NO178187B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO178187B
NO178187B NO910016A NO910016A NO178187B NO 178187 B NO178187 B NO 178187B NO 910016 A NO910016 A NO 910016A NO 910016 A NO910016 A NO 910016A NO 178187 B NO178187 B NO 178187B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
nmr
compound
cis
found
Prior art date
Application number
NO910016A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910016L (no
NO910016D0 (no
NO178187C (no
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO910016D0 publication Critical patent/NO910016D0/no
Publication of NO910016L publication Critical patent/NO910016L/no
Publication of NO178187B publication Critical patent/NO178187B/no
Publication of NO178187C publication Critical patent/NO178187C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye 3-aminopiperidin-derivater og beslektede forbindelser. Forbindelsene kan inngå i farmasøytiske preparater og kan bl.a. benyttes ved behandling og forebyggelse av inflammatoriske sykdommer og av forstyrrelser i sentralnervesystemet. Disse farmasøytisk aktive forbindelser er substans-P-antagonister.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid tilhørende takykininfamilien, som har fått denne betegnelse på grunn av deres raskt innsettende stimulerende virkning på glatt muskulaturi Mer spesifikt, er substans P et farmakologisk aktivt neuropeptid som produseres i pattedyr (opprinnelig isolert fra tarm) og har en karakteristisk aminosyre-sekvens som er angitt av D.F. Veber et al. i US-patent 4.680.283. Den utstrakte medvirkning av substans P og andre takykininer i patofysiologien av diverse sykdommer er grundig demonstrert på fagområdet. For eksempel har det nylig vært vist at substans P inngår i overføringen av smerte eller migrene (se B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25 1009 (1982)), så vel som i forstyrrelser i sentralnervesystemet, f.eks. angst og schizofreni, i respiratoriske og inflammatoriske sykdommer som henholdsvis astma og reumatoid artritt, i reumatiske sykdommer, så som fibrositt og i gastrointestinale forstyrrelser og sykdommer i GI-trakten, så som ulcerøs kolitt og Chron's sykdom, etc. (se D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, s. 85-95
(1987)) .
Mer nylig er det gjort enkelte forsøk på å komme frem til antagonister for substans P og andre takykininpeptider for mer effektivt å behandle de ovenfor nevnte forstyrrelser og sykdommer. De få antagonister av denne type som hittil er beskrevet er i alminnelighet av peptidlignende natur, og er derfor sett fra den metabolske siden, for labile til å tjene som praktiske, terapeutiske midler ved sykdomsbehandling. De ikke-peptidiske antagonistene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, har imidlertid ikke disse ulemper, da de er betydelig mer metabolsk stabile enn de ovennevnte midler.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor
R<1> er hydrogen eller (Cx-Q) alkyl;
R<2> «r et radikal valgt fra hydrogen, (Ci-Cg) rettkjedet eller forgrenet alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, tienyl, furyl, benzyl, hvor hver av de nevnte aryl-og heteroarylgrupper og fenyldelene i nevnte benzyl eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra halogen, (C1-C6)alkyl, (C-t-Cg) alkoksy, trifluormetyl, amino, (C^-Cg) alkylamino;
R<5> er hydrogen, fenyl eller (Ci-C6) alkyl;
eller R<2> og R<5>, sammen med karbonatomet som de er til-knyttet, danner en mettet karbocyklisk ring som har fra 3 til 7 karbonatomer;
R<3> er fenyl, naftyl eller tienyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, (Cj-Cg)alkyl, (Ci-Cg) alkoksy, metyl, trifluormetyl, amino og (Ci-Cg) alkyl-amino ;
R<*> er hydrogen eller (Ci-Cg) alkyl;
R7 er hydrogen; (C^-Ce)alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl, halogensubstituert fenyl, (ci~C6) alkoksykarbonyl, karboksy, N- (Ci-Cg) alkylaminokarbony 1, aminokarbonyl, amino, naftylamino, naftyl-(Ci-Cg) alkyl-amino, naftylkarbonylamino, tienyl, (C^-Cg)alkanoylamino, benzoylamino, (C^-Cg)alkylfenylsulfonamino, hydroksylamino, okso, oksimino, fenoksy og/eller eventuelt (Ci-Cg)alkyl-substituert metylendioksy; eventuelt fenylsubstituert (C2~C8) alkenyl; eller (C2-C8) alkynyl.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I. Syrene som kan benyttes for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nevnte basiske forbindelser, er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, surt fosfat-, acetat-, laktat-, citrat-, surt citrat-, tartrat-, bitartrat-, succinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, ben2ensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoat- [dvs. 1,1'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat)]salter.
Betegnelsen "halogen" innbefatter her klor, fluor, brom og jod, om intet annet er angitt.
Betegnelsen "alkyl" innbefatter her mettede monovalente hydrokarbonradikaler som har rette, forgrenede eller cykliske deler, eller kombinasjoner derav.
Betegnelsen "én eller flere substituenter" innbefatter her fra én substituent til det maksimale antall av substituenter som er mulig ut fra antallet av ledige bindinger.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R<1>, RA, R<5> og R<7> er hydrogen, R2 er fenyl og R<3> er 2-metoksyfenyl, hvori fenyldelen eventuelt kan være substituert med klor, fluor, metyl, (C^-Cg)alkoksy eller trifluormetan.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling eller forebyggelse av inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer) , angst, depresjon eller dystymi, kolitt, psykoser, smerte, allergier, så som eksem og rhinitt, kroniske obstruktive luftveissykdommer, hypersensitivitetsforstyrrelser, som ved giftig eføy, vasospastiske sykdommer, så som angina, migrene og Raynaud's sykdom, fibroserende og kollagene sykdommer, så som sklerodermi og eosinofil fascioliasis, reflekssympatisk dystrofi, så som skulder/hånd-syndrom, misbruksproblemer, så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske forstyrrelser, perifer neuropati, nevralgi, neuropatologiske forstyrrelser,
så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, forstyrrelser relatert til immunaktivering eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematose, og reumatiske sykdommer, så som fibrositt i pattedyr, innbefattet mennesket.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller forebyggelse av inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer), angst, depresjon eller dystymi, kolitt, psykoser, smerte, allergier, så som eksem og rhinitt, kroniske obstruktive luftveissykdommer, hypersensitivitetsforstyrrelser, som ved giftig eføy, vasospastiske sykdommer,
så som angina, migrene og Raynaud's sykdom, fibroserende og kollagene sykdommer, så som sklerodermi og eosinofil fascioliasis, reflekssympatisk dystrofi, så som skulder/hånd-syndrom, misbruksproblemer, så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske forstyrrelser, perifer neuropati, nevralgi, neuropatologiske forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, forstyrrelser relatert til immunaktivering eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematose, og reumatiske sykdommer, så som fibrositt i pattedyr, innbefattet mennesket, som består i å gi pasienten en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv ved behandling eller forebyggelse av slike tilstander.
Et farmasøytisk preparat for antagonisering av virkningene av substans P i pattedyr, innbefattet mennesket, som omfatter en substans-P-antagoniserende mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
De farmasøytiske preparatene kan benyttes for behandling eller forebyggelse av inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer), angst, depresjon eller dystymi, kolitt, psykoser, smerte, allergier, så som eksem og rhinitt, kroniske obstruktive luftveissykdommer, hypersensitivitetsforstyrrelser, som ved giftig eføy, vasospastiske sykdommer, så som angina, migrene og Raynaud's sykdom, fibroserende og kollagene sykdommer, så som sklerodermi og eosinofil fascioliasis, reflekssympatisk dystrofi, så som skulder/hånd-syndrom, misbruksproblemer, så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske forstyrrelser, perifer neuropati, nevralgi, neuropatologiske forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, forstyrrelser relatert til immunaktivering eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematose, og reumatiske sykdommer, så som fibrositt i pattedyr, innbefattet mennesket, som omfatter administrasjon av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en mengde som effektivt antagoniserer virkningen av substans P på dens reseptor-steder, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
En metode for å behandle eller forhindre inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer), angst, depresjon eller dystymi, kolitt, psykoser, smerte, allergier, så som eksem og rhinitt, kroniske obstruktive luftveissykdommer, hypersensitivitetsforstyrrelser, som ved giftig eføy, vasospastiske sykdommer, så som angina, migrene og Raynaud's sykdom, fibroserende og kollagene sykdommer, så som sklerodermi og eosinofil fascioliasis, reflekssympatisk dystrofi, så som skulder/hånd-syndrom, misbruksproblemer, så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske forstyrrelser, perifer neuropati, nevralgi, neuropatologiske forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, forstyrrelser relatert til immunaktivering eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematose, og reumatiske sykdommer, så som fibrositt i pattedyr, innbefattet mennesket, består i å gi pasienten en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som effektivt antagoniserer virkningen av substans P på dens reseptor-steder.
Behandling eller forebyggelse av forstyrrelser i pattedyr, innbefattet mennesket, foregår eller lettes gjennom en senkning av substans-P-mediert neurotransmisjon, som omfatter administrering av en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som effektivt antagoniserer virkningen av substans P på dens reseptor-steder, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Forbindelsene med formel I har chirale sentra og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av samtlige optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Formel I innbefatter forbindelser som er identiske med de som er vist ovenfor bortsett fra at ett eller flere hydrogen-eller karbonatomer er erstattet med radioaktive isotoper av disse. Slike radioaktivt merkede forbindelser er anvendelige som forsknings- og diagnostiske hjelpemidler ved farmakokinetiske metabolisme-undersøkelser og i bindingsforsøk. Spesifikke forskningsanvendelser innbefatter radioligand-bindingsforsøk, autoradiografi-undersøkelser og in vivo bindingsundersøkelser, mens spesifikke anvendelser på det diagnostiske felt innbefatter undersøkelser av substans-P-reseptorer i menneskehjernen, in vivo bindinger i relevant vev ved inflammasjon, f.eks. immuntype celler eller celler som er direkte involvert i inflammatoriske tarmsykdommer og lignende. Blant de radioaktivt merkede former av forbindelser med formel I inngår tritium og C<14->isotoper av disse.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til alternativene a)-f) i krav I. Dette er illustrert i det etterfølgende Reaksjonsskjerna og redegjørelse. Hver enkelt formel med betegnelsen IA, IB og IC representerer ulike grupper av forbindelser som har den generelle formel I. Om intet annet er angitt er R<1>, R2, R3, R4, R<5> og R<7> i dette Reaksjonsskjerna og denne redegjørelse som definert ovenfor.
Skjema 1 illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel IA, IB og IC. Formel IA representerer forbindelser med formel I, hvor hver av R<1> og R<6> er hydrogen, m er null og n er 3, med det forbehold at R<2> ikke er benzhydryl og hverken R<4 >eller R<7> er knyttet til pyridinringens "6"-stilling. Formel IB representerer forbindelser med formel I hvor R<1> er hydrogen og n er 3, med det forbehold at R<2> ikke er benzhydryl og hverken RA eller R7 er knyttet til piperidinringens "6"-stilling. Formel IC representerer forbindelser med formel I hvor R<6> er hydrogen, m er null og n er 3, med de forbehold at R<2> ikke er benzhydryl og hverken R<*> eller R7 er knyttet til piperidinringens "6"-stilling.
Ifølge Reaksjonsskjerna 1 omsettes en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel
0
R3-C-R i nærvær av ammoniumacetat, i et polart oppløsnxngs-middel, så som etanol, eddiksyre eller dimetylsulfoksyd. Etanol er det foretrukne oppløsningsmiddel. Temperaturer fra romtemperatur til ca. 150°C er egnet, men oppløsningsmidlets kokepunkt foretrekkes. Denne reaksjon fører ved intramolekylær kondensasjon, til en forbindelse med formel III (Von M. Muhlstadt & B. Schulze, J. Prak. Chem., 317 919 (1975)).
Kondensasjonsproduktet med formel III omdannes deretter via en Nef-reaksjon til et oksim med formel IV. Reaksjonen kan foretas ved å benytte reagenser så som vandig Ti(III)klorid, kaliumpermanganat, pyridin/heksametylfosforsyreamid-kompleks av molybdenpentoksyd, tributylfosfin-difenyldisulfid eller ozon i nærvær av en base. Passende temperaturer varierer fra ca. -100°C til ca. 0°C. Fortrinnsvis foretas reaksjonen ved å boble ozon gjennom reaksjonsblandingen i nærvær av kalium-t-butoksyd ved ca. -78°C, hvorpå reaksjonen avbrytes med hydroksylamin-hydroklorid ved romtemperatur.
Oksimet med formel IV reduseres deretter for å gi både cis- og trans-isomerene av en forbindelse med formel V. Egnede reduksjonsmidler innbefatter Raney-nikkel/hydrogen, 10% palladium-på-kull/hydrogen og aluminiumamalgam. Fortrinnsvis foretas reduksjonen ved bruk av Raney-nikkel i etanol under et hydrogentrykk på ca. 3 atm. og ved en temperatur på ca. 25°C. Temperaturer fra ca. 10°C til ca. 60°C og trykk fra 1 til ca.
10 atm. er også anvendelig.
Reduktiv aminering av blandingen av cis- og trans-isomerer av forbindelse V fra trinnet ovenfor, med natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid og en forbindelse med formel R<3>CH0, forer til en blanding av cis- og trans-isomerene av en forbindelse med formel VI. Denne reaksjon foretas typisk i et polart oppløsningsmiddel, så som eddiksyre eller en lavere alkanol, ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 50°C. Metanol er det foretrukne oppløsningsmiddel og ca. 25°C den foretrukne temperatur. Det foretrekkes også at pH av reaksjonsblandingen er ca. 4 til ca. 5. Cis- og trans-isomerene av den således oppnådde forbindelse VI kan lett separeres ved bruk av silikagel-hurtigkromatografi (flash chrornatography) under eluering med 3% metanol i metylenklorid.
Reduksjon av cis- eller av trans-isomeren av forbindelsen VI, eller en blanding derav, fører til en forbindelse med formel IA som har de samme stereokjemiske forhold. Egnede reduksjonsmidler innbefatter borandimetylsulfid i tetrahydrofuran (THF), litiumaluminiumhydrid, boran i THF og natriumborhydrid-titan(IV)klorid. Best resultater oppnås ved bruk av borandimetylsulfid i THF. Reaksjonen kan foretas ved temperaturer fra ca. romtemperatur til ca. 150°C og foretas fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
Den således oppnådde forbindelse med formel IA kan omdannes til en forbindelse med formel IB som har de samme stereokjemiske forhold, som illustrert i Reaksjonsskjerna 1, ved å omsette den med en forbindelse med formel R<7->X, hvor X er halogen. Denne omsetningen utføres typisk i nærvær av en base, så som trietylamin eller kalium-t-butoksyd, i et polart oppløsningsmiddel, så som metylenklorid eller dikloretan, ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 150°C. Fortrinnsvis foretas reaksjonen under tilbakeløpsbetingelser i metylenklorid i nærvær av trietylamin.
Forbindelser med formel IC kan fremstilles som illustrert i Reaksjonsskjema 1 beskrevet nedenfor. En forbindelse med formel VI omsettes med en forbindelse med formel R<X>X, hvori X er halogen, for å gi en forbindelse med formel VII som har samme stereokjemi (f.eks. cis, trans eller en blanding derav). Reaksjonen utføres typisk i nærvær av en base, så som trietylamin eller kalium-t-butoksyd, i et polart oppløsningsmiddel, så som metylenklorid eller dikloretan, ved temperaturer fra ca. romtemperatur til ca. 150°C. Fortrinnsvis utføres omsetningen ved eller nær tilbakeløpstemperaturen i metylenklorid, i nærvær av trietylamin. Reduksjon av den således oppnådde forbindelse med formel VII fører til en forbindelse med formel IC som har samme stereokjemi. Eksempler på egnede reduksjonsmidler er litiumaluminiumhydrid, borandimetylsulfid i THF, boran i THF og natriumborhydridtitan(IV)klorid. Best resultater oppnås ved bruk av borandimetylsulfid i THF. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca. romtemperatur til ca. 150°C, og foretas fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser med formel IB kan i tillegg til den metode som er vist i Reaksjonsskjerna 1 og beskrevet ovenfor, fremstilles fra andre forbindelser med formel IB ved å modifisere den sidekjeden R<7>. De rette modifikasjoner oppnås etter fremgangsmåter som er velkjent på fagområdet. Enkelte av disse modifikasjonene er beskrevet i Eksempel 93-104.
Fremstillingen av andre forbindelser med formel I som ikke spesifikt er beskrevet i den foregående eksperimentelle del, kan oppnås ved bruk av kombinasjoner av de reaksjoner ovenfor som er kjent for fagmannen.
I hver av de reaksjoner som er omtalt eller illustrert i Reaksjonsskjerna 1 til 4, er trykket ikke av avgjørende betydning om intet annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atm. til ca. 5 atm. er i alminnelighet akseptabelt og normaltrykk, dvs. ca. 1 atm. er for lettvinthets skyld å foretrekke.
De nye forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, er egnet som substans-P-antagonister, dvs. de oppviser evne til å antagonisere virkningene av substans P på dens reseptor-steder i pattedyr, og kan derfor benyttes som terapeutiske midler i behandling av de tidligere nevnte forstyrrelser og sykdommer i pattedyr.
Forbindelsene med formel I som er basiske av natur, kan danne en rekke forskjellige salter med ulike uorganiske eller organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrasjon til dyr, er det i praksis ofte ønskelig først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt, og deretter omdanne sistnevnte til den frie basiske forbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og senere omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter av de nye basiske forbindelsene kan lett fremstilles ved å behandle den basiske forbindelsen med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineralsyre eller organisk syre i et vandig oppløsningsmiddel eller i et passende organisk oppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Etter forsiktig fordampning av oppløsningsmidlet oppnås lett det ønskede faste salt.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter oppviser reseptor-bindingsaktivitet ovenfor substans P og er derfor av verdi ved behandling og forebyggelse av en rekke forskjellige kliniske tilstander, hvor behandlingen eller forebyggelsen foregår eller lettes gjennom en senkning av substans-P-mediert neurotransmisjon. Slike tilstander innbefatter inflammatoriske sykdommer (f.eks. artritt, psoriasis, astma og inflammatoriske tarmsykdommer), angst, depresjon eller dystymi, kolitt, psykoser, smerte, allergier, så som eksem og rhinitt, kroniske obstruktive luftveissykdommer, hypersensitivitetsforstyrrelser, som ved giftig eføy, vasospastiske sykdommer, så som angina, migrene og Raynaud's sykdom, fibroserende og kollagene sykdommer, så som sklerodermi og eosinofil fascioliasis, reflekssympatisk dystrofi, så som skulder/hånd-syndrom, misbruksproblemer, så som alkoholisme, stress-relaterte somatiske forstyrrelser, perifer neuropati, nevralgi, neuropatologiske forstyrrelser, så som Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, diabetisk neuropati og multippel sklerose, forstyrrelser relatert til immunaktivering eller suppresjon, så som systemisk lupus erythematose, og reumatiske sykdommer, så som fibrositt. Forbindelsene kan lett tilpasses terapeutisk bruk som substans-P-antagonister for kontroll og/eller behandling av en av de tidligere nevnte kliniske tilstander i pattedyr, innbefattet mennesket.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, kan administreres enten oralt, parenteralt eller lokalt. I alminnelighet administreres forbindelsene helst i doser varierende fra ca. 5,0 mg til ca. 1500 mg per dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av pasientens vekt og tilstand og av den valgte administrasjonsmåte. Fortrinnsvis benyttes en dosering i området ca. 0,07 mg til ca. 21 mg per kg legemsvekt per dag. Variasjoner kan imidlertid forekomme avhengig av pasienten og den individuelle respons på medikamentet, samt av den valgte farmasøytiske formulering og tidsintervallene ved administrasjonen. I enkelte tilfeller kan doseringer under den nedre grense i det angitte område være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kari benyttes enda høyere doseringer uten at dette forårsaker skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først oppdeles i mindre doser for administrasjon i løpet av dagen.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan administreres for seg eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bære- eller fortynningsmidler, ved en av de tre tidligere angitte administrasjonsmåter. Administrasjonen kan skje gjennom en enkelt dose eller ved gjentatte doseringer. Mer spesielt kan de nye terapeutiske midlene administreres i en rekke foskjellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bæremidler i form av tabletter, kapsler, pastiller, hårde drops, pulvere, spray, kremer, salver, suppositorier, geléer, gel, pastaer, lotions, salver, vandige suspensjoner, injiserbare oppløsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bæremidler innbefatter faste fortynnings- eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske oppløsnings-midler, etc. Perorale farmasøytiske preparater kan dessuten være tilsatt et søtnings- og/eller smaksforbedrende middel. Generelt benyttes de terapeutisk effektive forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i slike doseringsformer at konsentrasjonsnivåene utgjør fra ca. 5,0% til ca. 70 vektprosent.
For peroral administrasjon kan tablettene inneholde forskjellige hjelpestoffer, så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige sprengmidler, så som stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granulerings-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie-gummi. Dessuten kan glattemidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være nyttige for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av lignende type kan også benyttes som fyllstoff i gelatin-kapsler. Foretrukne materialer i denne sammenheng innbefatter også laktose eller melkesukker samt høymolekylære polyetylenglykoler. Dersom det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for oral administrasjon, kan virkestoffet kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksforbedrende midler eller farvestoffer og eventuelt emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler, så som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige kombinasjoner av disse.
For parenteral administrasjon kan det benyttes oppløsninger av en terapeutisk forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, i enten sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige oppløsningene kan være passende buffret (fortrinnsvis pH større enn 8) om nødvendig og det flytende fortynningsmiddel først være gjort isotonisk. Disse vandige oppløsningene er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeaktige oppløsninger er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstillingen av disse oppløsningene under sterile betingelser skjer lett etter velkjent standardteknikk.
Det er dessuten mulig å administrere forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, lokalt ved behandling av inflammatoriske tilstander i huden og dette kan fortrinnsvis gjøres ved hjelp av kremer, geléer, gel, pasta, salver og lignende, i henhold til vanlig farmasøytisk praksis.
Aktiviteten av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen som substans-P-antagonister bestemmes gjennom deres evne til å hemme bindingen av substans P på dens reseptor-steder i bovint kaudalvev, ved bruk av radioaktive ligander for å visualisere takykinin-reseptorer ved hjelp av autoradiografi. Substans-P-antagoniserende aktivitet av de her beskrevne forbindelser kan måles ved å benytte den standardmetode som er beskrevet av M.A. Cascieri et al., som angitt i Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, s. 5158
(1983). Denne metode består i det vesentlige i å bestemme den konsentrasjon av den enkelte forbindelse som fordres for å gi 50% reduksjon av mengden av radioaktivt merket substans-P-ligand ved deres reseptor-steder i det nevnte isolerte ku-vev, hvilket gir karakteristiske IC50-verdier for hver testforbindelse.
Ved denne fremgangsmåte tas bovint kaudalvev ut fra en
-70°C fryser og homogeniseres i 50 volumer (vekt/volum) iskald 50 mM Tris (dvs. trimetamin som er 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol)-hydroklorid-buffer med pH 7,7. Homogenatet sentrifugeres ved 30.000 x g i løpet av 20 minutter. Den oppnådde pellet resuspenderes i 50 volumer Tris-buffer, rehomogeniseres og resentrifugeres ved 30.000 x g i en ny 20 minutters periode. Den nye pellet resuspenderes deretter i 40 volumer iskald 50 mM Tris-buffer (pH 7,7) inneholdende 2 mM kalsiumklorid, 2 mM magnesiumklorid, 40 g/ml bacitracin, 4 /xg/ml leupeptin, 2 /xg chymostatin og 200 g/ml bovint serum-albumin. Dette trinnet fullfører fremstillingen av vevs-preparatet.
Radioligand-bindingsprosessen foretas deretter ved å initiere reaksjonen ved tilsetning av 100 /xl testf orbindelse justert til en konsentrasjon på 1 /xM, etterfulgt av tilsetning av 100 /xl radioaktiv ligand opp til en sluttkonsentrasjon på 0,5 mM og tilslutt ved tilsetning av 800 /il vevspreparat fremstillet som beskrevet ovenfor. Sluttvolumet er således 1,0 ml, og reaksjonsblåndingen blir deretter omhvirvlet og inkubert ved romtemperatur (ca. 20°C) i 20 minutter. Rørene filtreres deretter ved bruk av en celle-høster og glassfiber-filterne (Whatman GF/B) vaskes fire ganger med 50 mM Tris-buffer (pH 7,7), med filterne fuktet i en periode på 2 timer før filtreringsprosessen. Radioaktiviteten bestemmes deretter i en Beta-teller med 53% telle-effekt og IC50-verdiene beregnes ved bruk av vanlige statistiske metoder.
Den antipsykotiske effekt av forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, som neuroleptiske midler for kontroll av forskjellige psykotiske forstyrrelser bestemmes først og fremst ved en undersøkelse av deres evne til å undertrykke substans-P-indusert eller substans-P-agonist-indusert hypermotilitet i marsvin. Denne undersøkelse foretas ved først å gi marsvin en kontrollforbindelse med en passende testforbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, og deretter injisere substans P eller en substans-P-agonist til marsvinene ved intracerebral administrasjon via en kanyle, hvorpå deres individuelle lokomotoriske respons overfor denne stimulus måles.
I den nedenstående tabell er det angitt enten IC50 eller Ki verdi for de forbindelser som er illusteret i eksemplene. Begge disse parametere er tegn på den evne de farmasøytiske aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, har til å binde substans P reseptoren. IC50 hemningsverdiene ble oppnådd under anvendelse av den standard målemetode som er beskrevet ovenfor. Den radioaktive ligand som ble anvendt ved måling var enten [<3>H]-substans P eller [12<5>I]Bolton Hunter substans P. IC50 parameteren angir konsentrasjonen av de undersølte aktive forbindelser som reduserte bindingen av den radioaktive ligand til substans P. reseptoren med 50%. KA parameteren er en hastighetskonstant som anir bindingshastigheten for en forbindelse til substans P reseptoren. I likhet med IC50 parameteren, er denne velkjent for fagfolk. Kt verdiene som ble funnet for de her beskrevne forbindelser, ble oppnådd under anvendelse av metoden beskrevet av McLean et al., J. Pharmacology og Experimental Therapeutics, vol. 267, side 472-479 (1993).
Substans P reseptorbindin<g>sverdier<1>
Eksempel 1
Cis- 3-( 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
A. 2- okso- 5- oksimino- 6- fenylpiperidin
Til en omrørt oppløsning av trans-5-nitro-2-okso-6-fenylpiperidin (27,0 g, 122,6 mmol) i 1:1
metylenklorid:metanol ble det tilsatt kalium-tert-butoksyd (135 mmol, 15,1 g) ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, hvorpå ozongass ble boblet gjennom (3 timer) inntil TLC (10% metanol i metylenklorid) indikerte at ikke noe utgangsmateriale var tilstede. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med nitrogen for å fjerne overskudd av ozon og deretter behandlet med dimetylsulfid (60 ml) ved -78°C. Etter oppvarming til romtemperatur i 30 min., ble blandingen behandlet med en vandig oppløsning av hydroksylamin (85,2 g, 1,22 mol) og natriumacetat (50,3 g, 613 mmol) i vann (220 ml). Etter omrøring i 16 timer, ble flyktig materiale fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper. Residuet ble helt over i 1,2 liter kaldt vann og omrørt i 30 min. Det utfelte faststoff ble frafiltrert for å gi 2-okso-3-oksamino-6-fenylpiperidin (14,0 g, 56,0%). Smp. 178°C.
<*>H NMR (DMS0-d6, 300MHz, <S) : 2,04-2,22 (2H, m) , 2,4-2,42 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J=8, 16Hz), 5,02 (1H, d, J=4Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J=4Hz), 10,99 (1H, s)
TLC: (90:10 - metylenklorid:metanol) Rf=0,54
B. Cis- 5-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- okso- 6- fenylpiperidin
2-okso-5-oksimino-6-fenylpiperidin (28,2 g, 138 mmol) ble oppløst (oppvarming på damp-bad er nødvendig for å oppnå en klar oppløsning) i etanol (500 ml) inneholdende metanol
(50 ml). Nøytral Raney Ni (80 g) ble tilsatt og blandingen ristet på et Parr risteapparat under hydrogen (2,8 kg/cm2) . Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) som ble grundig vasket med metanol. De organiske oppløsningsmidlené ble fjernet ved bruk av en rotasjonsfordamper for å gi en olje som størknet ved henstand (26,2 g, 100%). <X>H NMR tydet på at det forelå en 3:1 blanding av henholdsvis cis-5-amino-2-okso-6-fenylpiperidin og
trans-5-amino-2-okso-6-fenylpiperidin. Denne blandingen ble oppløst i metanol (345 ml) og pH justert til 5 med mettet metanolisk saltsyre. Molekylsikt (4Å, 55 g), natriumcyanoborhydrid (138 mmol) og o-metoksybenzaldehyd (22,5 g, 165 mmol) ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt (4 timer) inntil reaksjonen ifølge TLC var fullført. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet konsentrert ved bruk av en rotasjonsfordamper. Residuet ble suspendert i vann og gjort basisk. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 200 ml), vasket med vann, saltvann, og deretter tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi en olje (47,0 g) som ble hurtigkromatografert. Eluering med 3% metanol i metylenklorid førte til et hvitt faststoff (19,6 g, smp.
122°C)
<X>H NMR (CDC13) S 1,81-1,96 (1H, m) , 2,0-2,18 (1H, m) , 2,4 (1H, dt, J=4,5, 16Hz), 2,75 (1H, ddd, J=6,5, 10,5, 16Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J=13,8Hz), 3,76 (1H, dd, J=13,8Hz), 4,72 (1H, d, J=4Hz), 5,72 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 6,8 (1H, t, J=6,8Hz), 7,04 (1H, dd, J=l,8, 7,2Hz), 7,17 (1H, dt, J=l,6, 8,2HZ), 7,2-7,44 (5H, m)
HRMS: beregnet for C19H22N202: 310,1682;
Funnet: 310,1649.
TLC: (90:10 - metylenklorid:metanol) Rf = 0,47.
C. Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Boran-dimetylsulfid i tetrahydrofuran (2M, 158 ml,
315 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av cis-5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin (19,6 g, 63,0 mmol) i tetrahydrofuran (500 ml) under nitrogen og reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Mot slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt og overskuddet av borandimetylsulfid forsiktig dekomponert ved dråpevis tilsetning av metanol. Innholdet i reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum. Etanol (500 ml) og pulverisert kaliumkarbonat (17,5 g, 126 mmol) ble tilsatt til residuet, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet under
tilbakeløpskjøling (18 timer). Deretter ble
reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og residuet ekstrahert med metylenklorid (4 x 250 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). De organiske oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum for å gi et residuum som ble oppløst i et minimum metylenklorid. Denne oppløsningen ble tilsatt overskudd av saltsyre/eter, hvilket førte til utfelling av
dihydrokloridsaltet av cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin, som deretter ble frafiltrert. Saltet ble kokt under tilbakeløpskjøling i kloroform (400 ml) i 3 timer og filtrert for å gi tilnærmet rent hydrokloridsalt av tittelforbindelsen (22,4 g, smp. 245°C, 96%), som ble utkrystallisert fra en blanding av varm metanol-etanol for å gi et hvitt krystallinsk faststoff (19,2 g, 83%).
Smp.: 255°C (HCl-salt).
<*>H NMR (CDC13, fri base) <S 7,1-7,3 (6H, m) , 6,97 (1H, dd, J=l,7, 7,4Hz), 6,79 (1H, bt, J=7,4Hz), 6,66 (1H, d, J=8,2Hz), 3,87 (1H, d, J=2,3Hz), 3,67 (1H, d, J=ll,4Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J=14Hz), 3,22-3,3 (1H, bd, J=12,2Hz), 2,72-2,86 (2H, m), 2,09-2,19 (1H, bd, J=13,7Hz), 1,84-2,01 (1H, dt, J=4,0, 13,0Hz), 1,53-1,7 (1H, dt, J=3,5, 13,4Hz), 1,33-1,45
(1H, bd, J=12,5Hz)
<13>C-NMR (CDCI3, fri base) 8 157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 126,3, 120,0, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,4
HRMS beregnet for C19H24N20: 296,1886.
Funnet: 296,1904
TLC: (90:10 - metylenklorid:metanol) Rf = 0,39.
Eksempel 2
Cis- l- allvl- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
60 mg (0,2 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 1 og 0,2 ml metylenklorid. Til dette ble det tilsatt 28 /il
(0,2 mmol) trietylamin og 17,5 /il (0,2 mmol) allylbromid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og mettet
vandig natriumbikarbonat, lagene separert og den vandige fase ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert ved bruk av en rotasjonsfordamper. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi for å oppnå 26 mg av tittelforbindelsen.
2H NMR (CDCI3) S 7,20 (m, 5H) , 7,03 (t, 1H, J=6Hz) , 6,79 (d,
1H, J=6Hz), 6,88 (t, 1H, J=6Hz), 6,57 (d, 1H, J=6Hz), 5,78 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J=12Hz), 3,40 (s, 3H) , 3,32
(d, 1H, J=12HZ), 3,26 (d, 1H, J=2Hz), 3,18 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H). HRMS: beregnet for C22H28N2O: 336,2202. Funnet: 336,2216.
Eksempel 3
Cis- l- etyl- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
A. Cis- 5-( N- tert- butoksykarbonvl- 2- metoksvbenzvlamino)- 2-okso- 6- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
2,0 g (6,4 mmol) cis-5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin, 7 ml metylenklorid og 14,1 g (64,5 mmol) di-tert-butyldikarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager, helt over i mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med to porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med H20, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i en rotasjonsfordamper for å oppnå 16 g olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi for å oppnå 2,4 g (91% utbytte) av cis-5-(N-tert-butoksykarbonyl-2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (CDCI3) , S 7,34 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H) , 7,04 (m, 1H) ,
6,92 (d, 1H, J=7Hz), 6,79 (t, 1H, J=7Hz), 6,62 (d, 1H, J=7Hz), 5,00, 4,86 (2m, 1H), 4,68, 4,46 (2m, 1H), 4,00, 3,78 (2d, 1H, J=18Hz), 3,58 (s, 3H), 2,82 (d, 1H, J=18Hz), 2,20 (m, 2H),
1,80 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,53, 1,36 (2s, 3H)
B. Cis- N- etyl- 5-( 2- metoksybenzvlamino)-2-okso-6-fenylpi<p>eridin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
50 mg (0,12 mmol) cis-5-(N-tert-butoksykarbonyl-2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin og 0,2 ml THF. Til dette system ble det tilsatt 13,5 mg (0,12 mmol) kalium-tert-butoksyd og 20 /xl (0,24 mmol) etyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer (hvorunder mer kalium-tert-butoksyd (13,5 mg) og etyljodid (20 pl) ble tilsatt). Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonat, hvorpå lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av 3:97 metanol/kloroform som eluent for å oppnå 42 mg cis-N-etyl-5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin.
XH NMR (CDC13) S 7,36 (m, 3H) , 7,10 (m, 3H) , 6,92 (d, 1H, J=6HZ), 6,80 (t, 1H, J=6Hz), 6,63 (d, 1H, J=Hz), 4,97, 4,82 (2m, 1H), 4,60, 4,40 (2m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H, J=18HZ), 3,58 (S, 3H) , 2,80 (d, 1H, J=18Hz) , 2,50 (m, 3H) , 1,80 (m, 1H), 1,56, 1,38 (2s, 9H), 1,06 (t, 3H, J=7Hz) Massespektrum m/e 438 (parent).
C. Cis- l- etyl- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- okso- 6-fen<y>lpiperidin
I en rundkolbe ble det anbragt 173 mg (0,39 mmol) cis-N-etyl-5- (N-tert-butoksykarbonyl-2-metoksybenzylamino) -2-okso-6-fenylpiperidin og 0,5 ml dioksan. Systemet ble tilsatt 5 ml dioksan mettet med hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og kloroform og ekstrahert med tre porsjoner kloroform.
De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 84 mg av cis-l-etyl-3-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin, som ble benyttet omgående uten videre rensing;
<X>H NMR (CDCI3) 8 7,28 (m, 7H) , 6,90 (t, 1H, J=6Hz) , 6,81 (d, 1H, J=6Hz), 4,68 (d, 1H, J=2Hz), 3,88 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,56 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,04
(t, 3H, J=6Hz)
D. Cis- l- etvl- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 80 mg (0,24 mmol) av det ovenfor fremstillede amin og 5 ml THF. Systemet ble tilsatt 0,59 ml (1,18 mmol) 2,OM boranmetylsulfid i THF og reaksjonsblandingen oppvarmet over natten til 60°C. Blandingen ble avkjølt, forsiktig tilsatt ca. 2 ml metanol, omrørt i 1 time og konsentrert i en rotasjonsfordamper. 66 mg (0,48 mmol) kaliumkarbonat i 2 ml etanol ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid, hvoretter lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med tre porsjoner diklormetan. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 64 mg gul olje. Oljen ble oppløst i metylenklorid, hvorpå eter mettet med hydrogenklorid ble tilsatt til oppløsningen. Det resulterende gule faststoff ble oppsamlet og førte til 60 mg av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (fri base, CDC13) 8 7,22 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J=6Hz),
6,78 (d, 1H, J=6HZ), 6,68 (t, 1H, J=6Hz), 6,56 (d, 1H, J=6Hz), 3,62 (d, 1H, J=12Hz), 3,39 (s, 3H), 3,31 (d, 1H, J=12Hz), 3,25 (d, 1H, J=2Hz), 3,16 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H), 1,99 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=6Hz)
HRMS beregnet for C21H28N20: 324,2201, Funnet: 324,2193.
Tittelforbindelsene i Eksempel 4-14 ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 4
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)-2-fenyl-1-( prop- l- yl) piperidin
Smp.: 223-225°C.
<X>H NMR (CDC13) S 7,28 (m, 5H) , 7,10 (t, 1H, J=6Hz) , 6,87 (d, 1H, J=6HZ), 6,74 (t, 1H, J=6Hz), 6,60 (d, 1H, J=6Hz), 3,86 (d, 1H, J=12Hz), 3,46 (d, 1H, J=12Hz), 3,40 (S, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 0,72
(t, 3H, J=7HZ)
Massespektrum m/e 338 (parent)
Eksempel 5
Cis- l- butyl- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2- fenylpiperidin
Smp.: 139-140°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDC13) S 7,20 (m, 5H) , 7,02 (t, 1H, J=6Hz), 6,77 (d, 1H, J=6Hz), 6,66 (t, 1H, J=6Hz), 6,55 (d, 1H, J=6Hz), 3,60 (d, 1H, J=14HZ), 3,37 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J=14Hz), 3,22 (d, 1H, J=2HZ), 3,16 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,36 (m, 3H), 1,08 (m, 3H), 0,71 (t, 3H, J=9Hz)
Massespektrum m/e 352 (parent)
Eksempel 6
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2-fenyl-1- f 2- fenylet- l- yl) piperidin
<X>H NMR (CDCI3) S 7,18 (m, 10H), 6,92 (d, 1H, J=6Hz), 6,82 (d, 1H, J=6Hz), 6,71 (t, 1H, J=6Hz), 6,00 (d, 1H, J=6Hz), 3,66 (d, 1H, J=15Hz), 3,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
HRMS beregnet for C27H32N20: 400,2515. Funnet: 400,2521.
Eksempel 7
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2-fenyl-1- proparcrvl- piperidin
Smp.: 147-149°C (HCl-salt, dekomp.)
XH NMR (CDCI3) S 7,22 (m, 5H), 7,02 (t, 1H, J=7Hz), 6,82 (d, 1H, J=7HZ), 6,68 (t, 1H, J=7Hz), 6,56 (d, 1H, J=7Hz), 3,62 (d, 1H, J=12HZ), 3,47 (d, 1H, J=2Hz), 3,38 (m, 4H), 3,30 (d, 1H, J=12Hz), 3,21 (d, 1H, J=2Hz), 3,15 (d, 1H, J=2Hz), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,40 (m, 1H)
Massespektrum m/e 334 (parent)
Beregnet for C22H26OH2. 2HC1. 2,75H20:
C, 57,83; H, 7,39; N, 6,13
Funnet: C, 57,81; H, 7,58; N, 5,91
Eksempel 8
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)-2- fenyl- 1- f 3- fenvlprop- l- vl) piperidin
Smp.: 120-125°C (HCl-salt, dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=6Hz), 6,68 (t, 1H, J=6HZ), 6,58 (d, 1H, J=8Hz), 3,62 (d, 1H, J=14Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J=14Hz), 3,26 (d, 1H, J=2Hz), 3,18 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (m, 2H)
Massespektrum m/e 414 (parent)
Beregnet for C28H34ON2.2HC1.2,75H20:
C, 62,62; H, 7,79; N, 5,22
Funnet: C, 62,63; H, 7,82; N, 5,08
Eksempel 9
Cis- 1-( karboksamidometvl)- 3-( 2-metoksybenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Smp.: 235°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,20 (m, 5H), 7,05 (t, 1H, J=7Hz), 6,82 (d, 1H, J=7Hz), 6,68 t, 1H, J=7Hz), 6,56 (d, 1H, J=7Hz), 3,64 (d, 1H, J=16Hz), 3,39 (d, 1H, J=2Hz), 3,30 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J=16Hz), 3,20 (d, 1H, J=18Hz), 3,06 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (d, 1H, J=18Hz) , 2,06 (m, 3H), 1,41 (m, 2H) .
Massespektrum m/e 353 (parent)
Eksempel 10
Cis- l- karboksvmetvl- 3-( 2- metoksybenzylamino) - 2- fenylpiperidin
Smp.: 58°C (HCl-salt, meget hygroskopisk)
<X>H NMR (CD3OD) S 7,72 (m, 2H) , 7,62 (m, 3H) , 7,36 (t, 1H, J=7HZ), 7,28 (d, 1H, J=7HZ), 6,96 (m, 2H), 5,14 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,66 (m, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 2,34 (my 5H), 2,07 (m, 1H)
Massespektrum m/e 354 (parent)
Eksempel 11
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2-fenyl- 1-( 5- fenvlpent- l- yl) piperidin
Smp.: 109°C (HCl-salt, dekomp.)
<4>i NMR (CDCI3) S 7,14 (m, UH) , 6,78 (d, 1H, J=6Hz) , 6,68 (t, 1H, J=6HZ), 6,56 (d, 1H, J=6Hz), 3,62 (d, 1H, J=14Hz), 3,40 (s, 3H) , 3,32 (d, 1H, J=14Hz), 3,24 (d, 1H, J=2Hz), 3,16 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,42 (m, 5H), 1,14 (m, 2H).
Massespektrum m/e 442 (parent)
Eksempel 12
Cis-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenyl-1-( 4- fenylbut- l- vl) piperidin
Smp.: 65-70°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,20 (m, 11H), 6,84 (d, 1H, J=7Hz), 6,73 (t, 1H, J=7HZ), 6,62 (d, 1H, J=7Hz), 3,68 (d, 1H, J=12Hz), 3,44 (s, 3H) , 3,38 (d, 1H, J=12Hz), 3,30 (d, 1H, J=3Hz), 3,18 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (m, 6H) Massespektrum m/e 428 (parent)
Eksempel 13
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2- fenvl-1-( 3- fenyl- prop- 2- en- l- yl) piperidin
Smp.: 54-58°C (HCl-salt, dekomp.)
<*>H NMR (CDCI3) S 7,20 (m, 11H) , 6,84 (d, 1H, J=6Hz), 6,72 (t, 1H, J=6HZ), 6,60 (d, 1H, J=6Hz), 6,28 (m, 2H), 3,76 (d, 1H, J=12HZ), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,04 (m, 4H) , 1,44 (m, 1H).
Massespektrum m/e 412 (parent)
Eksempel 14
Cis- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 1-( 2- fenoksyet- l- yl)- 2- fenylpiperidin
<X>H NMR (CDCI3) S 7,26 (m, 7H) , 7,08 (t, 1H, J=6Hz) , 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J=6HZ), 4,04 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J=14Hz), 3,42 (s, 3H), 3,37 (d, 1H, J=14Hz), 2,97 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,26 (m, 3H) Massespektrum m/e 323 (parent)
Tittelforbindelsene i Eksempel 15-17 ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 3.
Eksempel 15
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)-l- metvl- 2- fenylpiperidin
Smp.: 58°C (HCl-salt, meget hygroskopisk, dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,22 (m, 5H) , 7,04 (t, 1H, J=6Hz) , 6,82 (d, 1H, J=6HZ), 6,78 (t, 1H, J=6Hz), 6,58 (d, 1H, J=6Hz), 3,62 (d, 1H, J=12Hz), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J=12Hz), 3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,04 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (m, 2H) Massespektrum m/e 310 (parent)
Eksempel 16
Cis- l- benzyl- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2- fenylpiperidin
Smp.: 68-70°C (HCl-salt, dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,28 (m, 11H), 6,83 (d, 1H, J=6Hz), 6,70 (t, 1H, J=6HZ), 6,61 (d, 1H, J=6Hz), 3,85 (d, 1H, J=14Hz), 3,64 (d, 1H, J=14HZ), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (d, 1H, J=14HZ), 2,62 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,38 (m, 2H) Massespektrum m/e 386 (parent)
Eksempel 17
Cis- l-( 2- hydroksyet-1-yl)-3-(2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Smp.: 148-149°C (HCl-salt, dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,28 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J=7Hz), 6,88 (d, 1H, J=7Hz), 6,75 (t, 1H, J=7Hz), 6,63 (d, 1H, J=7Hz), 3,70 (m, 3H) , 3,44 (m, 5H) , 3,26 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (m, 2H)
HRMS Beregnet for C21H28N203: 340,2150. Funnet: 340,2142 Beregnet for C21H2802N2. 2HC1.2 , 6H20: C, 54,81; H, 7,71; N, 6,08 Funnet: C, 54,81; H, 8,02; N, 5,82 Eksempel 18 Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpyrrolidin l-benzyl-3-karboetoksy-2-fenyl-2,3-didehydropyrrolidin, fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet av Celerier et al., Tetrahedron Lett., 28, 6597 (1987) (2,0 g, 6,5 mmol) ble oppløst i 70 ml etanol. Til oppløsningen ble det tilsatt 1 ml konsentrert vandig hydrogenklorid og 2,0 g 5% palladium på kull. Blandingen ble anbragt i et Parr-apparat (2,8 kg/cm<2 >hydrogen) i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet inntil væsken var basisk (pH 8), hvorpå materialet ble ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert (rotasjonsfordamper) for å oppnå 1,1 g olje. Dette materialet ble suspendert i 10 ml 10% vandig natriumbikarbonat og avkjølt i et is-bad. Systemet ble tilsatt 0,65 ml
(4,6 mmol) benzylklorformiat, kjølebadet fjernet og blandingen omrørt i 30 min. Eter ble deretter tilsatt, hvorpå lagene ble separert og eterfasen vasket med vann, tørket (natriumsulfat) og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatgrafi (80 g silikagel) ved bruk av 1:3 etylacetat/heksaner som eluent for å oppnå 940 mg rent 1-benzyl-3-karboetoksy-2-fenylpyrrolidin.
XH NMR (CDC13) 7,16 (m, 9H) , 6,76 (m, 1H) , 5,02 (m, 3H) , 3,78 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (t, 3H, J=6Hz)
Massespektrum m/e 353 (parent)
Dette materialet ble omdannet til tittelforbindelsen ved en lignende fremgangsmåte som i Eksempel 63 E-G.
<X>H NMR (GDC13) S 7,26 (m, 5H) , 7,12 (t, 1H, J=7Hz) , 6,98 (d, 1H, J=7HZ), 6,80 (t, 1H, J=7HZ), 6,70 (d, 1H, J=6Hz), 4,11 (d, 1H, J=4HZ), 3,86 (d, 1H, J=12Hz), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J=12HZ), 3,34 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,9 (m, 2H)
Eksempel 19
Cis- 3-( N, N- metvl- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenvlpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
75 mg (0,24 mmol) av laktamet 5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylpiperidin, 0,036 ml (0,48 mmol) metyljodid, 0,066 ml (0,48 mmol) trietylamin og 0,2 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter helt over i mettet vandig natriumbikarbonat. Denne blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid.
Metylenkloridekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Residuet ble behandlet en gang til under de samme betingelser ved bruk av følgende mengder reagenser: 0,11 ml (1,4 mmol) metyljodid og 0,066 ml (0,48 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7,5 timer, hvorunder mer metyljodid (0,11 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet ovenfor for å oppnå 70 mg av en klar farveløs olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (7 g silikagel) ved bruk av 3:97 metanol/kloroform som eluent for å oppnå 44 mg cis-3-(N,N-metyl-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin-6-on.
<X>H NMR (CDC13) S 1,86 (m, 5H) , 2,52 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J=14HZ), 3,74 (d, 1H, J=14Hz), 3,84 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,80 (m, 7H)
HRMS: beregnet for C20H24N2O2: 324,1838. Funnet: 324,1884.
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
54 mg (0,17 mmol) cis-3-(N,N-metyl-(2-metoksy)benzylamino)-2-fenylpiperidin-6-on og 2,5 ml THF. Systemet ble langsomt tilsatt 0,43 ml (0,86 mmol) 2,OM boranmetylsulfid-kompleks i THF, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, langsomt, tilsatt metanol og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter konsentrert i en rotasjonsfordamper. 2 ml etanol og 48 mg (0,35 mmol) kaliumkarbonat ble deretter tilsatt, hvorpå
reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann, hvorpå lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 75 mg olje. Oljen ble oppløst i et lite volum metylenklorid, hvorpå eter mettet med hydrogenklorid ble tilsatt til oppløsningen. Vann ble tilsatt og blandingen vasket med to porsjoner metylenklorid. Den vandige fase ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med fire porsjoner metylenklorid. De kombinerte fraksjonene ble tørket og konsentrert for å oppnå 20 mg av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,62 (d, 2H, J=6Hz), 7,22 (m, H), 7,06 (t, 1H, J=7Hz), 6,82 (d, 1H, J=6Hz), 6,70 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, J=2Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=12Hz), 3,44 (d, 1H,
J=12Hz), 3,11 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,73 (m, 4H)
Massespektrum m/e 310 (parent)
Eksempel 2 0
Cis- 2, 4- difenvl- 3-( 2- metoksybenzvlamino) piperidin Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler anbragt 21,1 g (89 mmol) etyl 4-nitro-3-fenylbutyrat (McMurray, J.E., et al., Syn. Comm. 8, 53 (1978)) og 90 ml etanol. Systemet ble tilsatt 9,04 ml (89 mmol) benzaldehyd og 13,7 g (180 mmol) ammoniumacetat og reaksjonsblandingen deretter oppvarmet til 70°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt et lite volum etanol, hvorpå suspensjonen ble filtrert. Det oppsamlede faststoff ble renset med et lite volum etanol og deretter med eter for å gi 22,7 g 4,6-difenyl-5-nitro-2-oksopiperidin.
<X>H NMR (DMSO) S 2,53 (dd, 1H, J=6, 18), 2,82 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J=8), 5,47 (t, 1H, J=8), 7,3 (m, 10H) Massespektrum m/e 296 (parent).
I en rundkolbe ble det anbragt 15 g (50,6 mmol) av nitrolaktamet 4,6-difenyl-5-nitro-2-oksopiperidin og 85 ml metylenklorid. Kalium-tert-butoksyd (5,72 g, 50,6 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 min. Systemet ble tilsatt 85 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 15 min. og avkjølt til -78°C. Ozon ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 4 timer etterfulgt av nitrogen, hvorpå 10 ml dimetylsulfid ble tilsatt og nitrogen boblet gjennom blandingen over natten. En blanding av vann og metylenklorid ble tilsatt og det resulterende faststoff (8,8 g av en blanding av nitrolaktamet 4,6-difenyl-5-nitro-2-oksopiperidin og 2,5-diokso-4, 6-dif enylpiperidin ble oppsamlet ved sugfiltrering. Filtratet ble konsentrert i en rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med to porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å gi 5,14 g rå 2,5-diokso-4,6-difenylpiperidin, som ble benyttet omgående uten videre rensing. Under nitrogenatmosfære ble det
i en rundkolbe anbragt 2,5-diokso-4,6-difenylpiperidin
(5,14 g, 19 mmol) og 75 ml etanol. En oppløsning av 3,96 g (57 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 7,74 g (95 mmol) natriumacetat i 25 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/2 av det opprinnelige volum og det resulterende bunnfall oppsamlet ved sugfiltrering. Bunnfallet (1,5 g) ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og eter for å gi 722 mg 4,6-difenyl-5-oksimino-2-oksopiperidin som et hvitt faststoff.
<X>H NMR (DMSO) S 2,52 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,80 (m, 1H) , 7,30 (m, 10H) , 8,24 (m, 1H)
Massespektrum m/z = 280 (parent).
Til en oppløsning av 4,6-difenyl-5-oksimino-2-okso-piperidin (700 mg, 2,5 mmol) ble det tilsatt ca. 2 g fuktig Raney-nikkel som var vasket med vann (inntil vaskevæskene hadde en nøytral pH) og deretter etanol og blandingen anbragt under hydrogenatmosfære (2,8 kg/cm<2>, Parr-apparat) over natten. Blandingen ble filtrert gjennom et lag av kiselgur (Celite (varemerke)) og filter-kaken renset grundig med etanol. Filtratet ble konsentrert for å gi 500 mg 5-amino-4,6-difenyl-2-oksopiperidin som et skum.
<X>H NMR (CDC13) S 2,96 (m, 4H), 4,12, 4,5 (m, 1H), 7,2 (m, 10H) Massespektrum: m/z 266 (parent)
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 500 mg (1,9 mmol) 5-amino-4,6-difenyl-2-oksopiperidin og 5 ml metanol. Systemet ble tilsatt 1 g molekylsikt (3Å) og pH av blandingen justert til 4,5 ved bruk av metanol mettet med hydrogenklorid. Dette systemet ble tilsatt 284 mg (2,1 mmol) 2-metoksybenzaldehyd og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)), filter-kaken ble renset grundig med metanol og filtratet konsentrert i en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og kloroform og lagene separert, hvorpå den vandige fase ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert og residuet underkastet hurtigkromatografi (30 g silikagel) ved bruk av 3:97 metanol/kloroform som eluent for å oppnå 115 mg 4,6-difenyl-5-(2-metoksybenzylamino)-2-oksopiperidin.
<X>H NMR (CDC13) S 2,36 (dd, 1H, J=6, 18), 2,99 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=16), 3,74 (d, 1H, J=16) , 4,22 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J=6), 6,80 (t, 1H, J=6), 6,96 (m, 3H), 7,18 (m, 10H)
Massespektrum: m/z 386 (parent)
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 115 mg (0,3 mmol) av aminet 4,6-difenyl-5-(2-metoksybenzylamino)-2-oksopiperidin og 5 ml THF. Systemet ble tilsatt 0,74 ml (1,5 mmol) 2,OM boranmetylsulfid-kompleks i THF og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig tilsatt metanol. Blandingen ble omrørt i 2 timer og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Systemet ble tilsatt 83 mg (0,6 mmol) kaliumkarbonat og ca. 3 ml etanol og blandingen oppvarmet til 85°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert, fordelt mellom metylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med tre porsjoner metylenklorid. De kombinerte metylenklorid-fraksjonene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 109 mg av en olje. Råmaterialet ble hurtigkromatografert (5 g silikagel) ved bruk av 1:19 metanol/kloroform som eluent for å gi 56 mg av tittelforbindelsen. Hydrokloridsaltet av dette materialet ble fremstillet ved å behandle en metylenkloridoppløsning av produktet med eter mettet med hydrogenklorid, konsentrering, utgnidning med eter, skraping og gjentatt konsentrering fra eter.
Smp.: 176-178°C (HCl-salt, dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,18 (m, 11H) , 6,92 9 (d, 1H, J=6Hz) , 6,76 (t, 1H, J=6Hz), 6,61 (d, 1H, J=6Hz), 4,01 (d, 1H, J=2Hz), 3,66 (d, 1H, J=12Hz), 3,53 (d, 1H, J=12Hz), 3,38 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 3H), 2,12 (m, 2H)
HRMS Beregnet for C25H28N20: 372,2202. Funnet: 372,2193.
Tittelforbindelsene i Eksempel 21-2 6 har den følgende generelle formel
og ble fremstillet etter følgende fremgangsmåte.
A. Met<y>l 4- hydroksy- 5- nitro- 6. 6- difenyl- heksanoat
En oppløsning av 2,2-difenyl-nitroetan (42,6 g, 187 mmol) og kalium-tert-butoksyd (3,15 g, 28 mmol) ble omrørt i en blanding av tetrahydrofuran og tert-butanol (1,5:1, 320 ml) ved -78°C og tilsatt metyl 3-formyl-propionat (24,0 g,
206 mmol). Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 10°C i løpet av 1 time, hvoretter reaksjonen ble avbrutt med eddiksyre (1,8 ml). Blandingen ble konsentrert under vakuum, fortynnet med pH 7 buffer (400 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 400 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert for å gi en orange olje som ved utgnidning med eter førte til metyl 4-hydroksy-5-nitro-6,6-difenyl-heksanoat (29,94 g). Filtratet ble konsentrert og hurtigkrornatografert. Eluering med 10% etylacetat i heksan førte til ytterligere 20,66 g metyl 4-hydroksy-5-nitro-6,6-difenyl-heksanoat. Totalutbytte (79%)
<X>H NMR (CDC13) <S 7,2-7,4 (10H, m) , 5,3 (1H, dd, J=2,5, 12Hz) , 4,9 (1H, d, J=12Hz), 3,6 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 1,7-2,0 (1H, m), 1,6-1,7 (1H, m)
B. 2- okso- 5- hydroksv- 6- benzhydrvlpiperidin
Til en omrørt oppløsning av metyl 4-hydroksy-5-nitro-6,6-difenyl-heksanoat (50,5 g, 147 mmol) i etanol (200 ml) ble det ved 25°C tilsatt nøytral Raney-nikkel (50 g). Reaksjonsblandingen ble ristet på et Parr-apparat under hydrogen (2,1 kg/cm<2>). Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) som var grundig vasket med etanol (400 ml) og metylenklorid (600 ml). De organiske fasene ble kombinert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje (40,25 g), som ved utgnidning med kald eter førte til 2-okso-5-hydroksy-6-benzhydryl-piperidin (18,5 g, smp. 208°C, 45%). Fordampning av moderluten førte til et oljeaktig residuum etter behandling med kalium-tert-butoksyd i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 6 timer. Ekstraksjon med metylenklorid og utgnidning med eter førte til ytterligere 2,55 g 2-okso-5-hydroksy-6-benzhydryl-piperidin (totalutbytte 51%) .
IR (ufortynnet, maks 3380, 1640 cm"<1>)
41 NMR (CDC13) S 7,17-7,4 (10H, m), 5,49 (1H, bs), 4,18 (2H, s), 3,86 (1H, bs), 2,54-2,7 (1H, m), 2,3-2,42 (1H, m), 1,8-2,08 (2H, m)
HRMS beregnet for C18H20N2O: 282,1495. Funnet: 282,1495.
C. 2, 5- diokso- 6- benzhydrylpiperidin
Til en omrørt oppløsning av 2-okso-5-hydroksy-6-benzhydrylpiperidin (18,15 g, 64,5 mmol) i aceton (150 ml) ble det ved 5°C tilsatt Jones reagens (2,67M, 94 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt videre i 4 timer. Deretter ble overskuddet av reaktant dekomponert med 2-propanol, hvorpå oppløsningen ble konsentrert under vakuum til det halve volum. Innholdet i kolben ble deretter fortynnet med vann (1000 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 1000 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og metylenklorid fjernet under vakuum for å gi 2,5-diokso-6-benzhydrylpiperidin (15,35 g, 85%)
4? NMR (CDC13) S 7,18-7,4 (10H, m), 4,8 (1H, d, J=4Hz), 4,7 (1H, dd, J=4, 1,6Hz), 2,38-2,6 (2H, m), 2,16-2,3 (2H, m), 1,9-2,01 (1H, m)
D. 2- okso- 5- oksimino- 6- benzhydrylpiperidin
Til en omrørt oppløsning av 2,5-diokso-6-benzhydrylpiperidin (15,35 g, 55 mmol) i pyridin (150 ml) ble det tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (10,63 g, 165 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og innholdet helt over i IN HCl
(250 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 300 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Metylenkloridet ble fjernet under vakuum for å gi 2-okso-5-oksimino-6-benzhydrylpiperidin (10,62 g, 65%)
<X>H NMR (CDC13) S 7,18-7,4 (10H, m) , 5,96 (1H, bd) , 5,59 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 3,8 (1H, d, J=10Hz), 2,98-3,09 (1H, m), 2,05-2,42 (3H, m).
Tittelforbindelsene i Eksempel 21-26 ble fremstillet fra tittelforbindelsen i "D" ovenfor ifølge en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1(B) og 1(C).
Eksempel 21
Cis- 3- benzvlamino- 2- benzhydrylpiperidin
(X = H, n = 1) Smp.: 117°C
<4>i NMR (CDCI3) S 7,0-7,4 (15H, m), 4,39 (1H, d, J=10Hz), 3,76 (1H, d, J=12Hz), 3,4 (1H, d, J=12Hz), 3,28 (1H, d, J=10Hz), 2,94 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 (1H, m), 1,22
(1H, m)
HRMS beregnet for C25H28N2: 356,2253. Funnet: 356,2256.
Eksempel 22
Trans- 3- benzylamino- 2- benzhydrylpiperidin
(X = H, n = 1) Smp.: 186°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,1-7,6 (15H, m) , 4,57 (1H, d, J=10Hz) , 3,82 (1H, d, J=14Hz), 3,65 (1H, d, J=14Hz), 3,46 (1H, bt), 2,9 (1H, m) , 2,5 (3H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,72 (1H, m) , 1,45 (1H, m) HRMS beregnet for C25H28N2: 356,2253. Funnet: 356,22 69.
Eksempel 2 3
Cis- 3- f2- metoksybenzylamino)- 2- benzhvdrylpiperidin
(X = 2-OMe, n = 1) . Smp.: 258°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 6,7-7,4 (14H, m) , 4,4 (1H, d, J=10Hz) , 3,8 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J=12Hz), 3,45 (IH, bd), 3,39 (1H, d, J=10Hz), 3,0 (1H, bd), 2,62 (2H, m), 2,08 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,2 (1H, m)
HRMS beregnet for C26H30N2O: 386,2358. Funnet: 386,2358.
Eksempel 24
Trans- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2- benzhvdryl- piperidin
(X = 2-OMe, n = 1) Olje.
<2>H NMR (CDCI3) S 6,7-7,4 (14H, m), 4,55 (1H, d, J=10Hz), 3,8 (3H, s), 3,81 (1H, d, J=14Hz), 3,6 (1H, d, J=14Hz), 3,4 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,45
(1H, m)
HRMS beregnet for C26H30<N>2O: 386,2358. Funnet: 386,2318.
Eksempel 25
Cis- 3- benzylamino- 2- benzhydrvlazepin
(X = H, n = 2). Smp.: 111-112°C
<2>H NMR (CDCI3) S 6,94-7,45 (15H, m), 4,33 (1H, d, J=10Hz), 3,52 (1H, d, J=12Hz), 3,34 (1H, d, J=12Hz), 3,21 (1H, dd, J=2,l, 10Hz), 3,16 (1H, bd), 2,4-2,58 (2H, m), 1,8 (1H, m), 1,56 (3H, m) , 1,32 (2H, m)
Eksempel 26
Trans- 3- benzvlamino- 2- benzhydrvlazepin
(X = H, n = 2). Smp.: 186-187°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,0-7,5 (15H, m), 3,88 (1H, d, J=llHz), 3,45-3,6 (2H, m), 3,22 (1H, d, J=12Hz), 3,0 (1H, d, J=12Hz), 2,45-2,62 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,08-1,25 (3H, m) HRMS beregnet for C26<H>31<N>2<:> 371,2487. Funnet: 371,2495.
Tittelforbindelsene i Eksempel 27-3 3 har den følgende generelle formel og ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 1.
Eksempel 27
Cis- 3- benzvlamino- 2- fenylpiperidin
(R = H) , Smp.: 250°C (HCl-salt)
<2>H NMR (CDCI3) <5 6,94-7,0 (10H, m) , 3,89 (1H, d, J=2,3Hz), 3,52 (1H, d, J=13Hz), 3,32 (1H, d, J=13Hz), 3,25 (1H, bd, 12Hz), 2,88 (1H, d, J=2,5HZ), 2,78 (1H, dt, J=12, 3Hz), 2,4 (1H, d, J=12Hz), 1,8-1,98 (1H, m), 1,6 (1H, tt, J=12, 2,5Hz), 1,42
(1H, d, J=12Hz)
Eksempel 28
Cis- 3-( 2- fluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 2-F). Smp.: >260°C (dekomp., HCl-salt)
% NMR (CDCI3) 5 7,31-7,2 (5H, m), 7,15-7,07 (1H, m), 6,97-6,85 (3H, m), 3,88 (1H, d, J=3Hz), 3,64 (1H, d, J=14Hz), 3,50 (1H, d, J=14Hz), 3,36-3,2 (1H, m), 2,87-2,73 (2H, m), 2,07 (1H, bd, J=13Hz), 1,88 (1H, qt, J=13, 4Hz), 1,67-1,58 (1H, m), 1,43
. (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 162,6, 159,4, 142,6, 130, 129,8, 128,2, 128, 127, 127,8, 127,6, 126,8, 126,4, 123,73, 123,7, 115, 114,7, 64,3, 55,5, 47,8, 44,5, 44,4, 29,1, 29,4.
HRMS beregnet for <C>18<H>21N2F: 284,1689. Funnet: 284,1701
Eksempel 29
Cis- 3-( 2, 6- difluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 2,6-di F). Smp.: > 260°C (dekomp, HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,33-7,02 (6H, m), 6,7 (2H, t, J=8Hz), 3,86 (1H, d, J=2Hz), 3,63 (1H, d, J=14Hz), 3,52 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, bd, J=10Hz), 2,83-2,74 (1H, m), 2,09 (1H, bd, J=13HZ), 1,9 (1H, qt, J=14, 4Hz), 1,63 (1H, tt, J=14, 4Hz), 1,4 (1H, bd, J=12Hz),
<13>C NMR (CDCI3) <S 142,1, 128,4, 128,3, 126,7, 126, 111,1, 110,8, 110,7, 63,8, 55,2, 47,7, 38,5, 28,9, 20,4
HRMS beregnet for: 302,1595. Funnet. 302,1607.
Eksempel 30
Cis- 3-( 2- metylbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 2-CH3). Smp.: 254°C (dekomp, HCl-salt)
<1>H NMR (CDCI3) S 7,31-7,21 (4H, m), 7,09-6,96 (4H, m), 3,9 (1H, d, J=2Hz), 3,54 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, d, J=14Hz), 3,22-3,14 (1H, m), 2,91-2,87 (1H, m), 2,79 (1H, td, J=8, 4Hz), 2,14 (1H, bd, J=9Hz), 1,98 (3H, s), 1,97-1,75 (1H, m), 1,7-1,48
(3H, m)
<13>C NMR (CDCI3) S 142,7, 138,6, 136,4, 130, 128,4, 128,2, 126,7, 126,6, 125,5, 64,3, 56,2, 49,7, 29,3, 20,5, 18,5
HRMS beregnet for C19<H>24<N>2: 280,1939. Funnet: 280,1952.
Eksempel 31
Cis- 3-( 2- trifluormetylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 2-CF3). Smp.: 249°C (dekomp. HCl-salt)
<1>H NMR (CDCI3) S 7,49 (1H, d, J=8Hz), 7,49-7,16 (8H, m), 3,89 (1H, d, J=2HZ), 3,7 (1H, d, J=15Hz), 3,57 (1H, d, J=15Hz), 3,25 (1H, bd, J=12HZ), 2,86-2,74 (2H, m), 2,08 (1H, bd, J=12HZ), 1,93-1,8 (1H, m), 1,67-1,55 (2H, m), 1,44 (1H, bd, J=14Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 142,7, 139,8, 131,5, 129,7, 128,2, 126,8, 126,5, 126,2, 125,4, 125,4, 64,6, 56,2, 47,8, 47,0, 29, 20,5 HRMS beregnet for C19<H>21<N>2F3: 334,1657. Funnet: 334,1665.
Eksempel 32
Cis- 3-( 2- klorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 2-C1). Smp.: 256°C (dekomp., HCl-salt)
<2>H NMR (CDCI3) S 7,31-6,97 (9H, m), 3,88 (1H, d, J=2Hz), 3,63 (1H, d, J=15Hz) , 3,48 (1H, d, J=15Hz) , 3,25 (1H, bd, J=10Hz) , 2,87-2,74 (2H, m), 2,09 (1H, bd, J=15Hz), 1,9 (1H, qt, J=13, 4HZ), 1,68-1,57 (1H, m), 1,43 (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 142,5, 138,1, 133,6, 129,7, 129,1, 128,3, 127,7, 126,8, 126,4, 64,3, 55,6, 48,7, 47,8, 29, 20,4
HRMS beregnet for C18<H>21<N>2C1: 3 00,1394. Funnet: 300,1394
Eksempel 33
Cis- 3-( 3- trifluormetylbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(R = 3-CF3) . Smp.: 240°C (dekomp., HCl-salt)
<2>H NMR (CDCI3) S 7,41-7,14 (9H, m), 3,88 (1H, d, J=2Hz), 3,55 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, bd, J=14Hz), 2,84-2,74 (2H, m), 2,01 (1H, bd, J=14Hz), 1,85 (1H, qt, J=12, 4Hz) , 1,63-1,54 (1H, m), 1,45 (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 142,8, 142,1, 131,1, 128,4, 128,3, 127, 126,4, 124,5, 123,3, 123,3, 64,5, 55,8, 51, 47,7, 29,4, 20,4 HRMS beregnet for <C>19<H>21<N>2F3: 334,1657. Funnet: 334,1663.
Tittelforbindelsene i Eksempel 34-55 har den følgende generelle formel og ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 34
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 2- fluorfenyl)- piperidin
(X = 2-F). Smp.: 253°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDC13) S 8,03 (1H, t, J=7Hz), 7,62-7,54 (1H, m), 7,47-7,35 (2H, m), 7,27-7,19 (2H, m), 6,94 (2H, dd, J=9, 2Hz), 5,25 (1H, d, J=4Hz), 5,25 (1H, d, J=13Hz), 4,03-4,00 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=13HZ), 3,75 (3H, s), 3,67 (1H, bd, J=13HZ), 3,42-3,37 (2H, m), 2,6-2,42 (2H, m), 2,38-2,3 (1H, m), 2,08-1,96
(1H, m)
HRMS beregnet for C19H23N2OF: 314,1795. Funnet: 314,1778.
Eksempel 35
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2-( 2- klorfenyl)- piperidin
(X = 2-C1). Smp.: 264°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 8,15 (1H, d, J=6Hz) , 7,66-7,5 (1H, m) , 7,39 (1H, t, J=8HZ), 7,15 (1H, d, J=6HZ), 6,94 (2H, t, J=8Hz), 5,21 (1H, d, J=3Hz), 4,19-4,1 (2H, m), 3,27 (1H, d, J=12Hz), 3,78 (3H, S), 3,76-3,64 (1H, m), 3,52-3,4 (1H, m), 2,64-2,44 (2H, m) , 2,38-2,26 (1H, m), 2,16-1,96 (1H, m) .
HRMS beregnet for C19H23N20C1: 330,1499. Funnet: 330,1412.
Eksempel 36
Cis- 3- f 2- metoksvbenzylamino)-2-( 2- metylfenyl) piperidin
(X = 2-CH3) . Smp.: 260°C (HCl-salt)
4i NMR (CDCI3) S 7,97 (1H, bd, J=8Hz) , 7,49-7,32 (4H, m) , 7,08 (1H, d, J=6Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 5,04 (1H, d, J=3Hz), 4,1 (1H, d, J=14Hz), 3,88-3,8 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,49-3,36 (1H, m) , 2,59-2,27 (4H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,0 (1H, bd, J=10Hz),
HRMS beregnet for C2oH26N20: 310,2045. Funnet: 310,2080.
C, 62,66; H, 7,36; N, 7,31
Funnet: C, 62,75; H, 7,46; N, 7,2.
Eksempel 37
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2- f 3- trifluormetvlfenyl) piperidin (X = 3-CF3) . Smp.: 268°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) 6 8,03-7,94 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, t, J=8HZ), 7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, t, J=7Hz), 5,05 (1H, d, J=2Hz), 4,14 (1H, d, J=13Hz), 3,86 (1H, d, J=13Hz), 3,72 (3H, s), 3,7-3,62 (1H, m), 3,3-3,2 (1H, m) , 2,49-2,34 (2H, m) , 2,3-2,18 (1H, m), 2,01 (1H, bd, J=14Hz)
Eksempel 38
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 3- fluorfenyl) piperidin
(X = 3-F). Smp.: 264°C (HCl-salt)
<4>i NMR (CDCI3) <S 7,62-7,5 (3H, m) , 7,38 (1H, t, J=7Hz) , 7,3-7,21 (2H, m), 6,93 (2H, t, J=8Hz), 5,03 (1H, d, J=3Hz), 4,16 (1H, d, J=15HZ), 4,06-3,96 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=13Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, bd, J=12Hz), 2,47-2,40 (2H, m) , 2,30-2,15 (1H, m), 2,06-1,92 (1H, m)
HRMS beregnet for C19H23N2OF: 314,1795. Funnet: 314,1790
Eksempel 39
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2-( 3- klorfenyl) piperidin
(X = 3-C1). Smp.: 258-260°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,72 (1H, bs) , 7,7-7,58 (1H, m) , 7,54 (2H, d, J=4HZ), 7,4 (1H, t, J=8Hz), 7,2 (1H, d, J=7Hz), 6,97-6,92 (2H, m), 5,01 (1H, d, J=4Hz), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 3,99 (1H, bs), 3,88 (1H, d, J=13Hz), 3,75 (3H, s), 3,69-3,54 (1H, m), 3,17-3,14 (1H, m), 2,49-2,4 (2H, m), 2,3-2,16 (1H, m), 2,05-1,94
(1H, m)
HRMS beregnet for C19H23N20C1: 330,1499. Funnet: 330,1508
Eksempel 40
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 3- metoksyfenyl) piperidin (X = 3-OMe). Smp.: 252°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,49-7,34 (2H, m) , 7,28-7,16 (3H, m) , 7,07 (1H, d, J=6Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,94 (1H, d, J=4Hz), 4,15 (1H, d, J=13Hz), 3,96 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J=13Hz), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,68-3,6 (1H, m), 3,28-3,22 (1H, m), 2,49-2,35 (2H, m), 2,32-2,16 (1H, m), 2,06-1,94 (1H, m)
HRMS beregnet for C20H26N2O2: 326,1994. Funnet: 326,1983
C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01
Funnet: C, 59,78; H, 6,75; N, 7,01
Eksempel 41
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2-( 3- metylfenvl) piperidin
(X = 3-CH3) . Smp.: 243°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,15 (2H, dd, J=8,7Hz), 7,07-6,94 (4H, m), 6,79 (1H, t, J=7HZ), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 3,83 (1H, d, J=2Hz), 3,68 (1H, d, J=14HZ), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, bd, J=12HZ), 2,85-2,73 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,12 (1H, bd, J=14HZ), 1,92 (1H, qt, J=13, 4Hz), 1,58 (1H, tt, J=14Hz), 1,38 (1H, bd, J=13Hz).
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2045. Funnet: 310,2069
C, 62,66; H, 7,36; N, 7,31
Funnet: C, 62,61; H, 7,44; N, 7,24
Eksempel 42
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 4- fenylfenyl) piperidin
(X = 4-Ph). Smp.: 255°C (HCl-sait)
<*>H NMR (CDCI3) S 7,77-7,7 (4H, m), 7,63-7,44 (3H, m), 7,41 (2H, t, J=2HZ) , 7,39-7,31 (2H, m) , 7,15 (1H, dd, J=6, 2Hz), 6,92 (1H, t, J=7Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 5,03 (1H, bs), 4,13 (1H, d, J=13Hz), 3,87 (2H, d, J=13Hz), 3,6 (4H, s), 3,34-3,3 (2H, bs), 2,58-2,1 (3H, m), 2,00-1,89 (1H, m)
HRMS beregnet for C25H28N20: 372,2202. Funnet: 372,2220
Eksempel 43
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 4- fluorfenyl) piperidin
(X = 4-F) . Smp. : 252°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 3280, 2600, 1605, 1520, 1240, 1020 cm"<1>
<X>H NMR (CDCI3) S 7,25-7,12 (3H, m), 6,99-6,94 (3H, m), 6,8 (1H, t, J=6Hz), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 3,83 (1H, bs), 3,67 (1H, d, J=14Hz), 3,49 (3H, s) , 3,38 (1H, d, J=14Hz), 3,26-3,2 (1H, m) , 2,82-2,71 (2H, m), 2,11 (1H, bd, J=13Hz), 1,97-1,83 (1H, m), 1,63-1,52 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,6, 138,3, 129,6, 128,3, 127,9, 127,8, 120, 114,9, 114,6, 109,8, 63,4, 54,8, 54,6, 47,8, 46,7, 28,2, 20,3
HRMS beregnet for C19H23N2OF: 314,1795. Funnet: 314,1802
Eksempel 44
Cis- 3- f 2- fmetoksybenzylamino)- 2- f 4- metvlfenyl) piperidin (X = 4-CH3) . Smp.: 233°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 3400, 2700, 1610, 1570, 1460, 1260, 1040 cm"<1>
XE NMR (CDCI3) S 7,18-7,11 (5H, m) , 6,97 (1H, dd, J=7, 2Hz) , 6,79 (1H, t, J=8Hz), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 3,84 (1H, d, J=2Hz), 3,67 (1H, d, J=14Hz), 3,45 (3H, s), 3,4 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, bd, J=8HZ), 2,82-2,73 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, bd, J=13Hz), 1,91 (1H, qt, J=9, 4Hz), 1,57 (1H, tt, J=14, 4Hz), 1,37 (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,6, 139,4, 135,9, 129,6, 128,8, 128,4, 127,7, 126,2, 120, 109,8, 63,7, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 21,0, 20,4
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2045. Funnet: 310,2043
Eksempel 45
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2-( 4- klorfenyl) piperidin
(X = 4-C1). Smp.: 247°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 2950, 2640, 1610, 1570, 1500, 1450, 1250 cm"<1>
4i NMR (CDCI3) <S 7,26-7,13 (5H, m) , 6,97 (1H, dd, J=7, 2Hz) , 6,81 (1H, t, J=8Hz), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 3,84 (1H, d, J=Hz), 3,7 (1H, d, J=14Hz), 3,48 (3H, s), 3,37 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, bd, J=8Hz), 2,83-2,72 (2H, m), 2,12 (1H, bd, J=9Hz), 1,91 (1H, qt, J=13, 4Hz), 1,58 (1H, tt, J=13, 4Hz), 3,83 (1H, bd, J=13HZ)
<13>C NMR (CDCI3) <S 157,6, 140,6, 132,4, 129,7, 128,2, 128, 127,7, 120, 109,9, 63,3, 54,8, 54,5, 47,7, 46,8, 28, 20
HRMS beregnet for C19H23N20C1: 330,1498. Funnet: 330,1489.
C, 56,52; H, 6,24; N, 6,94
Funnet: C, 56,52; H, 6,2; N, 6,86
Eksempel 46
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2-( 4- metoksvfenvl) piperidin (X = 4-OMe). Smp.: 245°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,14 (3H, t, J=8Hz), 6,97 (1H, dd, J=7, 2Hz), 6,84-6,77 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=8Hz),'3,81 (1H, d, J=2Hz), 3.78 (1H, s), 3,67 (1H, d, J=14Hz), 3,47 (3H, s), 3,4 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, bd, J=10HZ), 2,81-2,72 (2H, m), 2,1 (1H, bd, J=14Hz), 1,9 (1H, qt, J=14, 4Hz), 1,56 (1H, tt, J=14, 4Hz), 1,36 (1H, bd, J=14HZ)
<13>C NMR (CDCI3) S 158,3, 157,6, 134,6, 129,6, 128,4, 127,7, 127,3, 120, 113,5, 109,8, 63,4, 55,2, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,3
HRMS beregnet for C2oH26N202: 326,1996. Funnet: 326,1968
C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01
Funnet: C, 59,36; H, 6,79; N, 6,82
Eksempel 47
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2-( 4- trifluormetylfenvl) piperidin (X = 4-CF3) . Smp.: 250°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, t, J=8HZ), 6,93 (1H, d, J=8Hz), 6,77 (1H, t, J=8Hz), 6,63 (1H, d, J=8Hz), 3,89 (1H, s), 3,67 (1H, d, J=14Hz), 3,39 (3H, s) , 3,33 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, bd, J=12Hz), 2,82-2,74 (2H, m), 2,13 (1H, bd, J=14Hz), 1,98-1,78 (1H, m), 1,64-1,46 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J=14Hz)
<13>C NMR (CDCI3) : <S 157,4, 146,5, 129,5, 127,8, 126,5, 124,8, 124,7, 119,8, 109,7, 63,6, 54,4, 54,3, 47,5, 46,6, 28, 10. HRMS beregnet for C2oH23N2OF3: 364,1762. Funnet: 364,1710.
Eksempel 48
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2-( 4- bromfenyl) piperidin
(X = 4-Br). Smp.: 250°C (HCl-salt)
<*>H NMR (CDCI3) S 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,14-7,05 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6,79 (1H, t, J=8Hz), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 3.79 (1H, d, J=2Hz), 3,66 (1H, d, J=14Hz), 3,48 (3H, s), 3,34 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, bd, J=14Hz), 2,78-2,68 (2H, m), 2,17 (1H, bd, J=14Hz), 1,96-1,78 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J=14,
4Hz), 1,38 (1H, bd, J=14Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,6, 141,4, 131,1, 129,7, 128,1, 128, 127,9, 120,4, 120, 109,8, 63,4, 54,8, 54,4, 47,6, 46,8, 28,1, 20,2
HRMS beregnet for C19H23N2OBr: 374,0980. Funnet: 374,0926.
C, 50,91; H, 5,62; N, 6,25
Funnet: C, 51,41; H, 5,48; N, 6,23
Eksempel 49
Cis- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 2- f 4- hydroksymetylfenyl) piperidin (X = 4-CH2OH) . Smp.: 248°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,2-7,04 (5H, m) , 6,95 (1H, dd, J=8, 2Hz) , 6,7 (1H, t, J=8HZ), 6,64 (1H, d, J=8Hz), 4,6 (2H, s), 3,82 (1H, d, J=2Hz), 3,62 (1H, d, J=14Hz), 3,43 (3H, s), 3,37 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, bd, J=8Hz), 2,8-2,68 (2H, m), 1,96-1,8 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J=14, 4Hz), 1,36 (1H, bd, J=8Hz)
HRMS beregnet for C20H26N2O2: 326,1994. Funnet: 326,1979
C, 60,15; H, 7,07; N, 7,02.
Funnet: C, 60,04; H, 6,93; N, 6,83
Eksempel 50
Cis- 3- f 2- metoksvbenzvlamino)- 2-( 3- fluor- 4-metoksyfenvl) piperidin
(X = 3-F, 4-OMe). Smp.: 250°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,15 (1H, dt, J=8, 2Hz) , 7,01-6,93 (3H, m) , 6,89-6,78 (2H, m), 6,7 (1H, d, J=8Hz), 3,87 (3H, s), 3,78 (1H, d, J=2Hz), 3,68 (1H, d, J=14Hz), 3,52 (3H, s), 3,38 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, bd, J=9Hz), 2,75 (2H, td, J=13, 3Hz), 2,1 (1H, bd, J=13Hz), 1,86 (1H, qt, J=13, 4Hz), 1,56 (1H, tt, J=13, 3Hz), 1,35 (1H, bd, J=13Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,6, 135,8, 129,7, 128,2, 128, 121,8, 121,7, 120, 114,3, 114,1, 113, 109,8, 63, 56,3, 54,7, 54,5, 47,7, 46,8, 28,2, 20,3
Eksempel 51
Cis- 3- f2- metoksvbenzylamino)- 2-( 2, 3- difluorfenvl) piperidin (X = 2,3-diF). Smp.: 243°C (HCl-salt)
<4>i NMR (CDC13) S 7,21-7,12 (2H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J=7,2Hz), 6,81 (1H, t, J=7Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 4,17 (1H, s), 3,61 (1H, d, J=14Hz), 3,54 (3H, s), 3,36 (1H, d, J=14HZ), 3,23 (1H, d, J=14HZ), 2,89 (1H, bs), 2,79 (1H, td, J=12, 3Hz), 2,03 (1H, bd, J=13Hz), 1,85 (1H, qt, J=13, 4Hz), 1,68-1,56 (1H, m), 1,41 (1H, bd, J=14Hz)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,5, 132,6, 132,4, 129,5, 128,3, 127,9, 123,6, 122,8, 120,2, 115,3, 115,1, 109,9, 58,3, 54,8, 53,2, 47,1, 28,6, 20,4
Eksempel 52
Cis- 3-( 2- metoksvbenzvlamino)- 2-( 2 . 3- diklorfenyl) piperidin (X = 2,3-diCl). Smp.: 249°C (HCl-salt)
<4>i NMR (CDCI3) S 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=8HZ), 7,14 (1H, t, J=8Hz), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 6,79 (1H, t, J=8Hz), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 4,19 (1H, d, J=2Hz), 3,55 (1H, d, J=12Hz), 3,53 (3H, s), 3,32 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, bd, J=12Hz),. 3,03-2,98 (1H, m), 2,81 (1H, td, J=13, 3Hz), 2,01 (1H, bd, J=13HZ), 1,97-1,75 (1H, m), 1,7-1,62 (1H, m), 1,42
(1H, bd, J=12Hz)
Eksempel 53
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-( 4- etvlaminofenvl) piperidin (X = 4-NEt). Smp.: 241°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,14 (1H, t, J=8Hz), 7,08-6,94 (3H, m), 6,78 (1H, t, J=8Hz), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (2H, d, J=8Hz), 3,77 (1H, bs), 3,69 (1H, d, J=14Hz), 3,5 (3H, s), 3,43 (1H, d, J=14Hz), 3,33 (1H, bd, J=2Hz), 3,12 (1H, q, J=8Hz), 2,84-2,68 (1H, m), 2,09 (1H, bd, J=4Hz), 1,96-1,49 (1H, m), 1,61-1,49 (1H, m), 1,35 (1H, bd, J=14Hz), 1,25 (3H, t, J=8Hz)
Eksempel 54
Cis- 3- f 2- metoksybenzvlamino) - 2-( 3- metvl- 4- metoksyfenvl)-piperidin
(X = 3-Me, 4-OMe). Smp.: 248°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 3540, 2600, 1610, 1560, 1460, 1270, 1030 cm"<1>
<X>H NMR (CDC13) S 7,13 (1H, t, J=8Hz) , 7,02 (1H, d, J-8Hz), 6,94-6,9 (2H, m), 6,74 (1H, t, J=8Hz), 6,7 (1H, d, J=8Hz), 6,64 (1H, d, J=8Hz), 3,79 (3H, s), 3,78 (1H, s), 3,67 (1H, d, J=1HZ), 3,43 (3H, s), 3,38 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, bd, J=14HZ), 2,14 (3H, s), 2,11-2,07 (1H, m), 1,93-1,74 (1H, m), 1,59-1,53 (1H, m), 1,38-1,33 (1H, m)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,6, 156,5, 134,1, 129,6, 128,6, 128,4, 127,7, 126,1, 124,4, 119,9, 109,7, 109,6, 63,3, 55,4, 54,7, 53,4, 47,8, 46,6, 28,1, 20,4, 16,3
HRMS beregnet for C21H28N202: 340,2151. Funnet: 340,2172.
Eksempel 55
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2- f 2- fluor- 6- klorfenyl) piperidin (X = 2-F, 6-C1). Smp.: 245-246°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 3280, 2700, 1610, 1580, 1500, 1450, 1260,
1010 cm"<1>
<X>H NMR (CDCI3) S 7,16-7,1 (3H, m) , 6,99-6,82 (2H, m) , 6,79 (1H, t, J=8Hz), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 4,37 (1H, d, J=2Hz), 3,68 (1H, d, J=14Hz), 3,55 (1H, s), 3,47 (1H, d, J=14Hz), 3,2 (1H, bd, J=14HZ), 2,87-2,78 (1H, m), 2,7 (1H, t, J=14Hz), 2,4-2,0 (1H, m), 1,84-1,6 (2H, m), 1,36 (1H, bd, J=14Hz)
<13>C NMR (CDCI3) <S 157,4, 129,3, 128,3, 128,2, 127,8, 125,7, 125,6, 120,3, 115,4, 115, 109,9, 62,8, 62,8, 54,9, 53, 47,9, 47,3, 28,6, 20,8
HRMS beregnet for C19H22N20C1F: 348,1405. Funnet: 348,1369.
Tittelforbindelsene i Eksempel 56-60 har den etterfølgende generelle formel og ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 56
3-( 2- metoksybenzylamino) piperidin
(X = H) . Smp.: 198°C (HCl-salt)
<X>H NMR (HCl-salt, CD3OH) S 7,48 (2H, t, J=6Hz) , 7,12 (1H, d, J=6HZ), 7,04 (1H, t, J=8HZ), 4,33 (2H, a, J=4Hz), 3,95 (3H, s), 3,8 (1H, bd, J=9Hz), 3,7-3,54 (1H, m), 3,41 (1H, bd, J=9HZ), 3,25 (1H, t, J=12HZ), 3,18-3,01 (1H, m), 2,48-2,4 (1H, m), 2,24-2,1 (1H, m), 2,01-1,79 (1H, m)
HRMS beregnet for C13H22N20: 220,1576. Funnet: 220,1587
Eksempel 57
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- f5- indanvl) piperidin
(X = 5-indan). Smp.: 243°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDC13) S 7,24-7,11 (3H, m), 6,97 (2H, t, J=8Hz), 6,79 (1H, t, J=8Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 3,83 (1H, bs), 3,68 (1H, d, J=14Hz), 3,43 (3H, s), 3,39 (1H, d, J=14Hz), 2,23 (1H, bd, J=14HZ), 2,88-2,72 (6H, m), 2,13-1,86 (5H, m), 1,56 (1H, tt, J=13, 4HZ), 1,37 (1H, bd, J=14Hz)
Eksempel 58
Cis- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2-( 1- naftyl) piperidin
(X = 1-naftyl). Smp.:251°C (HCl-salt)
<X>H NMR (HCl-salt, CD30H) S 8,16 (1H, d, J=6Hz) , 8,08 (1H, d, J=7HZ), 8,04-7,98 (1H, m), 7,94-7,86 (1H, m), 7,71 (1H, t, J=8HZ), 7,64-7,61 (1H, m), 7,17 (1H, t, J=8Hz), 6,84 (1H, d, J=6HZ), 6,66 (2H, t, J=8Hz), 5,73 (1H, bs), 4,06-3,99 (1H, m), 3,8-3,74 (2H, m), 3,49-3,4 (4H, m), 2,72-2,44 (3H, m), 6,84
HRMS beregnet for C23H26N20: 346,2045. Funnet: 346,2062.
Eksempel 59
Cis- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 2- f 2- naftyl)- piperidin
(X = 2-naftyl). Smp.: > 250°C (dekomp., HCl-salt)
<4>i NMR (CDC13) S 7,87-7,78 (3H, m) , 7,69 (1H, d, J=8Hz) , 7,5-7,39 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=8Hz), 7,1 (1H, t, J=8Hz), 6,92 (1H, d, J=8HZ), 6,75 (1H, t, J=8Hz), 6,47 (1H, d, J=8Hz), 4,02 (1H, d, J=2Hz), 3,66 (1H, d, J=14Hz), 3,37-3,2 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,89 (1H, bs), 2,88-2,79 (1H, m), 2,16 (1H, bd, J=14HZ), 1,98 (1H, qt, J=8, 3Hz), 1,63 (1H, tt, J=4, 12Hz), 1,43 (1H, bd, J=13Hz)
Eksempel 60
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- cyklopentyl- piperidin
(X = cyklopentyl). Smp.: 161°C (HCl-salt)
IR (KBr). maks 3480, 3420, 2960, 1610, 1500, 1260, 1020 cm"<1 ><X>H NMR (CDCI3) S 7,48 (1H, d, J=8Hz) , 7,17 (1H, t, J=8Hz) , 6,9 (1H, t, J=8Hz), 6,8 (1H, d, J=8Hz), 3,78 (3H, s), 3,67 (1H, d, J=13HZ), 3,57 (1H, d, J=13Hz), 2,97 (1H, bd, J=13Hz), 2,69-2,64 (2H, m), 2,47 (1H, t, J=9Hz), 2,3-2,2 (2H, m), 1,75 (1H, bd, J=9Hz), 1,6-1,16 (7H, m), 1,0-0,9 (1H, m)
<13>C NMR (CDCI3) S 157,9, 130,6, 128,5, 127,5, 120,2, 110, 61,3, 59,2, 55,1, 47,9, 47,2, 39, 29,2, 27,3, 26,2, 25,8, 24,1, 23,1 HRMS beregnet for C18H28N20: 288,2201. Funnet: 288,2172.
Tittelforbindelsene i Eksempel 61-62 har den etterfølgende generelle formel og ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 61
5-( 2- metoksybenzvlamino)- l- aza- spiror5, 51undecan
(n = 2). Smp.: 257°C (HCl-salt)
IR (KBr) a maks 2940, 1605, 1580, 1500, 1460, 1250, 1020 cm"<1 ><X>H NMR (CDC13) «S 7,27-7,18 (2H, m) , 6,89 (1H, t, J=8Hz) , 6,84 (1H, d, J=8HZ), 3,86 (1H, d, J=14Hz), 3,82 (3H, s), 3,68 (1H, d, J=14HZ), 2,74-2,68 (2H, m), 2,25-,2,08 (1H, m) , 1,81-1,25
(13H, m)
HRMS beregnet for C18H28N20: 288,2202. Funnet: 288,2182
Eksempel 62
10-( 2- metoksybenzylamino)- 6- aza- spiror4, 51decan
(n = 1). Smp.: 247°C (HCl-salt)
IR (KBr) maks 2960, 2700, 1605, 1580, 1500, 1480, 1260,
1030 cm"<1>
<X>H NMR (CDC13) S 7,23-7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J=8Hz), 6,84 (1H, d, J=8HZ), 3,89 (1H, d, J=14Hz), 3,83 (3H, s), 3,66 (1H, d, J=14Hz), 2,76-2,7 (2H, m), 2,31 (1H, dd, J=8, 3Hz), 1,81-1,24 (12H, m)
HRMS beregnet for C17H26N20: 274,2085. Funnet: 274,2057.
Eksempel 63
Cis- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
A. 4- fenyl- 1-( tert- butyldimetylsilyl) azetidin- 2- on
4-fenylazetidin-2-on (10,4 g, 71,0 mmol) (Graf, Chem. Ber. 111 (1963); Durst et al, J. Org. Chem., 35, 2043 (1970)) ble oppløst i DMF (200 ml) og behandlet med tert-butyldimetylsilylklorid (12,8 g, 85 mmol) og trietylamin (11,8 ml, 85 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter tatt opp i eter (500 ml). Eteroppløsningen ble vasket med IN saltsyre (1 x 100 ml), vann (2 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml). Deretter ble oppløsningen tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og inndampet og residuet hurtigkromatografert på en Si02-kolonne. Eluering med 15% etylacetat i heksan førte til 4-fenyl-1-(tert-butyldimetylsilyl) azetidin-2 -on (18,4 g, 99%) som en olje som størknet ved henstand.
<X>H NMR (CDCI3) S 7,37-7,29 (5H, m) , 4,51 (1H, dd, J=6, 3Hz) , 3,5 (1H, dd, J=16, 6Hz), 2,93 (1H, dd, J=16, 3Hz), 0,9 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s)
B. 3-( 3'- klorpropyl)-4-fenvl-l-( tert- butvldimetvlsilyl)-azetidin- 2- on
Til en omrørt oppløsning a<y> 4-fenyl-1-(tert-butyldimetylsilyl) azetidin-2-on (9,75 g, 37 mmol) i THF (100 ml) ble det ved -50°C hurtig tilsatt en frisk fremstillet oppløsning av litiumdietylamid (IM i THF, 44 ml, 45 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 min. ved -50°C, hvorpå en oppløsning av l-brom-3-klorpropan (7,4 ml, 75 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. ved -50°C, hvoretter ammoniumklorid (mettet vandig oppløsning) ble tilsatt. Deretter ble blandingen tatt opp i eter (2 x 300 ml) og vasket med mettet vandig natriumklorid. Eteroppløsningen ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert og residuet (17,0 g) kromatografert på en silisium-dioksydgel-kolonne. Eluering med 5% etylacetat i heksan førte til 3-(3'-klorpropyl)-4-fenyl-l-(tert-butyldimetylsilyl) azetidin-l-on som en olje (7,6 g, 58%.
<X>H NMR (CDCI3) S 7, 2- 7, 4 (1H, m), 4,18 (1H, d, J=2,5Hz), 3,5 (2H, t, J=5Hz), 3,04 (1H, dt, J=2,5, 7,5Hz), 1,7-2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s)
C. Cis- metyl- 2- fenylpiperidin- 3- karboksylat
3-(3'-klorpropyl)-4-fenyl-l-(tert-butyldimetylsilyl)-azetidin-2-on (3,07 g, 9,0 mmol) ble oppløst i 10% metanolisk svovelsyre og tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, svovelsyren nøytralisert med natriumbikarbonat og blandingen tatt opp i eter (2 x 200 ml). Eteroppløsningen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Inndampning førte til tilnærmet rent 5-klor-2-karbometoksy-l-fenylpent-l-ylamin som en olje (2,11 g). Det således oppnådde 5-klor-2-karbometoksy-l-fenylpent-l-ylamin ble oppløst i dimetylformamid (DMF) (20 ml) og tilsatt natriumjodid (2,11 g) og natriumbikarbonat
(2,11 g). Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 15 min. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og tatt opp i eter (200 ml). Eteroppløsningen ble vasket med vann (2 x
50 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Fordampning av eteren førte til kromatografisk rent cis-metyl-2-fenylpiperidin-3-karboksylat som en olje (1,54 g, 78%)
<X>H NMR (CDC13) «S 7,31-7,5 (5H, m) , 3,95 (1H, d, J=3,5Hz), 3,42 (3H, s) , 3,39-3,30 (1H, m) , 3,01-2,93 (1H, m), 2,84-2,74 (1H, m), 2,22-2,11 (1H, m), 1,90-1,66 (3H, m), 1,53-1,46 (1H, m)
D. Cis- metvl- 2- fenvlpiperidin- 1-( benzyloksykarbonyl)- 3-karboksylat
Cis-metyl-2-fenylpiperidin-3-karboksylat (1,54 g,
7,0 mmol), trietylamin (1,5 ml, 11,0 mmol) og
benzylklorformiat (1,5 ml, 11,0 mmoi) ble blandet i metylenklorid (45 ml) ved 25°C og omrørt i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tatt opp i eter (100 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum som ble hurtigkromatograf ert på en Si02-kolonne. Eluering med 1:1 etylacetat/heksan førte til cis-metyl-2-fenylpiperidin-1-(benzyloksykarbonyl)-3-karboksylat som en olje (1,91 g, 77%)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,34-7,12 (10H, m) , 5,97 (1H, bd) , 5,30-5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s), 4,15-3,90 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,98-2,91 (1H, m), 2,75 (1H, bt, J=12Hz), 2,14-2,00 (2H, m), 1,85-1,48 (2H, m)
<13>C NMR (CDCI3) S 172,9, 138,3, 126,7, 128,5, 128,0, 127,9, 127,3, 67,4, 54,6, 51,8, 39,7, 25,1, 21,5
E. Cis- 2- fenvlpiperidin- 1-( benzyloksykarbonyl)- 3- karboksamid
Til en suspensjon av ammoniumklorid (1,66 g, 31 mmol) i benzen (60 ml) ble det ved -5°C langsomt tilsatt en 2M oppløsning (15,6 ml, 31 mmol) av trimetylaluminium i heksan. Etter fullført tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 1 time inntil gass-utviklingen hadde gitt seg. En oppløsning av cis-metyl 2-fenylpiperidin-l-(benzyloksykarbonyl)-3-karboksylat (2,2 g, 6.2 mmol) i benzen (10 ml) ble tilsatt og oppløsningen holdt ved 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen forsiktig avbrutt med 5% HCl. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og residuet vasket med metylenklorid (200 ml). Det organiske lag ble fraskilt, mens det vandige lag ble gjort basisk og ekstrahert med metylenklorid (200 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi et residuum, som ble suspendert i 1:1 eter-pentan for å gi cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloksykarbonyl)-3-karboksamid som et hvitt faststoff (1,4 g, 66%). Smp.:171°C.
<X>H NMR (CDC13) S 7,35-7,28 (10H, m), 5,86 (1H, d, J=4,9Hz), 5,66-5,58 (1H, m), 5,48-5,37 (1H, m), 5,21 (1H, d, J=12Hz), 5,13 (1H, d, J=12Hz), 4,02 (1H, bd, J=13Hz), 2,9-2,74 (2H, m), 2,11-1,98 (2H, m), 1,86-1,76 (1H, m), 1,66-1,5 (1H, m) HRMS. beregnet for C2oH22N203: 338,1630. Funnet: 338,1634.
F. Cis- 1- fbenzyloksykarbonyl)- 3- amino- 2- fenylpiperidin
Cis-2-fenylpiperidin-1-(benzyloksykarbonyl)-3-karboksamid (1,4 g, 4,1 mmol) ble oppløst i tørr tert-butanol (40 ml) ved 50°C og tilsatt bly-tetraacetat (1,9 g, 4,3 mmol). Den resulterende brune reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 0,5 timer. Mer bly-tetraacetat (1,9 g, 4.3 mmol) ble tilsatt i løpet av 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i kald IN saltsyre og filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og de kombinerte organiske lagene vasket suksessivt med vann, 5% vandig natriumhydroksyd, vann, og saltvann og deretter tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk førte til et residuum som ble kromatografert på en Si02-gelkolonne. Eluering med 25% etylacetat i heksan førte til kromatografisk homogent cis-1-(benzoyloksykarbonyl)-3-(N-tert-butoksykarbonyl)-2-fenylpiperidin (1,1 g) som en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat (20 ml), hvorpå hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom i 5 min. Deretter ble reaksjonsblandingen tatt opp i vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid (2 x 200 ml) . De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet for å gi kromatografisk rent cis-1-(benzyloksykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin som en olje (0,830 g, 65%).
Cis-l-(benzoyloksykarbonyl)-3-(N-tert-butoksykarbonyl)-2-fenylpiperidin: <X>H NMR (CDC13) S 7,39-7,16 (10H, m) , 5,46 (1H, bd, J=6Hz) , 5,13 (1H, d, J=13HZ), 4,98 (1H, d, J=13Hz), 4,14-3,93 (2H, m), 3,23 (1H, bt), 1,9-1,5 (5H, m), 1,39 (9H, s)
Cis-1-(benzyloksykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin:
<X>H NMR (CDCI3) S 7,42-7,36 (2H, m) , 7,32-7,12 (8H, m) , 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,07 (1H, d, J=12Hz), 4,95 (1H, d, J=12Hz), 4,06 (1H, bd, J=12, 5Hz), 3,12-3,08 (2H, m), 1,88-1,53 (4H, m)
G. Cis- 3- f2- metoksybenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Cis-1-(benzyloksykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin
(0,78 g, 2,5 mmol) ble oppløst i metanol (25 ml) og pH justert til 5 med metanolisk saltsyre. Knust molekylsikt (1,0 g) , natriumcyanoborhydrid (0,163 g, 2,25 mmol) og o-metoksybenzaldehyd (0,411 g, 3,0 mmol) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet tatt opp i vandig ammoniumhydroksyd. Den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 60 ml) og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum (1,18 g). Dette ble oppløst i etanol (27 ml) og tilsatt 10% palladium på kull (1,2 g) og ammoniumformiat (0,864 g, 14 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) som ble vasket med etanol (50 ml) og metylenklorid (100 ml). Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og førte til et faststoff, som ble tatt opp i vandig ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid (3 x 60 ml).
De organiske ekstraktene ble kombinert og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Fordampning av oppløsningsmidlene under redusert trykk førte til en gul olje , hvorfra cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin (728 mg, 83%) ble isolert som et hvitt faststoff ved behandling med eter-HCl. Oljen ble krystallisert fra etanol/metanol for å gi hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen (0,58 mg, smp. 250°C)
Eksempel 64
(+) S.S-cis-3-( 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 63, ved å gå ut fra enantiomer-rent (+)R-4-fenyl-azetidin-2-on.
Smp.: 249°C (dekomp., HCl-salt).
[o]D = +77 (c = 1, CH30H)
Eksempel 65
(-)-R.R-cis-3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 63, ved å gå ut fra enantiomer-rent (-)S-4-fenyl-azetidin-2-on.
Smp. : 251°C (dekomp., HCl-salt).
[a]D = -79 (c = 1, CH3OH)
Tittelforbindelsene i Eksempel 66-70 har den følgende generelle formel og ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 66
Trans- 3-( 2- klorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(Rx = H, X = 2-C1) . Smp.: > 255°C (dekomp., HCl-salt)
<1>H NMR (CDCI3) S 7,42-7,02 (9H, m) , 3,69 (1H, d, J=13,9Hz), 3,56 (1H, d, J=13,8Hz), 3,80 (1H, d, J=9,lHz), 3,09 (1H, bd, J=ll,4Hz), 2,75 (1H, dt, J=ll,8, 2,9Hz), 2,62-2,54 (1H, m), 2,29-2,23 (1H, m), 1,79-2,23 (2H, m), 1,34-1,24 (1H, m)
HRMS beregnet for C18H21N2C1: 300,1392. Funnet: 300,1387.
Eksempel 67
Cis- 3- benzylamino- 2-( 3- trifluorfenyl) piperidin
(Rx = 3-CF3, X = H) . Smp.: > 270°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (HCl-salt, MeOH-CDCl3) S 8,85 (2H, bs) , 8,74-8,44 (2H, m) , 8,21 (1H, s), 8,16-8,02 (4H, m), 5,97 (1H, bs), 4,86 (1H, bs), 4,58 (1H, t, J=10Hz), 4,46-4,36 (2H, m), 4,2-4,14 (2H, m), 3,24-3,08 (3H, m), 2,75 (1H, bd, J=10Hz)
HRMS beregnet for C19H21N2CF3: 296,1889. Funnet: 296,1904.
Eksempel 68
Cis- 3- benzylamino- 2- fenylpiperidin
(Ri = H, X = H) . Smp. 250°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 6,94-7,4 (10H, m), 3,89 (1H, d, J=2,3Hz), 3,52 (1H, d, J=13Hz), 3,32 (1H, d, J=13Hz), 3,25 (1H, bd, J=12Hz), 2,88 (1H, d, J=2,5Hz), 2,78 (1H, dt, J=12, 3Hz), 2,4 (1H, d, J=12Hz), 1,8-1,98 (1H, m), 1,6 (1H, d, J=12 , 2,5Hz), 1,42 (1H, d, J=12Hz)
Eksempel 69
Trans- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
(Rx = H, X = 2-OMe) . Smp. >250°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,29-7,24 (5H, m), 7,14 (1H, t, J=8Hz), 6,97
(1H, d, J=8Hz), 6,81 (1H, t, J=8Hz), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 3,68 (1H, d, J=14Hz), 3,47 (1H, d, J=14Hz), 3,39 (3H, s), 3,38-3,34 (1H, m), 3,06 (1H, bd, J=14Hz), 2,73 (1H, td, J=9, 3Hz), 2,51 (1H, td, J=8, 3Hz), 2,32-2,2 (1H, m), 1,76-1,5 (2H, m), 1,36-1,2 (1H, m)
MS (M<*> 298,18)
Eksempel 70
Cis- 3- benzylaminc— 2-( 4- fenylfenyl) piperidin
(Ri = 4-Ph, X = H) . Smp. : > 268°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CD3OH, HCl-salt) S 7,8 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=5Hz), 7,40 (2H, t, J=3HZ), 7,38-7,24 (6H, m), 4,98 (1H, bs), 3,98 (1H, bs), 3,87 (1H, d, J=10Hz), 3,68-3,58 (2H, m), 3,34-3,22 (3H, m), 2,46-2,16 (3H, M), 2,01-1,90 (1H, m)
HRMS beregnet for C2AH26N2: 342,2096. Funnet: 342,2057
Tittelforbindelsene i Eksempel 71-75 har den følgende generelle formel og ble fremstillet ifølge en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 71
Cis- 3- f2- metoksybenzylamino)- 2-( 3- tienyl)- piperidin
(X = 3-tienyl). Smp.: > 239°C (HCl-salt)
4i NMR (CDCI3) S 7,25-7,11 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J=7,3, 1,7Hz), 6,85-6,82 (2H, m), 6,73 (1H, d, J=8,2Hz), 3,94 (1H, bs), 3,73 (1H, d, J=13,7Hz), 3,57 (3H, s), 3,45 (1H, d, J=13,7Hz), 3,20 (1H, bd, J=10,4Hz), 2,82 (1H, d, J=2,7Hz), 2,76 (1H, dt, J=12,5, 3,1Hz), 2,11 (1H, bd, J=13,4Hz), 1,97-1,84 (1H, m), 1,57 (1H, tt, J=13,4, 3,5Hz), 1,36 (1H, bd, J=13,2Hz)
HRMS beregnet for C17H22N2OS: 302,1535. Funnet: 302,1444.
Eksempel 72
Cis- 3- f2- metoksvbenzylamino)- 2- benzylpiperidin
(X = benzyl). Smp.: > 241°C (HCl-salt)
<*>H NMR (CDCI3) S 7,37 (1H, dd, J=7,3, 1,6Hz), 7,29-7,2 (6H, m) , 6,93 (1H, dt, J=7,4, 1,0HZ), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 0,7Hz), 3,89 (1H, d, J=13,5Hz), 3,85 (1H, s), 3,70 (1H, d, J=13,5Hz), 3,00-2,89 (2H, m), 2,82 (1H, s), 2,79 (1H, d, J=3,6Hz), 2,71-2,67
(1H, m), 2,57 (1H, dt, J=10,7, 3,2Hz), 1,97-1,92 (1H, m) , 1,75-1,63 (1H, m), 1,44-1,36 (2H, m)
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2045. Funnet: 310,2073.
Eksempel 73
Cis- 3- f2- metoksybenzvlamino)- 2- cvkloheksylpiperidin
(X = cykloheksyl). Smp.: > 225°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,13-7,31 (2H, m) , 6,9 (1H, t, J=8Hz) , 6,82 (1H, d, J=9Hz), 3,9 (1H, d, J=14Hz), 3,81 (3H, s), 3,6 (1H, d, J=15Hz), 3,11 (1H, bd, J=9Hz), 2,72 (1H, bs), 2,6 (1H, t, J=10Hz), 2,19 (1H, d, J=9Hz), 2,11 (1H, bd, J=12Hz), 2,01-1,53 (1H, m), 1,38-1,04 (6H, m), 0,92-0,65 (2H, m)
HRMS beregnet for C19H30N2O: 302,2358. Funnet: 302,2352.
Eksempel 74
Cis- 3- f2- metoksybenzvlamino)- 2- tert- butylpiperidin
(X = tert-butyl). Smp.: > 251°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) 5 7'33 (1H/ dd/ J=-7,3, 1,6Hz), 7,21 (1H, dd, J=7,8, 1,7Hz), 6,90 (1H, dt, J=7,4, 0,95Hz), 6,84 (1H, d, J=8,2Hz), 3,91 (1H, d, J=13,6Hz), 3,81 (3H, s), 3,55 (1H, d, J=13,6Hz), 3,13 (1H, bd, J=12,lHz), 2,88 (1H, bs), 2,61 (1H dt, J=12,3, 2,9Hz), 2,19 (1H, d, J=l,9Hz), 2,12 (1H, bd, J=12,9Hz), 1,76-1,66 (1H, m), 1,35-1,22 (2H, m), 0,95 (9H, s) HRMS beregnet for C17H28N20: 276,2201. Funnet: 276,2217.
Eksempel 75
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- f 3- furanyl)- piperidin
(X = 3-furanyl). Smp.: > 247°C (HCl-salt)
<4>i NMR (CDCI3) 5 7,34 (2H, d, J=l,4Hz), 7,19 (1H, dt, 3=1, 1, 1,7Hz), 7,11 (1H, dd, J=7,3, 1,6Hz), 6,85 (1H, t, J=7,4Hz), 6,77 (1H, d, J=8,1HZ), 6,15 (1H, td, J=l,2Hz), 3,8 (2H, d, J=14,0Hz), 3,65 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=13,6Hz), 3,14 (1H, bd, J=12,7Hz), 2,75 (2H, dt, J=12,l, 3,2Hz), 2,09 (1H, bd, J=13,6HZ), 1,93-1,83 (1H, m), 1,54 (1H, tt, J=13,2, 3,5Hz), 1,36 (1H, bd, J=13,lHz)
HRMS beregnet for C17H22N202: 286,1681. Funnet: 286,1682
Eksempel 76
Cis- 3- f 2- metoksybenzvlamino)- 2- fenylazacykloheptan
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 63 ved å gå ut fra (±)-4-fenyl-azetidin-2-on og benytte.l-brom-4-klorbutan i stedet for l-brom-3-klorpropån i Fremgangsmåte B.
Smp.: 230-230°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 1,21 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,80 (m, 5H) , 2,75 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,45 (d, 1H, J=13HZ), 3,50 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J=6Hz), 6,76 (t, 1H, J=6Hz), 6,91 (d, 1H, J=6HZ), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 4H)
HRMS beregnet for C20H27N2O: 311,2124. Funnet: 311,2132.
Tittelforbindelsene i Eksempel 77-81 har den følgende generelle formel og ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 77
3a- ( benzvlamino) - 3/ 3- metvl- 2i8- f enylpiperidin
(R = CH3, X = H) . Smp.: 269°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR S (CDCI3, 300 MHZ) 7,1-7,45 (m, 10H), 3,81 (dd, J=13Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,66 (dd, J=13Hz, 1H), 3,05-3,1 (m, 1H), 2,78 (dt, J=3 og 11Hz, 1H), 1,4-2,0 (m, 4H) , 1,15 (s, 3H)
<13>C NMR (CDCI3) S 141,6, 141,1, 128,8, 128,3, 127,83, 127,81, 127.3, 126,6, 70,0, 65,9, 54,8, 47,9, 45,5, 37,1, 23,5, 18,9 og 15,3
Beregnet for C19H24N2.2HC1.1/8H20:
C, 64,18; H, 7,44; N, 7,88
Funnet: C, 64,12; H, 7,36; N, 7,85
HRMS beregnet for C19H2AN2: 280,193. Funnet: 280,1932
Eksempel 78
3B -( benzvlamino)- 3a- metvl- 2fl- fenylpiperidin
(R = CH3, X = H) . Smp.: 238°C (HCl-salt)
<4>i NMR <S (CDCI3, 300 MHz) 7,1-7,4 (m, 10H) , 3,64 (dd, J=13Hz, 1H), 3,52 (dd, J=13Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,13-3,18 (m, 1H), 2,73 (dt, J=12 og 3 Hz, 1H), 2,1 (bd, J=13,8Hz, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 1H), 0,93 (s, 3H)
<13>C NMR (CDCI3) S 142,1, 141, 129,1, 128,1, 127,9, 127,5, 127, 126.4, 72,1, 53,3, 47,9, 45,3, 34,5, 24,7, 22,5
HRMS beregnet for C19H24N2: 280,193. Funnet: 280,1930.
Eksempel 79
30!- ( 2- metoksybenzylamino) - 3g- metvl- 20- fenylpiperidin
(R = CH3, X = OCH3) . Smp.: 233°C (dekomp., HCl-salt)
4i NMR <5 (CDCI3, 300 MHz) 7,15-7,46 (m, 7H) , 6,85 (dt, J=7 og 1Hz, 1H), 6,74 (d, J=8Hz, 1H), 3,7 (s, 1H), 3,68 (dd, J=13Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,76 (dt, J=3 og 11Hz, 1H), 1,97 (bd, J=llHz, 1H), 1,55-1,83 (m, 3H), 1,14 (s, 3H)
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2046. Funnet: 310,2038
Eksempel 80
36 - ( 2- metoksvbenzvlamino) - 3a- metyl- 2fi- f enylpiperidin (R = CH3, X = OCH3) . Smp.: 242°C (HCl-salt)
<X>H NMR S (CDC13/ 300 MHz) 7,15-7,4 (m, 7H), 6,91 (dt, J=7 og 1HZ, 1H) , 6,81 (d, J=8Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,63 (dd, J=13Hz, 1H) , 3,52 (S, 1H) , 3,5 (dd, J=13Hz, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 2,75 (dt, J=12 og 3Hz, 1H), 2,16 (bd, J=14Hz, 1H), 1,73-1,91 (m, 1H), 1,48 (bd, J=13Hz, 1H), 1,33 (dt, J=14 og 4Hz, 1H), 0,93 (s, 3H)
HRMS beregnet for C2oH26N20: 310,2045. Funnet: 310,2092.
Eksempel 81
3a- f 2- metoksvbenzylamino) - 5/ 3- metvl- 2fl- f enylpiperidin (R = CH3, X = OCH3) . Smp.: 208°C (dekomp.)
<X>H NMR S (CDCI3, 300 MHz) 7,22-7,31 (m, 5H), 7,16 (dt, J=7 og 1Hz, 1H) , 6,99 (dd, J=8 og 1Hz, 1H), 6,81 (dt, J=8 og 1Hz, 1H), 6,69 (bd, J=8Hz, 1H), 3,66 (dd, J=13Hz, 1H), 3,46 (dd, J=13Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,36 (d, J=9Hz, 1H), 2,97 (dd, J=ll og 3Hz, 1H), 2,67-2,86 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,13 (d, J=7HZ, 3H)
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2046. Funnet: 310,2045.
Eksempel 82
3B-( 3- tienylmetylamino) -2/3- ( 3- tienvl) piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1.
Smp.: 262°C (HCl-salt)
<X>H NMR S (CDC13, 300 MHz) 7,05-7,3 (m, 3H), 6,97 (dd, J=5 og 1Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,77 (dd, J=5 og 1Hz, 1H), 3,98 (d, J=2Hz, 1H), 3,6 (dd, J=14Hz, 1H), 3,44 (dd, J=14Hz, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 1H), 2,76 (dt, J=12 og 3Hz, 1H), 1,3-2,1 (m, 4H)
<13>C NMR (CDC13) S 144,1, 142, 127,5, 126,2, 125,7, 125,3, 120, 120,3, 61,2, 54,8, 47,5, 46,4, 28,7, 20,5
HRMS beregnet for C1AH18N2S2: 278,0906. Funnet: 278,0922.
C, 47,86; H, 5,74; N, 7,97
Funnet: C, 47,87; H, 5,79; N, 7,61
Eksempel 82- A •
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1.
Trans- 3- benzylamino- 2- fenylpiperidin
(R = X = H) . Smp.: 269°C (dekomp., HCl-salt)
<X>H NMR S (CDC13, 300 MHz) 6,9-7,4 (m, 10H) , 3,63 (dd, J=13Hz, 1H), 3,42 (dd, J=13Hz, 1H), 3,38 (d, J=7,4Hz, 1H), 3,07 (bdt, J=11,6HZ, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 1,56-1,8 (m, 3H), 1,2-1,38
(m, 1H)
HRMS beregnet for C18H22N2: 266,1783. Funnet: 266,1764.
Eksempel 83
Cis- ( 2S . 3S) - 1- ( 4 . 4- bis- ( 4- f luorf envDbutvl) - 3- ( 2-metoksybenzvl)- amino- 2- fenyl- piperidin- dimesylat
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den i Eksempel 2.
C35H38F2N20.2CH3S03H, smp. 55-60°C (41%)
XH NMR (CDC13) S 1,20-1,80 (m, 4H) , 1,92-2,20 (m, 4H) , 2,40 (m, 1H), 2,46-2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,60-3,82 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,78-6,95 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 7,06-7,24 (m, 5H), 7,26-7,42 (m, 5H)
MS (m/e, %): 540 (5, M+), 364 (100), 314 (15), 148 (53), 121 (87), 91 (90).
Eksempel 84
Cis-( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksybenzyl) amino- 2- fenyl- 1-[ 4-( tiofen- 2-vDbut- l- vlI
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den i Eksempel 2.
C27H34N2OS, olje.
<X>H NMR (CDC13) S 1,32-1,60 (m, 6H) , 2,8-2,9 (m, 1H) , 1,96-2,3 (m, 4H) , 2,50-2,72 (m, 4H), 3,16-3,38 (m, 3H), 3,40 (s, 3H) , 3,65-3,80 (m, 1H), 6,59-6,76 (m, 3H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H)
MS (m/e, %): 434 (60, M+), 271 (31), 258 (100), 121 (32), 91
(35)
Tittelforbindelsene i Eksempel 85-89 ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 85
Cis- 3 - ( 5- klor- 2- metoksvbenzyl) amino- 2- ( 3- fluorfenyl) piperidin-dimesvlat
C19H22C1FN20.2CH3S03H, hygroskopisk faststoff (34%)
<X>H NMR (CDC13) S 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,78 (s, 2H), 1,87 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H) , 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,87 (d, 1H, J=2Hz), 6,61 (d, 1H, J=8,7Hz), 6,89-7,12 (m, 5H), 7,22-7,31 (m, 1H)
MS-FAB (m/e, %): 349 (100, M+), 351 (35), 178 (25), 155 (29), 119 (31)
Eksempel 86
Cis- 3- ( 2 . 5- dimetoksvbenzyl) amino- 2- ( 3- metoksyfenyl) piperidin-dihvdroklorid
C2iH28N203. 2HC1, smp. 235-237°C (6%)
<X>H NMR (CDCI3, fri base) S 1,42 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,83-2,20 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 2H) , 3,27 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,72 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,86 (d, 1H), 6,58-6,70 (m, 2H) , 6,73-6,88 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 2H)
MS-FAB (m/e, %): 357 (100, M+), 190 (18), 151 (26), 119 (29)
Eksempel 87
Cis- 3-( 2 . 5- dimetoksvbenzyl) amino- l- etyl- 2-( 3- fluorfenyl)-piperidin- dimesylat
C22H29FN202.2CH3SO3H, olje.
<X>H NMR (CDC13, fri base) S 0,97 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,86-2,15 (m, 5H) , 2,55-2,70 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3,32 (s, 1H) , 3,40 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,68 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,58-6,70 (m, 3H) , 6,93 (m, 1H) , 7,10 (dd, 2H) , 7,25 (m, 1H) .
MS-FAB (m/e, %): 373 (100, M+), 359 (10), 206 (46)
Eksempel 88
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksvbenzyl) amino- 2-f 3-metoksyfenyl) piperidin- dihydroklorid
C20H25C1N202.2HC1, smp. 256-259°C (25%)
<X>H NMR (CDC13, fri base) 5 1,40 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,80-2,15 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 6,58 (d, 1H) , 6,75-6,88 (m, 3H) , 6,95 (d, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 7,20 (t, 1H) .
<13>C NMR (CDC13, fri base) S 20,1, 28,2, 46,1, 47,6, 54,7, 55,0, 55,1, 63,9, 110,8, 111,1, 112,8, 118,5, 124,8, 127,2, 129,13, 129,18, 130,2, 143,9, 156,0, 159,6
Eksempel 89
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksybenzyl) amino- 2-( 3- klorfenyl) piperidin-dih<y>droklorid
C19H22C12N20.2HC1, smp. 270-2 73 °C (6%)
<X>H NMR (d6-DMS0, 2HCl-salt) S 1,39-1,65 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 2,13 (d, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,21-3,66 (m, 6H), 3,84 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J=8,7HZ), 6,94 (d, 1H, J=2,6Hz), 7,07-7,27 (m, 5H)
Eksempel 90
(+)-( 2S. 3S)- 3- amino- 2- fenylpiperidin
I en kolbe ble det tilsatt 10 g 10% palladium på kull, 100 ml metanol, 150 ml etanol, 3,5 ml konsentrert saltsyre og 5 g hydrokloridsalt fra tittelforbindelsen i Eksempel 64. Blandingen ble ristet under hydrogen (2,8 kg/cm<2>) over natten, hvorpå ytterligere 5 g katalysator ble tilsatt og blandingen ristet under hydrogen i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og Celite (varemerke) renset med H20. Filtratet ble konsentrert for å fjerne det meste av alkoholen og den gjenværende væske ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å gi 2,16 g av tittelforbindelsen.
[a]D (HCl-salt) = + 62,8° (C = 0,46, MeOH)
<X>H NMR (CDClg) S 1,68 (m, 4H) , 2,72 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J=3), 7,24 (m, 5H)
HRMS beregnet for CUH16N2: 176,1310. Funnet: 176,1309 Beregnet for CUH16N2.2HC1.1/3H20: C, 51,78; H, 7,36; N, 10,98
Funnet: C, 51,46; H, 7,27; N, 10,77
Eksempel 91
(+)-( 2S. 3S)- 3-( 2. 5- dimetoksybenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe tilsatt 600 mg (3,4 mmol) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin, 8 ml eddiksyre og 622 mg (3,7 mmol) 2,5-dimetoksybenzaldehyd og blandingen omrørt i 30 minutter. Systemet ble tilsatt 1,58 g (7,5 mmol) natrium-triacetoksyborhydrid og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert, gjort basisk med IM vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble vasket med vann og ekstrahert med IM vandig saltsyre. Saltsyreekstraktene ble gjort basisk med IM vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 528 mg farveløs olje. Oljen ble oppløst i metylenklorid og tilsatt eter mettet med hydrogenklorid. Det resulterende hvite faststoff ble oppsamlet ved filtrering og omrørt i isopropanol ved 60°C i 2 timer. Filtrering førte til 414 mg av tittelforbindelsen som hydrokloridet. Ytterligere materiale (4 00 mg) ble oppnådd ved ekstraksjon av det første basiske lag med mer metylenklorid, tørking (natriumsulfat) og konsentrering.
[a]D (HCl-salt) = + 60,5° (C = 0,58, CH30H)
<X>H NMR (CDCI3) <S 1,38 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,13 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=18), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=18), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,62 (m, 3H), 7,24 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 326 (parent)
Beregnet for C20H26N2O2. 2HC1.0,2 5H20:
C, 59,48; H, 7,11; N, 6,93
Funnet: C, 59,33; H, 6,91; N, 7,23
Eksempel 92
3-( 2- metoksy- 5- metvlbenzvl) amino- 2- fenylpiperidin
A. 3- f2- metoksy- 5- metylbenzyl) amino- 2- fenylpyridin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 1,5 g (10 mmol) 2-metoksy-5-metylbenzaldehyd og 22 ml eddiksyre. Etter avkjøling i et is-bad, ble det porsjonsvis tilsatt 3,6 g (17 mmol) natrium-triacetoksyborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og diklormetan. Lagene ble separert, den vandige fase ekstrahert med diklormetan og de kombinerte organiske fraksjoner tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 2,5 g av en brun olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi med 5:1 heksaner/etylacetat som elueringsmiddel for å oppnå 1,65 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13) S 2,22 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (d, 2H, J=4), 4,73 (bred t, 1H), 6,70 (d, 1H, J=5), 7,0 (m, 4H), 7,33 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H), 7,59 (d, 2H, J=4) , 7,99 (d, 1H, J=l).
B. 3-( 2- metoksy- 5- metvlbenzvl) amino- 2- fenylpiperidin
I en kolbe ble det anbragt 600 mg (1,97 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 92A, 32 ml etanol, 118 jil (2,07 mmol) eddiksyre og 30 mg platinaoksyd. Blandingen ble ristet under hydrogen (ca. 2,8 kg/cm<2>) i ca. 30 timer. I løpet av denne periode ble ytterligere (27 0 mg) platinaoksyd og eddiksyre (ca. 18 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)), filter-kaken vasket med etanol og filtratet konsentrert. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og IM vandig natriumhydroksyd. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 540 mg gul olje. Denne oljen ble fordelt mellom diklormetan og IM vandig hydrogenklorid, lagene separert og den organiske fase ekstrahert med IM saltsyre. De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med diklormetan og gjort basisk med IM vandig natriumhydroksyd. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Den resulterende olje ble renset ved hurtigkromatograf i ved bruk av 4,5-5% metanol/kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 110 mg av tittelforbindelsen, som ble omdannet til hydrokloridsaltet
Smp.: 245-247°C
<X>H NMR (CDC13) S 1,30-1,42 (m, 1H) , 1,48-1,98 (m, 2H) , 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H) , 3,35 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2), 6,88 (dd, 1H, J=4, 10), 7,14-7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C2oH26N20: 310,2041. Funnet: 310,2024. Analyse beregnet for C20H26N20.2HC1.1,2H20: C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92
Funnet: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85
Eksempel 93
( 2S, 3S)- 1- r3- cvanoprop- l- vl)- 3-( 2- metoksvbenzvl) amino- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 2, ved å erstatte allylbromid med 4-brombutyronitril.
Smp.: 63-67°C (dekomp.)
<1>H NMR (CDCI3) S 1,40 (m, 2H) , 1,80 (m, 6H) , 2,12 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J=3), 3,34 (d, 1H, J=13), 3,40 (s, 3H), 3,60 (d, 1H; J=13), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,68 (t, 1H, J=6), 6,78 (d, 1H, J=6), 7,02 (t, 1H, J=9), 7,20 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 3 63 (parent)
Eksempel 94
( 2S . 3S)- 1-( 4- aminobut- l- vl)- 3-( 2- metoksvbenzvl) amino- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen fra Eksempel 93 (1,9 g) ble oppløst i 10 ml eddiksyre i en kolbe. Systemet ble tilsatt 1,9 g 5% platina/kull (60% vann) og blandingen ristet under hydrogen (2,8 kg/cm<2>) i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etanol, filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet konsentrert. Mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet inntil blandingens pH var ca. 8, hvorpå blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 1,6 g av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H NMR (CDC13) S 1,50 (m, 8H), 2,02 (m, 3H), 2,52 (m, 3H), 3,18 (m, 1H) , 3,26 (d, 1H, J=3), 3,32 (d, 1H, J=15) , 3,43 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J=15), 4,77 ( br s, 2H), 6,60 (d, 1H, J=9), 6,71 (t, 1H, J=6) , 6,82 (d, 1H, J=6) , 7,07 (t, 1H, J=9) , 7,26 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 367 (parent)
Eksempel 95
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksybenzvl) amino- 1- f4-( 2- naftamidobut- l- vl) 1-2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 100 mg (0,27 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 94 og 0,5 ml metylenklorid og systemet avkjølt i et is-bad. Det ble deretter tilsatt 38 ul (0,27 mmol) 2-naftoylklorid og blandingen omrørt i 20 minutter. Blandingen ble helt over på mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 150 mg av en olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi (6 g silikagel) ved bruk av 1:10 metanol/- kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 71 mg av tittelforbindelsen, som ble omdannet til hydrokloridsaltet.
Smp.: 105-107°C (dekomp.)
<*>H NMR (CDCI3) S 1,50 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 2,60 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=l), 3,40 (m, 5H), 3,68
(d, 1H, J=15), 6,28 (br s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,84 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,22 (s, 1H)
Massespektrum: m/z 521 (parent)
Eksempel 96
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksybenzvl) amino- 1- r( N- naft- 2- vlmetyl)- 4-aminobut- l- yl) 1- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen i Eksempel 95 ble behandlet med borandimetylsulfid, ved å benytte analoge betingelser med dem i Eksempel IB, for å oppnå tittelforbindelsen.
Eksempel 97
f2RS. 3RS)- 1-( 5- karboetoksvpent- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvl) amino-2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ved å erstatte allylbromid med etyl-6-bromheksanoat.
Smp.: 80-95°C
<X>H NMR (CDC13) S 1,12 (m, 5H) , 1,42 (m, 6H) , 1,72 (m, 1H) , 1,98 (m, 3H), 2,16 (t, 2H, J=7), 2,46 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,23 (m, 1H, J=3), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,41 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 4,02 (q, 2H, J=6), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,78 (t, 1H, J=6), 6,80 (d, 1H, J=6), 7,04 (t, 1H, J=9), 7,22 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 438 (parent)
Eksempel 98
( 2RS, 3RS)- 1-( 6- hydroksvheks- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvl) amino- 2-fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 95 mg (0,22 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 97 og
1 ml THF. Systemet ble avkjølt i et is/aceton-bad og tilsatt 0,44 ml (0,44 mmol) IM litiumaluminiumhydrid i eter og omrørt i 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter og kjølebadet igjen benyttet. Systemet ble forsiktig tilsatt ca. 0,4 ml 2M vandig natriumhydroksyd og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Natriumsulfat ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå faststoffet ble fjernet ved sugfiltrering og filtratet konsentrert. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatograf i (5 g silikagel) ved bruk av 3:47
metanol/kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 49 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: (HCl-salt) 67-68°C (dekomp.)
<X>H NMR (CDC13) S 1,18 (m, 4H) , 1,42 (m, 4H) , 1,72 (m, 1H) , 2,00 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,23 (d, 1H, J=3), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,41 (S, 3H), 3,52 (t, 2H, J=6), 3,62 (d, 1H, J=15), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,69 (t, 1H, J=6), 6,81 (d, 1H, J=6), 7,05 (t, 1H, J=9), 7,22 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 396 (parent)
Eksempel 99
( 2S. 3S) - l-. f 5- karboksypentvl) - 3- ( 2- metoksybenzyl) amino- 2-fenylpiperidin
(2S,3S)-1-(5-karboetoksypentyl)-3-(2-metoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 97, ved å benytte den ene enantiomer (2S,3S)-3-(2-metoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin i stedet for det tilsvarende racemat. I en rundkolbe ble det tilsatt 250 mg av denne ester og 8 ml 4M vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 2 timer og konsentrert. Råproduktet ble utgnidd med eter og med isopropanol/eter for å oppnå tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet.
<X>H NMR (DMSO-d6) S 1,14 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1,78 (m, 3H) , 2,36 (m, 10H), 3,00 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,92 (m, 2H)
HRMS beregnet for C25H34N203: 410,2 569. Funnet: 410,2546.
Eksempel 100
( 2S,3S)-3-( 2- metoksybenzvl) amino- 1-( N- metyl- 5-karboksamidopent- l- yl)- 2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt
75 mg (0,17 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 99 og 0,5 ml THF. Til denne omrørte suspensjon ble det tilsatt 47 /il (0,34 mmol) trietylamin og 54 mg (0,34 mmol) N,N-karbonyl-diimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og konsentrert. Systemet ble tilsatt 0,25 ml 40% metylamin i vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og helt over i en blanding av mettet vandig natriumbikarbonat og kloroform. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi (5 g silikagel) ved bruk av 1:9 metanol/kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 36 mg av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H NMR 8 1,14 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,72 (d, 3H, J=5), 3,18 (m, 1H), 3,27 (d, 1H, J=3), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,83 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=9), 7,24 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 423 (parent)
Eksempel 101
( 2S. 3S)- l- r4-( 4- fluorfenvl)-4-oksobut-l-vl1-3-(2-metoksvbenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ved å erstatte allylbromid med 4-jodbutyl-4-fluorfenylketon
Smp.: 59-60°C (dekomp.)
<X>H NMR (CDC13) S 1,46 (m, 2H) , 1,96 (m, 6H) , 2,58 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=3), 3,38 (d, 1H, J=16), 3,44 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J=16), 6,62 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,84 (d, 1H, J=6), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,92
(m, 2H)
HRMS beregnet for C29H33N202F: 460,2532. Funnet: 460,2528
Eksempel 102
( 2S. 3S)- l- f4-( 4- fluorfenvl)- 4- hvdroksvbut- l- yn- 3-( 2- metoksvbenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 569 mg (1,24 mmol) av tittelforbindelsen fra Eksempel 101 og 2,5 ml metanol og systemet avkjølt i et is-bad. Det ble tilsatt 47 mg (1,24 mmol) natriumborhydrid i to porsjoner. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter tilsatt 12 mg natriumborhydrid og blandingen omrørt i 30 minutter. Systemet ble tilsatt 0,5 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble fortynnet med kloroform og fikk oppvarmes til romtemperatur, hvoretter den ble helt over i en blanding av kloroform og mettet vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, tørket (natriumsulfat) og konsentrert for å oppnå 500 mg av en olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi (20 g silikagel) ved bruk av 1:19 metanol/kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 295 mg av tittelforbindelsen, som ble omdannet til
metansulfonsyresaltet.
<X>H NMR (CDC13) S 1,50 (m, 4H), 1,94 (m, 6H), 2,40, 2,55,(2m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,98, 3,40, (2m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,57, 4,71 (2m, 1H), 6,62 (d, 1H, J=9), 6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 3H) , 7,08 (m, 1H, 7,28 (m, 6H) , 7,46 (m, 1H)
HRMS beregnet for C29H35N202F: 462,2678. Funnet: 462,2688
Eksempel 103
( 2S, 3S)- 1-( 5. 6- dimetylmetylendioksyheks- l- yl)- 3-( 2- metoksvbenzyl) amino- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgnagsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, ved å erstattet allylbromid med 5,6-dimetylendioksy-l-metylsulfonyloksyheksan.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,44 (m, 4H), 1,76 (m, 2H) , 2,00 (m, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,70 (t, 1H, J=6), 6,80 (d, 1H, J=6) , 7,05 (t, 1H, J=9) , 7,24 (m, 5H)
Eksempel 104
f 2S. 3S)- l-( 5, 6- dihvdroksvheks- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvl) amino-2- fenylpiperidin
I en rundkolbe ble det anbragt 3,2 g av
tittelforbindelsen fra Eksempel 103 og 100 ml av en 1:1 blanding av metanol og diklormetan. Systemet ble tilsatt 50 ml diklormetan mettet med hydrogenklorid, hvorpå
reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i varm isopropanol og tilsatt eter. Oppløsningsmidlet ble helt av fra den resulterende gummi og kassert. Gummien ble utgnidd med varm isopropanol/eter og oppløsningsmidlet satt tilside. Den resulterende gummi ble skrapet for å danne et faststoff (630 mg). Moderluten ble konsentrert og den gjenværende olje utgnidd med varm isopropanol/eter og eter for å oppnå et faststoff (850 mg). Hver av produktporsjonene ble omrørt i 50 ml eter i 2 timer og oppløsningsmidlet fjernet med en pipette. Det sistnevnte faststoff ble videre renset ved fordeling mellom diklormetan og IM vandig natriumhydroksyd, ekstraksjon av den vandige fase med diklormetan, tørking (natriumsulfat) og konsentrering av de kombinerte fraksjoner og behandling med en diklormetanoppløsning av residuet med eterisk hydrogenklorid. Denne reaksjonsrekkefølge førte til 710 mg av tittelforbindelsen (hydroklorid) som et meget hygroskopisk hvitaktig faststoff.
<X>H NMR (CDC13) S 1,34 (m, 8H), 1,80 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,56 (m, 1H) , 3,66 (d, 1H, J=12), 6,60 (d, 1H, J=9), 6,74 (t, 1H, J=6) , 6,84 (d, 1H, J=6), 7,09 (t, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C25H36N203: 412,2726. Funnet: 412,2699
Tittelforbindelsen i Eksempel 105 og 106 ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 1.
Eksempel 105
( 2RS. 3RS. 5SR)- 3-( 2- metoksybenzylamino)-5-metyl-2-fen<y>l<p>i<p>eridin
Smp.: 179-181°C (HCl-salt, dekomp.)
% NMR (CDCI3) S 7,20 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, J=7Hz), 6,76 (t, 1H, J=7Hz), 6,66 (d, 1H, J=6Hz), 3,97 (d, 1H, J=2Hz), 3,64 (d, 1H, J=12Hz), 3,51 (d, 1H, J=12Hz), 3,48 (s, 3H), 2,84 (m, 3H), 1,78 (m, 3H), 1,13 (d, 3H, J=7Hz)
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2045. Funnet: 310,2101.
Eksempel 106
( 2RS, 3RS. 5RS)- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 5- metyl- 2-fenylpiperidin
Smp.: 248-249°C (HCl-salt, dekomp.)
^•H NMR (CDCI3) S 7,18 (m, 5H) , 7,07 (t, 1H, J=7Hz) , 6,90 (d, 1H, J=7Hz), 6,72 (t, 1H, J=7Hz), 6,60 (d, 1H, J=7Hz), 3,77 (d, 1H, J=2Hz), 3,60 (d, 1H, J=12Hz), 3,38 (s, 3H), 3,34 (s, 1H, J=12Hz), 3,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (t, 1H, J=10Hz), 2,02 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, J=6Hz)
HRMS beregnet for <C>20H26<N>2O: 310,2045. Funnet: 310,2076 Beregnet for C20<H>26<N>2O.2HC1.2/3H2O: C, 60,75; H, 7,47; N; 7,09
Funnet: c, 60,78; H, 7,32; N; 6,84
Eksempel 107
Cis- 3-( 2 . 5- dimetoksybenzvlamino)- 1-\ A -( 4- fluorfenyl)- 4-oksobut- l- vll- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 101.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,38 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 1,86 (m, 6H) , 2,50 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 1H) , 3,26 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 6,50 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,82 (m, 2H)
HRMS beregnet for C30<H>35N2FO3: 490,2629. Funnet: 490,2633 Beregnet for C30H35N2O3F. 2CH3S03H. 4,75H20: C, 50,01; H, 6,88; N, 3,64
Funnet: C, 49,93; H, 6,52; N, 3,56
Eksempel 108
Cis- 3-( 4. 5- difluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 91.
^■H NMR (CDC13) S 1,30 (m, 1H) , 1,62 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d, 1H, J=14), 3,82 (d, 1H, J=3), 6,38 (dd, 1H, J=6, 12), 6,66 (dd, 1H, J=8, 10), 7,16 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19<H>22<N>2F20: 332,1697. Funnet: 332,1698 Beregnet for C19H22N2OF2. 2HC1. 0,85H20: C, 54,25; H, 6,15; N, 6,66
Funnet: C, 54,26; H, 5,84; N, 6,94
Eksempel 109
Cis- 3-( 2- klor- 4- fluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H) , 3,40 (d, 1H, J=12), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C18H20N2<35>C1F: 318,1294. Funnet: 318,1280
Eksempel 110
Cis- 3-( 2- etoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
XH NMR (CDCI3) <S 1,10 (t, 3H, J=5) , 1,40 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J=2), 6,64 (d, 1H, J=8) , 6,78 (t, 1H, J=6) , 6,94 (d, 1H, J=6) , 7,12 (t, 1H, J=8) , 7,24 (m, 5H)
HRMS beregnet for C20<H>26<N>2O: 310,2041. Funnet: 310,2045
Eksempel 111
Cis- 3-( 2- hydroksybenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<4>i NMR (CDCI3) <S 1,62 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J=2), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5H)
HRMS beregnet for C18H22N20: 282,1732. Funnet: 282,1724 Beregnet for C18H22N20.2HC1. 2H20: C, 55,26; H, 7,20; N, 7,16
Funnet: C, 55,13; H, 7,12; N, 6,84
Eksempel 112
Cis- 3-( 3, 5- difluor- 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,45 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=15), 3,54 (d, 1H, J=15), 3,68 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,57 (dd, 1H, J=8, 9), 6,69 (dd, 1H, J=9, 12), 7,28 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19H22N2OF2: 332,1698. Funnet: 332,1700 Beregnet for C19H22N2OF2. 2HC1: C, 56,30; H, 5,97; N, 6,92
Funnet: C, 56,17; H, 5,84; N, 6,59
Eksempel 113
Cis- 3-( 2- klor- 6- fluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<4>i NMR (CDCI3) <S 1,40 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,68 (d, 2H, J=18), 3,72 (d, 1H, J=18), 6,82 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H)
HRMS beregnet for C18H20N2C1F. 2HC1.2/3H20:
C, 53,56; H, 5,83; N, 6,95
Funnet: C, 53,63; H, 5,53; N, 6,83
Eksempel 114
( 2S. 3S)- 3-( 5- klor- 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 275-277°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDC13) S 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,45 (S, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,88 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, J=8), 6,92 (d, 1H, J=3), 7,06 (dd, 1H, J=3, 8), 7,28 (m, 5H) Massespektrum: m/z 330 (parent)
Eksempel 115
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,37 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,42 (5, 3H), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,54 (d, 1H, J=8), 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 8), 7,24 (m, 5H)
Eksempel 116
( 2S, 3S)- 1-( 5- acetamidopent- l- yl)- 3- f2- metoksvbenzylamino)- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 95.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1,86 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J=3), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 6,60 (d, 1H, J=9), 6,70 (t, 1H, J=9), 6,82 (d, 1H, J=6), 7,06 (t, 1H, J=6), 7,22 (m, 5H)
HRMS beregnet for C26H37N302: 423,2885. Funnet: 423,2869
Eksempel 117
f 2S, 3S)- 1-( 5- aminopent- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 94.
<X>H NMR (CDC13) S 1,30 (m, 7H), 1,76 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,54 (m, 3H) , 3,02 (m, 1H) , 3,28 (d, 1H, J=3), 3,36 (d, 1H, J=15) , 3,46 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 6,60 (d, 1H, J=6), 6,72 (t, 1H, J=6) , 6,83 (d, 1H, J=6) , 7,08 (t, 1H, J=6) , 7,24 (m, 5H) HRMS beregnet for C24<H>35<N>30: 381,2780. Funnet: 381,2755
Eksempel 118
( 2S. 3S)- 1-( 5- benzamidopent- l- yl)- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpi<p>eridin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 95.
<X>H NMR 6 1,40 (m, 8H), 1,96 (m, 5H), 2,54 (m, 2H), 3,34 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,76 (t, 1H, J=6), 6,88 (d, 1H, J=9), 7,12 (t, 1H, J=6), 7,26 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J=6)
HRMS beregnet for C31<H>39<N>302: 485,3042. Funnet: 485,3001.
Eksempel 119
( 2S. 3S)- 1-( 6- hydroksyheks- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 98.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,22 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 5H), 2,54 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J=3), 3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=3), 3,39 (d, 1H, J=15), 3,48 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J=6), 3,70 (d, 1H, J=15), 6,66 (d, 1H, J=9), 6,78 (t, 1H, J=6), 6,89 (d, 1H, J=6), 7,14 (t, 1H, J=9), 7,28 (m, 5H)
HRMS beregnet for C25<H>36<N>202: 396,2777. Funnet: 396,2738
Eksempel 120
( 2S. 3S)- 1-( 5- karboetoksypent- l- vl)- 3- f2- metoksybenzvlamino)-2-fenyl<p>iperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 97.
<X>H NMR (CDC13) <S 1,14 (m, 5H) , 1,48 (m, 6H) , 1,96 (m, 4H) , 2,20 (t, 2H, J=7), 2,74 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J=3), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J=15), 4,06 (q, 2H, J=6), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,83 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=9), 7,22 (m, 5H)
HRMS beregnet for C27<H>38<N>203: 438,2879. Funnet: 438,2839
Eksempel 121
Cis- 1-( 5- hvdroksypent- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 98.
<2>H NMR (CDC13) S 1,08 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 2,00 (iri, 3H) , 2,48 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 3,25 (d, 1H, J=3), 3,32 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J=6), 3,62 (d, 1H, J=15), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,69 (t, 1H, J=6), 6,81 (d, 1H, J=6) , 7,05 (t, 1H, J=9) , 7,22 (m, 5H)
HRMS beregnet for C24<H>34<N>202: 382,2616. Funnet: 382,2565
Eksempel 122
Cis- 1-( 4- karboetoksybut- l- yl)- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 97.
<2>H NMR (CDC13) S 1,22 (t, 3H, J=6), 1,46 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,46 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 4,06 (q, 2H, J=6), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,83 (d, 1H, J=6) , 7,08 (t, 1H, J=9) , 7,28 (m, 5H)
HRMS beregnet for C26<H>35<N>203: 424,2723. Funnet: 424,2734
Eksempel 123
Cis- l-( 5- karboksypent- l- vl)- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 99.
Smp.: 53-65°C
<X>H NMR (DMSO-d6) S 1,10 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) , 1,70 (m, 3H) , 2,30 (m, 10H), 2,96 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,90 (m, 2H)
Massespektrum: m/z 410 (parent)
Eksempel 124
Cis- l-( 3- hvdroksyprop- l- vl)- 3- f2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 98.
Smp.: 93-96°C (dekomp.)
<X>H NMR (CDC13) S 1,34 (m, 3H) , 2,00 (m, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,38 (d, 1H, J=15), 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 3,74 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J=9), 6,73 (t, 1H, J=6), 6,88 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=9), 7,30 (m, 5H) Massespektrum: m/z 354 (parent)
Beregnet for C22H30N2O2. 2HC1.2 , 65H20:
C, 55,61; H, 7,90; N, 5,89
Funnet: C, 55,62; H, 7,75; N, 5,67
Eksempel 125
Cis- 1-( 3- karboksvprop- l- yl)- 3- f2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 99.
Smp.: 100-105°C (dekomp.)
<4>i NMR (DMSO-d6) S 1,92 (m, 3H) , 2,20 (m, 6H) , 3,46 (m, 4H) , 3,78 (m, 3H), 4,00 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,86 (m, 2H)
Massespektrum: m/z 382 (parent)
Eksempel 126
Cis- 1-( 2- karboetoksyet- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzvlamino)-2-fenyl<p>i<p>eridin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 97.
Smp.: 110-112°C
<X>H NMR (CDCI3) S 1,18 (t, 3H, J=6), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,45 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 4,04 (q, 2H, J=6), 6,62 (d, 1H, J=9), 6,74 (t, 1H, J=6), 6,85 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=9), 7,28 (m, 5H) Massespektrum: m/z 396 (parent)
Eksempel 127
Cis- 1-( 3- karboetoksyprop- l- yl)- 3- f 2- metoksybenzylamino)-2-fenylpi<p>eridin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 97.
Smp.: 75-90°C
<X>H NMR (CDCI3) S 1,14 (t, 3H, J=6), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J=3), 3,30 (d, 1H, J=l), 3,42 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 4,00 (q, 2H, J=6), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,68 (t, 1H, J=6), 6,81 (d, 1H, J=6), 7,04 (t, 1H, J=9), 7,22 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 410 (parent)
Eksempel 128
Cis- l-( 4- hvdroksvbut- l- yl)- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenyl-<p>iperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 98.
<X>H NMR (CDCI3) <S 1,80 (m, 10H) , 2,50 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 3,26 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J=9), 6,70 (t, 1H, J=9), 6,94 (d, 1H, J=6) , 7,06 (t, 1H, J=6), 7,30
(m, 5H)
Massespektrum: m/z 3 68 (parent)
Beregnet for C25H34N203 . 2HC1. 3/4H20:
C, 60,71; H, 7,86; N, 6,16
Funnet: C, 60,75; H, 7,55; N, 6,05
Eksempel 129
Cis- 1-( heks- l- yl)- 3- f2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2.
Smp.: 48-50°C
<X>H NMR (CDC13) S 0,85 (t, 3H, J=7), 1,15 (m, 7H), 1,50 (m, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 5H) , 3,80 (d, 1H, J=15), 6,65 (d, 1H, J=7), 6,80 (t, 1H, J=7) , 6,93 (d, 1H, J=7), 7,13 (t, 1H, J=7), 7,35 (m, 5H)
HRMS beregnet for C25H36N20: 380,2827. Funnet: 380,2808
Eksempel 13 0
Cis- 3- f2- metoksybenzylamino)- 2- fenyl- 1-( 6- fenvlheks- l- yl)-piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2.
Smp.: 48-53°C
% NMR (CDCI3) <S 1,25 (m, 4H) , 1,55 (m, 5H) , 1,90 (m, 1H) , 2,05 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H) , 3,80 (m, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 7,30 (m, 8H)
HRMS beregnet for C31H40N2O. 2HC1. 3 , 2H20:
C, 63,40; H, 4,77; N, 7,95
Funnet: C, 63,40; H, 4,71; N, 7,89
Eksempel 131
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenyl- 1-( 7- fenylhept- l- yl)-piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2.
Smp.: 67-77°C
<X>H NMR (CDCI3) 5 1,15 (m, 5H), 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 7H), 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 6,65 (t, 1H, J=8), 6,75 (t, 1H, J=8), 6,90 (d, 1H, J=8), 7,30 (m, 11H)
HRMS beregnet for C33<H>44NO: 470,3297. Funnet: 470,3281
Eksempel 132
Cis- 3-( 4- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 264-266°C
<1>H NMR (CDC13) S 1,28-1,40 (m, 1H), 1,44-1,88 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J=12), 3,39 (d, 1H, J=12), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,65 (d, 2H, J=8), 6,83 (d, 2H, J=6), 7,12-7,28 (m, 5H) HRMS beregnet for C19<H>24<N>20: 296,1885. Funnet: 296,1871. Analyse beregnet for C19<H>24<N>20.2HC1.0,6H20: C, 60,03; H, 7,21; N, 7,37
Funnet: c, 60,08; h, 7,11; N, 7,45
Eksempel 13 3
Cis- 2- fenyl- 3-( tien- 2- ylmetylamino) piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 250-252°C
<X>H NMR (CDC13) 5 1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,68-1,86 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J=12), 3,54 (d, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=4), 6,72-6,80 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J=6), 7,12-7,30 (m, 5H)
HRMS beregnet for C16<H>20<N>2S: 272,1373. Funnet: 272,1327 Analyse beregnet for C16H20N2S.2HC1.1,1H20: C, 52,62; H, 6,67; N, 7,67
Funnet: C, 52,64; H, 6,38; N, 7,65
Eksempel 134
Cis- 3-( 2- metoksvnaft- l- ylmetylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 222-225°C
<1>H NMR (CDCI3) 6 1,36-1,48 (m, 1H) , 1,52-2,04 (m, 2H) , 2,18-2,32 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J=3), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J=4), 4,07 (d, 1H, J=12), 7,02-7,32 (m, 8H), 7,57 (d, 1H, J=8), 7,60-7,70 (m, 2H)
HRMS beregnet for C23H26N20: 346,2041. Funnet: 346,2043
Eksempel 135
Cis- 2- fenvl- 3-( tien- 3- ylmetvlamino) piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 264-267°C
<X>H NMR (CDCI3) S 1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,64 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J=12), 3,48 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,65 (d, 1H, J=6), 6,72 (d, 1H, J=3), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 5H)
HRMS beregnet for C16H20N2S: 272,1342. Funnet: 272,1364 Analyse beregnet for C16H20N2S. 2HC1. 0, 6H20
C, 53,96; H, 6,57; N, 7,87
Funnet: C, 53,97; H, 6,25; N, 7,77
Eksempel 136
Cis- 3- f2. 5- difluorbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 274-276°C
<X>H NMR (CDCI3) S 1,28-1,40 (m, 1H), 1,44-1,62 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,10-3,20 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,44 (d, 1H, J=12), 3,81 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H) HRMS beregnet for C18H20N2F2: 302,1590. Funnet: 302,1560
Analyse beregnet for C18H20N2F2. 2HC1. 0, 2H20:
C, 57,06; H, 5,96; N, 7,39
Funnet: C, 56,94; H, 5,94; N, 7,37
Eksempel 137
Cis- 3- f 3- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 92.
Smp.: 243-246°C
<4>J NMR (CDC13) S 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=4), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J=12), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 2H) , 6,62-6,68 (m, 1H) , 7,04 (t, 1H, J=8), 7,16-7,38 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19H24N20: 2 9 6,18 8 5. Funnet: 296,1873 Analyse beregnet for C19H24N20. 2HC1. 0, 3H20: C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48
Funnet: C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27
Eksempel 138
( 2S, 3S)- 1-( 4- okso- 4- fenvlbut- l- yl)- 3- f 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 101.
Smp.: 217-219°C
<X>H NMR (CDCI3) <S 1,32-1,56 (m, 2H) , 1,68-2,20 (m, 6H) , 2,48-2,64 (m, 2H), 2,68-3,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J=4), 3,36 (d, 1H, J=15), 3,44 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J=15), 6,61 (d, 1H, J=7), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,84 (t, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=8), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,40 (t, 1H, J=6), 7,50 (d, 1H, J=6), 7,87 (d, 2H, J=6).
HRMS beregnet for C29H34N202: 442,2616. Funnet: 442,2577
Eksempel 139
( 2S. 3S)- l-( 4- hvdroksv- 4- fenvlbut- l- vl)- 3-( 2-metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 102.
Smp.: 190-194°C
<4>l NMR (CDC13) S 1,40-2,24 (m, 10H), 2,42-2,66 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H), 3,02-3,14, 3,30-3,40 (2m, 1H), 3,44-3,62 (m, 5H) , 3,66-3,82 (m, 1H), 4,50 (br S, 2H), 4,62-4,70, 4,76-4,82 (2m, 1H), 6,68 (d, 1H, J=8), 6,74-6,82 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J=6) , 7,08-7,18 (m, 1H) , 7,20-7,62 (m, 10H)
HRMS beregnet for C29H36N202: 444,2772. Funnet: 444,2745. Analyse beregnet for C29H36N202. 2HC1. 3H20.
C, 64,38; H, 7,56; N, 5,18
Funnet: C, 64,27; H, 7,31; N, 5,15
Eksempel 140
Cis- 3-( 2. 5- dimetoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 190-194°C
<4>i NMR (CDCI3) S 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18H), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=18H), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J=3H), 6,48-6,62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C2oH26N202: 326,1995. Funnet: 326,1959 Analyse beregnet for C20H26N2O2.2HC1. 0, 3H20: C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92
Funnet: C, 59,33; H, 6,96; N, 6,76.
Eksempel 141
Cis- 3-( 3- fluor- 4- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 92.
Smp.: 272-274°C
4l NMR (CDCI3) S 1,34-2,04 (m, 4H) , 2,68-2,82 (m, 2H) , 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,82 (s,
3H) , 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H) HRMS beregnet for C19H23FN20: 314,1791. Funnet: 314,1773 Analyse beregnet for C19H23FN20. 2HC1.1, 1H20: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88
Funnet: C, 55,96; H, 6,48; N, 6,71
Eksempel 142
Cis- 3-( 5- fluor- 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 270-272°C
<X>H NMR (CDC13) S 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-2,12 (m, 3H), 2,64-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,42 (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J=12), 3,84 (d, 1H, J=3), 6,53 (dd, 1H, J=5, 10), 6,64 (dd, 1H, J=3, 8), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19H23FN20: 314,1791. Funnet: 314,1766 Analyse beregnet for C19H23FN2O.2HC1.0,5H2O: C, 57,58; H, 6,61; N, 7,07
Funnet: C, 57,35; H, 6,36; N, 7,03
Eksempel 143
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksvbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
Smp.: 270-273°C
<*>H NMR (CDC13) S 1,32-1,42 (m, 1H), 1,50-2,12 (m, 3H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,42 (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,54 (d, 1H, J=8), 6,90 (d, 1H, J=3), 7,04 (dd, 1H, J=3, 8), 7,12-7,32 (m, 5H) HRMS beregnet for C19H23C1N20: 33 0,1495. Funnet: 330,1491 Analyse beregnet for C19H23C1N20. 2HC1. 0, 4H20: C, 55,52; H, 6,33; N, 6,82
Funnet: C, 55,53; H, 6,10; N, 6,70
Eksempel 144
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksybenzylamino)- 1-( 5. 6- dihydroksyheks- l-vl)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 104.
<1>H NMR (CDC13) S 1,34 (m, 8H) , 1,78 (m, 1H) , 2,00 (m, 3H) , 2,54 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J=9), 6,80 (br s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 5H) Massespektrum: m/z 446 (parent)
Eksempel 145
Cis- 1- ( 5 . 6- dihvdroksyheks- l- vl) - 3- ( 2 . 5- dimetoksybenzvlamino) - 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 104.
<2>H NMR (CDCI3) 5 1,38 (m, 8H), 1,78 (m, 1H) , 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 4H) , 3,65 (s, 3H) , 6,56 (m, 3H), 7,26 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 442 (parent)
Eksempel 146
Cis- 2- fenvl- 3- f2 - fprop- 2- yloksy) benzylaminol piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<*>H NMR (CDC.I3) 5 1,00 (m, 6H) , 1,30 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,80 (br s, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 5H)
HRMS beregnet for C21H28N20: 324,2197. Funnet: 324,2180 Beregnet for C21H28N20.2HC1.1, 66H20: C, 59,02; H, 7,85; N, 6,55
Funnet: C, 59,07; H, 7,77; N, 6,69
Eksempel 147
Cis- 3- f3- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<1>H NMR (CDCI3) S 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36. (m, 1H), 3,58 (m, 4H) , 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19H23N2OF: 314,1794. Funnet: 314,1768 Beregnet for C19H23N2OF.2HC1.0,5H20: C, 55,08; H, 6,80; N, 6,76
Funnet: C, 54,89; H, 6,48; N, 6,79
Eksempel 148
Cis- 3-( 5- klor- 3- fluor- 2- metoksybenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDC13) S 1,42 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=15), 3,58 (d, 1H, J=15), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J=9), 6,91 (d, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H) ,
HRMS beregnet for C19H22N20C1F: 348,1401. Funnet: 348,1406
Eksempel 149
Cis- 3-( 3- klor- 5- fluor- 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J=18), 3,54 (d, 1H, J=18), 3,66 (S, 3H), 3,88 (d, 1H, J=2), 6,55 (d, 1H, J=6), 6,92 (d, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H)
HRMS beregnet for C19H22N20C1F: 348,1401. Funnet: 348,1411 Beregnet for C19H22N20C1F. 2HC1. 0,25H2O: C, 53,53; H, 5,79; N, 6,57
Funnet: C, 53,58; H, 5,60; N, 6,41
Eksempel 150
Cis- 3-( 3. 5- diklor- 2- metoksvbenzvlamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 91.
<X>H NMR (CDC13) 6 1,44 (m, 1H) , 1,56 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 3,88 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 7,26 (m, 6H)
HRMS beregnet for C19H22N2OCl2: 364,1105. Funnet: 364,1105 Beregnet for C19H22N20C12.2HC1: C, 52,07; H, 5,52; N, 6,39
Funnet: C, 51,69; H, 5,50; N, 6,32
Eksempel 151
Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 4- metyl- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1.
<4>i NMR (CDCI3) 6 7,10 (m, 6H) , (d, 1H, J=7Hz) , 6,68 (t, 1H, J=7Hz), 6,68 (t, 1H, J=7HZ), 6,55 (d, 1H, J=7Hz), 3,97 (d, 1H, J=2Hz), 3,56 (d, 1H, J=14HZ), 3,34 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J=14HZ), 2,90 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,06 (d, 3H, J=6Hz)
HRMS beregnet for C20H26N2O: 310,2045. Funnet: 310,2035.
Eksempel 152
( 2S. 3S)- l-( 4- oksimino- 4- fenvlbut- l- vl)- 3-( 2 -
metoksvbenzylamino)- 2- fenvlp iper idin
Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 445 mg (1 mmol) (2S,3S)-1-(4-okso-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin og 6 ml etanol. Systemet ble tilsatt 209 mg (3,2 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 417 mg (5 mmol) natriumacetat i 6 ml H20, og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom kloroform og vann. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert til 368 mg gullgul olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av 7% i kloroform som elueringsmiddel for å oppnå 174 mg av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,78 (m, 7H) , 2,56 (m, 3H) , 2,80 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J=8), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,87 (d, 1H, J=6), 7,08 (t, 1H, J=8), 7,28 (m, 8H), 7,48 (m, 2H)
En prøve av denne forbindelsen ble krystallisert ved langsom inndampning fra kloroform/metanol og strukturen bekreftet ved enkrystall-røntgendiffraksjonsanalyse.
Eksempel 153
( 2RS. 3RS, 6SR) og ( 2RS. 3RS. 6RS)- 3-( 2- metoksvbenzylamino)- 6-metvlpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en fremgangsmåte
tilsvarende den beskrevet i Eksempel 63.
Den mer polare isomer, Rf ca. 0,28 (1:9 MeOH/CH2Cl2) .
Smp.: 274-276°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDCI3) S 7,28-7,02 (m, 6H), 6,92 (d, 1H, J=6Hz), 6,72 (t, 1H, J=6Hz), 6,60 (d, 1H, J=8Hz), 4,16 (d, 1H, J=3Hz), 3,61 (d, 1H, J=14HZ), 3,44-3,26- (m, 5H), 2,76 (d, 1H, J=4Hz), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,90-1,64 (m, 4H), 1,24-1,08 (m, 4H)
Den mindre polare isomer, Rf ca. 0,34 (1:9 MeOH/CH2Cl2) Smp.: 203-206°C (HCl-salt)
<1>H NMR (CDCI3) S 7,32-7,06 (m, 6H), 6,90 (d, 1H, J=6Hz), 6,76 (t, 1H, J=6HZ), 6,63 (d, 1H, J=7Hz), 3,90 (d, 1H, J=3Hz), 3,63
(d, 1H, J=14Hz), 3,39 (s, 3H), 3,36 (d, 1H, J=14Hz), 2,84-2,64 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,72-1,30 (m, 5H), 1,16 (d, 3H, J=6Hz)
Eksempel 154
( 2S. 3S)- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 1-[ 4-( 4-metylfenylsulfonamido) but- l- yl]- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 95.
<X>H NMR (CDCI3) S 1,40 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,96 (m, 5H), 2,39 (s, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2,83 (m, 1H), 2,83 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J=3), 3,41 (m, 4H), 3,68 (d, 1H, J=15), 6,60
(d, 1H, J=9), 6,69 (t, 1H, J=9), 6,80 (d, 1H, J=6), 7,06 (t, 1H, J=6), 7,22 (m, 7H), 7,68 (d, 2H, J=6)
HRMS beregnet for C30H39N3O3S: 521,2708. Funnet: 521,2715
Eksempel 155
( 2S. 3S)- 1-( 4- cvanobut- l- yl)- 3- f2- metoksybenzvlamino)- 2- fenyl-pi<p>eridin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 93.
Smp.: 89-91°C (dekomp.)
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,48 (m, 5H), 1,90 (m, 5H), 2,20 (t, 2H, J=9), 2,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J=3), 3,32 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J=12), 6,58 (d, 1H, J=9), 6,70 (t, 1H, J=6), 6,82 (d, 1H, J=6), 7,06 (t, 1H, J=9), 7,24 (m, 5H) .
HRMS beregnet for C24H31N30: 377,2467. Funnet: 377,2449
Eksempel 156
Cis- 3-( 5- klor- 2- metoksybenzvlamino)- 1-[ 4- f 4- fluorfenyl)- 4-oksobut- l- yl1- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 101.
% NMR (CDC13) 5 1,48 (m, 2H), 1,96 (m, 5H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J=15), 6,52 (d, 1H, J=9), 6,82 (d, 1H, J=3), 7,05 (m, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,88 (m, 2H)
Eksempel 157
( 2S. 3S)- 1-( 4- acetamidobut- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpi<p>eridin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 95.
<X>H NMR (CDC13) S 1,42 (m, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (d, 1H, J=3), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,42 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=15), 6,61 (d, 1H, J=9), 6,72 (t, 1H, J=6), 6,83 (d, 1H, J=6), 7,09 (t, 1H, J=9), 7,26 (m, 5H)
Massespektrum: m/z 409 (parent)
Eksempel 158
( 2S, 3S)- 1-( 4- benzamidobut- l- yl)- 3-( 2- metoksybenzylamino)-2-fen<y>lpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 95.
Smp.: 146-150°C (dekomp.)
<X>H NMR (CDC13) S 1,46 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J=3), 3,30 (m, 3H), 3,38 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 6,24 (br s, 1H) , 6,56 (d, 1H, J=9) , 6,70 (t, 1H, J=6), 7,05 (t, 1H, J=9), 7,22 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,68 (d, 2H, J=6)
HRMS beregnet for C30<H>37<N>3O2: 471,2885. Funnet: 471,2851
Eksempel 159
Cis- 2-( 3, 5- dibromfenyl)- 3-( 2- metoksybenzylamino) piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1.
Smp.: > 240°C (HCl-salt)
% NMR (CDCI3) 6 7,48 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J=6HZ), 6,94 (d, 1H, J=6Hz), 6,79 (t, 1H, J=6Hz), 6,49 (d, 1H, J=6HZ), 3,74 (S, 1H), 3,68 (d, 1H, J=12Hz), 3,54 (s, 3H), 3,34 (d, 1H, J=12Hz), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,82 (m, 7H), 1,54 (m, 1H), 1,46 (m, 1H)
HRMS beregnet for <C>15<H>22<N>2OBr<79>Br<81>: 454,0078. Funnet: 454,0143.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvor R<1> er hydrogen eller (C^-Cg) alkyl ; R<2> er et radikal valgt fra hydrogen, (Ci-Cg) rettkjedet eller forgrenet alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, tienyl, furyl, benzyl, hvor hver av de nevnte aryl-og heteroarylgrupper og fenyldelene i nevnte benzyl eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra halogen, (Ci-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoksy, trifluormetyl, amino, (C^-Cg)alkylamino; R<5> er hydrogen, fenyl eller (Ci-Cg) alkyl; eller R<2> og R<5>, sammen med karbonatomet som de er til-knyttet, danner en mettet karbocyklisk ring som har fra 3 til 7 karbonatomer; R<3> er fenyl, naftyl eller tienyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter som hver uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, (C^-Cg)alkyl, (Ci-Cg) alkoksy, metyl, trifluormetyl, amino og (C^-Cg) alkyl-amino ; R<4> er hydrogen eller (C^-Cg) alkyl; R<7> er hydrogen; (Ci-Cg)alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl, halogensubstituert fenyl, (ci_C6)alkoksykarbonyl, karboksy, N- (C^-Cg) alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, amino, naftylamino, naftyl-(Cj-Cg)alkyl-amino, naftylkarbonylamino, tienyl, (C^-Cg)alkanoylamino, benzoylamino, (C^-Cg)alkylfenylsulfonamino, hydroksylamino, okso, oksimino, fenoksy og/eller eventuelt (Ci-Cg)alkyl-substituert metylendioksy; eventuelt fenylsubstituert (C2-C8) alkenyl; eller (C2-C8) alkynyl ; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) reduksjon av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som tidligere definert; eller (b) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1>, R<2>, R<3>, R\ R<5> og R7 er som definert tidligere, med det forbehold at R<7> er forskjellig fra hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R<7> er H, med en forbindelse med formel hvor R<7> er forskjellig fra hydrogen, og X er halogen; eller (c) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R7 er H, ved omsetning av en forbindelse med formelen hvor R1, R<2>, R<3>, R* og R<5> er som definert i ingressen, og Cbz er karbobenzyloksy, med ammoniumformiat i nærvær av palladium på kull; eller (d) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen, med en forbindelse med formel R<X>X, hvor X er halogen og R<1> er (Ci-Cg) alkyl, eller (e) fremstilling av en forbindelse med formel hvor R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert ovenfor, ved omsetning av en forbindelse med formel med natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid og en forbindelse med formel R<3>CHO hvor R<3> er som definert ovenfor, og deretter reduksjon av den resulterende forbindelse med formel hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert; eller (f) fremstilling av en forbindelse med formel hvor R1, R2, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, ved omsetning av en forbindelse med formel hvor R<2>, R<3>, R* og R<5> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel R<X>X, hvor X er halogen og R<1> er som definert ovenfor, og derefter reduksjon av den resulterende forbindelse med formel hvor R1, R2, R<3>, R4 og R<5> er som definert ovenfor; og eventuelt fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<7> er forskjellig fra hydrogen, ved omdannelse av R<7> som er forskjellig fra hydrogen, i en annen forbindelse med formel I; og eventuelt omsetning av en forbindelse som er oppnådd ved en av de ovenfor angitte fremgangsmåter, med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO910016A 1990-01-04 1991-01-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser NO178187C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910016D0 NO910016D0 (no) 1991-01-03
NO910016L NO910016L (no) 1991-07-05
NO178187B true NO178187B (no) 1995-10-30
NO178187C NO178187C (no) 1996-02-07

Family

ID=22220614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910016A NO178187C (no) 1990-01-04 1991-01-03 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (no)
JP (1) JPH0757748B2 (no)
KR (1) KR930009441B1 (no)
CN (2) CN1035944C (no)
AT (1) ATE115127T1 (no)
AU (1) AU625511B2 (no)
BR (1) BR9100016A (no)
CA (1) CA2033497C (no)
CZ (1) CZ289485B6 (no)
DE (1) DE69014848T2 (no)
DK (1) DK0436334T3 (no)
ES (1) ES2064667T3 (no)
FI (2) FI114096B (no)
GR (1) GR3014940T3 (no)
HU (5) HU222724B1 (no)
IE (1) IE63770B1 (no)
IL (3) IL112348A (no)
MY (1) MY105438A (no)
NO (1) NO178187C (no)
NZ (1) NZ236581A (no)
PL (5) PL164204B1 (no)
PT (1) PT96405B (no)
RU (1) RU2105758C1 (no)
UA (1) UA41251C2 (no)
WO (1) WO1991009844A1 (no)
YU (1) YU48026B (no)
ZA (1) ZA9136B (no)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (no) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69210029T2 (de) * 1991-08-20 1997-01-09 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0652866B1 (en) * 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) * 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2181376A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Malcolm Maccoss Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE69907220T2 (de) * 1998-08-25 2004-02-05 Novartis Ag Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MX2007004661A (es) 2004-10-18 2007-06-22 Lilly Co Eli Derivados de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para usarse como antagonistas del receptor mglur3.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (no) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
YU491A (sh) 1994-01-20
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI20040479A (fi) 2004-04-01
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A (fi) 1991-07-05
KR910014350A (ko) 1991-08-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PT96405B (pt) 1998-06-30
NO910016L (no) 1991-07-05
HUT60719A (en) 1992-10-28
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CS1091A3 (en) 1991-08-13
NZ236581A (en) 1992-10-28
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
MY105438A (en) 1994-10-31
CA2033497C (en) 1997-01-07
PL293389A1 (en) 1992-07-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
IL96821A0 (en) 1991-09-16
PL293392A1 (en) 1992-07-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
PL164205B1 (en) 1994-06-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
PL293390A1 (en) 1992-07-13
NO178187C (no) 1996-02-07
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
AU6862191A (en) 1991-07-18
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PT96405A (pt) 1991-10-15
HUT68180A (en) 1995-05-29
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
CN1053060A (zh) 1991-07-17
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL164244B1 (en) 1994-07-29
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
IL112348A (en) 1998-06-15
BR9100016A (pt) 1991-10-22
FI114096B (fi) 2004-08-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
ZA9136B (en) 1992-08-26
EP0558156A2 (en) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
US5459270A (en) Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2514137B2 (ja) キヌクリジン誘導体
EP0975595B9 (en) Analogs of cocaine
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
TWI322143B (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
IE921986A1 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing¹heterocycles
HUT68667A (en) Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
JPH02275851A (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
EP0097628B1 (en) Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤