PL164205B1 - Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Info

Publication number
PL164205B1
PL164205B1 PL91293392A PL29339291A PL164205B1 PL 164205 B1 PL164205 B1 PL 164205B1 PL 91293392 A PL91293392 A PL 91293392A PL 29339291 A PL29339291 A PL 29339291A PL 164205 B1 PL164205 B1 PL 164205B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
carbon
formula
phenyl
Prior art date
Application number
PL91293392A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293392A1 (en
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL293392A1 publication Critical patent/PL293392A1/xx
Publication of PL164205B1 publication Critical patent/PL164205B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amino- p iperydyny o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe (C1 - C6) alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, grupe (C 3-C 7) cykloalkilowa, w której jeden z atomów wegla moze byc ewentualnie zastapiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupe arylowa wybrana z grupy obejmu- jacej grupe fenylowa i naftylowa, grupe heteroarylowa wybrana z grupy obejmujacej grupe indanylowa, tieny- lowa, furylowa, pirydylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i chinolilowa, grupe fenylo-(C2-C6) alkilowa, grupe benzhydrylowa i benzylowa, przy czym kazda z wymie- nionych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilo- wej i benzhydrylowej moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezale- znie z grupy obejmujacej chlorowiec, grupe nitrowa, (C1 - C6) alkilowa, (C1 -C6) alkoksylowa, trifluorometylowa, aminowa, (C1 -C6) alkiloaminowa, (C1-C6)-alkilo-O-C- /O /-, (C1 -C6-alkilo-O-C /O/-(C 1 -C6)-alkilowa-, (C 1 -C6)- alkilo-C /O/ - O-, (C1 -C6)-alkilo-C/O/-(C 1 -C6)-alkilo-O- , (C1-C6)-alkilo-C/O/-, (C1 -C6)-alkiloC/O/-(C 1 -C6)-al- kilowa, di-(C1 -C6)-alkiloaminowa, -C /0 //N H (C 1-C6-al- kilow a, (C 1 -C6)-a lk ilo -C /O/-N H -(C 1-C6)-alkilow a, -N H C /O /H o raz-N H C /O/-(C 1 -C6)-alkilowa,a takze w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej moze byc ewentualnie zastapiona grupa naftylowa, tieny- lowa, furylowa lub pirydylowa; R oznacza. . . . Wzór 1B PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny wykorzystywanych w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu i zapobieganiu stanom zapalnym i zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego. Farmaceutycznie czynne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami substancji P.
Substancja P jest występującym w naturze undekapeptydem należącym do peptydów z grupy tachykininy, przy czym ta ostatnia nazwa związana jest z ich bezpośrednim działaniem pobudzającym tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmakologicznie czynnym neuropeptydem wytwrzanym przez ssaki i po raz pierwszy wydzielonym z jelita, o charakterystycznej sekwencji aminokwasów przedstawionej w opisie patentowym Stanów Zjedn. Amer, nr 4 680 283. Znaczny udział substancji P i innych tachykinin w fizjopatologii licznych chorób jest wystarczająco udokumentowany. Tak np. ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu się bólu lub w przypadku migreny [patrz B.E.B. Sandberg i inni Journal of Medical Chemistry 25,1009 (1982)], a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia. W chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach reumatycznych, takich jak zapalenie tkanki łącznej, oraz w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelit i choroba Crohn'a, itp. [ patrz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache“ wyd. F.Bicuteri i inni. Elsevier Scientific Publisners. Amsterdam, str. 85-95 (1987)].
W ostatnich latach przedsięwzięto pewne próby otrzymania antagonistów substancji P i innych tachykininowych peptydów w celu skuteczniejszego leczenia zaburzeń i chorób wymienionych powyżej. Do tej pory opisano kilka takich antagonistów, przy czym są to zasadniczo substancje o charakterze peptydów o wiele za mało trwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć w praktyce jako środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Wady tej pozbawione są natomiast antagonisty niepeptydowe wytwarzane sposobem według wynalazku, które są o wiele trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki wspomniane powyżej.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6) alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C3-C7) cykloalkilową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmujcej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, grupę fenylo-(C 2-C6) alkilową, grupę benzliydrylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilowej i benzhydrylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę
164 205 nitrową, (Ci-Ce) alkilową, (Ci-Ce) alkoksylową, trifluorometylową, aminową, (Ci-Ce) alkiloaminową, (Ci-Ce)-alkilo-O-C/O/-, (Ci-Ce)-alkilo-O-C-/O/-(Ci-Ce^alkilową, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/O-, (Ci-Ce>alkilo-C/O/-(Ci-Ce)-alkilo-O-, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/-, (Ci-Ce>-alkiio-C/O/-(Ci-Ce)akilową, di-(Ci-Ce)-alkiloaminową, -C/O/NH-(Ci-Ce)-alkilową, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/NH-(Ci-Ce)-alkilową,-NHC/O/H oraz -NHC/O/-(Ci-Ce)-alkilową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (Ci-Ce)-alkilową, albo też R2iR5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; r3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstwnikami, a grupa (C 3-C 7) cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmujcej chlorowiec, grupę nitrową, (Ci-Ce) alkilową, (C1 -C e) alkoksylową, metylową, trifluorometeylową, aminową, (Ci-Ce) alkiloaminową, -C/O/-NH-(Ci-Ce)-alkilową, (Ci-Cejalkilo-C/OZ-NH^CiCe)-alkilową, -NHC/O/-H i -NHC/O/-(Ci-Ce)-alkilową; a R4 i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso /= O/, nitrylową, (Ci-Ce)-alkiloaminową, di-(Ci-Ce)-alkiloaminową, (Ci-Ce)-alkoksylową, (Ci-Ce)alkilo-O-C/O/-, (Ci-Ce)-alkilo-O-C/O/-(Ci-Ce)-alkilową, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/-O-, (Ci-Ce)alkilo-C-/O/-(Ci-Ce)-alkilo-O-, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/-, (Ci-Ce)-alkilo-C/O/-(Ci-C8}-alkilowąoraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (b) gdy R4 i R7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-Ce)-alkilową, albo też R4 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C3-Ce) karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego ,są one przyłączone, (c) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (d) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji e pierścienia piperydyny, m oznacza liczbę całkowitą od 0 do ó, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel w grupie (CH 2)™ może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym lub potrójnym węgiel-węgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)m może być ewentualnie podstawiony grupą r8, r8 oznacza grupę o wzorze NHC/O/R9, NHCH 2R9, SO2R* lub jedną z grup wymienionych powyżej; w określeniach grup R2, r4 i r7, r8 oznacza grupę oksiminową (= NOH) lub dowolną z grup wymienionych powyżej w określeniach grup R2, r4 i r7, R9 oznacza grupę (C1-C8)-alkilową, atom wodoru, grupę fenylową lub fenylo-(C1-C8)-akilową, pod warunkiem, że (a) gdy m równe jest zero, to r8 nie występuje, (b) żadna z grup R4, r8 i r7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (c) gdy R4 i R7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (Ci-Ce)-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C 3-Ce)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (d) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (e) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji „ó“ pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do kwasów, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z wymienionymi związkami zasadowymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, należą te, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmakologicznie tolerowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glikonian, sacharynian, beznoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i pamonian (to znaczy i,i'-metylenobis/2-hydroksy-3-naftoesan).
164 205 5
W stosowanym znaczeniu określenie „chlorowiec, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza atom chloru, fluoru, bromu i jodu.
W stosowanym znaczeniu określenie „grupa alkilowa, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza nasyconą, jednowartościową grupę węglowodorową, zawierającą prosty lub rozgałąziony łańcuch lub ugrupowanie pierścieniowe, albo ich kombinację.
W stosowanym znaczeniu określenie jeden lub więcej podstawników dotyczy liczby od 1 do maksymalnej liczby możliwych podstawników, w oparciu o ilość możliwych miejsc wiązania.
Korzystnymi związkami o wzorze 1B są te, w których Ri R4, R5, Re i R7 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę 2-metoksyfenylową, w której grupa fenylowa może być ewentualnie podstawiona chlorem, fluorem, grupą metylową, (Ci-Ce)alkoksylową lub trifluorometylową, m równe jest 0.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze 1B należą: (2S,3S)-1-(5-karboetoksypent-1ylo)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, (2S,3S)-1-[4-okso-4-fenylobut-1-ylo)-3-(2metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, (2S,3S)-1-[4-(4-fłuorofenylo)-4-oksobut-iylo]-3-(2metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, (2S,3S)-1-[4-(4-ffuorofenylo)--^hydΓoksybuti-ylo]-3~ (2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna, (2S,3S)-1-(4-benzamidobut-1-ylo)-3-(2metoksybenzyiammo)-2-fenylopiperydyna,(2S,3S)-3-{2-metoksybenzylamino)-1-(5-N-metylokatboksamidopent-1-ylo)-2-fenylopiperydyna, (2S,3S)-1-[4-(2-naffamido)but-1-ylo]-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-piperydyna,(2S,3S)-1-(5-benzamidopent-1-ylo)-3-(2-metoksy-benzylamino)-2fenylopiperydyna, cis-3-(2,5-dimetoksybenzylamino)-1-4-(4-fIuorofenylo}-‘4-oksobut-1-ylo]-2fenylopiperydyna.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych stosowanych w leczeniu lub zapobieganiu stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwocią, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, zawierających związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania stanom chorobowym wybranym z grupy obejmującej choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergia, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wętrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimer'a, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej u ssaków, w tym również ludzi, polega na tym, że podaje się ssakom związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiegającej takim stanom chorobowym.
Środek farmaceutyczny antagonizujący działanie substancji P u ssaków, w tym tównież u ludzi, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób antagonizowania działania substancji P u ssaków, w tym również ludzi, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1B lub jgo farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P.
164 205 z
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancję P oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, wynikającym z nadmiaru substancji P, polega na podawaniu tym ssakom związku o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości antagonizującej substancją P.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczlaną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, polega na tym, że podaje się tym ssakom związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie antagonizującej działanie substancji P w obrębie receptora.
Środek farmaceutyczny do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, w tym również u ludzi, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub ułatwione jest dzięki obniżeniu neurotransmisji z udziałem substancji P, zawiera związek o wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie leczącej lub zapobiefającej takim zaburzeniom, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Związki o wzorze 1B zawierają centra chiralne i w związku z tym występują w różnych formach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wszelkich izomerów optycznych oraz wszelkich stereoizomerów związków o wzorze 1B, a także ich mieszanin.
Związki o wzorze 1B mogą być identyczne z przedstawionymi, ale również mogą mieć jeden lub więcej atomów wodoru lub węgla zastąpionych izotopami radiacyjnie znaczonymi. Takie radiacyjnie znaczone związki przydatne są jako środki badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetycznych oraz w próbach wiązania. Do konkretnych zastosowań w badaniach należą próby wiązania radiacyjnych ligandów, badania autoradiograficzne oraz badania wiązania in vivo, a do konkretnych zastosowań diagnostycznych należą badania nad receptorem substancji P w mózgu ludzkim oraz nad wiązaniem in vivo w tkankach odpowiedzialnych za stany zapalne, np. komórkach typu odpornościowego lub komórkach mających istotne znaczenie w zaburzeniach typu zapalnej choroby jelita grubego. Do radiacyjnie znaczonych form związków o wzorze 1B należą związki zawierające jako izotopu tryt i C14.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1B, w którym R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i m mają wyżej podane znaczenie. Polega na poddaniu związku o wzroze 1A o podanym wyżej znaczeniu podstawnikami, reakcji ze związkiem o wzorze Re-(CH2)m-X, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, przy czym jedno pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel w grupie (CH2)m może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgielwęgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH 2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, oraz ewentualnie na poddaniu otrzymanego związku o wzorze 1B reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Sposób według wynalazku ilustruje dokładniej schemat na rysunku, przy czym podstawniki • **2^^serae · występujące we wzo4ach, a mianowicie R ,R ,R ,R ,R , R , R i mm ającnacze niepodanewyżej. Na schemacie przedstawiono wytwarzanie związków o wzorach 1A i IB, z tym, że R2 nie oznacza grupy banzhydrylowej, a R4 i r7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny.
Według schematu 1 związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R5-C/O/-R2 w obecności octanu amonowego, w polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol, kwas octowy lub dimatylcsulfotlecak. Odpowiednie są temperatury od zbliżonej do pokojowej do około 150°C., z tym, że korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W reakcji tej uzyskuje się w wyniku wawcątrzcząsteczkcwej kondensacji związek o wzorze 3 [Voc M.Munlstadt i B^chnlze, J.Prak.Chem., 317, 919 (1975)].
164 20S
Produkt kondensacji o wzorze 3 przekształca się następnie, w reakcji Nefa, w oksym o wzorze 4. Reakcję można przeprowadzić z wykorzystaniem takich reagentów jak uwodniony chlorek Ti(III), nadmanganian potasowy, kompleks pirydyna/heksametylofosforamid z pięciotlenkiem molibdenu, disiarczek tributylofosfinodifenylu lub ozon, w obecności zasady. Odpowiedni zakres temperatur wynosi od około -100 do około 0°C. Korzystnie reakcję przeprowadza się barbotując ozon przez mieszaninę reakcyjną w obecności tert-butanolanu potasowego w temperaturze około -78°C, po czym reakcję przerywa się dodając do mieszaniny reakcyjnej chlorowodorek hydroksyloaminy w temperaturze otoczenia.
Oksym o wzorze 4 redukuje się następnie uzyskując izomery cis i trans związku o wzorze 5. Do odpowiednich środków redukujących należy układ nikiel Rane/a/wodór, układ 10% pallad na węglu/wodór oraz amalgamat glinu, a korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem niklu Raney'a w etanolu pod ciśnieniem wodoru około 0,3 MPa, w temperaturze około 25°C. Reakcję można również prowadzić w temperaturze około 10-0°C pod ciśnieniem około 0,1-1,0 MPa.
W wyniku redukcyjnego aminowania mieszaniny izomerów cis i trans związku o wzorze 5, uzyskanego w poprzednim etapie, za pomocą cyjanoborohydryny lub triacetoksyborowodorku sodowego oraz związku o wzorze R3CHO uzyskuje się mieszaninę izomerów cis i trans związku o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub niższy alkanol w temperaturze około 0-50°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, a korzystna temperatura reakcji wynosi 25°C. Korzystne jest również, aby pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od około 4 do około 5. Uzyskane w ten sposób izomery cis i trans związku o wzorze 6 można łatwo rozdzielić metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% metanolem w chlorku metylenu.
W wyniku redukcji izomeru cis lub trans związku o wzorze 6 albo mieszaniny izomerów uzyskuje się związek o wzorze 1A, o takiej samej strukturze stereochemicznej. Do odpowiedniech środków redukujących należy dimetylosiarczek borowodoru w tetrahydrofuranie („THF“), wodorek litowo-glinowy, borowodór w THF oraz układ borowodorek sodowy-chlorek tytanu (IV). Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując dimetylosiarczek borowodoru w THF. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 150°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia rozuszczalnika.
Tak wytworzony związek o wzorze 1A przekształca się zgodnie z wynalazkiem w związek o wzorze 1B, o takiej samej strukturze stereochemicznej, jak to przedstawiono na schemacie, w wyniku reakcji ze związkiem o wzorze R8-(CH2)m-X, w którym X oznacza atom chlorowca, przy czym jedno z pojedynczych wiązań węgiel-węgiel może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel, a ponadto jeden z atomów węgla w grupie (CH 2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub tert-butanolen potasowy, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub dichlorometan, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej do około 150°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia, w chlorku metylenu w obecności trietyloaminy.
Enancjomerycznie czyste związki o wzorze 1B wytwarzać można poddając reakcji analogiczny związek o wzorze 1A o takiej samej strukturze stereochemicznej, ze związkiem o wzorze Re-CH 2)mX, w którym X ozneza atom chlorowca, jeden z atomów węgla w grupie (CH2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, a jedno z wiązań pojedynczych węgiel-węgiel może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel. Reakcję przeprowadza się w sposób analogiczny do opisanego powyżej przekształcania związków o wzorze 1A w związki o wzorze 1B.
Związki o wzorze 1A, w których R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę fenylową, wytwarzać można również na drodze redukcyjnego aminowania 2-amino-3-fenylopiperydyny przy zastosowaniu odpowiedniego aldehydu o wzorze RSCHO, jak to opisano powyżej w przypadku przekształcania związków o wzorze 5 w odpowiednie związki o wzorze 6. Substancję wyjściową stosowaną w tej reakcji, 3-amino-2-fenylopiperydynę, otrzymać można w wyniku hydrogenolizy 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyny. Reakcję hydrogenolizy przeprowadza się zazwyczaj z zastosowaniem katalizatora, takiego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub rozpuszczalnik alkoholowy, w temperaturze około 0-50°C. Korzystnie przeprowadza się ją w temperaturze zbliżonej do pokojowej, w mieszaninie metanol/etanol jako rozpuszczalniku. Korzystne jest również prowadzenie tej reakcji w obecności kwasu mineralnego takiego jak kwas solny lub siarkowy.
164 205
Powyższy dwuetapowy sposób wytwarzania związków o wzorze 1A, w którym R4, R3 i R7 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę fenylową, z 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyny pozwala zachować stereochemię w pozycjach „2“ i „3“ pierścienia piperydyny. Z tego względu może być on wykorzystywany do wytwarzania czystego enancjomeru lub ceramicznej mieszaniny produktu o wzorze 1A z próbki 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyny o takiej samej strukturze stereochemicznej. Podobnie pierwszy etap tego procesu wykorzystać można do wytwarzania czystego enancjomeru lub racemicznej mieszaniny 3-amino-2-fenylopiperydyny.
Inny sposób wytwarzania racemicznej 3-amino-2-fenylopiperydyny polega na redukcji 3amino-2-fenylopiperydyny. Redukcję tę przeprowadza się zazwyczaj z zastosowaniem sodu w alkoholu, układu wodorek litowo-glinowy/trójchlorek glinu, stosując redukcję elektrochemiczną lub za pomocą wodoru w obecności katalizatora metalicznego. Redukcję sodem przeprowadza się zazwyczaj we wrzącym alkoholu, korzystnie w butanolu, w temperaturze od około 20°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia, korzystnie w temperaturze około 120°C. Redukcję układem wodorek litowo-glinowy/trójchlorek glinu przeprowadza się zazwyczaj w eterze, THF lub dimetoksyetanie, korzystnie w eterze, w temperaturze około 25- 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Redukcję elektrolityczną przeprowdza się korzystnie w temperaturze pokojowej, z tym że można ją również prowadzić w temperaturze około 10-60°C.
Uwodornienie w obecności katalizatora metalicznego stanowi korzystny sposób redukcji. Do odpowiednich katalizatorów uwodornienia należy pallad, platyna, nikiel i rod. Korzystnym katalizatorem uwodornienia jest tlenek platyny. Temperatura reakcji może wynosić około 10-50°C, korzystnie około 25°C. Uwodornienie prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem około 0,15-0,4 MPa, korzystnie około 0,30 MPa.
Związki o wzorze 1A, w którym R4, R5 i R7 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę fenylową, można również wytwarzać w następujący sposób. Zgodnie z tym sposobem 3-amino-2fenylopiperydynę przekształca się najpierw w pirydynowy analog odpowiedniej piperydyny o wzorze 1A w wyniku reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze R3CHO lub R3CHzX, w którym X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. atom chloru, bromu lub jodu albo grupę mesylanową lub tosylanową (p-toluenosulfonianową).
Reakcję 3-amino-2-fenylopirydyny ze związkiem o wzorze R3CHO w celu uzyskania pirydynowego analogu piperydyny o wzorze 1A prowadzi się zazwyczaj w obecności środka redukującego takiego jak cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowodorek sodowy, borowodorek sodowy, wodór i katalizator metaliczny, cynk i kwas solny lub kwas mrówkowy, w temperaturze około -50 -60°C. Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników w tej reakcji należą niższe alkohole, np. metanol, etanol i izopropanol, kwas octowy i THF. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się metanol, temperatura wynosi około 25°C, a jako środek redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodowy.
Reakcję 3-amino-2-fenylopirydyny ze związkiem o wzorze R3CHO można również przeprowadzić w obecności środka suszącego lub stosując urządzenie przeznaczone do azeotropowego usuwania wydzielającej się wody, w celu uzyskania iminy o wzorze 7, którą następnie poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w sposób opisany powyżej, korzystnie z triacetoksyborowodorkiem sodowym w temperaturze pokojowej. Iminę wytwarza się zazwyczaj w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym takim jak benzen, ksylen lub toluen, korzystnie w toluenie, w temperaturze około 25-110°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Do odpowiednich układów środek suszący/rozpuszczalnik należą układy czterochlorek tytanu /dichlorometan i sita molekularne/THF. Korzystnie stosuje się układ czterochlorek tytanu/dichlorometan.
Reakcję 3-amino-2-fenylopirydyny ze związkiem o wzorze R3CH2X prowadzi się zazwyczaj w obojętnym rozpuszczalniku reakcyjnym takim jak dichlorometan lub THF, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze około 0-60°C, korzystnie w temperaturze około 25°C. Uzyskaną w ten sposób pirydynę redukuje się do pożądanej piperydyny o wzorze 1A sposobami opisanymi wyżej w odniesieniu do redukcji 3-amino-2-fenylopirydyny.
Związki o wzorze IB wytwarzać można, poza sposobami przedstawionymi na schemacie 1 i opisanymi powyżej, także z innych związków o wzorze IB modyfikując łańcuch boczny zawierający R6 i R“. Odpowiednie modyfikacje wykonuje się sposobami powszechnie znanymi.
164 205
W żadnej z omówionych reakcji ciśnienie nie ma istotnego znaczenia, o ile nie zaznaczono tego inaczej. Zasadniczo dopuszczalne są ciśnienia od około 0,05 do 0,5 MPa, z tym że dla wygody reakcje prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem normalnym, około 0,1 MPa.
Nowe związki o wzorze 1B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako antagonisty substancji P, to znaczy wykazują one zdolność antagonizowania działania substancji P w obrębie jej receptora u ssaków i z tego względu mogą działać jako środki terapeutyczne w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń i chorób u wymagających tego ssaków.
Związki o wzorze IB mają charakter zasadowy i z tego względu mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek sole takie muszą być farmaceutycznie dopuszczalne, aby można je było podawać zwierzętom, często w praktyce korzystne jest wydzielanie związku o wzorze IB z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie będącej solą farmaceutycznie dopuszczalną, a następnie przekształcanie jej ponownie w związek w postaci wolnej zasady w wyniku obróbki alkalicznym reagentem, po czym przekształca się wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku łatwo wytwarza się działając na zasadowy związek zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol, w wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo uzyskuje się pożądaną stałą sól.
Związki o wzorze IB i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują działanie wiążące receptor substancji P i z tego względu odgrywają rolę w leczeniu i zapobieganiu wielu różnym stanom klinicznym, których leczenie lub zapobieganie przebiega lub jest ułatwione w wyniku obniżenia neurotransmisji z udziałem substancji P. Do stanów takich należą choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalna choroba jelita grubego), stany niepokoju, depresja lub zaburzenia nastroju, zapalenie jelit, psychoza, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówek nosa , przewlekła zaporowa choroba układu oddechowego, zaburzenia związane z nadwrażliwością, takie jak sumak jadowity, choroby wazospastyczne, takie jak angina, migrena i choroba Reynaud'a, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak sklerodermia i motylica wątrobowa, objawowa dystrofia, taka jak zespół bolesnego barku, uzależnienia, takie jak alkoholizm, newralgia, zaburzenia neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencje związane z AIDS, polineuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, zaburzenia związane z podwyższeniem lub osłabieniem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy, a także choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Związki te można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego jako antagonisty substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z wyżej wymienionych stanów klinicznych u ssaków, w tym również u ludzi.
Związki o wzorze IB oraz ich farmaceutcznie dopuszczalne sole podawać można doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W zasadzie związki te podaje się najkorzystniej w dawkach w zakresie koło 5,0-1500 mg/dzień, choć oczywiście mogą wystąpić pewne wahania w zależności od stanu leczonego osobnika oraz konkretnego wybranego sposobu podawania. Najkorzstniej stosuje się jednak dawkę w zakresie około 0,07-21 mg/kg wagi ciała/dzień. Mogą oczywiście wystąpić wahania w zależności od gatunku leczonego zwierzęcia i jego reakcji na dany lek, a także od wybranego rodzaju środka farmaceutycznego oraz okresu czasu i przerw w podawaniu leku. W pewnych przypadkach bardziej odpowiednie będą dawki o poziomie poniżej granicy podanego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach możliwe będzie stosowanie większych dawek bez powodowania niepożądanych skutków ubocznych, pod warunkiem, że takie większe dawki podzieli się najpierw na szereg mniejszych dawek podawanych w ciągu dnia.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, trzema uprzednio wspomnianymi sposobami, przy czym podawanie takie może obejmować dawki pojedyncze lub wielokrotne. W szczególności nowe środki lecznicze podawać można pod wielu różnymi postaciami, tak że można łączyć je z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami uzyskując tabletki, kapsułki, pastylki, pigułki, pastylki do ssania, proszki, środki w aerozolu, kremy, balsamy, czopki, galaretki, żele, pasty, płyny, maści, zawiesiny wodne, roztwory do wstrzykiwania, eliksiry, syropy itp. Do stosowanych nośników należą stałe rozcieńczalniki lub napełniacze,
164 205 sterylne ośrodki wodne oraz różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Doustne środki farmaceutyczne można ponadto odpowiednio słodzić i/lub dodawać do nich środki smakowo/zapachowe. W zasadzie zawartość terapeutycznie czynnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w takich formach dawkowania wynosi około 5,0-70% wag.
W przypadku podawania doustnego stosować można tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy fosforan dwuwapniowy oraz glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy oraz pewne złożone krzemiany, a także spoiwami ułatwiającymi granulację, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo przy tabletkowaniu przydatne są często środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje tego typu stosować można również jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych; do korzystnych materiałów przy takim zastosowaniu należą także laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, składnikiem barwiącym lub barwnikiem oraz, w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i/lub dyspergującymi, a także z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz różne ich kombinacje.
W przypadku podawania pozajelitowego stosować można roztwory środka terapeutycznego w oleju sezamowym lub arachidowym albo w uwodnionym glikolu propylenowym. Wodne roztwory powinny być odpowiednio w razie potrzeby buforowane, korzystnie przy pH powyżej 8, a ponadto powinno się zapewnić izotoniczność ciekłego rozcieńczalnika. Takie roztwory wodne nadają się do wstrzykiwania dożylnego. Roztwory w olejach nadają się do wstrzykiwania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Wytwarzanie takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przebiega z wykorzystaniem powszechnie znanych technik farmaceutycznych.
Można także podawać związki wytwarzane sposobem według wynalazku miejscowo przy leczeniu stanów zapalnych skóry, przy czym stosuje się wówczas kremy, galaretki, żele, pasty, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, jako antagonistów substancji P oznacza się mierząc ich zdolność do inhibitowania wiązania substancji P w obrębie jej receptora w bydlęcej tkance jądra ogoniastego, z wykorzystaniem radioaktywnych ligandów w celu wizualizacji receptorów tachykininy metodą autoradiografii. Aktywność opisanych związków w antagonizowaniu substancji P można ocenić z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej przez M.A.Cascieri'ego i innych w Journal od Biological Chemistry, 258, 5158 (1983). Sposób ten dotyczy zasadniczo oznaczania stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości radiacyjnie znaczonych ligandów substancji P w obrębie jej receptora we wspomnianych wydzielonych tkankach krowich, przy czym wyniki przedstawia się w wielkościach IC 50, charakterystycznych dla każdego badanego związku. Zgodnie z tą procedurą bydlęcą tkankę jądra ogoniastego po wyjęciu z zamrażalnika w temperaturze -70°C homogenizuje się w 50 częściach (wagowo/objętościowych) schłodzonego w lodzie buforu chlorowodorku Tris (trimetaminy czyli 2-amino-2-hydroksymetulo-1,3-propandiolu) o pH 7,7. Homogenizat odwirowuje się przy 30 000 X g przez 20 minut. Osad ponownie dysperguje się w 50 objętościach buforu Tris, ponownie homogenizuje i odwirowuje przy 30000 X g przez 20 minut. Osad znowu dysperguje się w 40 objętościach schłodzonego w lodzie buforu Tris o pH 7,7, zawierającego 2 mM chlorek wapniowy, 2 mM chlorek magnezowy, 40g/dm3 bacitracyny, 4/rg/ml leupeptyny, 2 /7g/ml chymostatyny i 200 g/dm3 albuminy z surowicy bydlęcej. Etap ten kończy przygotowanie preparatu tkankowego.
Następnie wykonuje się procedurę wiązania radiacyjnie znaczonego ligandu poprzez zainicjowanie reakcji w wyniku dodania 100μ\ roztworu badanego związku o stężeniu 1 ^M, a następnie 100 ml roztworu radioaktywnego ligandu o stężeniu 0,5/żM i na koniec 800μ\ preparatu tkankowego otrzymanego w sposób opisany powyżej. Ostateczna objętość wynosi więc 1 ml. Mieszaninę reakcyjną miksuje się następnie 1 inkubuje w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez 20 minut. Zawartość probówek sączy się następnie przez zbieracz komórek oraz filtry z włókna szklanego Whatman GF/B, które przemywa się 4 razy 50 mM buforem Tris o pH 7,7, przy czym filtry te były uprzednio wstępnie moczone przez 2 godziny przed filtracją. Następnie określa się radioaktywność za pomocą licznika Beta przy skuteczności zliczania 53%, po czym wylicza się wielkości IC50 z wykorzystaniem standardowych metod statystycznych.
164 205
Działanie.przeciwpsychotyczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków neuroleptycznych do leczenia różnych zaburzeń psychotycznych określa się przede wszystkim badając ich zdolność do · osłabiania nadmiernej ruchliwości świnki morskiej indukowanej substancją P lub indukowanej antagonistą substancji P. Badania te przeprowadza się podając najpierw świnkom morskim związek kontrolny lub odpowiedni badany z.wiązek wytwarzany sposobem według wynalazku, a następnie wstrzykując świnkom substancję P lub antagonistę substancji P do mózgu za pomocą cewnika, po czym mierzy się ich indywidualną reakcję ruchową na ten bodziec.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. Zrozumiałe jest jednak, że wynalazek nie ogranicza się jedynie do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach.
Przykład I. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna.
A. 2-okso-5-oksimino-6-fenyIopiperydyna.
Do mieszanego roztworu 27,0 g (122,6 mmola) trans-5-nitro-2-okso-6-fenylopiperydyny w mieszaninie 1:1 chlorek metylenu:metanol dodano 15,1 g (135 mmoli) tert-butanolanu potasowego w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury -78°C i barbotowano przez nią ozon przez 3 godziny, do momentu aż chromatografia cienkowarstwowa (TLC) (10% metanolu w chlorku metylenu) nie wykazała obecności substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano wówczas azotem w celu usunięcia nadmiaru ozonu i zadano 60 ml siarczku dimetylu w temperaturze -78°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut dodano do niej wodny roztwór 85,2 g (1,22 mmola) hydroksyloaminy i 50,3 g (613 mmoli) octanu sodowego w 220 ml wody. Po mieszaniu przez 16 godzin składniki lotne usunięto za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość wylano do 1,2 dm 3 zimnej wody i mieszano przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono uzyskując 14,0 g (56%) 2-okso-3-oksamino-6-fenylopiperydyny o temperaturze topnienia 178°C.
1H NMR (DMSO-de, 300 MHz, <5): 2,4422,22 (2H, m), 2,4-2,42 (IH, m), ^,7 1 (IH, dt, J = 8, 16 Hz), 5,02 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = 4 Hz), 10,99 (1H, s).
TLC (90:10 chlorek metylenu:metanol): Rf.= 0,54.
B. cis-5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylopiperydyna.
48,4 g (138 mmoli) 2-okso-5-oksimino-6-fenylopiperydyny rozpuszczono (z ogrzewaniem w razie potrzeby na łaźni parowej w celu uzyskania klarownego roztworu) w 500 ml etanolu zawierającego 50 ml metanolu. Dodano 80 g obojętnego niklu Raney'a i mieszaninę wytrząsano w wytrząsarce Parr'a w atmosferze wodoru (pod ciśnieniem 0,98 MPa). Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, którą dokładnie przemyto metanolem. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w wyparce rotacyjnej uzyskując 26,2 g (100%) oleju, który z czasem zestalił się. 1H-NMR wykazał, że jest to mieszanina 3:1 cis-5-amino-2-okso-6-fenylopiperydyny i trans-S-amino-2-okso-6-fenylopiperydyny. Mieszaninę tę rozpusczono w 345 ml metanolu i pH doprowadzono do 5 metanolem nasyconym chlorowodorem. Do mieszaniny dodano 55 g sit molekularnych 4A. 138 mmoli cyjanoborowodorku sodowego i 22,5 g (165 mmoli) o-metoksybenzaldehydu. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny, aż do zakończenia reakcji na podstawie wskazań TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, a przesącz zatężono w wyparce rotacyjne. Pozostałość zdyspergowano w wodzie i zalkalizowano. Fazę wodną wyekstrahowano 4 X 200 ml chlorku metylenu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono uzyskując 47,0 g oleju, który poddano chromatografii rzutowej. Po eluowaniu 3% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 19,6 g substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 122°C.
1H NMR (CDCL3)ó: 1,81-1,96 (1H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,4 (1H, dt, J = 4,5, 16 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 6,5,10,5,16 Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 4 Hz), 5,72 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,8 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 1,8, 7,2 Hz), 7,17 (1H, dt, J=1,6, 8,2 Hz), 7,2-7-44 (5H, m). HRMS (spektroskopia mas wysokiej rozdzielczości): wyliczono dla C19H 22N 2O2: 310,1682; stwierdzono 310,1649.
TLC (90:10 chlorek metylenu:metanol): Rf = 0,47.
C. cis-S-Z^-metoksybenzylamino/^-fenylopiperydyna.
164 205
158 ml 2M dimetylosiarczku borowodoru (315 mmoli) w tetrahydrofuranie dodano do roztworu 19,6 g (63,0 mmola) cis-5-(2-metoksybenzylamino)-2-okso-6-fenylopiperydyny w 500 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną schłodzono i nadmiar dimetylosiarczku borowodoru ostrożnie rozłożono wkraplając metanol. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 500 ml etanolu i 17,5 g (126 mmoli) sproszkowanego węglanu potasowego, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyekstrahowano 4 X 250 ml chlorku metylenu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu. Do roztworu tego dodano nadmiar chlorowodoru w eterze w celu wytrącenia dichlorowodorku cis-3-(2-metoksybenzylamino)2-fenylopiperydyny, który odsączono. Sól tę ogrzewano we wrzeniu w 400 ml chloroformu przez 3 godziny i przesączono uzyskując 22,4 g (96%) zasadniczo czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 245°C, który krystalizowano z gorącej mieszaniny metanol/-/etanol otrzymując 19,2 g (83%) substancji krystalicznej o barwie białej.
Temperatura topnienia 255°C (chlorowodorek). 1H NMR (CDCLa, wolna zasada)ó: 7,1-7,3 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,7,7,4 Hz), 6,79 (1H, bt, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,67 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J= 14 Hz), 3,22-3,3 (1H, bd, J = 12,2 Hz), 2,72-2,86 (2H, m) 2,09-2,19 (1H, bd, J = 13,7 Hz), 1,84-2,01 (1H, dt, J = 4,0,13,0 Hz), 1,53-1,7 (1H, dt, J = 3,5, 13,4 Hz), 1,33-1,45 (1H, bd, J=12,5 Hz). 13C-NMR (CDCla, wolna zasada)ó: 157,6, 142,5 129,6, 128,3, 128,2,127,8,126,5,120,0, 109,8,64,0, 54,8, 54,7,47,8, 46,7, 28,2, 20,4. HrMs: wyliczono dla C19H24N2O: 296,1886; stwierdzono 296,1904.
TLC (90:10 chlorek metylenu:metanol): Rf=0,39.
Przykladl I. cis-1 -allilo-3-/2-metoksybenzylamino/-2-fenylopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 60 mg (0,2 mmola) tytułowego związku z przykładu I oraz 0,2 ml chlorku metylenu. Dodano następnie 29μ\ (0,2 mmola) trietyloaminy i 17,5μ\ (0,2 mmola) bromku allilu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tą wymieszano z chlorkiem metylenu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano 3 porcjami chlorku metylenu. Połączone frakcje organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono w wyparce rotacyjnej. Surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując 26 mg tytułowego związku.
1H NMR (CDCLa)ó: 7,20 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,18 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H). HRMS: wyliczono dla C22H20N2O: 336,2202. Stwierdzono: 336,2216.
Tytułowe związki z przykładów ΙΙΙ-ΧΙΙΙ otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykłdzie II.
Przykład III. cis-3-(2-metoksyenzylamino}-2-ffnylol-(prop-1-ylo)piperydyna. Temperatura topnienia —3-225°C. 1 H-NMR (CDCla)d: 7,28 (m, 5H), 7,10 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 0,72,(t, 3H, J = 7 Hz). Widmo masowe m/e 338 (macierzyste).
Przykład IV. cis-1 -butylo-3-(2-metoksybeyzylamino)-2-fenylopίperydyna. Temperatura topnienia I39-14O°C (chlorowodorek). 1 HNMR(CDCla)<5 7,20(m,5H),7,02(t, 1H, J = 6Hz),6,77 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,37 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,22 ((d, 1H,J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H),2,48(m, 2H), 1,98 (m,3H), 1,36 (m, 3H), 1,08 (m, 3H), 0,71 (t, 3H, 3 = 9 Hz). Widmo masowe, m/e 352 (macierzyste).
Przykład V. cis-3-(2-metoksybeyzylamino)-2-ffnylo-l-(2-fenyloet-I-ylo)piperydyya. Ή NMR (CDCla)d 7,18 (m, 10H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,12(m,4H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H). HRMS: wyliczono dla C27H32N2O:400,2515; stwierdzono 400,2521.
164 205
Przykład VI. cis-2-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-i-propargilopiperydyna. Temperatura topnienia I47-I49°C (chlorowodorek, rozkład). Ή NMR (CDCb)ó 7,22 (m, 5H), 7,02 (t, IH, J = 7 Hz), 6,82 (d, IH, J = 7 Hz), 6,68 (t, iH, J = 7 Hz), 6,56 (d, iH, J = 7 Hz), 3,62 (d, IH, J = I2 Hz), 3,47 (d, iH, J = 2 Hz), 3,38 (m, 4H), 3,30 (d, iH, J = I2 Hz), 3,2i (d, iH, J = 2 Hz), 3,i5 (d, iH, J = 2 Hz), 2,94 (m, IH), 2,55 (m, 2H), 2,θ6 (m, 3H), I,40 (m, iH).Widmo masowe m/e 334 (macierzyste). Wyliczono dla C22H2eON 2 2HCl · 2H2O: C 57,83; H7,39; N6,i3. Stwierdzono: C57,8i; H7,58; N5,9i.
Przykład VII. cis-3-(2-metoksyenzylamino)-2-fenylo-i-(3-fenyloprop-i-ylo)piperydyna. Tempertura topnienia i20-i25°C, rozkład. Ή NMR (CDCla)ó: 7,i4 (m, iH), 6,80 (d, iH, J = 6 Hz), 6,68 (t, iH, J = 6 Hz), 6,58 (d, iH, J = 6 Hz), 3,62 (d, iH, J = i4 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, iH, J = i4 Hz), 3,26 (d, iH, J = 2 Hz), 3,i8 (m, iH), 2,52 (m, 2H), 2,35 (m, iH), 2,00 (m, 3H), i,76 (m, 4H), i ,42 (m, iH), Widmo masowe, m/e 4i4 (macierzyste). Wyliczono dla C 2aH 34ON 2 · 2HCl · 2,75 H2O: C 62,62; H 7,79; N 5,22. Stwierdzono: C 62,63; H 7,82; N 5,08.
Przykład VIII. cis-i-(karaboksamidomeyylo}-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna. Temperatura topnienia 235°C (chlorowodorek). 1H NMR (CDCla)ó: 7,20 (m, 5H), 7,05 (t, iH, J = 7 Hz), 6,82 (d, iH, J = 7 Hz), 6,68 (t, iH, J = 7 Hz), 6,56 (d, iH, J = 7 Hz), 3,64 (d, iH, J = I6 Hz), 3,39 (d, iH, J = 2 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,29 (d, iH, J = I6 Hz), 3,20 (d, iH, J = I8 Hz), 3,06 (m, IH),2,57(m, iH),2,36(d, iH, J= I8Hz),2,06(m,3H), i,4i (m, 2H). Widmo masowe, m/e 353 (macierzyste).
Przykład IX. cis-I-karboksymetylo-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopipei7dyna. Temperatura topnienia 58°C (chlorowodorek), bardzo higroskopijny). ^H NMR (CD 3O D)ó: 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,36 (t, iH, J = 7 Hz), 7,28 (d, iH, J = 7 Hz), 6,96 (m, 2H), 5,i4 (m, iH), 4,i8 (m, 2H), 4,00 (m, iH), 3,66 (m, 3H), 3,40 (m, iH), 2,34 (m, 5H), 2,07 (m, iH). Widmo masowe, m/e 354 (macierzyste).
Przykład X. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-i-(5-fenylopent-1-ylo)piperydyna. Temperatura topnienia i09°C (chlorowodorek, rozkład). iH NMR (CDCla)ó: 7,i4 (m, IIH), 6,78 (d, iH, J = 6 Hz), 6,68 (t, iH, J = 6 Hz), 6,56 (d, iH, J = 6 Hz), 3,62 (d, iH, J = i4 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, iH, J = I4 Hz), 3,24 (d, iH, J = 2 Hz), 3,i6 (m, iH), 2,50 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), i,76 (m, iH), i,42 (m, 5H), i,i4 (m, 2H). Widmo masowe, m/e 442 (macierzyste).
Przykład XI. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-i-(4-fenylobut-i-ylo)piperydyna. Temperatura topnienia 65-70°C (chlorowodorek). Ή NMR (CDCh)ó: 7,20 (m, i iH), 6,84 (d, iH, J = 6 Hz), 6,73 (t, iH, J = 6 Hz), 6,62 (d, iH, J = 6 Hz), 3,68 (d, iH, J = i2 Hz), 3,44 (m, 3H), 3,38 d, iH, J= i2 Hz), 3,i8 (m, iH), 2,34 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), i,80 (m, iH), i,47 (m, iH). Widmo masowe, m/e 428 (macierzyste).
Przykład XII. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-i-(3-fenyloprop-2-en-i-ylo)piperydyna. Temperatura topnienia 54-58°C. Ή NMR (cDcl3)ó: 7,20 (m, iiH), 6,84 (d, iH,J = 6 Hz), 6,72 (t, iH, J = 6 Hz), 6,60 (d, iH, J = 6 Hz), 3,28 (m, 2H), 3,76 (d, iH, J = i2 Hz), 3,40 m,5H), 3,20 (m, iH), 2,56 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), i,44 (m, iH). Widmo masowe, m/e 4i2 (macierzyste).
Przykład XIII. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-(2-fenoksyet-i-ylo)-2-fenylopiperydyna. i H NMR (CDCU)<5: 7,26 (m, 7H), 7,08 (t, iH, J = 6 Hz), 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, iH, J = 6 Hz), 4,04 (m, iH), 3,68 (d, iH, J= i4 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,37 (d, iH, J= i4 Hz), 2,97 (m, iH),2,60 (m, iH), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), i,47 (m, iH), i,26 (m, 3H). Widmo masowe, m/e 323 (macierzyste).
Przykład XIV. Dimesylan cis(2S,3S)-i-(4,4-bis(4-fluorofeny-lo)butylo)-3-(2-metoksybenzyloa)amino-2-fenyloopiperydyny
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II. C 35H 3sF 2N2O · 2CH3SO3H. temperatura topnienia 55-60°C (4i%) . iH NMR (CDCtajó: i,20-i,80 (m. 4H). i ,92-2,20 (m, 4H), 2,40 (m, iH), 2,46-2,66 (m, 2H), 3,i4 (m, iH), 3,25 (s, 3H), 3,45 (s, iH), 3,60-3,82 (m,4H),4,32(m, iH),6,60(d, iH), 6,78-6,95 (m,5H), 7,00(d, iH), 7,06-7,24(m,5H), 7,26-7,42(m, 5H).
MS (m/e, %): 5,40 (5, M+), 364 (i00), 3i4 (i5), i48 (53), i2i (87, 9i (90).
Przykład XV. (2S,3S)-i-(3-cyyanoprop-i-ylo)-3-(2-metoksybenzyl)amino-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie II, zastępując bromek allilu 4-bromobutyronitrylem. Temperatura topnienia 63-67°C (rozkład).
164 205
1HNMR(CDCl3)<5: 1,40(m,2H), 1,80(m,6H),2,12(m, 1H),2,28(m, 1H),2,52(m,2H),3,08 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J= 3), 3,34 (d, 1H, J= 13), 3,40 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J= 13), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,68 (t, 1H, J = 6), 6,78 (d, 1H, J = 6), 7,02 (t, 1H, J = 9), 7,20 (m, 5H). Widmo masowe: m/z 363 (macierzyste).
Przykład XVI. (2S ,3S)-3-(2-metoksybenzyl)amino-1-[4-(2-naftamidobut-1-ylo)]-2-fenyiopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 100 mg (0,27 mmola) (2S,3S}-1-(4aminobut-1-ylo)-3-(2-metoksybenzyio)amino-2-fenylopipetydyny i 0,5 ml chlorku metylenu, po czym układ schłodzono w łaźni z lodem. Do układu dodano 38 μΐ (0,27 mmola) chlorku 2-naftoilu i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakty chloroformowe wysuszono siarczanem sodowym i zatężono, uzyskując 150 mg oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z 6 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent 1:10 metano/chloroform. Uzyskano 71 mg tytułowego związku, który przekształcono w jego chlorowodorek. Temperatura topnienia 105-107°C (rozkład).
H NMR (CDCls)ó: 1,50 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 1), 3,40 (m, 5H), 3,68 (d, 1H, J = 15), 6,28 (bs, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,84 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,22 (s, 1H). Widmo masowe: m/z (macierzyste).
Przykład XVII. (2RS,3RS)-1-(5-karboetoksypent-1-ylo)-3-(2-metoksybenzyi)amino-2fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie II, zastępując bromek allilu 6-bromoheksanianem etylu. Temperatura topnienia 80-95°C.
1H NMR (CDCls)Ó: 1,12 (m, 5H), 1,42 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,16 (t, 2H, J = 7), 2,46 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,23 (m, 1H, J = 3), 3,30 (d, 1H, J = 15), 4,41 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 4,02 (q, 2H, J = 6), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,78 (t, 1H, J = 6), 6,80 (d, 1H, J = 6), 7,04 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H). Widmo masowe: m/z (macierzyste).
Przykład XVIII. (2S,3S)-3-(:^-^im^toks^bi^^:^;^l);^J^ii^o-1-(N-met;^l(^-^-^--^£^i^l^(^l^;^;^i^ii^(^j3e^lt-1ylo)-2-fenylopiperydyna.
W atmosferze azotu w kolbie okrągłodennej umieszczono 75 mg (0,17 mmola) (2S,3S)-1-(5karboksypentylo)-3-(2-metoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyny i 0,5 ml THF. Do mieszanej zawiesiny dodano 47μΐ (0,34 mmola) trietyloaminy i 54 mg (0,34 mmola) N,N-karbonylodiimidazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i zatężono. Do układu dodano 0,25 ml 40% metyloaminy w wodzie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i wylano do mieszaniny nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i chloroformu. Mieszaninę wyekstrahowano chloroformem, po czym ekstrakty chloroformowe wysuszono siarczanem sodowym i zatężono. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z 5 g żelu krzemionkowego, stosując do eluowania 1:9 metanol/chloroform. Uzyskano 36 mg tytułowego związku w postaci oleju.
1H NMR(CDCl3)ó: 1,14(m,2H), 1,48 (m,6H), 1,82(m, 1H),2,04(m,5H),2,32(m,2H),2,72 (d, 3H, J = 5), 3,18 (m, 1H), 3,27 (d, 1H, J = 3), 3,32 (d, 1H, J= 15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,83 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 9), 7,24 (m, 5H). Widmo masowe: m/z (macierzyste).
Przykład XIX. (2S,3S)-1-[4-(4-f-uoroffnyIo))4-oksobut-1-ylo]-3-(2-metoksybenzyl)amino2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, zastępując bromek allilu 4-jodfbotyio-4-flofrffenylfketonem. Temperatura topnienia 59-60°C (rozkład).
1H NMR (CDCl3)ó: 1,46 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 3), 3,38 (d, 1H, J= 16), 3,44 (s,3H), 3,68 (d, 1H, J= 16), 6,62 (d, 1H,J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,84 (d, 1H, J = 6), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,92 (m, 2H). HRMS: dla C29H33N2O2F wyliczono 460,2532. Stwierdzono 460,2528.
Przykład XX. (2S,3S)-1-(5,6-dimetylometyIenodioSsyheks-1-yif)-3-(2-metoksybeyzyl)amiyo2-fenyifpipeoydyya.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie II, zastępując bromek allilu 5,6-dimetylenodifksy-1-metylosulffyyloksyhnksanem.
164 205 15 ’H NMR (CDCl3)<5:1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,44 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,70 (t, 1H, J = 6), 6,80 (d, 1H, J = 6), 7,05 (t, 1H, J = 9), 7,24 (m, 5H).
Przykład XXI. cis-3-(2,5-dimatcksebanzyloamino)-1-[4-(<Wluorcfenylo)--4oksobut-1-eic]2-fenylcpiperydeca.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w XIX.
1H NMR (CDCla)ó: 1,38 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 6,50 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,82 (m, 2H).
HRMS: dla C30H 35N2F O3 wyliczono 490,2629. Stwierdzcnc 490,2633. Dla C30H35N2O3 · 2CH3SO3H · 4,75 H2O wyliczono: C 50,01; H 6,88; N 3,64. Swierdzccc: C 49,93; H 6,52; N 3,56.
Przykład XXII. (2S,3S)-1-(5-acetamidopent-1-elo)-3-(2-metoksybacaylaminc)-2-fecyicpiperedeca.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisango w przykładzie XVI.
1H NMR (CDCl3>5:1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1,86 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 3), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15), 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,70 (t, 1H, J = 9), 6,82 (d, 1H, J = 6), 7,06 (t, 1H, J = 6), 7,22 (m, 5H).
HRMS: dla C26H 37N3O2 wyliczono 423,2885. Stwierdzono 423,2869.
Przykład XXIII. (2S,3S)-1-(5-beczamidopent-1-elo)-3-(2-metcksebenzylamino)-2-fanylcpiperedyca.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVI.
1H NMR (CDCl3)ó: 1,40 (m, 8H), 1,96 (m, 5H), 2,54 (m, 2H), 3,34 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,76 (t, 1H, J = 6), 6,88 (d, 1H, J = 9), 7,12 (t, 1H, J = 6), 7,26 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J = 6).
HRMS: dla C31H39N3O2 wyliczono 485,3042. Stwierdzono 485,3001.
Przykład XXIV. (2S,3S)-1-(5-karboatoksepent-1-elo)-3-(2-metoksebenzelammo)-2-fenylcpiparedeca.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVII.
1H NMR (CDCl3)ó: 1,14 (m, 5H), 1,48 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,10 (t, 2H, J = 7), 2,74 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 4,06 (q, 2H, J = 6), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,83(d, 1H,J = 6),7,08 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H). HRMS: dla C27H38N2O3 wyliczono 438,2879. Stwierdzono 438,2839.
Przykład XXV. cis-1-(4-karboatoksybut-1-elo)-3-(2-metcksybanzelammo)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVII.
1H NMR (CDCl3)<5:1,22 (t, 3H, J = 6), 1,46 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,46 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15), 4,06 (q, 2H, J = 6), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,83 (d, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H).
HRMS: dla C^^eN 2O3 wyliczono 424,2723. Stwierdzono 424,2734.
Przykład XXVI. cis-1-(2-karbcatoksyet-1-elo)-3-(2-metoksebecaylamico)-2-fenelopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVII. Temperatura topnienia 110-112°C.
1H NMR (CDCh)<5:1,18 (t,3H, J = 6), 1,46 (m,2H), 1,82 (m, 1H), 2,08 (m,3H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,45 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15), 4,04 (q, 2H, J = 6), 6,62 (d, 1H, J = 9), 6,74 (t, 1H, J = 6), 6,85 (d, 1H, J = 6),7,08 (t, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H). Widmo masowe: m/z 396 (macierzyste).
Przykład XXVII. cis-1-(3-karboatckseprop-1-elc)-3-(2-matoksebaczelammo)-2-fecyloniperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVII. Temperatura topnienia 75-90°C.
1H NMR (CDCla)ó: 1,14 (t, 3H, J = 6), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,24(d, 1H, J = 3), 3,30(d, 1H,J=1), 3,42(s, 3H),3,60(d, 1H, J=15), 4,00(q, 2H,
164 205
J = 6), 6,58 (d, 1H, J = 9), 6,68 (t, 1H,J = 6), 6,81 (d, 1H,J = 6), 7,04 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H). Widmo masowe: m/z 410 (macierzyste).
Przykład XXVIII. cis-1 -(heks-1-y!o)-3-(2-metoksybenzyIamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II. Temperatura topnienia 48-50°C.
1H NMR (CDCl3)ó: 0,85 (t, 3H, J = 7), 1,15 (m, 7H), 1,50 (m, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,55 (m, 1H),
2.60 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 5H), 3,80 (d, 1H, J = 15), 6,65 (d, 1H, J = 7), 6,80 (t, 1H, J = 7), 6,93 (d, 1H, J = 7), 7,13 (t, 1H, J = 7), 7,35 (m, 5H).
HRMS: dla CasHeeNzO wyliczono 380,2827. Stwierdzono 380,2808.
Przykład XXIX. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-1-(6-fenylonoks-1-ylo)piperydyna. ·
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II. Temperatura topnienia 48-53°C.
1H NMR (CDCIa)ó: 1,25 (m, 4H), 1,55 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 8H).
HRMS: wyliczono dla C31H 40N2O · 2HCI · 3,2 H2O: C 63,40; H 4,77; N 7,95. Swierdzono: C 63,40; H 4,71; N 7,89.
Przykład XXX. cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylo-1-(7-fenylonept-1-ylo)piperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie II. Temperatura topnienia 67-77°C.
1H NMR (CDCla)d: 1,15 (m, 5H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 7H), 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 6,65 (t, 1H, J = 8), 6,75 (t, 1H, J = 8), 6,90 (d, 1H, J = 8), 7,30( , 11H).
HrMs: wyliczono dla C33H 44NO 470,3297. Stwierdzono 470,3281
Przykład XXXI. (2S,3S)-1-(4-okso-4-fenylobut-1-ylo)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XX. Temperatura topnienia 217-219°C.
1H NMR (CDCl3)ó: 1,32-1,56 (m, 2H), 1,68-2,20 (m, 6H), 2,48-2,64 (m, 2H), 2,68-3,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 4), 3,36 (d, 1H, J= 15), 3,44 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J= 15),
6.61 (d, 1H, J = 7), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,84 (t, 1H, J = 6), 7,08 (t, 1H, J = 8), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,40 (t, 1H, J = 6), 7,50 (d, 1H, J = 6), 7,87 (d, 2H, J = 6).
HRMS: wyliczono dla C29H34N2O2 442,2616. Stwierdzono 442,2577.
Przykład XXXII. (2S,3S)-1-(4-acetamidobut-1-yIo)-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVI.
1R NMR (CDCl3)<5: 1,42 (rn, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (d, 1H, J = 3),3,34(d, 1H, J= 15), 3,42 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15), 6,61 (d, 1H, J = 9), 6,72 (t, 1H, J = 6), 6,83 (d, 1H, J = 6), 7,09 (t, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H). Widmo masowe: m/z 409 (macierzyste).
Przykład XXXIII. (2S,3S)-1-(4-okso-4-benzamidobut-1-ylo)-3-(2-metoksybenzylamino)2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVI. Temperatura topnienia 146-150°C.
1H NMR (CDCh)d: 1,46 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 3), 3,30 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 6,24 (bs, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 9), 6,70 (t, 1H, J = 6), 7,05 (t, 1H, J = 9), 7,22 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 6).
HRMS: wyliczono dla CaeHayNaOz 471,2885. Stwierdzono 471,2851.
Wzór 1B
VR2
Wzór 7
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny o wzorze 1B, w którym R2 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6) alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę (C 3-C7) cykloalkilową, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, grupę fenylo-(C2-C6) alkilową, grupę benzhydrylową i benzylową, przy czym każda z wymienionych grup arylowych i heteroarylowych oraz grup fenylowych w grupie benzylowej, fenylo-(C2-C6) alkilowej i benzhydrylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-C6) alkilową, (C1-C6) alkoksylową, trifluorometylową, aminową, (C1-C6) alkiloaminową, (C1-C6)-alkilo-O-C-/O/-, (C1-C6-alkilo-O-C/O/-(C1-C6)-alkilową-, (CiC6>alkilo-C/O/-O-, (Ci-C6>alkilo-C/O/-(Ci-C6>-alkilo-O-, (Ci-C6)-alkiio-C/O/-, (CvC6)-alkiioC/O/-(C1-C6)-alkilową, di-(Ci-C6)-alkiloaminową, -C/O//NH(Ci-C6-alkilową, (Ci-C6)-alkiloC/O/-NH-(Ci-C6)-alkilową, -NHC/O/H oraz -NHC/O/-(Ci-C6)-alkilową, a także w której jedna z grup fenylowych grupy benzhydrylowej może być ewentualnie zastąpiona grupą naftylową, tienylową, furylową lub pirydylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub (C1-C6)alkilową, albo też R2 i r5 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki; R3 oznacza grupę arylową wybraną z grupy obejmującej grupę fenylową i naftylową, grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę indanylową, tienylową, furylową, pirydylową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tetrazolilową i chinolilową, albo grupę cykloalkilową zawierającą 3-7 atomów węgla, przy czym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu, azotu lub siarki, oraz każda z grup arylowych i heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a grupa (C3-C 7) cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, które to podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitrową, (C1-C6) alkilową, (C1 -Ce) alkoksylową, metylową, trifluorometylową, aminową, (C1 -Ce) alkiloaminową, -C/O/-(Ci-C6)alkilową, (Ci-C6)-alkilo-C/O/-NH-(Ci-C6)-alki]ową, -NHC/O/H i -NHC/O/-/Ci-C6/-NH-(CiC6)-alkilową, (Ci-C6)-alkilo-C(O)-NH-(Ci-C6)-alkilową, -NHC(O)H i - NHC(O)-(Ci-C6)alkilową; a R4 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmujcąej atom wodoru, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę aminową, okso / — O/, nitrylową, (CiC6)-alkiloaminową, di-(Ci-C6)-alkiloaminową, (Ci-C6)-alkoksylową, (Ci-C6)-alkilo-O-C/O/-, (Ci-C6)-alkilo-O-C/O/-(Ci-C6)alkilową, (Ci-C6)alkilo-C/O/-O-, (Ci-C6>alkilo-C/O/-(Ci-C6)-alkilo-O-, (Ci-C6)-alkilo-C/O/-, (Ci-C6)-alkilo-C/O/-(Ci-Ce)-alkilową oraz grupy wymienione powyżej w określeniu grupy R2, pod warunkiem, że (a) żadna z grup R4 i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (b) gdy R4 i r7 przyłączone są do tego samego atomu węgla wówczas albo każda z grup R4 i R7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i fluoru oraz grupę (Ci-C6)-alkilową, albo też R4 i r7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C 3-C e) karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (c) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (d) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji 6 pierścienia piperydyny, m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, przy czym dowolne jedno pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel w grupie (CH 2)m może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym lub potrójnym węgiel-węgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH2)m może być ewentualnie podstawiony grupą R8, R6 oznacza grupę o wzorze NHC/O/R3, NHCH2R9, SO2R9 lub jedną z grup wymienionych powyżej; w określeniach grup R2, r4 i r7, r8 oznacza grupę oksiminową (= NOH) lub dowolną z grup wymienionych powyżej w określeniach grup R2, R4 i r7, r9 oznacza grupę (Ci-C6)-alkilową,
    164 205 atom wodoru, grupę fenylową lub fenylo-(Ci-Ce)-alkilową, pod warunkiem, że (a) gdy m równe jest 0, to Re nie występuje, (b) żadna z grup R4, Re i R7 nie może tworzyć wraz z atomem węgla, z którym jest połączona, pierścienia z grupą R5, (c) gdy R4 i R7 przyłączone są do tego samego atomu węgla, wówczas albo każda z grup R4 i r7 wybrana jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (C1-Ce)-alkilową, albo też R4 i R7 wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą nasycony pierścień (C 3-Ce)-karbocykliczny, który tworzy związek spiranowy z pierścieniem zawierającym azot, do którego są one przyłączone, (d) R2 nie oznacza grupy benzhydrylowej oraz (e) ani R4, ani R7 nie są przyłączone w pozycji „6“ pierścienia piperydyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1A, w którym R2, R3, R4, R5 i r7 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R6 -CH2)m-x, w którym R6 ma znaczenie podane wyżej, a X oznacza atom chlorowca, przy czym jedno pojedyncze wiązanie węgiel w grupie (CH2)m może być ewentualnie zastąpione wiązaniem podwójnym węgiel-węgiel, a ponadto dowolny jeden atom węgla w grupie (CH 2)m może być ewentualnie podstawiony grupą Re, oraz ewentualnie poddaje się reakcji uzyskany związek o wzorze 1B z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
PL91293392A 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine PL164205B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293392A1 PL293392A1 (en) 1992-07-13
PL164205B1 true PL164205B1 (en) 1994-06-30

Family

ID=22220614

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293392A PL164205B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293391A PL164204B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91288592A PL163967B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-aminopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
PL91293389A PL164244B1 (en) 1990-01-04 1991-01-02 Method of obtaining novel heterocyclic compounds
PL91293390A PL164203B1 (pl) 1990-01-04 1991-01-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (pl)
JP (1) JPH0757748B2 (pl)
KR (1) KR930009441B1 (pl)
CN (2) CN1035944C (pl)
AT (1) ATE115127T1 (pl)
AU (1) AU625511B2 (pl)
BR (1) BR9100016A (pl)
CA (1) CA2033497C (pl)
CZ (1) CZ289485B6 (pl)
DE (1) DE69014848T2 (pl)
DK (1) DK0436334T3 (pl)
ES (1) ES2064667T3 (pl)
FI (2) FI114096B (pl)
GR (1) GR3014940T3 (pl)
HU (5) HU222724B1 (pl)
IE (1) IE63770B1 (pl)
IL (3) IL112348A (pl)
MY (1) MY105438A (pl)
NO (1) NO178187C (pl)
NZ (1) NZ236581A (pl)
PL (5) PL164204B1 (pl)
PT (1) PT96405B (pl)
RU (1) RU2105758C1 (pl)
UA (1) UA41251C2 (pl)
WO (1) WO1991009844A1 (pl)
YU (1) YU48026B (pl)
ZA (1) ZA9136B (pl)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69210029T2 (de) * 1991-08-20 1997-01-09 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0652866B1 (en) * 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) * 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2181376A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Malcolm Maccoss Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE69907220T2 (de) * 1998-08-25 2004-02-05 Novartis Ag Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MX2007004661A (es) 2004-10-18 2007-06-22 Lilly Co Eli Derivados de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para usarse como antagonistas del receptor mglur3.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (pl) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
YU491A (sh) 1994-01-20
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI20040479A (fi) 2004-04-01
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A (fi) 1991-07-05
KR910014350A (ko) 1991-08-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PT96405B (pt) 1998-06-30
NO910016L (no) 1991-07-05
HUT60719A (en) 1992-10-28
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CS1091A3 (en) 1991-08-13
NZ236581A (en) 1992-10-28
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
MY105438A (en) 1994-10-31
CA2033497C (en) 1997-01-07
PL293389A1 (en) 1992-07-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
IL96821A0 (en) 1991-09-16
PL293392A1 (en) 1992-07-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
PL293390A1 (en) 1992-07-13
NO178187C (no) 1996-02-07
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
AU6862191A (en) 1991-07-18
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PT96405A (pt) 1991-10-15
HUT68180A (en) 1995-05-29
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
CN1053060A (zh) 1991-07-17
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL164244B1 (en) 1994-07-29
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
IL112348A (en) 1998-06-15
BR9100016A (pt) 1991-10-22
FI114096B (fi) 2004-08-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
NO178187B (no) 1995-10-30
ZA9136B (en) 1992-08-26
EP0558156A2 (en) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164205B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 3-aminopiperidine
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5688804A (en) 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
CA2157117C (en) Spirocyclic piperidine derivatives
JP2614408B2 (ja) サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体
FI114475B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
PL186773B1 (pl) Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny i środek farmaceutyczny
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JPH08245622A (ja) 新規複素環化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
CZ281837B6 (cs) Nové bicyklické 1-azacykloalkany
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
US20080300276A1 (en) Heterocyclic Carboxylic Acide Amide Derivatives
US5712288A (en) Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
KR20010108381A (ko) 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
MXPA06004268A (en) Derivatives of n-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060102