JPH01308277A - ケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ケトン誘導体、それらの製造方法、それらを
含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する。

特に、本発明は、−次求心性神経の末端に存在するタイ
プの５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤であるケ
トン誘導体に関する。このタイプのレセプターは現在５
−ＨＴ３レセプターと命名されており、中枢神経系中に
も存在している。５−ＨＴは中枢神経系のニューロン経
路中に広く存在していて、これら５−ＨＴ含有経路の障
害は気分、精神運動活性、食欲及び記憶のような挙動様
式を変えることが知られている。

〔従来の技術〕

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済である。

例えば、公開欧州特許第２４２９７３号明細書には、下
記一般式で示されるケトン誘導体並びにその生理学上許
容される塩及び溶媒和物が開示されている。

７＼　／と−Ａ−８−１□ 上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。

Ｒは、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケ
ニル、Ｃアルキニル’　”３−７シクロアルキル、Ｃシ
クロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルもしくはフェ
ニルＣアルキル基を表わす。

Ｒ２は、水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−６］−６ アルケニル”　３−７シクロアルキル、フェニルもしく
はフェニルＣ１−３アルキル基を表わす。

Ａ−Ｂは、基ＲＲＣ−ＣＨ２又はＲＣ＝ＣＨを表わす。

Ｒ３及びＲ４は、同一でも又は異なっていてもよく、各
々水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。

Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で示される基のうち一つは水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６ア
ルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル
基であり、他の二つの基は各々同一でも又は異なってい
てもよくて、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす
。

〔本発明化合物〕

我々は、上記化合物と構造が異なりかつ５−ＨＴ　３レ
セプターにおける５−ＨＴ作用の有効な・拮抗剤である
新規化合物群を発見した。

即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）のケトン誘導体並び
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供するも
のである。

〔上記式中、Ｒ及びＲ２は一緒になって０３−５アルキ
レン鎖を形成しており、かつＲは水素原子である。又は Ｒ１及びＲ３は一緒になって０２−４アルキレン鎖を形
成しており、かつＲは水素原子である。

Ａ−Ｂは、基ＲＲＣ，−、ＣＨ２又はＲ，、Ｃ７ＣＨを
表わす。

Ｒ４及びＲ５は、同一でも又は異なって（為でもよくて
、各々水素原子又はＣ１−６ア（レキル基を表わす。

Ｉｍは、下記式のイミダゾリル基・ （上記式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲで示される基のうち、一
つは水素原子又はＣアルキル、Ｃシクロアルキル、Ｃア
ルケニル、フェニルもしくはフェニルＣアルギル基であ
り、他あ竺っ。基、よ各ヵ、−７エ゛、よッな９□い、
もよぐて、水素原子又はＣアルキル基を表わす）ゆオゎ
オ。　　　”−。

一般式（’Ｉ　）の化合物の適切な生理学上許容される
塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ア
ルキル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタ
ンスルホン酸塩又はｐ−１−ルエンスルホン酸塩）、リ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
フマル酸塩及びマレイン酸塩のような、有機又は無機酸
から形成され″る酸付加塩がある。溶媒和物としては例
えば水和物かある。

置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡ−Ｂの種類
に応じて光学及び幾何異性中心が分子中に存在しうるこ
とは明らかてあろう。一般式（Ｉ）の化合物のすべての
光学異性体、そのラセミ体を含めたそれらの混合物及び
式（Ｉ）の化合物の幾何異性体か本発明に含まれる。

一般式（Ｉ）において、それ自体又は基の一部としての
アルキル基は直鎖でも又は分岐鎖のアルキル基であって
もよく、例えばメチル、エチル、プロピル、プロピ−２
−イル、ブチル、ブチ−２−イル、ペンチル、ベンチ−
３−イル又はヘキシルである。アルケニル基は例えばプ
ロペニル又はブテニル基である。ＲかＣ３−６アルケニ
ル基を表わす場合には、二重結合か窒素原子に隣接して
いてはならないことは明らかであろう。フェニルＣ１−
３アルキル基は、例えばベンジル、フェネチル又は３−
フェニルプロピル基である。シクロアルキル基は、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロへキシル又はシクロヘプチル基である。

式（Ｔ）の化合物の好ましい群は、Ａ−Ｂが基ＲＲＣ−
ＣＨ２を表わず場合の群である。式（Ｉ）の化合物の更
に好ましい群は、Ｒ４及び存在する場合にはＲ５か各々
水素原子を表わす場合の群である。

式（Ｉ）の化合物のもう−っの好ましい群は、Ｒ、Ｒ及
びＲ８か各々独立して水素原子又はＣ１−６アルキル基
、更に具体的には水素原子又はＣ１−３アルキル（例え
ば、メチル）基を表わす場合の群である。更に好ましい
化合物群は、Ｒ６及びＲか各々水素原子を表わし７かっ
Ｒ８かＣアルキル（例えば、メチル）基を表わす場合の
群である。

式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい群は、Ｒか水素
原子を表わしかつＲ及びＲ３か一緒になって０２−４ア
ルキ１／ン鎖を形成している場合の群である。この好ま
しい化合物群の中で特に好ましい化合物群は、Ｒ及びＲ
３が一緒になって一］］− 基一（ＣＨ２）３−を形成している場合の群である。

本発明において特に好ましい化合物は、］−（］５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ３，２．１−ＩＪ〕ギノリン
−１−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−１−プロパノンである。

〔本発明化合物の用途〕

５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内鼻皮質
ホモゲネートにおいて３−（５，−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−１−〔１−（メチル−ｔ３）、
−ＩＨ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結
合を阻害しうるそれらの能力により　〔ネーチャー　（
Ｎａｔｕｒｅ）、　１９８７年、第３３０巻、第７４６
頁においてＧ、キルバトリック（Ｇ、Ｋｊ　Ｉｐａｔｒ
ｊｃｋ）らにより記載された一般的方法に従う〕及び／
又はラット摘出迷走神経の５４（Ｔ起因性脱分極を阻害
しうるそれらの能力によって証明された。

５−　ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗
する式（Ｉ）の化合物は、（イ）精神障害（例えば、精
神分裂症及び８Ｍ病）、（ロ）不安、及び（ハ）特に癌
化学療法及び放射線療法に伴う悪心及び嘔吐のような症
状の治療に際して有用である。式（Ｉ）の化合物は、（
イ）胃内容停滞、（ロ）消化不良、消化性潰瘍、逆流性
食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群と共に生しるような胃
腸機能不全症状、（ハ）片頭痛、及び（ニ）症ろの治療
に際しても有用である。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物
及び物質依存症、うつ症、痴呆及び他の知覚障害の治療
にも有用である。

もう−面において、本発明は、（イ）精神分裂症又は蹄
病のような精神障害、（ロ）不安、（ハ）悪心又は嘔吐
、（ニ）胃内容停滞、（ホ）消化不良、逆流性食道炎、
消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性腸症候群のような胃腸機能
不全症状、（へ）片頭痛、（Ｉ・）　５ｉｔｉ　Ｊｉ、
（チ）乱用薬物及び物質依存症、（す）うつ病、（ヌ）
痴呆又は他の知覚障害のあるヒト又は動物の治療方法を
提供するか、この方法は式（Ｉ）の化合物又はその生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する
ことからなる。

したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにそ
の生理学上許容される塩及び溶媒和物（例えば、水和物
）から選択される少なくとも１種の化合物を含有し、人
又は獣医学用に、いずれかの好都合な投与経路用に処方
された医薬組成物をも提供する。

このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経直
腸投与用として又は吸入もしくは通気（口又は鼻のいず
れかを介する）投与に適した形で処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は結合剤（例えば、前ゼラ
チン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば
、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシ
ウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプン
又はデンプングリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容
される賦形剤と共に常套手段で製造されるような錠剤又
はカプセル等の形をとることができる。錠剤は、当業界
で周知の方法でコーティングしてもよい。経口投与用の
液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは懸溺液の形を
とってもよいし、又はそれらは使用前に水もしくは他の
適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供与しても
よい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソル
ビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用
脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）
、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステ
ル、エチルアルコール又は分別植物油）、及び保存剤（
例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピ
ル又はソルビン酸）のような薬学上許容される添加剤と
共に常套手段で製造される。製剤は適切であれば緩衝塩
、香味剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出しうるよ
う適切に処方してもよい。

経口腔投句用組成物は、常法に従い処方される錠剤又は
ロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、ポーラス（ｂｏｌｕｓ）注射又は持
続的注入による非経口投与用にも処方される。

注射用処方剤は、保存剤添加単位投薬形、例えばアンプ
ル又は複数回用量容器として供与される。

組成物は油性又は水性ビヒクル中懸濁液、溶液又は乳濁
液のような形をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分
散剤のような処方剤を含有していてもよい。一方、活性
成分は使用前に例えば無菌無パイロジエン水のような適
切なビヒクルで調製される粉末形であってもよい。

本発明の化合物は、カカオ脂又は他のグリセリドのよう
な慣用的生薬基剤を含有した坐剤又は滞留性浣腸剤等の
経直腸組成物として処方してもよい。

前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデポ（ｄｅｐｏ
ｔ　）製剤として処方することもできる。このような長
時間作用型処方剤は植込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、
許容しつる油中のエマルジョンとして）又はイオン交換
樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩と
して処方される。　　　□　　　　　　　　　　　　・
吸入投与の場合、本発明の化合物は適切な噴射剤、例え
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他
の適切なガスにより加圧パック又はネブライザーからエ
アゾールスプレーの形で放出されることが都合よい。加
圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を放出するバル
ブを装備することによって定めることができる。吸入器
又は通気器用の例えばゼラチンのカプセル及びカートリ
ッジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデンプ
ンのような適切な粉末基質の粉末ミソクスを含有させて
処方されよう。

鼻内投与の場合、本発明の化合物は適切な計測もしくは
単位用量装置から投与される溶液として、又はそれに代
わって適切な放出装置から投与される適切な担体との粉
末ミックスとして、処方されよう。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与するこ
ともできる。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、
悪心及び嘔吐の治療に際して、式（Ｉ）の化合物はヒス
タミンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、ス
ホチジン、１−メチル−５−［：Ｃ３−Ｃ３−（Ｉ−ピ
ペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ］−
１Ｈ−１，。

２．４−ｈリアゾール−３−メタノール、シメチジン、
ファモチジン、ニサチジン又はロキサチジン）又はＨＫ
　　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメブラゾール）の
ような抗分泌剤と組合せて投与される。

ヒト（体重的７０ｋｇ）投与用に提案される本発明化合
物の用量は、遊離塩基重量として示した場合に０．　０
０　］、　−１，ＯＯｎ＋ｇ、好ましくは０．０１〜５
０ｍｇ（活性成分）／単位用量であって、例えば１日］
−〜４回投与される。患者の年令及び症状に応じて投与
量にルーチン的修正を加えることか必要であるのは明ら
かであろう。投与量は投与経路にも依存する。

〔本発明化合物の製造〕

本発明のもう一面によれば、一般式（Ｉ）の化合物並び
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物は下記一般的
方法により製造される。下記において、基Ｒコ、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、　Ｂ及び１ｍは他に指摘のない
限り一般式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとお
りである。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、Ａ−Ｂか基ＲＲ（、
−ＣＨを表イっしかつＲ３が水素原子を表わす一般式（
Ｉ）の化合物は、下記一般式（ｎ）の化合物ニ ア、キレン鎖を形成しており、かつＲ３は水素原子を表
わす）又はその保護誘導体を下記一般式（ｍ）の酸のア
シル化誘導体： 又はその塩もしくは保護誘導体と反応させ、しかる後必
要であればいずれかの保護基も除去することによって製
造される。

酸（Ｉ）の適切なアシル化誘導体としては、ハライド（
例えば、酸クロリド）、無水物（例えば、対称性無水物
又は例えば塩化ピバロイルと形成される混合無水物）、
アミド及びニトリルがある。

例えば式（ＩＩ）のインドール類は、オキシ塩化リンの
ようなホスホリルハライドの存在下で対応Ｎ、Ｎ−ジメ
チルプロパンアミド化合物のような式（ＩＩＩ）の酸の
三級アミド誘導体又はその塩を用いてビルスマイヤー−
ハーク（Ｖｉ　Ｉｓｍｅｊｅｒ　−Ｈａａｃｋ）反応に
従いアシル化される。この反応は、溶媒の存在又は非存
在下で行われる。好都合に使用［−うる溶媒としては、
４．２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素が
ある。反応温度は２０〜］００°Ｃの範囲内である。

もう一つの一般的方法（Ｂ）によれば、Ａ−Ｂか基Ｒ４
Ｃ＝ＣＨを表わす一般式（Ｉ）の化合物は、下記式（■
）の化合物： 又はその保護誘導体を塩基存在下で下記式（Ｖ）の化合
物。

ＯＨＣ−１ｍ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）又はその
保護誘導体と縮合させ、しかる後必要であればいずれか
の保護基も除去することにより製造される。反応は、ア
ルコール（例えば、メタノール、エタノール又はｔ−ブ
タノール）、水もしくはそれらの混合物中水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）を用
いて、又は対応アルコール（例えば、エタノール又はｔ
−ブタノール）中もしくはエーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）のような不活性溶媒中アルカリ金属アルコ
キシド（例えば、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔ
−ブトキシド）を用いて、０〜１００℃の温度で行われ
ることが都合よい。

もう一つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は常法に従って式（Ｉ）の他の化合物に変換され
る。このような常法としては、必要であれば保護及び脱
保護を用いる水素添加及びアルキル化がある。

相互変換方法（Ｃ）の−態様によれば、Ａ−Ｂが基Ｒ４
ＣＨ−ＣＨを表わしかつＲ６、Ｒ７及の化合物は、Ａ−
Ｂが基Ｒ４ＣＨ＝ＣＨを表わす対応化合物を水素添加す
ることによって製造される。水素添加は、アルケニル置
換基をアルキル置換基に変換させるためにも行われる。

一般的方法（Ｃ）による水素添加は、常法により、例え
ば公開欧州特許節２４２９．７３号明細書で記載されで
いるように触媒存在下で水素を用いることによって行わ
れる。

一般的方法（Ｃ）において「アルキル化」という語は、
シクロアルキル、アルケニル又はフェニルアルキル基の
ような基の導入を意味する。

内部変換方法（Ｃ）のもう一つの態様によれば、Ｒ４及
びＲ５のうち少なくとも一つが０１−６アルキル基を表
わす式（Ｉ）の化合物又はＲ７がＣアルキル、Ｃシクロ
アルキル、Ｃ３−［１アルケニル又はフェニルＣ１−３
アルキル基を表わす化合物は、例えば公開欧州特許第２
４２９７３号明細書で記載されているような常法に従い
、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７のうち］以上が水素原子を表わす
式（Ｉ）の対応化合物をアルキル化することによって製
造される。反応は、好ましくは塩基存在下で式Ｒ９Ｚの
適切なアルキル化剤（Ｒ９は導入される基であり、Ｚは
脱離原子又は基である）を用いて行われる。

上記変換に際して望ましくない副反応を避ける＝　２３
− ために、問題の化合物分子中におけるいずれの反応し易
い基も保護しておくことが必要又は望ましいことは明ら
かであろう。例えば、ケタール又はチオケタールのよう
なケト基を保護することか必要であろう。イミダゾール
窒素原子を例えばアリールメチル（例えば、ｌ−リチル
）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシメチ
ル（例えば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ・
。

Ｎ−ジメチルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスルホ
ニル）基で保護することも必要であろう。

・もう一つの一般的方法（Ｄ）によれば、一般式（Ｉ）
の化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護体からいずれの保
護基も除去することによって製造される。脱保護は、Ｔ
、　Ｖ、　グリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）〔ジョン
・ワイリー・アンドφサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａ
ｎ′ｄ　５ｏｎｓ）　、　　１．９８１年〕により“有
機合成における保護基”　　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ’ｎｔｈｅ＋
ｉｓ　）において記載ぎれているような常法に従い行わ
れる。

−２４＝ 例えば、アルキレンケタールのようなケタールは、塩酸
のような鉱酸との処理によって除去される。チオケター
ル基は、エタノールのような適切な溶媒中水銀塩（例え
ば、塩化水銀）との処理によって開裂される。トリチル
基は、酸加水分解（例えば、希塩酸又は酢酸）によって
開裂される。

アルコキシアルキル基は、三臭化ホウ素のようなルイス
酸を用いて除かれる。アシル基は、酸性又は塩基性条件
下で（例えば、臭化水素又は水酸化ナトリウムを用いる
）加水分解によって除かれる。

スルホニル基はアルカリ加水分解によって除かれる。

式（ＩＩ）の化合物は、例えばＡ、　　Ｂ、スミスら、
テトラヘドロン、１９８６年、第４２巻、第２９５７頁
（Ａ、Ｂ、’Ｓｍ１ｔｈ　ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、１９８６゜４２．２９５７）及びＰ、’Ａ’
、ウェンダー（Ｐ　、　Ａ　、’　Ｗｅｎｄ’ｅｒ）ら
、テトラヘドロン、１９８６年、第４２巻、第２９５７
で記載された方法又はそれに類似した方法によって製造
される。

Ｒ３が水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物は、例えば
前記方法（Ａ）で記載されたものと類１以した条件下て
式（ＩＴ）のインドールを式Ｒ４ＣＨＣｏ　　Ｈの酸の
アシル化誘導体で処理することにより製造される。

Ｒ２が水素原子を表わす式（ＩＶ）の化合物は、例えば
下記式（Ｖｌ）の化合物： ／１＼ （上記式中、Ｒ］及びＲ３は一緒になってＣアルキレン
鎖を形成している）又はその塩と下記式（■）の化合物
： ？ ／ １イｅ。

との反応によって製造される。

環化は、無機酸（例えば、濃塩酸）のような酸触媒存在
下アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中２
０〜１２５°Ｃの温度で行われる。

式（Ｖｌ）及び（■）の化合物はいずれも公知であるか
、又は常法によって公知の化合物から製造される。

式（ｍ）の酸のアシル化誘導体、酸（ＩＩＩ）及び式（
Ｖ　）の化合物は、例えば公開欧州特許第２４２９７３
号明細書に記載された方法によって製造される。

本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩とし
て単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、エステル（例えば、酢
酸エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン
）のような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合
物を好ましくは相当量の適切な酸と反応させることによ
り行われる。

生理学上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の他の生理
学−ｌｘ　５’＋容される塩を含めた他の塩から常法に
従い製造することもてきる。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような當套手段を用いたエナンチオマー混合物の
分割によって得られる。例えば、Ｅ、　　Ｌ、エリール
（Ｅ、ｌ、、Ｅｌｉｅｌ）　Ｃマクグロウ・ヒル（Ｍｃ
Ｇｒａｗ　１１４１１）、　１９６２年〕の「炭素化合
物の立体化学Ｊ　　（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｊｓｔｒｙ
　ｏｆ’　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏ−ｕｎｄｓ）及び
Ｓ、　Ｈ，ウィレン（Ｓ、Ｉｌ、Ｗｊ　ｔｅｎ）の「分
割試薬の表ｊ　（Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ　Ｒｅｓｏｌｖｉ
ｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）参照。

本発明の化合物の上記製造方法は、所要化合物の段階的
形成に際していずれの段階においても所望の基の導入の
ために用いることかできるが、これらの一般的方法がか
かる多段階プロセスにおいて異なる様式で組合せうろこ
とは明らかであろう。

多段階プロセスにおける反応順序は、当然のことなから
、適用される反応条件が最終生成物中において望まれる
分子中の基に影響を与えないように選択されねばならな
い。

本発明は下記例によって更に説明される。すべての温度
は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリ
カ上で行われ、フラッシュカラムクロマトクラフィー（
Ｆ　ＣＣ）はシリカ〔メルク（Ｍｅｒｃｋ）　９３８５
　）　］上で行われた。クロマトグラフィーに用いられ
る溶媒系Ａとは、ジクロロメタン、エタノール　０．８
８アンモニア溶液を示す。有機抽出液は硫酸マグネシウ
ム又は硫酸すトリウムて乾燥された。

例１ ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔］、］２−ａ
〕インドールー９−イル−３−（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−１−プロパノンマレイン酸塩 ２．３＝シヒトｏ−ＩＨ−ピｏｏ　［］、、　　２−　
ａ〕インドール（２００ｍｇ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチル−
（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ
ンアミドニ塩酸塩（３２３ｍｇ）及びオキン塩化リン（
０，１４ｍ１）の混合物を８５°て］時間加熱した。混
合物を冷却し、水（４０ｍｌ）を加えた。溶液をジクロ
ロメタン（２Ｘ４０ｍｌ；廃棄）で洗浄し、２Ｎ炭酸す
トリウム液て塩基性化し、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて
固体物（２６４ｍｇ）を得、これをＦＣＣにより系Ａで
溶出させて精製し、固体物として標題化合物の遊離塩基
（Ｉ８０ｍｇ）を得た。これを熱エタノール（約１．０
ｍ１）に溶解し、エタノール（約２ｍ１）中マレイン酸
（，７３ｍｇ）の溶液で処理した。溶媒を減圧除去し、
残渣を乾燥エーテル（３ｇ２０ｍｌ）で摩砕し、標題化
合物（２４５ｍｇ）を得た。

ｍｐ１８６−１８８゜ 含水率分析　実測値：１．］、５５２％ｗ／　ｗ　＝０
．２６ｍｏｌ　　Ｈ２Ｏ。

分　析　　　実測値：Ｃ，６Ｂ、　８；Ｈ＋　　５．　
７　；Ｎ、　　１０．　　Ｏ。

ＣＨＮ　　Ｏ，ＣＨ００，２６Ｈ２０ １８１９３４４４’ としての計算値：　　Ｃ，６：３，８；Ｈ，５，７；Ｎ
、１０．１％。

例２ ３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イルン　
−１−　（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−ア
ゼピノ〔１，２−ａ）インドール−１１−イル）プロパ
ン−１−オンマレイン酸塩ジクロロメタン（０，２ｍｌ
　）中Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（５−メチル−］］Ｈ−
イミダゾールー４−イルプロパンアミド（６０ｍｇ）の
溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。溶媒を除
去し、残渣を７．８．．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ
−アセピノ　［：１．２−ａ）インドール（６０ｍｇ）
及びオキン塩化リン（０，０４、ｍｌ　）で処理した。

混合物を８５°で４時間加熱し、水（Ｉ０ｍｌ）を加え
、溶液をジクロロメタン（２ｇ１０ｍｌ、廃棄）で洗浄
した。水層を２Ｎ炭酸ナトリウム液で塩基性化し、ジク
ロロメタン（３ｇ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥
有機抽出液を蒸発させて泡状物（９８ｒｎｇ）を得、こ
れをＦＣＣにより糸Ａ（コ。５０・］、、０：１）て溶
出させて精製し、固体物（約５８ｍｇ）を得た。これを
エタノール（０、５ｍｌ　）に溶解し、エタノール（０
，２５ｍ１）中マレイン酸（２１，５■）の溶液で処理
した。

溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エーテル（３ｇ３ｍ１）
で摩砕し、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。

＝　３１− ｍｐ１５０−１５２°、ＴＬＣ（系Ａ１５０：１０　：
　　１）Ｒｆｏ、　　３５゜ 町 （Ｅ）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロＣ３，
、２，１−ｉ　ｊ）キノリン−１−イル）−３−（５−
メチル−１工（−イミダゾール−４−イル）−２−プロ
ペン−１−オン （＋）１−　　（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３
゜２．１−ｉｊ）キノリン−１−イル）エタノンエタノ
ール（５０ｍｌ）及び濃塩酸（９、５ｍｌ　）中１−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）ミ硫酸
塩（８，０５ｇ、）ｉび４−メトキシ−３−ブテン−２
−オン（４，２ｍ１）の混合物を２０°で１時間攪拌し
た。得られた溶液を還流下で４．５時間加熱した。混合
物を冷却し、減圧下約１０ｔｎｌに濃縮し、酢酸エチル
（３ｇ１５０ｍｌ）及び１Ｍ塩酸（Ｉ５０ｍｌ）間で分
配した。合わせた有機抽出液を減圧蒸発させて油状物（
約８ｇ）を得、これをジクロメタン（８ｍｌ　）に溶解
し、ＦＣＣシリカの小パッドで濾過した。次いで、この
シリカをジクロロメタン（Ｉ００ｍｌ）で洗浄した。濾
液を合わせ、蒸発させて油状物（約６ｇ）を得、これを
ＦＣＣによりヘキサン：エタノール：アンモニア（４０
０：　１００　：　１）で溶出させて精製し、油状物（
３，５ｇ）を得た。これをエーテル；ヘキサン（２：　
１　；　５０ｍ１）の混合物から結晶化させ、標題化合
物（２，２ｇ）を得た。

ｍ、ｐ　１０８−．１１０゜ （Ｎ）（Ｅ）−１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ
Ｃ３，２，１−ｉ　ｊ：ｌキノリン−１−イル）−３−
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−
プロペン−１−オン メタノール（５ｍｌ）中水酸化カリウム（０，５ｇ）の
溶液をメタノール（２５ｍｌ）中１−アセチルー５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２゜１−　ｉ　ｊ）キ
ノリン（Ｉ，，１ｇ）及び５−メチル−１−（＋−リフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサ
ルデヒド（２，０ｇ、）の溶液に加えた。得られた混合
物を５０°で２０時間攪拌し、還流下で６時間加熱し、
しかる後２０゜で１週間放置した。混合物を酢酸　水（
Ｉ，１，６０ｍ１）の混合物で希釈し、スチーム浴上で
１時間加熱した。得られた混合物を飽和炭酸カリウム液
（Ｉ００ｍｌ）及び酢酸エチル（４Ｘ　１００ｍ１．）
間で分配した。合わぜた有機抽出液を塩水（Ｉ０’０ｍ
１）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物（３ｇ）を得
、これをＦＣＣにより糸Ａ（最初の１ｇ２００：８：１
、及びしかる後１００：　８．　：１）で溶出させて精
製し、固体物として標題化合物（０，１，８ｇ）を得た
。ｍｐ９０−１．００゜（分解）、Ｔ’ＬＣ（酢酸エチ
ル・メタノール、ｌ・リエチルアミン８０：２０：１）
ＲｆＯ，３２例４ １、−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロＣ３，２゜：
］、−］１ｊｌキノリンー１−イル−３−（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１＝プロパノンマ
レイン酸塩 エタノール及びメタノールの混合物（２］、２２０ｍ１
中（Ｅ）−’１−−　　（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロＣ３，２，１−ｉ　ｊ３キノリン−１−イル）−３
−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２
−プロペン−１−オン（０，１，８ｇ）の溶液に室温及
び大気圧下１０％酸化パラジウム炭素（５ｍｇ）で水素
添加した。触媒を濾去し、残渣を更にエタノール（２０
ｍｌ）で洗浄した。濾？ｆｋを合わせ、蒸発させてゴム
状物（０，１８ｇ）を得、これをＦＣＣ（＋−リエチル
アミンで不活性化されたンリカ）により酢酸エチル、メ
タノール（４：１）て溶出させて精製し、泡状物（０，
１７ｇ）を得た。これをエタノール（３ｍｌ）に溶解し
、エタノール（Ｉｍｌ　）中マレイン酸（０，０７ｇ）
溶液で処理した。得られた溶液を乾燥エーテル（４ｍｌ
　）で希釈し、固体物どして標題化合物（０，１８ｇ）
を沈殿させた。ｍｐ１６４−１６６°。ＮＭＲてはエタ
ノール約０．３ｍ○１の存在を示した。

分　析　　実測値：Ｃ，６４，］　；５．　９；Ｎ。

９．９゜ Ｃ，８Ｈ，９Ｎ３０．Ｃ４Ｈ４０４，０，３ＥｔＯＨと
しての計算値　　Ｃ，６４，］、　、　Ｈ，５，９。

Ｎ、　　９．　９％。

下記例は、本発明の医薬処方剤を説明するものである。

「活性成分」という語は、式（Ｉ）の化合物を表わすた
めにそこでは用いられている。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法によって製
造される。

錠剤は、常法に従いヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのような適切なフィルム形成物質でフィルムコーティ
ングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化させてもよい。

別の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。

直接圧縮錠剤 ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　０．５０リン
酸水素カルシウムＢＰ＊　　　　　８７．２５クロスカ
ルメロースナトリウムＮＦ　　　　１．８０ステアリン
酸マグネンウムＢＰ　　　　　　０．４５圧縮重量　　
　　　　　　　　　　　　９０．　００＊直接圧縮に適
した等級品 活性成分を６０メツシュ節に通し、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
クネンウムと混合する。得られた混合物を５．５ｍｍフ
ラット傾斜刃パンチ装備マネスティ　（Ｍａｎｅｓｌ、
ｙ　）　Ｆ　３Ｈ錠機によって錠剤に圧縮する。

静脈内投与用注射液 ｍｇ／　ｍｌ 活性成分　　　　　　　０．０５　　０．５塩化ナトリ
ウムＢＰ　　　所要量　　　所要量注射用水ＢＰ　　　
全ｆｆｉ　　］、、　　Ｏｍｌ　　　’］、　　Ｏｍｌ
塩化すトリウムを加えて溶液の張度を調整し、活性成分
の至適安定的なｐＨとし及び／又はその溶解を促進させ
るために、酸又はアルカリを用いてｐＨを調整する。一
方、適切な緩衝塩を加えてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイスのアンプル中に
充填し、ガラス融解により密封する。注耐液を許容しう
るサイクルの１っでオートクレーブ中加熱することによ
り滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無
菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他の適
切なガスの不活性雰囲気下でパッケージ化する。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になってＣ＿３＿
   −＿５アルキレン鎖を形成しており、かつＲ＾３は水素
   原子である。又は Ｒ＾１及びＲ＾３は一緒になってＣ＿２＿−＿４アルキ
   レン鎖を形成しており、 かつＲ＾２は水素原子である。 Ａ−Ｂは、基Ｒ＾４Ｒ＾５Ｃ−ＣＨ＿２又はＲ＾４Ｃ＝
   ＣＨを表わす。 Ｒ＾４及びＲ＾５は、同一でも又は異なっていてもよく
   て、各々水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わ
   す。 Ｉｍは、下記式のイミダゾリル基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８で示される基の
   うち、一つは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニ
   ル、フエニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル
   基であり、他の二つの基は各々同一でも又は異なってい
   てもよくて、水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす）を表わす〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ａ−Ｂが基Ｒ＾４Ｒ＾５Ｃ−ＣＨ＿２を表わす、請
   求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾４及び存在する場合にはＲ＾５が各々水素原子
   を表わす、請求項１に記載の化合物。 ４、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が各々独立して水素原子
   又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１〜３
   のいずれか一項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々水素原子を表わし、かつＲ
   ＾８がＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす、請求項１〜
   ３のいずれか一項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２が水素原子を表わし、かつＲ＾１及びＲ＾３
   が一緒になってＣ＿１＿−＿３アルキレン鎖を形成して
   いる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１及びＲ＾３が一緒になって基−（ＣＨ＿２）
   ＿３−を形成している、請求項６に記載の化合物。 ８、１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３，２，
   １−ｉｊ〕キノリン−１−イル）−３−（５−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン並び
   にその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ９、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（ I ）の
   化合物の製造法であって、 （Ａ）Ａ−Ｂが基Ｒ＾４Ｒ＾５Ｃ−ＣＨ＿２を表わしか
   つＲ＾３が水素原子を表わす式（ I ）の化合物の製造
   の場合には、下記一般式（II）の化合物：▲数式、化学
   式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になってＣ＿３＿
   −＿５アルキレン鎖を形成しており、かつＲ＾３は水素
   原子を表わす）又はその保護誘導体を下記一般式（III
   ）の酸のアシル化誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 又はその塩もしくは保護誘導体と反応させ、しかる後必
   要であれば存在するいずれかの保護基も除去すること、
   あるいは （Ｂ）Ａ−Ｂが基Ｒ＾４Ｃ＝ＣＨを表わす一般式（ I
   ）の化合物の製造の場合には、下記式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 又はその保護誘導体を塩基存在下で下記式（Ｖ）の化合
   物： ＯＨＣ−Ｉｍ（Ｖ） 又はその保護誘導体と縮合させ、しかる後必要であれば
   存在するいずれかの保護基も除去すること、あるいは （Ｃ）一般式（ I ）の化合物を常法に従って一般式（
   I ）の他の化合物に変換すること、あるいは （Ｄ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去す
   ること、 及び、式（ I ）の化合物がエナンチオマー混合物とし
   て得られる場合には、場合により所望のエナンチオマー
   を得るために混合物を分割すること、及び／又は、式（
   I ）の化合物が遊離塩基の形である場合には、場合に
   より遊離塩基を塩に変換すること、を特徴とする、式（
   I ）の化合物の製造法。