CZ281837B6

CZ281837B6 - Nové bicyklické 1-azacykloalkany

Info

Publication number: CZ281837B6
Application number: CS911448A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Dr. Walther; Ulrike Dr. Küfner-Mühl; Werner Dr. Stransky; Karl-Heinz Dr. Weber; Helmut Dr. Ensinger; Franz Josef Dr. Kuhn; Enzio Prof. Dr. Müller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1990-05-19
Filing date: 1991-05-16
Publication date: 1997-02-12
Also published as: AU7713091A; FI912409A0; JP2853837B2; IL98176A0; CS144891A3; NO911934D0; JPH04226981A; EP0458214A1; FI912409A; NO911934L; KR910020009A; PT97703A; HUT58091A; AU648789B2; SK279168B6; YU84791A; HU911663D0; CA2042860A1; IE911688A1

Abstract

Nové bicyklické 1-azacykloalkanové deriváty, způsob výroby těchto látek a také farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Výsledné produkty je možno užít k léčbě onemocnění, u nichž dochází ke snížené funkci cholinergního systému, například v případě Alzheimerovy nemoci a senilní demence, kvarterní soli těchto látek je možno užít i pro místní podání, například v případě glaukomu. Připravované sloučeniny mají obecný vzorec I, kde R znamená alkyl, alkenyl nebo alkinyl, vždy popřípadě substituovaný, nebo popřípadě substituovaný fenyl, bifenyl nebo heterocyklický zbytek o 5 až 7 atomech v kruhu, X znamená atom kyslíku nebo síry, A, B a C znamenají nezávisle na sobě CH.sub.2 .n.nebo jednoduchou vazbu a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2.ŕ

Description

Nové bicyklické 1-azacykloalkany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká bicyklických 1-azacykloalkanů, způsobu jejich výroby, jejich použití, jakož i farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

V rakouských patentových spisech č. AT-B-291 273 a AT-B-298 502 byly popsány nové chinuklidinové deriváty, jejich soli a kvarterní amoniové soli jako látky s anticholinergním účinkem. Tytéž látky jsou popsány zejména v příkladové části na str. 36, 45 a následujících odpovídajícího SRN patentového spisu č. 1 938 546. V SRN patentovém spisu č. 1 800 823 se popisuje způsob léčení Parkinsonovy choroby u člověka při použití určitých typů etherů a současně se popisuje anticholinergní účinek některých z těchto etherů.

V britském patentovém spisu č. GB 2 208 385 se uvádějí pyridylethery, v nichž je na jedné straně heteroatomů etheru vázán substituovaný pyridylový kruh.

V evropském patentovém spisu č. EP 257 741 jsou popsány ethery, obsahující na jedné straně dvojvazného heteroatomů přemostěnou alicyklickou skupinu a na druhé straně tohoto heteroatomu methylový, ethylový nebo propylový zbytek.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové bicyklické 1-azacykloalkany obecného vzorce I

(I) kde

R znamená alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv z uvedených zbytků může být substituován zbytkem ze skupiny fenyl, substituovaný fenyl, bifenyl, a fenylový zbytek a fenylové zbytky bifenylového zbytku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, rozvětvený nebo nerozvétvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina nebo mono- nebo di-alkylaminoskupina s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, dále může R znamenat oxetan nebo heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 atomech

-1CZ 281837 B6 v kruhu, popřípadě substituovaný 1 až 4, s výhodou 1 až 2 stejnými nebo různými zbytky ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo nitroskupina nebo

R znamená fenyl, substituovaný fenyl, bifenyl, substituovaný bifenyl, přičemž fenylový zbytek a fenylové části bifenylového zbytku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi zbytky ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, mono nebo dialkylaminoskupina s alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo může R znamenat heterocyklický zbytek o 5,6 nebo 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi, s výhodou jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo nitroskupina,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

A, B a C znamenají nezávisle na sobě skupinu CH₂ nebo jednoduchou chemickou vazbu a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i racemáty těchto látek, enanciomery, diastereomery a směsi těchto forem a popřípadě jejich adiční soli s kyselinami přijatelné z farmakologického hlediska, jakož i jejich kvartérní soli.

Z alkylenových skupin padají v úvahu přímé nebo rozvětvené alkenylové zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku, jako propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl s dvojnou vazbou a z alkinylových zbytků padají v úvahu přímé nebo rozvětvené zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku, jako propinyl, butinyl a pentinyl s trojnou vazbou. Výhodné jsou takové alkenylové nebo alkinylové zbytky, v nichž je obsažena koncová dvojná nebo trojná vazba.

Ze substituovaných fenylových zbytků padají v úvahu, není-li výslovně označeno jinak, fenylové zbytky, které jsou substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina a/nebo přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl ol až 5 atomech uhlíku, aminoskupina nebo mono- nebo disubstituovaná alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části. V cykloalkylovém a bifenylovém zbytku může být druhý fenylový kruh také substituován shora uvedeným způsobem.

Jako příklady je možno uvést následující zbytky:

2- chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-fluorfenyl, 2,3-

-dichlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl

3- ethylfenyl, 4-propylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-butylfenyl,

4- terc.butylfenyl, 4-pentylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2-trifluor-2- methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 2-propoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 2,4-dimethoxyf enyl a 3,4,5-trimethoxyfenyl.

Heterocyklickým zbytkem ve shora uvedeném významu je především kruh o 5 až 7 členech kruhu, který obsahuje jako heteroatom atom kyslíku, síry a/nebo dusíku.

Jako příklady nasycených heterocyklických šestičlenných kruhů je možno uvést například 1,4- a 1,3-dioxan, morfolin, thiomorfolin, piperazin, piperidin, 4-alkylpiperazin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, N-hydroxyalkylpiperazin o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 2,5-diketopiperazin a tetrahydropyran. Jako příklady nasycených heterocyklických pétičlenných kruhů je možno uvést například tetrahydropyrol, tetrahydrofuran, prolin, tetrahydropyrazol, imidazolidin, hydroxyprolin, pyrrolidin, parazolidin, pyrrolidon, thiolan, butyrolakton nebo 1,2-oxathiolan.

Příkladem heterocyklického kruhu o 5, 6 a 7 členech, jednou nebo vícekrát nenasyceného mohou být následující kruhy:

pyrrol, imidazol, imidazolin, imidazolidin, 1,2,4- a 1,2,3-triazol, tetrazol, isothiazol, furan, dihydrofuran, thiofen, pyridin, pyrimidin, pyran, 2,5-dihydropyrrol, thiazol, thiadiazin, azepin,

1,2-oxathiepan, pyrrol, pyrrolin, pyrazolin, dimethylpyrrol, 2-acylfuran, dihydrothiofen. Jako další heteroarylové zbytky je možno uvést pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, chinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, dihydropyrazolyl a indolyl. Výhodnými heterocyklickými zbytky jsou například pyridinový zbytek, který může být substituován 1 až 4, s výhodou 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina mono- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo nitroskupina.

Jako heterocyklický kruh, obsahující 5, 6 nebo 7 atomů v kruhu a vázaný přes atom dusíku je možno uvést například fenantridin-6-on, chinolin-2-on, isochinolin-1,3-dion, benz/c,d/indol, l,4-benzoxazin-3-on, indol-2,3-dion, indol-2-on, 1,2,4-triazol/4,3-a/pyridin-3-on, 1,2-benzisothiazol-3-on, ΙΗ-indazol, 1H-benzimidazol, isoindol-1,3-dion, lH-benztriazol, benzothiazin-3-on, isoindol-1,3-dion, benz/d,e/isochinolin-1,3-dion, 4-chinazolinon, isoindol-l-on, 1,2,4-triazol/4,3-a/pyridin-3-on, pyrrol/1,2-c/imidazol-l,3-dion, 1,3-dihydro-2H-indol-2-on, tetrahydro-lH-isoindol-1,3-dion, 3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion, indol, indazol, benzimidazol, benzimidazol-2-on, 1,4-benzothiazin-3-on, lH-isoindol-1,3-dion.

Heterocyklický zbytek může být substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž X znamená atom kyslíku, n = 0 nebo 1 a substituent

-3CZ 281837 B6 (CH₂)_n-X-R se nachází v poloze alfa nebo beta vzhledem k můstku v uhlíkatém kruhu a R znamená alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 nebo 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný nebo aromatický heterocyklický zbytek o 5 nebo 6 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou chinuklidiny, v nichž n = 0 nebo 1, X znamená atom kyslíku a R znamená pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, imidazol, pyrazol, 1,2-triazol, oxetan, tetrahydrofuran, pyrrolidin nebo oxolan, vždy popřípadě substituovaný, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný, benzyl popřípadě substituovaný, přičemž postranní řetězec se nachází v poloze 3 chinuklidinového systému.

Výhodnými l-azabicyklo/2,2/heptany obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž X znamená atom kyslíku, n = 0 nebo 1 a R znamená alkenyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo alkinyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, imidazol, pyrazol, 1,2,4-triazol, oxetan, tetrahydrofuran, pyrrolidin nebo oxolan, přičemž všechny tyto kruhy jsou popřípadě substituovány, dále fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl popřípadě substituovaný, a postranní řetězec se nachází v poloze 3 bicyklického systému .

Výhodnými l-azabicyklo(3,2,1/oktany obecného vzorce I jsou látky, v nichž X znamená atom kyslíku, n = 0 nebo 1 a R znamená alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 nebo 4 atomech uhlíku, pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, imidazol, pyrrazol, 1,2,4-triazol, oxetan, tetrahydrofuran, pyrrolidin nebo oxolan, přičemž všechny tyto kruhy jsou popřípadě substituovány, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný a postranní řetězec se nachází v poloze 3 nebo 6 bicyklického systému.

Výhodné l-azabicyklo/3,3,1/nonany obecného vzorce I jsou látky, v nichž X znamená atom kyslíku, n = 0 nebo 1 a R znamená alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 nebo 4 atomech uhlíku, pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, imidazol, pyrazol, 1,2,4-triazol, oxetan, tetrahydrofuran, pyrrolidin nebo oxolan, přičemž všechny tyto kruhy jsou popřípadě substituovány, fenyl, popřípadě substituovaný, benzyl, popřípadě substituovaný a postranní řetězec se nachází v poloze 3 bicyklického systému.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce

kde n = 0 nebo 1

R znamená zbytek obecného vzorce

-4CZ 281837 B6

-5CZ 281837 B6

-6CZ 281837 B6 kde

Rf znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, hydroxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný nebo skupinu = 0 , k znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že k je větší než 1, jsou symboly Rf stejné nebo různé,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu nebo = 0, znamená celé číslo 1 nebo 2, přičemž v případě, že tento symbol má hodnotu 2, mohou být skupiny R₂ stejné nebo různé,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl.

Dále jsou výhodné zbytky obecných vzorců

(ch₂)_n-o-r

(C^H ₂)_n-0-R

kde n znamená 0 nebo 1, s výhodou 0,

R znamená alkinyl nebo alkenyl o 3 atomech uhlíku, zbytek obecného vzorce

-7CZ 281837 B6

(r₂>i

(r₂)_x

(R₂)_x

-8CZ 281837 B6 kde R·^, R₂, k a 1 mají shora uvedený význam, výhodné jsou dále zbytky obecného vzorce

^CCH2⁾n’°'^R kde nebo 1,

R znamená alkinyl nebo alkenyl methyl, ethyl, propyl

atomech uhlíku, vždy

-ch₂

-9CZ 281837 B6 kde R^, R₂, k a 1 mají shora uvedený význam, ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem, jakož i ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmakologického hlediska a kvarterních solí.

Některé sloučeniny, které spadají do obecného vzorce I jsou známé. Například v evropské patentové přihlášce č. 370 415 jsou známé chinuklidiny obecného vzorce I, v němž R znamená nesubstituovaný alkyl, alkenyl nebo alkinyl. Také jsou známy chinuklidiny obecného vzorce I, v němž R znamená heterocyklický kruh, vázaný přes atom kyslíku. Evropská patentová přihláška však tyto látky popisuje jako 5-HT-antagonisty. Z evropské patentové přihlášky jsou také známy substituované l-azabicyklo/3,3,1/nonany, obecného vzorce I, v němž R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vázaný přes atom kyslíku.

V evropské patentové přihlášce však nejsou výslovně uvedeny opticky aktivní sloučeniny uvedeného typu.

Při děleni enanciomerů se vychází jak bude v příkladu 3 poprvé popsáno, z racemických sloučenin za použití opticky aktivních solí, například kyseliny (+) nebo (-) vinné známým způsobem.

Na základě vazných pokusů na muskerinové podtypy M_lf M₂a M₃ u krysy a na základě stimulace fosfatidylinsitolových nádorů (buňky CHO v kultuře s lidským receptorem podtypu m·^) je možno in vitro prokázat silně účinnou vazbu (+)-(propargyloxymethyl)-l-azabicyklo/2.2.2/oktanu ve srovnání s racemátem a (-)-enanciomerem. Cholinomimetická účinnost téže látky in vivo byla sledována na králících při použití EEG, kde dochází ke zmnožení vln theta.

Sloučeniny obecného vzorce I v případě, že R znamená alifatický zbytek je možno získat analogickým způsobem jako v publikaci L. Stotter a další, Heterocycles, sv. 25 (1987), str. 25. Vychází se z odpovídající, popřípadě na atomu dusíku chráněných derivátů obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku. Atom dusíku bicyklického systému je možno chránit například skupinou Z, jejímž výhodným významem je BH₃. Tímto způsobem se potom získají sloučeniny podle vynálezu deprotonací působením silných bází s následnou reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce

Y - R, kde

R má shora uvedený význam a

Y znamená snadno odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, zbytek p-toluensulfonátů a podobně.

Reakce se provádí v inertním polárním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu a pod.

-10CZ 281837 B6

V průběhu deprotonace a převedení hydroxysloučeniny na kovovou sůl, které se provádí s výhodou při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené teplotě se následná alkylace provádí s výhodou za chlazení ledem. Po ukončení reakce se ochranná skupina odštěpí a získaný výsledný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo kvarterni sůl. Reakční podmínky jsou známé, výhodnými kvarterními sloučeninami jsou methojodid a methobromid.

Výhodnými reakčními složkami pro deprotonaci jsou hydrid sodíku, amid sodíku, alkoxidy alkalických kovů, například terc.butoxid draselný.

Výhodnými adičními solemi jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulf onovou, ethansulfonovou, toluensulfonovou, benzensulfonovou, mléčnou, malonovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou nebo benzoovou.

Výchozí látky, jichž je zapotřebí k provádění syntézy, odpovídající hydroxyazabicykloalkany jsou známé z literatury

lib

OH

III

Uvedené látky jsou v případě JACS 74, 2215 z evropské Science atom vodíku a cích alkylesterů, pádě, thioly

Org. Chem. 4376 (1968) (lib)

č. 307 140 I) a z J. Pharm.

Výchozí látky, v nichž R znamená možno získat redukcí odpovidajíR znamená skupinu COOAlkyl. V příodpovídajících ketonů, je možno získat 43., 1965.

(1952) (Ha), J.

patentové přihlášky

52, 331 (1954) (IV).

η = 1 nebo 2, je v nichž X že se vychází z odpovídajících ketonů, je možno obecného vzorce II a III podle publikace J. Chem.

V případě, že R v obecném vzorci I znamená aromatický nebo heteroaromatický zbytek, je možno sloučeniny obecného vzorce I získat podle publikace O. Mitusunobu, Synthesis 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, J.C.S. Perkin I, str. 462, 1975 reakcí odpovídajících hydroxysubstituovaných reakčních složek I, v němž R = H, reakční složky HOR, v níž R znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek za přítomnosti diethylesteru kyseliny azodikarboxy-11CZ 281837 B6 lové a trifenylfosfinové. Reakce se obecné provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Při vazných pokusech je možno prokázat jejich afinitu k muskarinovým receptorům a agonistickým GTP-receptorů (GTP = guanosintrifosfát) podle publikace Birdsall, N.I.M., E. C. Hulme a I. M. Stockton 1984, T.I.P.S. doplněk, Proč. Internát. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptor, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine, Elsevier str. 4 až 8.

Pokusy s vazbou na receptory byly prováděny podle publikace A. Closse, H. Bittiger, D. Langenegger a A. Wahner, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372 až 377, 1987.

Tabulka A: Vazné pokusy s receptory

Jako radioaktivně značený ligand byl užit L(+)cis-/2-methyl-³H/-N,N,N-trimethyl-l,3-dioxolan-4-methanamoniumjodid NET 647, (NEN, New England Nuclear DU PONT).

Jako pokusný orgán byla užita mozková kůra krysy.

Tabulka A

příklad	R	Ki /nmol/1/
1	-o	120
4	-O-CH₂~fenyl	229
9	-o-c₆h₅	89

Jako látky, působící podobně jako muskarin, tj. cholinomimetika, je možno sloučeniny podle vynálezu užít při léčbě onemocnění, u nichž dochází ke snížené funkci cholinergního systému.

Na základě farmakologických zkoušek je možno uvedené látky použít například k léčbě následujících onemocnění: Alzheimerova nemoc, senilní demence, poruchy poznání a mimoto je látky možno užít ke zlepšeni myšlenkových pochodů.

Kvarterní sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště vhodné pro místní podání, například v případě léčby glaukomu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít jako takové nebo v kombinaci s dalšími sloučeninami podle vynálezu nebo i v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými látkami, například látkami, aktivujícími mozkovou tkáň a/nebo s periferními cholinergními

-12CZ 281837 B6 blokátory. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo dispergovatelné prášky.

Tablety je možno získat například tak, že se smísí jedna nebo větší počet účinných látek s pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako jsou uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, dále je možno užít zahušťovadla, jako kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou, pojivá, jako škroby nebo želatinu, kluzné látky, jako stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo látky k dosažení zpomaleného uvolnění účinné složky, jako jsou karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být také tvořeny větším počtem vrstev.

Obdobným způsobem je možno získat také dražé potahováním jader, jejichž složení odpovídá složení tablet, při použití prostředků běžně užívaných k povlékání dražé, jako jsou kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro tvořeno také větším počtem vrstev. Také povlak může být tvořen k dosažení depotního účinku větším počtem vrstev, přičemž je možno užít pomocné látky tak, jak byly shora uvedeny při výrobě tablet.

Sirupy mohou obsahovat kromě účinné látky nebo kombinace účinných látek ještě sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr a prostředek, který zlepšuje chuť, například aromatické látky, jako vánilín nebo pomerančový extrakt. Mimoto mohou obsahovat látky, stabilizující suspenzi nebo zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulozy, zesíťující činidlo, jako kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.

Injekční roztoky je možno vyrobit běžným způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové, potom se roztoky plní do lahviček nebo do ampulí.

Kapsle, obsahující jednu nebo větší počet účinných látek se získají tak, že se účinné látky smísí s inertními nosiči jako mléčným cukrem nebo sorbitem a získaná směs se plní do želatinových kapslí.

Čípky je možno získat tak, že se účinná látka smísí s nosičem, například neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo s deriváty těchto látek.

Účinná jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg.

Vynález bude osvětlen následující příkladovou částí, v níž jsou uvedeny jednak příklady složení jednotlivých lékových forem, jednak způsoby výroby některých účinných látek.

-13CZ 281837 B6 mg/tableta

Příklady provedení vynálezu

Příklady složení farmaceutických prostředků

A) Tablety účinná složka účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý

140

240

480 mg

Jemně mletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se promísí. Směs se protlačí sítem, zvlhči se roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě, prohněte, za vlhka granuluje a suší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se protlačí sítem a promísí. Směs se lisuje na tablety vhodného tvaru a velikostí.

B) Tablety účinná složka mg/tableta účinná látka 60 kukuřičný škrob 190 mléčný cukr 55 mikrokrystalická celulóza 35 polyvinylpyrrolidon 15 sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 23 stearan hořečnatý 2

380 mg

Jemně mletá účinná látka, podíl kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se promísí, směs se protlačí sítem a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se suší a znovu se protlačí sítem. Přidá se sodná sůl karboxymethylovaného škrobu a stearan hořečnatý, složky se promísí a směs se lisuje na tablety vhodné velikosti .

C) Ampule účinná složka 20 mg chlorid sodný 10 mg bidestilovaná voda do 1,0 ml

Postupuje se tak, že se účinná složka a chlorid sodný rozpustí v bidestilované vodě a vzniklý roztok se potom plní za sterilních podmínek do ampulí.

-14CZ 281837 B6

D) Kapky

účinná složka	5,0 g
methylester kyseliny p-
-hydroxyben z oové	0,1 g
propylester kyseliny p-
-hydroxybenzoové	o,i g
demineralizovaná voda	do 100,0 ml

Postupuje se tak, že se účinná látka a konzervační prostředky rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a potom se plní do lahviček po 100 ml.

Příklad 1

3-propargyloxy-l-azabicyklo/2.2.1/hepten

5,6 g, 0,05 molu l-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-olu se rozpustí v atmosféře dusíku ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se při teplotě 0 “C smísí s 50 ml 1M komplexu boranu a tetrahydrofuranu THF. Po skončeném přidávání se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, potom se odpaří dosucha, vzniklý odparek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, odpaří se do sucha, vzniklý odparek se rozpustí ve 120 ml absolutního THF a potom se po částech přidá v dusíkové atmosféře 2,08 g, 0,052 molu hydridu sodíku. Směs se nechá 1 hodinu stát, potom se zchladí na teplotu 0 ’C a při této teplotě se po kapkách přidá 17,55 g propargylbromidu ve formě 50% roztoku v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, potom se přebytečný hydrid rozloží přidáním ethanolu, roztok se odpaří, vzniklý odparek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku chloridu sodného a roztok se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení a odpařeni spojených organických fází se tímto způsobem získá olejovitá kapalina, která se destiluje ve vysokém vakuu, KPlOo Pa ⁼ 45 až 46 C. Přidáním jednoho ekvivalentu kyseliny fumarové se získá fumarát, který se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a etheru a potom se usuší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 2,1 g výsledného produktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání 121 až 123 °C.

^H-NMR (250 MHz, CD-jOD, TMS) : & 6,68 (2H, s, kyselina fumarová 0, 4,47 (1H, m, H-3), 4,21 (2H, m, CH₂-8), 3,73 - 2,86 (7H, m, CH₂-2, 6, 7, H-4), 2,95 (1H, t, J = 3 Hz, H-9), 2,30, 1,96 (2H, m, CH₂-5).

Příklad 2

3-fenoxy-l-azabicyklo/2.2.2/oktan

3,82 g, 0,03 mol 3-hydroxychinuklidinu, 2,82 g, 0,03 mol fenolu a 7,96 g, 0,03 mol trifenylfosfinu a 5,22 g, 0,03 mol diethylesteru kyseliny azobikarboxylové se rozpustí ve 150 ml absolutního THF a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti.

-15CZ 281837 B6

Potom se směs odpaří do sucha, vzniklý odparek se rozpustí ve 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody a směs se extrahuje etherem. Vodná fáze se alkalizuje, protřepe s ethylacetátem, organické fáze se spojí a odpaří. Po destilaci se tímto způsobem získá 3,6 g bezbarvého oleje, jehož hodnota Kp_1Q p_a = ^{104 a}ž 105 °C.

¹H-NMR (250 MHZ, CDC1₃, TMS): δ 7,26, 6,87 (5H, m, aryl-H), 4,36 (1H, m, H-3), 3,34 - 2,63 (6H, m, CH₂-2, 6, 7), 2,19 - 1,27 (5H, m, CH-4, CH₂ 5, 8).

Získaná báze se převede v ethanolovém roztoku na fumarát, který se potom vysráží přidáním etheru a nechá překrystalovat z acetonitrilu.

Tímto způsobem se získá 4,1 g výsledného produktu ve formě bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 122 až 124 °C.

Příklad 3 (+)- a (-)-3-(propargyloxymethyl)-l-azabicyklo/2.2.2/oktan

3-chinuklidinylmethylester kyseliny ± octové

Racemický 3-chinuklidinylmethanol se získá způsobem, který je znám z literatury, například přes kyanhydrin z chinuklidin-3-onu podle publikace Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) a potom se tato látka acyluje působením acetylchloridu ve směsi triethylaminu a chloroformu při teplotě místnosti, čímž se ve výtěžku 82 % získá racemický 3-chinuklidinylmethylester kyseliny octové s teplotou varu 130 až 134 °C při tlaku 3 kPa.

(-)-3-chinuklidinylmethanol

26,5 g, racemického 3-chinuklidinylmethylesteru kyseliny octové a 21,7 g kyseliny L-(+)-vinné se zahřeje ve 275 ml 95% ethanolu na teplotu varu, při následujícím pomalém chlazení se získá krystalická sůl kyseliny vinné, která se nechá ještě pětkrát překrystalovat z 95% ethanolu, krystalizace se provádí tak dlouho, až se dosáhne konstantního úhlu otáčení. Tímto způsobem se získá 13,5 g soli s optickou otáčivostí |alfa|_D ²⁰ = -16,93° (c - 2, H₂O), tato látka se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti v 80 ml 2N hydroxidu sodného, potom se k roztoku přidá 80 g uhličitanu draselného a vzniklá směs se opakovaně extrahuje chloroformem. Tímto způsobem se získá za současného zmýdelněni esteru celkem 5,6 g výsledného (-)-3-chinuklidinylmethanolu ve

-16CZ 281837 B6 formě světle zbarvené olejovité látky s optickou otáčivosti |alfa|_D ²⁰ = -66’ (c = 1, 2, v 1 H-kyselině chlorovodíkové).

Analytická kontrola čistoty získaného enanciomeru byla provedena po derivatizaci fenylisokyanátem vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci Chiralcel-OD, bylo prokázáno, že směs obsahuje 98,6 % (-)-formy a 1,4 % (+)-formy.

Veškeré matečné louhy, které vznikly při výrobě (-)-3-chinuklidinylmethanolu byly odpařeny ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn v malém množství vody, roztok byl alkalizován uhličitanem draselným a potom extrahován chloroformem. Tímto způsobem bylo získáno 19,5 g opticky obohaceného 3-chinuklidinylmethylesteru kyseliny octové, tato látka byla převedena působením 16,0 g kyseliny D-(+)-vinné ve 200 ml 95% ethanolu na diastereomerní sůl. Tato sůl byla ještě pětkrát překrystalována z 95% ethanolu, čímž bylo získáno 12,7 g soli s optickou otáčivosti |alfa|_D ²⁰ = 16,8’ (c = 2, voda), a z této látky byl získán podobné jako v případě (-)-enanciomeru působením 75 ml 2N hydroxidu sodného v množství 4,7 g (+)-3-chinuklidinylmethanol jako světlá olejovitá látka s optickou otáčivosti |alfa|_D ²⁰ = +66,5’ (c = 1, v IN kyselině chlorovodíkové).

Čistota enanciomeru byla stanovena po derivatizaci fenyl isokyanátem vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralcel-OD, bylo prokázáno, že látka obsahuje 97,4 % (+)-formy a 2,6 % (-)-formy.

3a: (+)-3-(propargyloxymethyl)-l-azabicyklo/2.2.2/oktan

5,6 g (+)-3-chinuklidinylmethanolhydrochloridu, 1,32 g borohydridu sodného a 100 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Potom se roztok vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,4 g výsledného komplexu (+)-3-chinuklidinylmethanolu a boranu jako světle zbarvená olejovitá látka.

3,4 g boranového komplexu se míchá ve 100 ml tetrahydrofuranu 30 minut s 2,63 g, 60% borohydridu sodného při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 4,89 g, 80% propargylbromidu a směs se dále míchá ještě 6 hodin. Potom se reakční směs opatrně rozloží působením alkoholu, rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se znovu odpaří. K odštěpení boranové ochranné skupiny se odparek rozpustí v 50 ml acetonu a míchá se přes noc s 20 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření acetonu se vodná fáze promyje ethylacetátem, alkalizuje se uhličitanem draselným a potom se extrahuje ethylacetátem. Zbytek po extrakci se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu při použití směsi ethylacetátu, methanolu a amoniaku v poměru 18 : 15 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 4,3 g propargyletheru, který se převede v alkoholu působením vypočítaného množství kyseliny fumarové na fumarát, který se vysráží alkoholem a etherem. Tímto způsobem se získá 3,9 g fumarátu s teplotou tání 132 až

-17CZ 281837 B6

133 “C a optickou otáčivostí |alfa|_D ²⁰ = +28,47° (c = 1, methanol ).

3b: (-)-3-(propargyloxymethyl)-l-azabicyklo/2.2.2/oktan

Obdobně jako v příkladu 3a se zavede do (-)-3-chinuklidinylmethanolu boranová ochranná skupina, provede se etherifikace působením propargylbromidu a po odštěpeni boranové ochranné skupiny se volná báze převede na fumarát s optickou otáčivostí |alfa|_D ²⁰ = -28,42’ (c = 1, methanol) a teplotou tání 132 až

133 °C.

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno získat také dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I.

R* přiklad

2HC1

tl teplota tání °C

236 (rozklad)

164 až 166 fumarát

160 až 161 fumarát

135 až 136 fumarát

-18CZ 281837 B6 příklad teplota tání ’C a (+)enanc iomer

|alfa|_D = +27,5 (c = 1, h₂o)

4b (-)enanciomer

|alfa|_D = -25,6 (c = 1, H₂O)

110 (rozklad) fumarát

110 až 112 fumarát

112 až 114 fumarát

108 až 110 fumarát

122 až 124 fumarát

-19CZ 281837 B6

příklad	R*	teplota tání °C
	/=\
9a (+)-enanciomer		\|alfa\|_D = +22,2
	v /	(c = 2, H₂O)

9b (-)-enanciomer

|alfa|_D = -22,9 (c = 2, H₂O)

147 až 149 fumarát

10a

C^-CHCCH£

10b

10c

126 až 129 fumarát

-20příklad

teplota tání ’C

(+)-enanciomer (-)-enanciomer

147 až 149 fumarát

128 až 131 fumarát

-21CZ 281837 B6 příklad

teplota tání °C

197 až 198 fumarát

-22příklad

teplota tání °C

ch₃

-23CZ 281837 B6 teplota tání C příklad

33a

II.

117 až 118 fumarát

189 až 191 fumarát

158 až 160 fumarát

121 až 127 fumarát

-24CZ 281837 B6 teplota tání ’C

114 až 116 oxalát

endo-0-CH₂-CsCH exo-0-CH₂-C=CH

-o-ch₂-c=ch₂

H

121 až 124 oxalát olej oxalát až 95 oxalát

-25CZ 281837 B6

teplota tání ’C

endo-0-CH₂-C=CH	148 až 149 fumarát
exo-0-CH₂-C=CH	147 až 148 fumarát
exo-0-CH₂-CH=CH₂	99 až 101 fumarát
endo-0-CH₂-CH=CH₂	113 až 114 fumarát
exo-0-CH₂-CH₃	147 až 148 fumarát

endo-0-CH₂-CH₃

-°-C₆ ^H5

115 až 117 fumarát

-o-ch₂-ch=ch₂

-O~CH₂-CsCH

-o-ch₂-c₆h₅ o-ch₂-ch₃ se provádí za inverze.

-27CZ 281837 B6

Příklad 63

3-(2-propionyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

n-CH₉-CKH

1. NaH; 2. Br-CH₂-C=CH; ²

3. HC1

14,1 g, 0,1 mol 3-hydroxy-l-azabicyklo/2,2,2/oktanboranového komplexu se převádí ve 140 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti pod dusíkem působením 4 g disperze hydridu sodíku v oleji (60% disperze) na sodnou sůl. Jakmile je ukončen vývoj vodíku, přidá se k reakční směsi za chlazení ledem roztok 14,28 g, 0,12 molu propargylbromidu v 10 ml toluenu, směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 5 ml ethanolu a směs se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači. Odparek se dělí mezi 10% roztok chloridu sodného a ether. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným a potom se odpaří. Zbývající tmavěhnědě zbarvený olej se rozpustí ve směsi 75 ml tetrahydrofuranu a 15 ml acetonu. Do vzniklého roztoku se za chlazení ledem po kapkách přidá 30 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde k vývoji plynu. Reakce se nechá ještě 1 hodinu probíhat při teplotě místnosti a organické rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se zředí malým množstvím vody a potom se protřepává s petroletherem s teplotou varu 40 až 60 ’C a etherem. Vodná fáze se alkalizuje přidáním 40% roztoku uhličitanu draselného a potom se extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Ve výtěžku 41,8 % teoretického množství se získá 6,9 g volného

3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanu, tato látka se potom převede působením ekvivalentního množství kyseliny fumarové na fumarát, který má po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru teplotu tání 138 až 140 C.

Analýza pro ^C10^H15^{NO x C}4^H4°4 (281,31) vypočteno C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nalezeno C 59,86, H 6,76, N 4,95 %.

^H-NMR (CH₃OD): 6,66 (s, 2H, FU C=C CH), 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, OCH₂), 4,11 (m, 1H, OCH), 3,67 - 3,12 (m, 6H, 3 NCH₂), 2,93 (t,lH, J = 3 Hz, =CH), 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂~).

Analogickým způsobem je možno také připravit sloučeniny z následujících příkladů:

Přiklad 64

3-(n-propyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 120 až 121 °C (CH₃CN), fumarát.

-28CZ 281837 B6

Podle výsledků mikroanalýzy a podle NMR-spektra obsahuje sloučenina 1,5 molu kyseliny fumarové.

Analýza pro ^c10^Hi9^NO X 1,5 C₄H₄O₄ (343,38) vypočteno C 55,97, H 7,34, N 4,08 % nalezeno C 55,67, H 7,51, N 4,09 %.

Příklad 65

3-methoxy-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 72 až 74 °C (ethylacetát/ether), maleinát.

Podle výsledků mikroanalýzy a podle NMR-spektra obsahuje sloučeniny 1,5 molu kyseliny maleinové.

Analýza pro ^cg^Hi5^N0 x 1,5 C₄H₄O₄ (315,33) vypočteno C 53,66, H 6,73, N 4,83 % nalezeno C 53,33, H 6,71, N 4,44 %.

Příklad 66

3-ethoxy-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 96 až 98 ’C (aceton/ether), maleinát.

Analýza pro C_gH₁₇NO x C₄H₄O₄ (271,33) vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nalezeno C 57,40, H 8,01, N 5,18 %.

¹H-NMR (CD₃OD): 6,23 (s, 2H, MA = CH), 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH₂), 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3 N-CH₂, 1 CHO), 2,43 - 1,68 (m, 5H, -ch₂-ch-ch₂-).

Příklad 67

3-allyloxy-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 129 až 132 °C (methanol/ether), fumarát.

Analýza pro	^C10^H17	NO	x c₄h₄o₄	(283	,33)
vypočteno C	59,35,	H	7,47, N	4,94	%
nalezeno C	59,19,	H	7,64, N	5,03	%.
^H-NMR (CD₃<	□D) : 6 ,	66	(s, 2H,	FU =	CH) ,	5,90 (m,	1H, =CH), 5,21 9m,
2H, =CH₂),	4,03	(m	, 2H, OC	:h₂),	4,14	- 3,09	(m, 7H, 3 N-CH₂),

2,45 - 1,69 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂-).

-29CZ 281837 B6

Příklad 68

Dělení racemátu 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanu

a) ( + )-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanfumarát g, 96,82 mmol volného 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanu a 18,22 g, 48,41 mmol monohydrátu kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vinné se rozpustí za zahřívání ve 160 ml acetonitrilu. Opakovanou krystalizaci se získá odpovídající dibenzoyltartrát s teplotou tání 149 až 150 °C za rozkladu.

/alfa/_D -43,1° (c = 1, voda).

Takto získaná sůl se rozpustí v malém množství vody, roztok se alkalizuje 40% vodným roztokem uhličitanu draselného a dvakrát se protřepe s ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. V malém množství ethanolu se rozpustí 0,8 g, 4,9 mmol takto získaného bezbarvého oleje a 0,56 g, 4,9 mmol kyseliny fumarové. Přidáním etheru se získá výsledný produkt s teplotou tání 145 až 147 ’C.

/alfa/_D +35,2° (c = 1, voda).

Analýza:

vypočteno C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nalezeno C 59,75, H 6,99, N 5,15 %.

b) (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktanfumarát

Matečný louh, zbývající ve stupni a) se odpaří, čímž se získá báze. 8 g, 0,048 molu této báze a 9,11 g, 0,024 molu monohydrátu kyseliny (+)-dibenzoyl-D-vinné se rozpustí v acetonitrilu. Analogickým způsobem jako ve stupni a) se získá benzoyltartrát s teplotou táni 145 až 150 °C za rozkladu s optickou otáčivostí /alfa/_D +43,4°, (c = 1, voda) a z tohoto tartrátu pak 2,1 g výsledného produktu s teplotou tání 145 až 147 °C.

/alfa/_D - 35’ (c = 1, voda).

Analýza:

vypočteno C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nalezeno C 59,79, H 7,05, N 4,97 %.

Příklad 69

3-(2-butinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 131 až 132 °C (acetonitril), fumarát

Analýza pro C₁₁H-_L7NO x C₄H₄O₄ (295,34) vypočteno C 61,00, H 7,17, N 4,74 % nalezeno C 60,92, H 7,40, N 4,70 %.

-30CZ 281837 B6

Příklad 70

3-(2-methylpropyloxy)—l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 120 až 122 °C (methanol/ether), fumarát.

Podle výsledku mikroanalýzy a podle NMR-spektra obsahuje tato sloučenina 1,5 molu kyseliny fumarové.

Analýza pro C₁₁H₂₁NO X 1,5 C₄H₄O₄ (357,41) vypočteno C 57,13, H 7,61, N 3,92 % nalezeno C 57,48, H 7,66, N 4,10 %.

Příklad 71

3-methoxymethyl-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 133 až 136 ’C (ethanol/ether), fumarát.

Analýza pro CgH₁₇NO x C₄H₄O₄ (271,32) vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,15 % nalezeno C 57,20, H 7,87, N 5,12 %.

Příklad 72

3-ethoxymethyl-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota tání: 73 až 77 °C (ethanol/ether), fumarát

Analýza pro C₁₀H₁₉NO x C₄H₄O₄ x voda (303,36) vypočteno C 55,43, H 8,31, N 4,62 % nalezeno C 55,15, H 8,19, N 4,52 %.

Příklad 73

3-(2-propionyloxymethyl)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota táni: 88 až 90 C (acetonitril), oxalát

Sloučenina krystalizuje spolu s 1,5 molu kyseliny šťavelové.

Analýza pro C₁₁H₁₇NO x 1,5 C₂H₂O₄ (314,32) vypočteno C 53,50, H 6,41, N 4,46 % nalezeno C 53,67, H 6,66, N 4,59 %.

-31CZ 281837 B6

Příklad 74

3-allylmerkapto-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

2,86 g, 0,02 molu 3-merkapto-l-azabicyklo/2,2,2/oktanu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a pod dusíkem se přidáním 2,24 g, 0,02 molu terč.butylátu draselného převede na draselnou sůl. Nakonec se za míchání a za chlazení ledem přidá 2,42 g, 0,02 molu allylbromidu. Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, potom se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v malém množství vody, alkalizuje se 40% roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem. Organická fáze se vysuší a odpaří. Methanolový roztok odparku se nechá projít sloupcem silikagelu. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,9 g báze, která se převede na oxalát.

Teplota tání: 90 až 92 C (acetonitril/ether)

Analýza pro ^cio^H17^NS x 1,5 C₂H₂O₄ (318,38) vypočteno C 49,04, H 6,33, N 4,10, S 10,07 % nalezeno C 48,89, H 6,42, N 4,44, S 10,21 %.

Příklad 75

3-ethylmerkapto-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Teplota táni: 101 až 102 ’C (acetonitril/ether), oxalát

Analýza pro C_gH₁₇NS x 1,5 C₂H₂O₄ (306,37) vypočteno C 47,05, H 6,58, N 4,57, S 10,47 % nalezeno C 47,16, H 6,92, N 4,70, S 10,63 %.

Příklad 76 (-)-3-(propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Suspenze 12,72 g, 0,1 molu (R)-3-chinuklidinolu popsaného v B. Ringdahl a další, Acta Pharma Sueg., 16, 281 ff, 1979 ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod dusíkem za míchání při teplotě 0 °C smísí se 100 ml 1M roztoku komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu. Reakční roztok se míchá ještě jednu hodinu při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a potom se odpaří. Zbývající pryskyřice se nechá krystalizovat z cyklohexanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 85,1 % teoretického množství získá 12 g komplexu (R)-3-chinuklidinolu a boranu s teplotou táni 186 až 189 ’C za rozkladu.

Reakcí s propargylbromidem podle příkladu 63 se získá (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan. Surová báze se čistí destilací při teplotě 121 ’C a tlaku 2 kPa a převede na hydrogenfumarát. K tomuto účelu se báze rozpustí spolu s jedním

-32CZ 281837 B6 ekvivalentem kyseliny fumarové v méthanolu a výsledná sůl se vysráží přidáním etheru.

Teplota tání: 149 až 151 ’C, /alfa/_D ²³ - 36,3’ (c = 1, voda).

Příklad 77 (+)-3-(propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Vychází se z (S)-3-chinuklidinolu, čímž se analogickým způsobem jako v příkladu 76 získá výsledná látka jako hydrogenfumarát.

Teplota tání: 149 až 151 ’C, /alfa/_D ²³ +36,5° (c = 1, voda).

Příklad 78 (-)-3-ethoxy-l-azabicyklo/2,2,2/oktan

Výslednou látku je možno získat způsobem podle příkladu 76 z (R)-3-chinuklidinolu a ethyljodidu. Teplota varu je 88 až 90 ’C při tlaku 2 kPa.

Teplota tání hydrogenfumarátu je 148 až 149 ’C /alfa/_D ²³ - 27,2’ 9 (c = 1, voda).

Analýza pro CgH₁₇NO x C₄H₄O₄ (271,32) vypočteno C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nalezeno C 57,61, H 7,96, N 5,29 %.

(+)-otáčivý enanciomer se získá odpovídajícím způsobem z (S)-3-chinuklidinolu.

Teplota tání: 148 až 149 ’C, /alfa/_D ²³ +27,4’ (c = 1, voda).

-33CZ 281837 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové bicyklické 1-azacykloalkany obecného vzorce I

A -fq—C i kde

R znamená alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv z uvedených zbytků může být substituován zbytkem ze skupiny fenyl, substituovaný fenyl, bifenyl, přičemž fenylový zbytek a fenylové části bifenylového zbytku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina nebo mono- nebo di-alkylaminoskupina s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, dále může R znamenat oxetan nebo heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný 1 až 4, s výhodou 1 až 2 stejnými nebo různými zbytky ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino skupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo nitroskupina, nebo

R znamená fenyl, substituovaný fenyl, bifenyl, substituovaný bifenyl, přičemž fenylový zbytek a fenylové části bifenylového zbytku mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi zbytky ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina s alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo může R znamenat heterocyklický zbytek o 5, 6 nebo 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním až čtyřmi, s výhodou jedním až dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina ol až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo nitroskupina,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

A, B a C znamenají nezávisle na sobě skupinu CH₂ nebo jednoduchou chemickou vazbu a

-34CZ 281837 B6 n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i racemáty těchto látek, jejich enantiomery, diastereomery a směsi těchto forem a popřípadě jejich adični soli s kyselinami, přijatelné z farmakologického hlediska, jakož i jejich kvarterní soli.
2. Nové bicyklické 1-azacykloalkany obecného vzorce I, podle nároku 1, v němž X znamená atom kyslíku, n znamená celé číslo 0 nebo 1 a substituent obecného vzorce (CH₂)_n - X - R kde X, R a n mají význam, uvedený v nároku 1, se nachází v poloze alfa nebo beta vzhledem k uhlíkatému kruhovému systému, přičemž R znamená alkenylový zbytek o 3 nebo 4 atomech uhlíku, alkinylový zbytek o 3 nebo 4 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina nebo mono- nebo di-alkylaminoskupina s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, aromatický heterocyklický zbytek o 5 nebo '6 členech v kruhu, popřípadě substituovaný 1 až 4, s výhodou 1 až 2 stejnými nebo různými zbytky ze skupiny hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina ol až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, trifluormethy1, kyanoskupina nebo nitroskupina, přičemž sloučeniny se mohou nacházet ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů a ve formě směsí těchto forem a popřípadě ve formě svých adičních solí s kyselinami nebo svých kvarterních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
3. Nové bicyklické 1-azacykloalkany podle nároku 1, podle obecného vzorce kde n = 0 nebo 1

R znamená zbytek obecného vzorce

-35CZ 281837 B6

-36CZ 281837 B6 u

r₃ *3

-37CZ 281837 B6 kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, atom halogenu, hydroxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina a/nebo rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo skupinu = 0, k znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že k je větší než 1, jsou symboly R^ stejné nebo různé,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu, atom halogenu nebo = 0,

1 znamená celé číslo 1 nebo 2, přičemž v případě, že tento symbol má hodnotu 2, mohou být skupiny R₉ stejné nebo různé,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, nebo obecného vzorce (CH₂)_n-o-a

-38CZ 281837 B6

3 atomech uhlíku, zbytek kde n znamená O nebo 1, s výhodou 0, znamená alkinyl nebo alkenyl o obecného vzorce

-39CZ 281837 B6 kde R_lr R₂, kal mají shora uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce

CCH₂)_n-0-R kde n = 0 nebo 1,

R znamená alkinyl nebo methyl, ethyl, propyl alkenyl vždy o 3 atomech uhlíku,

-40CZ 281837 B6 kde R_x, R₂, k a 1 mají shora uvedený význam, ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem, jakož i ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska a kvarterních solí.
4. Nové bicyklické 1-azacykloalkany obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, popřípadě ve formě racemátů, enanciomerů, diastereomerů a směsí těchto forem, jakož i adičních solí těchto látek nebo jejich kvarterních solí, přijatelných z farmakologického hlediska pro použití jako léčivo.
5. Farmaceutické prostředky pro léčení Alzheimerovy choroby, senilní demence, kognitivních poruch a ke zlepšení myšlenkových pochodů, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, a pomocné látky a/nebo nosiče.
6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kde (C^H ₂)_n-X-^H n a X mají význam, uvedený v nároku 1, a znamená ochrannou skupinu, přičemž v případě, že X znamená atom síry, není nutno ji zavádět, podrobí deprotonaci a uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce

Y - R kde R má shora uvedený význam, a

Y znamená snadno odštěpitelnou skupinu, potom se odštěpí ochranná skupina a získaný produkt se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo kvarterní sůl a/nebo se popřípadě rozdělí na opticky aktivní isomery.
7. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž R znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce

-41CZ 281837 B6 (CH^-X-H kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, se sloučeninou obecného vzorce

HOR kde

R znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek ve významu, uvedeném v nároku 1, 2 nebo 3, za přítomnosti trifenylfosfinu a alkylesteru kyseliny azodikarboxylové.
8. Bicyklický 1-azacykloalkan obecného vzorce I, podle nároku 1, (+)-(propargyloxymethyl)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan.
9. Bicyklický 1-azacykloalkan obecného vzorce I podle nároku 1, 3—(2-propinyloxy)-l-azabicyklo/2,2,2/oktan.