 1H, J=16), 6.62(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.84(d, 1H, J=6), 7.08(m, 3H), 7.27(m, 5H), 7.92(m, 2H).
HRMS C29H33N2O2F에 대한 계산치 : 460.2532.
실측치 : 460. 2528.
[실시예 102]
(2S, 3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 실시예 101의 표제 화합물 569mg(1.24밀리몰) 및 2.5ml의 메탄올을 채우고 시스템을 빙욕에서 냉각시킨다. 상기 시스템에 분취량 2개의 수소화붕소 나트륨 47mg(1.24밀리몰)을 가한다. 혼합물을 30분간 교반시키고, 12mg의 수소화붕소 나트륨을 가하여 혼합물을 30분간 교반시킨다. 시스템에 0.5ml의 포화 수성 중탄산 나트륨을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 실온으로 가온시켜 클로로포름과 포화 수성 중탄산 나트륨의 혼합물중에 붓는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출시키고, 건조(황산 나트륨) 및 농축시켜 500mg의 오일을 수득한다. 용출제로서 1 : 19 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(20g의 실리카겔)에 의해 조 생성물을 정제시켜 295mg의 표제 화합물을 수득하며 이것은 그의 메탄설폰산염으로 전환된다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.50(m, 4H), 1.94(m, 6H), 2.40,2.55(2m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.98,3.40(2m, 3H). 3.52(s, 3H), 3.66(m, 1H), 4.57,4.71(2m, 1H), 6.62(d, 1H, J=9), 6.70(m, 1H), 6.94(m, 3H), 7.08(m, 1H), 7.28(m, 6H), 7.46(m, 1H).
HRMS C29H35N2O2F에 대한 계산치 : 462.2678.
실측치 : 462.2688.
[실시예 103]
(2S, 3S)-1-(5,6-디메틸메틸렌디옥시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
브롬화 알릴을 5,6-디메틸렌디옥시-1-메틸설포닐옥시헥산으로 대체하여, 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.44(m, 4H), 1.76(m, 2H), 2.00(m, 3H), 2.50(m, 2H), 3,17(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=15), 3.44(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.98(m, 4H), 6.58(d, 1H, J=9), 6.70(t, 1H, J=6), 6.80(d, 1H, J=6), 7.05(t, 1H, J=9), 7.24(m, 5H).
[실시예 104]
(2S, 3S)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
환저 플라스크에 실시예 103의 표제 화합물 3.2g 및 메탄올과 디클로로메탄의 1 : 1 혼합물 100ml를 채운다. 시스템에 염화수소로 포화시킨 디클로로메탄 50ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 고온의 이소프로판올에 용해시키고 에테르를 가한다. 용매를 생성된 검으로 부터 부어 버린다. 검을 고온의 이소프로판올/에테르로 연마시키고 상기 용매를 모은다. 생성된 검을 긁어내어 고형물(630mg)을 수득한다. 모액을 농축시키고 잔류 오일을 고온의 이소프로판올/에테르 및 에테르로 연마시켜 고형물(850mg)을 수득한다. 전체 생성물 각각을 50ml의 에테르중에서 2시간동안 교반시키고 용매를 피펫으로 제거한다. 나중의 고형물을 디클로로메탄과 1M 수성 수산화 나트륨에 분배시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출시키고, 건조(황산 나트륨)시켜 유기 분획물을 합하여 농축시키고 잔류물의 디클로로메탄 용액을 에테르성 염화 수소로 처리함으로써 더욱 정제시킨다. 상기 순서로 710mg의 표제 화합물(하이드로클로라이드)을 매우 흡수성인 회색 고형물로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(m, 8H), 1.80(m, 1H), 2.08(m, 3H), 2.54(m, 4H), 3.20(m, 1H), 3.34(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.66(d, 1H, J=12), 6.60(d, 1H, J=9), 6.74(t, 1H, J=6), 6.84(d, 1H, J=6), 7.09(t, 1H, J=9), 7.26(m, 5H).
HRMS C25H36N2O3에 대한 계산치 : 412.2726.
실측치 : 412.2699.
실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 105 및 106의 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 105]
(2RS, 3RS, 5SR)-3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐피페리딘
M.P. 179-181℃(HCl염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.20(m, 6H), 7.00(d, 1H, J=7Hz), 6.76(t, 1H, J=7Hz), 6.66(d, 1H, J=6Hz), 3.97(d, 1H, J=2Hz), 3.64(d, 1H, J=12Hz), 3.51(d, 1H, J=12Hz), 3.48(s, 3H), 2.84(m, 3H), 1 78(m, 3H), 1.13(d, 3H, J=7Hz).
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2101.
[실시예 106]
(2RS, 3RS, 5RS)-3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐피페리딘
M.P. 248-249℃(HCl염, 분해).
1H NMR(CDCl3) δ 7.18(m, 5H), 7.07(t, 1H, J=7Hz), 6.90(d, 1H, J=7Hz), 6.72(t, 1H, J=7Hz), 6.60(d, 1H, J=7Hz), 3.77(d, 1H, J=2Hz), 3.60(d, 1H, J=12Hz), 3.38(s, 3H), 3.34(s, 1H, J=12Hz),3.14(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.32(t, 1H, J=10Hz), 2.02(m, 2H), 1.18(m, 1H), 0.81(d, 3H, J=6Hz).
HRMS C20H26N2O에 대한 계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2076.
C20H26N2Oㆍ2HClㆍ2/3H2O에 대한 계산치 : C, 60.75 ; H, 7.47, ; N, 7.09.
실측치 : C, 60.78 ; H, 7.32 ; N, 6.84.
[실시예 107]
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥사부트-1-일]-2-페닐피페리딘
표제 화합물을 실시예 101에서 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.38(m, 2H), 1.86(m, 6H), 2.50(m, 2H), 1.86(m, 6H), 2.50(m, 2H), 2.74(m, 2H), 3.16(s, 1H), 3.26(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.54(m, 4H), 6.50(m, 3H), 7.00(m, 2H), 7.16(m, 5H), 7.82(m, 2H).
HRMS C30H35N2FO3에 대한 계산치 : 490.2629.
실측치 : 490.2633.
C30H35N2O3Fㆍ2CH3SO3Hㆍ4.75H2O에 대한 계산치 : C, 50.01; H, 6.88, N, 3.64.
실측치 : C, 49.93 ; H, 6.52 ; N, 3.56.
[실시예 108]
시스-3-(4, 5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.30(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.96(m, 1H), 2.68(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.44(d, 1H, J=14), 3.82(d, 1H, J=3), 6.38(dd, 1H, J=6,12), 6.66(dd, 1H, J=8.10), 7.16(m, 5H).
HRMS C19H22N2F2O에 대한 계산치 : 332.1697.
실측치 : 332.1698.
C19H22N2OF2ㆍ2HClㆍ0.85H2O에 대한 계산치 : C, 54.25 ; H, 6.15 ; N, 6.66.
실측치 : C, 54.26 ; H, 5.84 ; N, 6.94.
[실시예 109]
시스-3-(2-클로로-4-플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.44(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.40(d, 1H, J=12), 3.58(d, 1H, J=12), 3.88(d, 1H, J=3), 6.75(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.26(m, 5H).
HRMS C18H20N2 35ClF에 대한 계산치 : 318.1294.
실측치 : 318.1280.
[실시예 110]
시스-3-(2-에톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.10(t, 3H, J=5), 1.40(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.38(d, 1H, J=15), 3.69(m, 3H), 3.86(d, 1H, J=2), 6.64(d, 1H, J=8), 6.78(t, 1H, J=6), 6.94(d, 1H, J=6), 7.12(t, 1H, J=8), 7.24(m, 5H)
HRMS C20N26N2O에 대한 계산치 : 310.2041.
실측치 : 310.2045.
[실시예 111]
시스-3-(2-하이드록시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.62(m, 3H), 2.10(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.82(d, 1H, J=2), 6.72(m, 3H), 7.08(m, 1H), 7,36(m, 5H).
HRMS C18H22N2O에 대한 계산치 : 282.1732.
실측치 : 282.1724.
C18H22N2Oㆍ2HClㆍ2H2O에 대한 계산치 : C, 55.26, H, 7.20 ; N, 7.16.
실측치 : C, 55.13 ; H, 7.12 ; N, 6.84.
[실시예 112]
시스-3-(3,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.45(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.44(d, 1H, J=15), 3.54(d, 1H, J=15), 3.68(s, 3H), 3.90(d, 1H, J=3), 6.57(dd, 1H, J=8,9), 6.69(dd, 1H, J=9,12), 7.28(m, 5H).
HRMS C19H22N2OF2에 대한 계산치 : 332.1698.
실측치 : 332.1700.
C19H22N2OF2ㆍ2HCl에 대한 계산치 : C, 56.30 ; H, 5.97 ; N, 6.92.
실측치 : C, 56.17 ; H, 5.84 ; N, 6.59.
[실시예 113]
시스-3-(2-클로로-6-플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.40(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.68(d, 2H, J= 18), 3.72(d, 1H, J=18), 6.82(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.22(m, 5H).
HRMS C18H20N2ClFㆍ2HClㆍ2/3H2O에 대한 계산치 : C, 53.56, H, 5.83 ; N, 6.95.
실측치 : C, 53.63 ; H, 5.53 ; N, 6.83.
[실시예 114]
(2S,3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.p. 275-277℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 1.40(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.79(m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.36(d, 1H, J=15), 3.45(s, 3H), 3.60(d, 1H, J=15), 3.88(d, 1H, J=3), 6.56(d, 1H, J=8), 6.92(d, 1H, J=3), 7.06(dd, 1H, J=3.8), 7.28(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 330(페런트).
[실시예 115]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.37(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.76(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=15), 3.42(5, 3H), 3.58(d, 1H, J=15), 3.85(d, 1H, J=3), 6.54(d, 1H, J=8), 6.90(d, 1H, J=3), 7.04(dd, 1H, J=3.8), 7.24(m, 5H).
[실시예 116]
(2S, 3S)-1-(5-아세트아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 95에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.14(m, 2H), 1.40(m, 5H), 1.86(m, 1H), 1.91(s, 3H), 2.00(m, 3H), 2.52(m, 2H), 3.12(m, 3H), 3.22(d, 1H, J=3), 3.34(d, 1H, J=15), 3.42(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=15), 6.60(d, 1H, J=9), 6.70(t, 1H, J=9), 6.82(d, 1H, J=6), 7.06(t, 1H, J=6), 7.22(m, 5H).
HRMS C26H37N3O2에 대한 계산치 : 423.2885.
실측치 : 423.2869.
[실시예 117]
(2S, 3S)-1-(5-아미노펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 94에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.30(m, 7H), 1.76(m, 3H), 2.02(m, 3H), 2.54(m, 3H), 3.02(m, 1H), 3.28(d, 1H, J=3), 3.36(d, 1H, J=15), 3.46(s, 3H), 3.66(d, 1H, J=15), 6.60(d, 1H, J=6), 6.72(t, 1H, J=6), 6.83(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=6), 7.24(m, 5H).
HRMS C24H35N3O에 대한 계산치 : 381.2780.
실측치 : 381.2755.
[실시예 118]
(2S,3S)-1-(5-벤즈아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 95에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR δ 1.40(m, 8H), 1.96(m, 5H), 2 54(m, 2H), 3.34(m, 7H), 3.80(m, 1H), 6.61(d, 1H, J=9), 6.76(t, 1H, J=6), 6.88(d, 1H, J=9), 7.12(t, 1H, J=6), 7.26(m, 5H), 7.40(m, 3H), 7.78(d, 2H, J=6).
HRMS C31H39N3O2에 대한 계산치 : 485.3042.
실측치 : 485.3001.
[실시예 119]
(2S, 3S)-1-(6-하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 98에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.22(m, 4H), 1.48(m, 4H), 1.84(m, 1H), 2.10(m, 5H), 2.54(m, 1H), 2.62(d, 1H, J=3), 3.26(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=3), 3.39(d, 1H, J=15), 3.48(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=6), 3.70(d, 1H, J=15), 6.66(d, 1H, J=9), 6.78(t, 1H, J=6), 6.89(d, 1H, J=6), 7.14(t, 1H, J=9), 7.28(m, 5H).
HRMS C25H36N2O2에 대한 계산치 : 396.2777.
실측치 : 396.2738.
[실시예 120]
(2S, 3S)-1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 97에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.14(m, 5H), 1.48(m, 6H), 1.96(m, 4H), 2.20(t, 2H, J=7), 2.74(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.26(d, 1H, J=3), 3.34(d, 1H, J=15), 3.44(s, 3H), 3.64(d, 1H, J=15), 4.06(q, 2H, J=6), 6.61(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.83(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.22(m, 5H).
HRMS C27H38N2O3에 대한 계산치 : 438.2879.
실측치 : 438.2839.
[실시예 121]
시스-1-(5-하이드록시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 98에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.08(m, 2H), 1.22(m, 4H), 1.72(m, 3H), 2.00(m, 3H), 2.48(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.25(d, 1H, J=3), 3.32(d, 1H,J=15), 3.42(s, 3H), 3.52(t, 2H, J=6), 3.62(d, 1H, J=15), 6.58(d, 1H, J=9), 6.69(t, 1H, J=6), 6.81(d, 1H, J=6), 7,05(t, 1H, J=9), 7.22(m, 5H).
HRMS C24H34N2O2에 대한 계산치 : 382.2616.
실측치 : 382.2565.
[실시예 122]
시스-1-(4-카보에톡시부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 97에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.22(t, 3H, J=6), 1.46(m, 4H), 1.74(m, 3H), 2.02(m, 3H), 2.16(m, 2H), 2.54(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.34(d, 1H, J=15), 3.46(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=15), 4.06(q, 2H, J=6), 6.61(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.83(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.28(m, 5H).
HRMS C28H36N2O3에 대한 계산치 : 424.2723.
실측치 : 424.2734.
[실시예 123]
시스-1-(5-카복시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 99에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 53-65℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.10(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.70(m, 3H), 2.30(m, 10H), 2.96(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.20(m, 1H), 6.98(m, 2H), 7,38(m, 2H), 7.60(m, 3H), 7.90(m, 2H).
질량 스펙트럼 : m/z 410(페런트).
[실시예 124]
시스-1-(3-하이드록시프로프-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 98에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 93-96℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(m, 3H), 2.00(m, 4H), 2.65(m, 1H), 2.76(m, 1H), 3.31(m, 3H), 3.38(d, 1H, J=15), 3.51(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=15), 3.74(m, 2H), 6.64(d, 1H, J=9), 6.73(t, 1H, J=6), 6.88(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.30(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 354(페런트). C22H30N2O2ㆍ2HClㆍ2.65H2O에 대한
계산치 : C ; 55.61, H ; 7.90, N ; 5.89.
실측치 : C ; 55.62, H ; 7.75, N ; 5.67.
[실시예 125]
시스-1-(3-카복시프로프-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 99에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.p. 100-105℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.92(m, 3H), 2.20(m, 6H), 3.46(m, 4H), 3.78(m, 3H), 4.00(m, 3H), 6.94(m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.56(m, 3H), 7.86(m, 2H).
질량 스펙트럼 : m/z 382(페런트).
[실시예 126]
시스-1-(1-카보에톡시에트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 97에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p.110-112℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.18(t, 3H, J=6), 1.46(m, 2H), 1.62(1m, 1H), 2.08(m, 3H), 2.26(m, 1H), 2.42(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.36(d, 1H, J=15), 3.45(s, 3H), 3.66(d, 1H, J=15), 4.04(q, 2H, J=6), 6.62(d, 1H, J=9), 6.74(t, 1H, J=6), 6.85(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=9), 7.28(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 396(페런트).
[실시예 127]
시스-1-(3-카보에톡시프로프-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 97에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 75-90℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.14(t, 3H, J=6), 1.42(m, 2H), 1.74(1m, 3H), 2.08(m, 5H), 2.50(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.24(d, 1H, J=3), 3.30(d, 1H, J=1), 3.42(s, 3H), 3.60(d, 1H, J=15), 4.00(q, 2H, J=6), 6.58(d, 1H, J=9), 6.68(t, 1H, J=6), 6.81(d, 1H, J=6), 7.04(t, 1H, J=9), 7.22(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 410(페런트).
[실시예 128]
시스-1-(4-하이드록시부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 98에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.80(m, 10H), 2.50(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.44(m, 6H), 3.66(m, 2H), 6.60(d, 1H, J=9), 6.70(t, 1H, J=9), 6.94(d, 1H, J=6), 7.06(t, 1H, J=6), 7.30(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 368(페런트). C25H34N2O3ㆍ2HClㆍ3/4 H2O에 대한
계산치 : C ; 60.71, H ; 7.86, N ; 6.16.
실측치 : C ; 60,75, H ; 7.55, N ; 6.05.
[실시예 129]
시스-1-(헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 48-50℃.
1H NMR(CDCl3) δ 0.85(t, 3H, J=7), 1.15(m, 7H), 1.50(m, 3H), 2.05(m, 4H), 2.55(m, 1H), 2.60(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.50(m, 5H), 3.80(d, 1H, J=15), 6.65(d, 1H, J=7), 6.80(t, 1H, J=7), 6.93(d, 1H, J=7), 7.13(t, 1H, J=7), 7.35(m, 5H).
HRMS C25H36N2O에 대한 계산치 : 380.2827. 실측치 : 380.2808.
[실시예 130]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(6-페닐헥스-1-일)피페리딘
실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p.48-53℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.25(m, 4H), 1.55(m, 5H), 1.90(m, 1H), 2.05(m, 6H), 2.55(m, 2H), 2.70(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.80(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.80(s, 1H), 7.20(m. 3H), 7.30(m, 8H).
HRMS C31H40N2Oㆍ2HClㆍ3.2H2O에 대한
계산치 : C ; 63.40, H ; 4.77, N ; 7.95.
실측치 : C ; 63.40, H ; 4.71, N ; 7.89.
[실시예 131]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-1-(7-페닐헵트-1-일)피페리딘
실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 67-77℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.15(m, 5H), 1.50(m, 4H), 1.90(m, 1H), 2.10(m, 7H), 2.50(m, 3H), 3.40(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.80(m, 2H), 6.65(t, 1H, J=8), 6.75(t, 1H, J=8), 6.90(d, 1H, J=8), 7.30(m, 11H).
HRMS C33H44NO에 대한
계산치 : 470.3297.
실측치 : 470.3281.
[실시예 132]
시스-3-(4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 264-266℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.40(m, 1H), 1.44-1.88(m, 2H), 1.92-2.02(m, 1H), 2.64-2.84(m, 2H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.19(d, 1H, J=12), 3.39(d, 1H, J=12), 3.70(s, 3H), 3.81(d, 1H, J=3), 6.65(d, 2H, J=8), 6.83(d, 2H, J=6), 7.12-7.28(m, 5H).
HRMS C19H24N2O에 대한 계산치 : 296.1885. 실측치 : 296.1871. 분석 C19H24N2Oㆍ2HClㆍ0.6H2O에 대한
계산치 : C ; 60.03, H ; 7.21, N ; 7.37.
실측치 : C ; 60.08, H ; 7.11, N ; 7.45.
[실시예 133]
시스-2-페닐-3-(티엔-2-일메틸아미노)피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 250-252℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.40(m, 1H), 1.46-1.52(m, 1H), 1.68-1.86(m, 1H), 1.92-2.00(m, 1H), 2.64-2.78(m, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.44(d, 1H, J=12) ; 3.54(d, 1H, J=12), 3.81(d, 1H, J=3), 6.53(d, 1H, J=4), 6.72-6.80(m, 1H), 7.02(d, 1H, J=6), 7.12-7,30(m, 5H).
HRMS C16H20N2O에 대한 계산치 : 272.1373. 실측치 : 272.1327. 분석 C16H20N2Oㆍ2HClㆍ1.1H2O에 대한
계산치 : C ; 52.62, H ; 6.67, N ; 7.67.
실측치 : C ; 52.64, H ; 6.38, N ; 7.65.
[실시예 134]
시스-3-(2-메톡시나프트-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 222-225℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.36-1.48(m, 1H), 1.52-2.04(m, 2H), 2.18-2.32(m, 1H), 2.68-2.82(m, 1H), 2.90(d, 1H, J=3), 3.18-3.28(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.80(d, 1H, J=12), 3.86(d, 1H, J=4), 4.07(d, 1H, J=12), 7.02-7.32(m, 8H), 7.57(d, 1H, J=8), 7.60-7.70(m, 2H).
HRMS C23H26N2O에 대한 계산치 : 346.2041. 실측치 : 346.2043.
[실시예 135]
시스-2-페닐-3-(티엔 -3-일 메틸아미노)피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 264-257℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.40(m, 1H), 1.46-1.64(m, 1H), 1.70-1.88(m, 1H), 1.92-2.02(m, 1H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.80-2.88(m, 1H), 3.14-3.22(m. 1H), 3.31(d, 1H, J=12), 3.48(d, 1H, J=12), 3.84(d, 1H, J=3), 6.65(d, 1H, J=6), 6.72(d, 1H, J=3), 7.04-7.10(m, 1H), 7.14-7.28(m, 5H).
HRMS C16H20N2S에 대한 계산치 : 272.1342. 실측치 : 272.1364. 분석 C16H20N2Sㆍ2HClㆍ0.6H2O에 대한
계산치 : C ; 53.96, H ; 6.57, N ; 7.87.
실측치 : C ; 53 97, H ; 6.25, N ; 7.77.
[실시예 136]
시스-3-(2,5-디플루오로벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 274-276℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.40(m, 1H), 1.44-1.62(m, 1H), 1.66-1.84(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.64-2.76(m, 2H), 2.10-3.20(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=12), 3.44(d, 1H, J=12), 3.81(d, 1H, J=3), 6.50-6.58(m, 1H), 6.62-6.78(m, 2H), 7.10-7.26(m, 5H).
HRMS C18H20N2F2에 대한 계산치 : 302.1590. 실측치 : 302.1560. 분석 C18H20N2F2ㆍ2HClㆍ0.2H2O에 대한
계산치 : C ; 57.06, H ; 5.96, N ; 7.39.
실측치 : C ; 56.94, H ; 5.94. N ; 7.37.
[실시예 137]
시스-3-(3-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 92에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.p. 243-246℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.32-1,42(m, 1H), 1.48-1.90(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.85(d, 1H, J=4), 3.16-3.26(m, 1H), 3.29(d, 1H, J=12), 3.46(d, 1H, J=12), 3.68(s, 3H), 3.85(d, 1H, J=3), 6.50-6.58(m, 2H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.04(t, 1H, J=8), 7.16-7.38(m, 5H).
HRMS C19H24N2O에 대한 계산치 : 296.1885. 실측치 : 296.1873. 분석 C19H24N2Oㆍ2HClㆍ0.3H2O에 대한
계산치 : C ; 60.89, H ; 6.75, N ; 7.48.
실측치 : C ; 60.72, H ; 6.84, N ; 7.27.
[실시예 138]
(2S, 3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 101에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 217-219℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.32-1.56(m, 2H), 1.68-2.20(m, 6H), 2.48-2.64(m, 2H), 2.68-3.00(m, 2H), 3.20-3.28(m, 1H), 3.31(d, 1H, J=4), 3.36(d, 1H, J=15), 3.44(s, 3H), 3.65(d, 1H, J=15), 6.61(d, 1H, J=7), 6.72(t, 1H, J=6), 6.84(t, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=8), 7.10-7.30(m, 6H), 7.40(t, 1H, J=6), 7.50(d, 1H, J=6), 7.87(d, 2H, J=6).
HRMS C29H34N2O2에 대한 계산치 : 442.2616. 실측치 : 442.2577.
[실시예 139]
(2S,3S)-1-(4-하이드록시-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 102에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 190-194℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.40-2.24(m, 10H), 2.42-2.66(m, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 3.02-3.14, 3.30-3.40(2m, 1H), 3.44-3.62(m, 5H), 3.66-3.82(m, 1H), 4.50(br s, 2H), 4.62-4.70, 4.76-4.82(2m, 1H), 6.68(d, 1H, J=8), 6.74-6.82(m, 1H), 6.98(t, 1H, J=6), 7.08-7.18(m, 1H), 7.20-7.62(m, 10H).
HRMS C29H36N2O2에 대한 계산치 : 444.2772. 실측치 : 444.2745. 분석 C29H36N2O2ㆍ2HClㆍ3H2O에 대한
계산치 : C ; 64.38, H ; 7.56, N ; 5.18.
실측치 : C ; 64.27, H ; 7.31, N ; 5.15.
[실시예 140]
시스-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 190-194℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28-1.40(m, 1H), 1.48-1.92(m, 2H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.66-2.80(m, 2H), 3.14-3.24(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=18H), 3.38(s, 3H), 3.56(d, 1H, J=18H), 3.66(s, 3H), 3.83(d, 1H, J=3H), 6.48-6.62(m, 3H), 7.10-7.26(m, 5H) .
HRMS C20H26N2O2에 대한 계산치 : 326.1995. 실측치 : 326.1959. 분석 C20H26N2O2ㆍ2HClㆍ0.3H2O에 대한
계산치 : C ; 59.34, H ; 7.12, N ; 6.92.
실측치 : C ; 59.33, H ; 6.96, N ; 6.76.
[실시예 141]
시스-3-(3-플루오로-4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 92에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 272-274℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34-2.04(m, 4H), 2.68-2.82(m, 2H), 3.12-3.26(m, 1H), 3.22(d, 1H, J=12), 3.40(d, 1H, J=12), 3.82(s, 3H), 3.85(d, 1H, J=4), 6.60-6.76(m,3H), 7.10-7.32(m, 5H).
HRMS C19H23FN2O에 대한 계산치 : 314.1791. 실측치 : 314.1773. 분석 C19H23FN2Oㆍ2HClㆍ1.1H2O에 대한
계산치 : C ; 56.05, H ; 6.73, N ; 6.88.
실측치 : C ; 55.96, H ; 6.48, N ; 6.71.
[실시예 142]
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
M.p. 270-272℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.30-1.42(m, 1H), 1.48-2.12(m, 3H), 2.64-2.82(m, 2H), 3.12-3.26(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=12), 3.42(s, 3H), 3.56(d, 1H, J=12), 3.84(d, 1H, J=3), 6.53(dd, 1H, J=5,10), 6.64(dd, 1H, J=3,8), 6.70-6.80(m, 1H), 7.12-7.40(m,5H).
HRMS C19H23FN2O에 대한 계산치 : 314.1791. 실측치 : 314.1766. 분석 C19H23FN2Oㆍ2HClㆍ0.5H2O에 대한
계산치 : C ; 57.58, H ; 6.61, N ; 7.07.
실측치 : C ; 57.35, H ; 6.36, N ; 7.03.
[실시예 143]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P.270-273℃.
1H NMR(CDCl3) δ 1.32-1.42(m, 1H), 1.50-2.12(m, 3H), 2.68-2.82(m, 2H), 3.18-3.28(m, 1H), 3.32(d, 1H, J=12), 3.42(s, 3H), 3.58(d, 1H, J=12), 3.85(d, 1H, J=4), 6.54(d, 1H, J=8), 6.90(d, 1H, J=3), 7.04(dd, 1H, J=3,8), 7.12-7.32(m, 5H).
HRMS C19H23ClN2O에 대한
계산치 : 330.1495.
실측치 : 330.1491.
분석 C19H23FN2Oㆍ2HClㆍ0.4H2O에 대한
계산치 : C ; 55.52, H ; 6.33, N ; 6.82.
실측치 : C ; 55.53, H ; 6.10, N ; 6.70.
[실시예 144]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-2-페닐피페리딘
실시예 104에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.34(m, 8H), 1.78(m, 1H), 2.00(m, 3H), 2.54(m, 2H), 3.32(m, 3H), 3.44(s, 3H), 3.54(m, 3H), 6.52(d, 1H, J=9), 6.80(br s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.22(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 466(페런트).
[실시예 145]
시스-1-(5, 6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 104에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.38(m, 8H), 1.78(m, 1H), 2.00(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.60(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.40(s, 3H), 3.60(m, 4H), 3.65(s, 3H), 6.56(m, 3H), 7.26(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 442(페런트).
[실시예 146]
시스-2-페닐-3-[2-(프로프-2-일옥시)벤질아미노]피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.00(m, 6H), 1.30(m, 1H), 1.70(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.72(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.80(br s, 1H), 4.06(m, 1H), 6.66(m, 2H), 6.90(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.20(m, 5H).
HRMS C21H26N2O에 대한
계산치 : 324.2197.
실측치 : 324.2180.
C21H26N2Oㆍ2HClㆍ1.66H2O에 대한
계산치 : C ; 59.02, H ; 7.85, N ; 6.55.
실측치 : C ; 59.07, H ; 7.77, N ; 6.69.
[실시예 147]
시스-3-(3-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2- 페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.58(m, 4H), 3.88(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.26(m, 5H)
HRMS C19H23N2OF에 대한
계산치 : 314.1794.
실측치 : 314. 1768
C19H23N2OFㆍ2HClㆍ1.5H2O에 대한
계산치 : C ; 55.08, H ; 6.80, N ; 6.76.
실측치 : C ; 54 89, H ; 6.48, N ; 6.79.
[실시예 148]
시스-3-(5-클로로-3-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.42(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.42(d, 1H, J=15), 3.58(d, 1H, J=15), 3.64(s, 3H), 3.86(m, 1H), 6.66(d, 1H, J=9), 6.91(d, 1H, J=9), 7.26(m, 5H).
HRMS C19H22N2OClF에 대한
계산치 : 348.1401.
실측치 : 348.1406.
[실시예 149]
시스-3-(3-클로로-5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.44(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.42(d, 1H, J=18), 3.54(d, 1H, J=18), 3.66(s, 3H), 3.88(d, 1H, J=2), 6.55(d, 1H, J=6), 6.92(d, 1H, J=9), 7.26(m, 5H).
HRMS C19H22N2OClF에 대한
계산치 : 348.1401.
실측치 : 348.1411.
C19H22N2OClFㆍ2HClㆍ0.25H2O에 대한
계산치 : C ; 53.53, H ; 5.79, N ; 6.57
실측치 : C ; 53.58, H ; 5.60, N ; 6.41.
[실시예 150]
시스-3-(3,5-디클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 91에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.44(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.88(m, 1H), 6.68(s, 1H), 7.26(m, 6H).
HRMS C19H22N2OCl3에 대한
계산치 : 364.1105.
실측치 : 364.1105.
C19H22N2OCl2ㆍ2HCl에 대한
계산치 : C ; 52.07, H ; 5.52, N ; 6.39.
실측치 : C ; 51.69, H ; 5.50, N ; 6.32
[실시예 151]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐피페리딘
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.10(m, 6H), (d, 1H, J=7Hz), 6.68(t, 1H, J=7Hz), 6.68(t, 1H, J=7Hz), 6.55(d, 1H, J=7Hz), 3.97(d, 1H, J=2Hz), 3.56(d, 1H, J=14Hz), 3.34(s, 3H), 3.28(d, 1H, J=14Hz), 2.90(m, 2H), 2.36(s, 1H), 2.16(s, 1H), 2.04(s, 1H), 1.12(m, 1H), 1.06(d, 3H, J=6Hz).
HRMS C20H26N2O에 대한
계산치 : 310.2045.
실측치 : 310.2035.
[실시예 152]
(2S, 3S)-1-(4-옥스이미노-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
질소 대기하에서, 환저 플라스크에 445mg(1밀리몰)의 (2S,3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 및 6ml의 에탄올을 채운다. 시스템에 하이드록시아민 하이드로클로라이드 209mg(3.2밀리몰) 및 6ml의 H2O중의 아세트산 나트륨 417mg(5밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 클로로포름과 물에 분배시킨다. 층을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 2회 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조(황산 나트륨)시키고 농축시켜 368mg의 금색 오일을 수득한다. 용출제로서 클로로포름중의 7% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제시켜 174mg의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.78(m, 7H), 2.56(m, 3H), 2.80(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.72(m, 2H), 6.61(d, 1H, J=8), 6.72(t, 1H, J=6), 6.87(d, 1H, J=6), 7.08(t, 1H, J=8), 7.28(m, 8H), 7.48(m, 2H).
상기 화합물의 샘플을 클로로포름/메탄올로부터 서서히 증발시켜 결정화시키고, 단일 결정 X-선 분석에 의해 구조를 확인한다.
[실시예 153]
(2RS,3RS,6SR) 및 (2RS,3RS,6RS) -3-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸피페리딘
실시예 63에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제한다.
보다 극성인 이성질체, Rf∼0.28(1 : 9 MeOH/CH2Cl2).
M.p. 274-276℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.28-7.02(m, 6H), 6.92(d, 1H, J=6Hz), 6.72(t, 1H, J=6Hz), 6.60(d, 1H, J=8Hz), 4.16(d, 1H, J=3Hz), 3.61(d, 1H, J=14Hz), 3.44-3.26(m, 5H), 2.76(d, 1H, J=4Hz), 2.10-1.96(m, 1H), 1.90-1.64(m, 4H), 1.24∼1.08(m,4H).
덜 극성인 이성질체, Rf∼0.34(1: 9 MeOH/CH2Cl2).
M.P. 203-206℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.32-7.06(m, 6H), 6.90(d, 1H, J=6Hz), 6.76(t, 1H, J=6Hz), 6.63(d, 1H, J=7Hz), 3.90(d, 1H, J=3Hz), 3.63(d, 1H, J=14Hz), 3.39(s, 3H), 3.36(d, 1H, J=14Hz), 2.84-2.64(m, 2H), 2.14-2.02(m, 1H), 1.72-1.30(m, 5H), 1.16(d, 3H, J=6Hz).
[실시예 154]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-메틸페닐설폰아미도)부트-1-일] -2-페닐피페리딘
실시예 95에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.40(m, 6H), 1.85(m, 1H), 1.96(m, 5H), 2.39(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.26(d, 1H, J=3). 3.41(m, 4H), 3.68(d, 1H, J=15), 6.60(d, 1H, J=9), 6.69(t, 1H, J=9), 6.80(d, 1H, J=6), 7.06(t, 1H, J=6), 7.22(m, 7H), 7.68(d, 2H, J=6).
HRMS C30H39N3O3S에 대한
계산치 : 521.2708.
실측치 : 521.2715
[실시예 155]
(2S, 3S)-1-(4-시아노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 93에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 89-81℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.48(m, 5H), 1.90(m, 5H), 2.20(t, 2H, J=9), 2.52(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.06(d, 1H, J=3), 3.32(d, 1H, J=12), 3.40(s, 3H), 3.68(d, 1H, J=12), 6.58(d, 1H, J=9), 6.70(t, 1H, J=6), 6.82(d, 1H, J=6), 7.06(t, 1H, J=9), 7.24(m, 5H) .
HRMS C24H31N3O에 대한
계산치 : 377.2467.
실측치 : 377.2449.
[실시예 156]
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-2-페닐피페리딘
실시예 101에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.48(m, 2H), 1.96(m, 5H), 2.58(m, 2H), 2.81(m, 3H), 3.28(m, 3H), 3.45(s, 3H), 3.62(d, 1H, J=15), 6.52(d, 1H, J=9), 6.82(d, 1H, J=3), 7.05(m, 3H), 7.26(m, 5H), 7.88(m, 2H).
[실시예 157]
(2S, 3S)-1-(4-아세트아미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 95에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.42(m, 6H), 1.82(m, 1H), 1.94(s, 3H), 2.00(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.27(d, 1H, J=3), 3.34(d, 1H, J=15), 3.42(s, 3H), 3.66(d, 1H, J=15), 6.61(d, 1H, J=9), 6.72(t, 1H, J=6), 6.83(d, 1H, J=6), 7.09(t, 1H, J=9), 7.26(m, 5H).
질량 스펙트럼 : m/z 409(페런트).
[실시예 158]
(2S, 3S)-1-(4-벤즈아미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
실시예 95에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.P. 146-150℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ 1.46(m, 6H), 1.72(m, 1H), 1.98(m, 3H), 2.52(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.25(d, 1H, J=3), 3.30(m, 3H), 3.38(s, 3H), 3.68(m, 1H), 6.24(br s, 1H), 6.56(d, 1H, J=9), 6.70(t, 1H, J=6), 7.05(t, 1H, J=9), 7.22(m, 5H), 7.36(m, 3H), 7.68(d, 2H, J=6).
HRMS C30H37N3O2에 대한
계산치 : 471.2885.
실측치 : 471.2851.
[실시예 159]
시스-2-(3,5-디브로모페닐)-3-(2-메톡시벤질아미노)피페리딘
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
M.p.〉240℃(HCl염).
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(s, 1H), 7.31(s, 2H), 7.14(t, 1H, J=6Hz), 6.94(d, 1H, J=6Hz), 6.79(t, 1H, J=6Hz), 6.49(d, 1H, J=6Hz), 3.74(s, 1H), 3.68(d, 1H, J=12Hz), 3.54(s, 3H), 3.34(d, 1H, J=12Hz), 3.20(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1,82(m, 7H), 1.54(m, 1H), 1.46(m, 1H).
HRMS C15H66N2OBr79Br81에 대한
계산치 : 454.0078.
실측치 : 454.0143.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염 :
    Figure kpo00026
    상기식에서, Y는 (CH2)n(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)이고, 여기에서, 상기 (CH2)n의 탄소-탄소 단일결합중 어느 하나는 탄소-탄소 이중결합에 의해 임의로 대체될 수 있고, 상기(CH2)n의 탄소원자중 어느 하나는 R4로 임의로 치환될 수 있으며, 상기(CH2)m이 탄소원자중 어느 하나는 R7로 임의로 치환될 수 있고 ; m은 0 내지 6의 정수이며, 상기 (CH2)m의 탄소-탄소 단일결합중 어느 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 3중 결합으로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (CH2)m의 탄소원자중 어느 하나는 R8로 임의로 치환될 수 있으며 ; R1은 수소이거나 또는 하이드록시, 알콕시 또는 플루오로로 임의로 치환된(C1-C8)알킬이고 ; R2는 수소, (C1-C6)직쇄 또는 측쇄 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)중에서 선택되는 라디칼 ; 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴 ; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택되는 헤테로 아릴 ; 페닐(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질이며, 여기에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각과 상기 벤질, 페닐(C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로 메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서, 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 대체될 수 있으며 ; R5는 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나 ; 또는 R2또는 R5는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리(여기에서 상기 탄소원자중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)를 형성하고 ; R3은 페닐 및 나프틸중에서 선택되는 아릴 ; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택되는 헤테로아릴 ; 및 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬(여기에서, 상기 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임으로 대체될 수 있다)이며, 여기에서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,
    Figure kpo00029
    (C1-C6)알킬,
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    알킬중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며 ; R4및 R7은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬
    Figure kpo00032
    아미노, (C1-C6)알콕시,
    Figure kpo00033
    (C1-C6)알킬
    Figure kpo00034
    , 및 R2의 정의에서 언급한 라디칼중에서 독립적으로 선택되며 ; R6는
    Figure kpo00035
    , NHCH2R9, SO2R9, 또는 R2,R4및 R7의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이고 ; R8는 옥스이미노(=NOH) 또는 R2,R4및 R7의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이며 ; R9은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬이나 ; 단, (a) m이 0이고 R8이 부재하는 경우, (b) R4,R6또는 R7중 어느 것도 그들이 결합된 탄소와 함께 R5를 갖는 고리를 형성할 수 없는 경우, 및 (c) R4및 R7이 동일한 탄소원자에 결합되어 있는 경우에는, R4및 R7각각은 수소, 플루오로 및 (C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4및 R7은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 (C3-C6)포화 카보사이클릭 고리(이것은 그들이 결합되어 있는 질소-함유 고리를 갖는 스피로 화합물을 형성한다)를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R4, R5, R6및 R7이 수소이고 ; R2가 페닐이며 ; R3이 2-메톡시페닐(여기서, 페닐 잔기는 염소, 불소, (C1-C6) 알콕시 또는 트리플루오로메탄으로 임의로 치환될 수 있다)이고 ; n이 3 또는 4이며 ; m이 0인 화합물.
  3. 하기 일반식(VII)의 화합물 :
    Figure kpo00036
    상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R7은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 3중 수소 및14C-동위원소로 이루어진 그룹중에서 선택되는 상기 화합물의 방사성 동위원소.
  5. 3-아미노-2-페닐피페리딘.
  6. (2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘.
  7. 염증 질환, 불안증, 대장염, 우울증 또는 기분변조 질환, 정신병, 동통, 알러지, 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환, 혈관수축 질환, 섬유화 및 콜라겐성 질환, 반사교감신경 디스트로피, 중독질환, 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환, 면역증대 또는 억제와 관련된 질병 및 류마티스성 질환으로 이루어진 그룹중에서 선택된 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항 또는 2 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  8. 염증 질환, 불안증, 대장염, 우울증 또는 기분변조 질환, 정신병, 동통, 알러지, 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환, 혈관수축 질환, 섬유화 및 콜라겐성 질환, 반사교감신경 디스트로피, 중독 질환, 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적질환, 면역증대 또는 억제와 관련된 질병 및 류마티스성 질환으로 이루어진 그룹중에서 선택된 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항 또는 2항에 따르는 화합물을 상기와 같은 치료 또는 예방을 필요로하는, 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 제 1 항 또는 2 항에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  10. 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 제 1 항 또는 2 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 물질 P매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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