JP2002523508A - 5−ht2cアゴニストとしての、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール - Google Patents
5−ht2cアゴニストとしての、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドールInfo
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Abstract
(57)【要約】
式(I)の化学化合物、およびその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ、ならびに治療(特に、中枢神経系の障害;中枢神経系への損傷;心臓血管障害;胃腸障害、尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置のため、ならびに特に、肥満症の処置のため)におけるその使用。
Description
【0001】 本発明は、ピロロインドール誘導体、ピリドインドール誘導体およびアゼピノ
インドール誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間体、それらを含む
薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、
肥満および他の障害の処置において有用である。
インドール誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間体、それらを含む
薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、
肥満および他の障害の処置において有用である。
【0002】 肥満は、環境要因によって影響される疾患プロセスであり、この疾患プロセス
において、従来の節食および運動の重量削減法は、治療学的産物で補われる必要
があることが認識されている(S.Parker,「Obesity:Tren
ds and Treatments」,Scrip Reports,PJB
Publications Ltd,1996)。
において、従来の節食および運動の重量削減法は、治療学的産物で補われる必要
があることが認識されている(S.Parker,「Obesity:Tren
ds and Treatments」,Scrip Reports,PJB
Publications Ltd,1996)。
【0003】 太り過ぎ(overweight)または肥満として分類されるかどうかは、
一般に、体重(kg)を身長の自乗(m2)で割って計算されるボディマス指数
(BMI)に基づいて決定される。従って、BMIの単位はkg/m2であり、
寿命の各10年における最小死亡率と関連したBMI範囲を計算することが可能
である。太り過ぎは、25〜30kg/m2の範囲内のBMIと定義され、そし
て肥満は30kg/m2を超えるBMIと定義される。筋肉である身体の塊の、
脂肪(脂肪組織)に対する割合を説明することができないという点で、この定義
には問題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基
礎として、それぞれ男性の場合25%を超え、女性の場合30%を超えると定義
され得る。
一般に、体重(kg)を身長の自乗(m2)で割って計算されるボディマス指数
(BMI)に基づいて決定される。従って、BMIの単位はkg/m2であり、
寿命の各10年における最小死亡率と関連したBMI範囲を計算することが可能
である。太り過ぎは、25〜30kg/m2の範囲内のBMIと定義され、そし
て肥満は30kg/m2を超えるBMIと定義される。筋肉である身体の塊の、
脂肪(脂肪組織)に対する割合を説明することができないという点で、この定義
には問題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基
礎として、それぞれ男性の場合25%を超え、女性の場合30%を超えると定義
され得る。
【0004】 BMIが増加するにつれて、他の危険要因に依存しない種々の原因から死の危
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患(特に高血圧)、
糖尿病(肥満が糖尿病の進行を悪化させる)、胆嚢疾患(特に癌)および生殖の
疾患である。体重のより適度な減少が冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患(特に高血圧)、
糖尿病(肥満が糖尿病の進行を悪化させる)、胆嚢疾患(特に癌)および生殖の
疾患である。体重のより適度な減少が冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。
【0005】 抗肥満薬剤として市販される化合物として、Orlistat(Reduct
il(登録商標))およびSibutramineが挙げられる。Orlist
at(リパーゼインヒビター)は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のような不快
な(しかし、比較的無害の)副作用の高い発生率を生じる傾向にある。Sibu
tramine(混合5−HT/ノルアドレナリン再摂取インヒビター)は、幾
らかの患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー/再
摂取インヒビターフェンフルラミン(Pondimin(登録商標))およびデ
キスフェンフルラミン(ReduxTM)は、延長期間(6ヶ月を超える)にわた
って食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品と
も、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。そ
れ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。
il(登録商標))およびSibutramineが挙げられる。Orlist
at(リパーゼインヒビター)は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のような不快
な(しかし、比較的無害の)副作用の高い発生率を生じる傾向にある。Sibu
tramine(混合5−HT/ノルアドレナリン再摂取インヒビター)は、幾
らかの患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー/再
摂取インヒビターフェンフルラミン(Pondimin(登録商標))およびデ
キスフェンフルラミン(ReduxTM)は、延長期間(6ヶ月を超える)にわた
って食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品と
も、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。そ
れ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。
【0006】 非選択性5−HT2Cレセプターアゴニスト/部分アゴニストであるm−クロロ
フェニルピペラジン(mCPP)およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
(TFMPP)は、ラットの食糧摂取量を減少し(G.A.Kennettおよ
びG.Gurzon,Psychopharmacol.,1988,96,9
3−100;G.A.Kennett,C.T.DourishおよびG.Cu
rzon,Eur.J.Pharmacol.,1987,141,429−4
35)、そして行動性満腹増発の出現を加速する(S.J.Kitchener
およびC.T.Dourish,Psychopharmacol.,1994
,113,369−377)ことが示されている。正常なヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のmCPPに関する研究からの最近の発見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、単一用量のmCPPは、女性ボランティアの食物摂取
を低下させ(A.E.S.Walshら、Psychopharmacol.,
1994,116,120−122)、そして14日間の亜慢性処置の間、肥満
の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた(P.A.Sargea
ntら、Psychopharmacol.,1997,133,309−31
2)。mCPPの食欲不振作用は、5−HT2Cレセプターノックアウト変異体マ
ウスに見られず(L.H.Tecottら,Nature,1995,374,
542−546)、そしてラットにおいて5−HT2Cレセプターアンタゴニスト
SB−242084によって拮抗される(G.A.Kennettら、Neur
opharmacol.,1997,36,609−620)。それ故に、mC
PPは、5−HT2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低下
させるようである。
フェニルピペラジン(mCPP)およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
(TFMPP)は、ラットの食糧摂取量を減少し(G.A.Kennettおよ
びG.Gurzon,Psychopharmacol.,1988,96,9
3−100;G.A.Kennett,C.T.DourishおよびG.Cu
rzon,Eur.J.Pharmacol.,1987,141,429−4
35)、そして行動性満腹増発の出現を加速する(S.J.Kitchener
およびC.T.Dourish,Psychopharmacol.,1994
,113,369−377)ことが示されている。正常なヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のmCPPに関する研究からの最近の発見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、単一用量のmCPPは、女性ボランティアの食物摂取
を低下させ(A.E.S.Walshら、Psychopharmacol.,
1994,116,120−122)、そして14日間の亜慢性処置の間、肥満
の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた(P.A.Sargea
ntら、Psychopharmacol.,1997,133,309−31
2)。mCPPの食欲不振作用は、5−HT2Cレセプターノックアウト変異体マ
ウスに見られず(L.H.Tecottら,Nature,1995,374,
542−546)、そしてラットにおいて5−HT2Cレセプターアンタゴニスト
SB−242084によって拮抗される(G.A.Kennettら、Neur
opharmacol.,1997,36,609−620)。それ故に、mC
PPは、5−HT2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低下
させるようである。
【0007】 肥満の処置に使用するための5−HT2Cレセプターアゴニストとして提唱され
ている他の化合物として、EP−A−0655440に開示される置換1−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。CA−2132887およびCA−2153
937は、三環式1−アミノエチルピロール誘導体および三環式1−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が5−HT2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。WO−A−98/30548は、CNS疾患および食
欲制限障害の処置のための5−HT2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)エチルアミンが、J.Med.Chem.、1965、
8、700に開示されている。脳血管障害の処置のための、ピリド[1,2−a
]インドール類の調製は、欧州特許出願公開第0,252,643号および欧州
特許出願公開第0,167,901号に開示されている。10−[(アシルアミ
ノ)エチル]テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール類の調製物が、抗虚
血性試剤として、欧州特許出願公開第0,279,125号に開示されている。
ている他の化合物として、EP−A−0655440に開示される置換1−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。CA−2132887およびCA−2153
937は、三環式1−アミノエチルピロール誘導体および三環式1−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が5−HT2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。WO−A−98/30548は、CNS疾患および食
欲制限障害の処置のための5−HT2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)エチルアミンが、J.Med.Chem.、1965、
8、700に開示されている。脳血管障害の処置のための、ピリド[1,2−a
]インドール類の調製は、欧州特許出願公開第0,252,643号および欧州
特許出願公開第0,167,901号に開示されている。10−[(アシルアミ
ノ)エチル]テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール類の調製物が、抗虚
血性試剤として、欧州特許出願公開第0,279,125号に開示されている。
【0008】 本発明の目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、
選択的に直接作用する5−HT2レセプターリガンドを提供することである。本
発明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のため
の、5−HT2Bおよび/または5−HT2Cレセプターに対して選択的な直接作用
するリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使
用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する5−HT2Cレ
セプターリガンド(好ましくは、5−HT2Cレセプターアゴニスト)を提供する
ことである。
選択的に直接作用する5−HT2レセプターリガンドを提供することである。本
発明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のため
の、5−HT2Bおよび/または5−HT2Cレセプターに対して選択的な直接作用
するリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使
用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する5−HT2Cレ
セプターリガンド(好ましくは、5−HT2Cレセプターアゴニスト)を提供する
ことである。
【0009】 本発明によれば、以下の式(I)の化学化合物ならびにそれらの薬学的に受容
可能な塩およびプロドラッグが提供される:
可能な塩およびプロドラッグが提供される:
【0010】
【化2】 ここで: nは、1、2または3であり; R1およびR2は、水素およびアルキルから独立して選択され; R3は、アルキルであり; R4〜R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
カルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルア
ミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、または、R5およびR6が一緒
になって、炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成する。
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
カルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルア
ミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、または、R5およびR6が一緒
になって、炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成する。
【0011】 本明細書中で使用される用語「アルキル」は、分枝または非分枝の、環式また
は非環式の、飽和または不飽和の(例えば、アルケニルまたはアルキニル)ヒド
ロカルビルラジカルを意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはC3〜
C12であり、より好ましくはC5〜C10であり、より好ましくは、C5、C6また
はC7である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはC1〜C10であり、より
好ましくはC1〜C6であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル(n−プ
ロピルまたはイソプロピル)またはブチル(n−ブチル、イソブチルまたは3級
ブチル)であり、より好ましくはメチルである。
は非環式の、飽和または不飽和の(例えば、アルケニルまたはアルキニル)ヒド
ロカルビルラジカルを意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはC3〜
C12であり、より好ましくはC5〜C10であり、より好ましくは、C5、C6また
はC7である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはC1〜C10であり、より
好ましくはC1〜C6であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル(n−プ
ロピルまたはイソプロピル)またはブチル(n−ブチル、イソブチルまたは3級
ブチル)であり、より好ましくはメチルである。
【0012】 本明細書中で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル
(n−プロピルまたはイソプロピル)またはブチル(n−ブチル、イソブチルま
たは3級ブチル)を意味する。
(n−プロピルまたはイソプロピル)またはブチル(n−ブチル、イソブチルま
たは3級ブチル)を意味する。
【0013】 本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニルもしくはナフチルなど
の芳香族基、あるいは1個以上の、好ましくは1個のヘテロ原子を含む、ピリジ
ル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどの複素芳香族基を意味する。
の芳香族基、あるいは1個以上の、好ましくは1個のヘテロ原子を含む、ピリジ
ル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどの複素芳香族基を意味する。
【0014】 アルキルおよびアリール基は、置換されてもされなくてもよい。置換される場
合、一般に1〜3個の置換基が存在し、好ましくは1個の置換基が存在する。置
換基として以下が挙げられ得る: 炭素含有基(例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、置換
および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル)); ハロゲン原子およびハロゲン含有基(例えば、ハロアルキル(例えば、トリフ
ルオロメチル)); 酸素含有基(例えば、アルコール(例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アリール(ヒドロキシ)アルキル)、エーテル(例えば、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)、アルデヒド(例え
ば、カルボキシアルデヒド)、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
ールカルボニルアルキル)、酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)、
エステルなどの酸誘導体(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)
、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル
アルキル、アリールアミノカルボニル)、カルバメート(例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル
オキシ)、および尿素(例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ)); 窒素含有基(例えば、アミン(例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル)、アジド、ニ
トリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、ニトロ); チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンなどの硫黄含有基(例
えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ア
リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル);および 1個以上、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する複素環式基(例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリ
ル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−ア
ザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル
、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニ
ル、フタラジニルおよびカルボニリル)。
合、一般に1〜3個の置換基が存在し、好ましくは1個の置換基が存在する。置
換基として以下が挙げられ得る: 炭素含有基(例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、置換
および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル)); ハロゲン原子およびハロゲン含有基(例えば、ハロアルキル(例えば、トリフ
ルオロメチル)); 酸素含有基(例えば、アルコール(例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アリール(ヒドロキシ)アルキル)、エーテル(例えば、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)、アルデヒド(例え
ば、カルボキシアルデヒド)、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
ールカルボニルアルキル)、酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)、
エステルなどの酸誘導体(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)
、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル
アルキル、アリールアミノカルボニル)、カルバメート(例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル
オキシ)、および尿素(例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ)); 窒素含有基(例えば、アミン(例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル)、アジド、ニ
トリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、ニトロ); チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンなどの硫黄含有基(例
えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ア
リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル);および 1個以上、好ましくは1個のヘテロ原子を含有する複素環式基(例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリ
ル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−ア
ザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル
、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニ
ル、フタラジニルおよびカルボニリル)。
【0015】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−O−を意味し、「
アルコイル」はアルキル−CO−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、1個以上のアルキル基によって置換され得る。
アルコイル」はアルキル−CO−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、1個以上のアルキル基によって置換され得る。
【0016】 本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する
。
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する
。
【0017】 本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物の任意の
薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
【0018】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式(I)の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸(pa
moic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュ
ウ酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸
である。受容可能な塩基の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム
)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)およびアルミニウ
ム塩が挙げられる。
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸(pa
moic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュ
ウ酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸
である。受容可能な塩基の塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム
)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)およびアルミニウ
ム塩が挙げられる。
【0019】 好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、nが1である化合物から選
択される。
択される。
【0020】 好ましくは、式(I)の化合物は、R1がR2と同一である化合物から選択され
る。好ましくは、R1およびR2はいずれも水素である。本発明の1実施態様にお
いては、R1は水素であり、そしてR2は、必要に応じてアリール(好ましくは、
置換または非置換のフェニルまたはチエニル基)あるいはシクロアルキル基(好
ましくは、飽和であり、そして好ましくは、C3、C4、C5、C6、およびC7シ
クロアルキル基から選択される)で置換される、アルキル(好ましくは低級アル
キルであり、そしてより好ましくは、メチルである)である。
る。好ましくは、R1およびR2はいずれも水素である。本発明の1実施態様にお
いては、R1は水素であり、そしてR2は、必要に応じてアリール(好ましくは、
置換または非置換のフェニルまたはチエニル基)あるいはシクロアルキル基(好
ましくは、飽和であり、そして好ましくは、C3、C4、C5、C6、およびC7シ
クロアルキル基から選択される)で置換される、アルキル(好ましくは低級アル
キルであり、そしてより好ましくは、メチルである)である。
【0021】 好ましくは、式(I)の化合物は、R3が低級アルキル、好ましくはメチルま
たはエチル、好ましくはメチルである化合物から選択される。R3が結合される
炭素原子は、不斉炭素原子である。この不斉炭素原子が(S)−立体配置であり
、ここで立体化学的帰属は、R3が未置換アルキル基である化合物に関して規定
されることが好ましい。
たはエチル、好ましくはメチルである化合物から選択される。R3が結合される
炭素原子は、不斉炭素原子である。この不斉炭素原子が(S)−立体配置であり
、ここで立体化学的帰属は、R3が未置換アルキル基である化合物に関して規定
されることが好ましい。
【0022】 R4〜R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル(シクロアルキル、ハロ
アルキル(トリフルオロメチルなど)およびアリールアルキルを含む)、アリー
ル、アルコキシ(アリールアルコキシを含む)、アリールオキシ、アルキルチオ
、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
キシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアル
キルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキ
ルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立
して選択されるか、または、R5およびR6が一緒になって、炭素環式もしくはヘ
テロ環式環を形成する。
アルキル(トリフルオロメチルなど)およびアリールアルキルを含む)、アリー
ル、アルコキシ(アリールアルコキシを含む)、アリールオキシ、アルキルチオ
、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
キシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアル
キルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキ
ルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立
して選択されるか、または、R5およびR6が一緒になって、炭素環式もしくはヘ
テロ環式環を形成する。
【0023】 本発明の1実施態様においては、R4〜R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルキル(シクロアルキル、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)およびア
リールアルキルを含む)、アリール、アルコキシ(アリールアルコキシを含む)
、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホ
ニルから独立して選択される。
アルキル(シクロアルキル、ハロアルキル(トリフルオロメチルなど)およびア
リールアルキルを含む)、アリール、アルコキシ(アリールアルコキシを含む)
、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホ
ニルから独立して選択される。
【0024】 R4は、水素およびハロゲンから選択されるのが好ましく、好ましくは水素で
ある。
ある。
【0025】 R5は、水素以外の置換基から選択されるのが好ましく、そして好ましくは、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノア
ルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、より好ましくは、ハロゲ
ン(好ましくは、フルオロ、クロロおよびブロモ)、アルキル(好ましくは、低
級アルキルであり、そして好ましくは、トリフルオロメチル)、アルコキシ(好
ましくは、低級アルコキシ)、ならびにアルキルチオ(好ましくは、低級アルキ
ルチオ)から選択される。
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノア
ルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、より好ましくは、ハロゲ
ン(好ましくは、フルオロ、クロロおよびブロモ)、アルキル(好ましくは、低
級アルキルであり、そして好ましくは、トリフルオロメチル)、アルコキシ(好
ましくは、低級アルコキシ)、ならびにアルキルチオ(好ましくは、低級アルキ
ルチオ)から選択される。
【0026】 R6は、ハロゲン(好ましくは、フルオロおよびクロロ)ならびに水素から選
択されるのが好ましい。本発明の1実施態様においては、R6は、水素以外の置
換基である。
択されるのが好ましい。本発明の1実施態様においては、R6は、水素以外の置
換基である。
【0027】 R7は、水素であるのが好ましい。
【0028】 本発明の1実施態様においては、R4、R5、R6およびR7のうちの2つまたは
3つ、好ましくはR4、R6およびR7のうちの2つまたは3つ、そして好ましく
は、R4およびR7のうちの少なくとも1つが、水素である。
3つ、好ましくはR4、R6およびR7のうちの2つまたは3つ、そして好ましく
は、R4およびR7のうちの少なくとも1つが、水素である。
【0029】 本発明の1実施態様においては、R5およびR6は一緒になって、炭素環式もし
くはヘテロ環式環(好ましくは、ヘテロ環式環)を形成する。この環は、4、5
、6、または7員環、好ましくは、5員環または6員環であり、そして好ましく
は、5員環であり得る。この環は、脂肪族または芳香族であり得、好ましくは、
脂肪族である。ヘテロ環の場合には、この環は、1、2、または3個のヘテロ原
子、好ましくは、1または2個のヘテロ原子を含み得る。このヘテロ原子は、O
、S、またはNから選択され得る。この環は、上で「アルキル」基および「アリ
ール」基について規定したように、置換または非置換であり得る。好ましい実施
態様においては、R5およびR6は一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、
これが、結合しているフェニル基の隣接炭素原子と環を形成する。本明細書中で
使用する場合には、用語「炭素環式環」とは、その環原子の各々が炭素原子であ
る環を意味する。
くはヘテロ環式環(好ましくは、ヘテロ環式環)を形成する。この環は、4、5
、6、または7員環、好ましくは、5員環または6員環であり、そして好ましく
は、5員環であり得る。この環は、脂肪族または芳香族であり得、好ましくは、
脂肪族である。ヘテロ環の場合には、この環は、1、2、または3個のヘテロ原
子、好ましくは、1または2個のヘテロ原子を含み得る。このヘテロ原子は、O
、S、またはNから選択され得る。この環は、上で「アルキル」基および「アリ
ール」基について規定したように、置換または非置換であり得る。好ましい実施
態様においては、R5およびR6は一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、
これが、結合しているフェニル基の隣接炭素原子と環を形成する。本明細書中で
使用する場合には、用語「炭素環式環」とは、その環原子の各々が炭素原子であ
る環を意味する。
【0030】 好ましい実施態様においては、式(I)の化合物は、1−(7−クロロ−2,
3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロ
ピルアミン、1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン、1−(7−ブロモ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−
プロピルアミン、1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン、および1−(7−メチ
ルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−プロピルアミン、ならびにこれらの特に(S)−エナンチオマーから選
択される。式(I)の化合物が塩の形態である場合には、フマル酸塩が好ましい
。
3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロ
ピルアミン、1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン、1−(7−ブロモ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−
プロピルアミン、1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン、および1−(7−メチ
ルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−プロピルアミン、ならびにこれらの特に(S)−エナンチオマーから選
択される。式(I)の化合物が塩の形態である場合には、フマル酸塩が好ましい
。
【0031】 本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合
物は種々の立体異性体の形態で存在し得る。本化合物は、例えば、ラセミ体また
は光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ体の解析
によって、または不斉合成によって得られ得る。
物は種々の立体異性体の形態で存在し得る。本化合物は、例えば、ラセミ体また
は光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ体の解析
によって、または不斉合成によって得られ得る。
【0032】 本発明の好ましい実施態様において、式(I)の化合物は、その(S)−エナ
ンチオマーの形態にあり、実質的にその(R)−エナンチオマーがない形態にあ
る。本明細書中で使用されるように、用語「実質的にその(R)−エナンチオマ
ーがない」は、式(I)の化合物を含む組成物が、式(I)の化合物の(R)−
エナンチオマーに対して式(I)の化合物の大部分の(S)−エナンチオマーを
含むことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、本明細書中で使用さ
れる用語「実質的にその(R)−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくと
も90重量%の(S)−エナンチオマーおよび10重量%以下の(R)−エナン
チオマーを含むことを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「実質
的にその(R)−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくとも99重量%の
(S)−エナンチオマーおよび1%以下の(R)−エナンチオマーを含むことを
意味する。別の好ましい実施態様において、用語「実質的にその(R)−エナン
チオマーがない」は、組成物が100重量%の(S)−エナンチオマーを含むこ
とを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在する式(I)の化合物
の全体の量を基準としている。
ンチオマーの形態にあり、実質的にその(R)−エナンチオマーがない形態にあ
る。本明細書中で使用されるように、用語「実質的にその(R)−エナンチオマ
ーがない」は、式(I)の化合物を含む組成物が、式(I)の化合物の(R)−
エナンチオマーに対して式(I)の化合物の大部分の(S)−エナンチオマーを
含むことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、本明細書中で使用さ
れる用語「実質的にその(R)−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくと
も90重量%の(S)−エナンチオマーおよび10重量%以下の(R)−エナン
チオマーを含むことを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「実質
的にその(R)−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくとも99重量%の
(S)−エナンチオマーおよび1%以下の(R)−エナンチオマーを含むことを
意味する。別の好ましい実施態様において、用語「実質的にその(R)−エナン
チオマーがない」は、組成物が100重量%の(S)−エナンチオマーを含むこ
とを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在する式(I)の化合物
の全体の量を基準としている。
【0033】 本発明のさらなる局面によれば、治療における使用のための式(I)の化合物
が提供される。
が提供される。
【0034】 式(I)の化合物は、5−HT2レセプター機能に関連する障害の処置(予防
処置を含む)に使用され得る。本化合物は、レセプターアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用し得る。好ましくは、本化合物は5−HT2Bおよび/または
5−HT2Cレセプター機能に関連する障害の処置(予防処置を含む)に使用され
得る。好ましくは、本化合物は5−HT2Cレセプターアゴニストが必要とされる
障害の処置(予防処置を含む)に使用され得る。
処置を含む)に使用され得る。本化合物は、レセプターアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用し得る。好ましくは、本化合物は5−HT2Bおよび/または
5−HT2Cレセプター機能に関連する障害の処置(予防処置を含む)に使用され
得る。好ましくは、本化合物は5−HT2Cレセプターアゴニストが必要とされる
障害の処置(予防処置を含む)に使用され得る。
【0035】 式(I)の化合物は、中枢神経障害(例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症(aggressivity)
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など);外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性CNS疾患(脳炎または髄膜炎など)によるような中枢
神経系の損傷;心臓血管障害(血栓症など);胃腸障害(胃腸運動性の機能不全
など);尿崩症;および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用され得る。
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症(aggressivity)
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など);外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性CNS疾患(脳炎または髄膜炎など)によるような中枢
神経系の損傷;心臓血管障害(血栓症など);胃腸障害(胃腸運動性の機能不全
など);尿崩症;および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用され得る。
【0036】 本発明のさらなる局面に従って、上記障害の処置(予防を含む)のための医薬
品の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様にお
いて、肥満の処置(予防を含む)のための医薬品の製造における式(I)の化合
物の使用が提供される。
品の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様にお
いて、肥満の処置(予防を含む)のための医薬品の製造における式(I)の化合
物の使用が提供される。
【0037】 本発明のさらなる局面によれば、このような処置を必要とする患者に有効用量
の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置(予防を含む)の方法が提供される。好ましい実施態様において
、肥満の処置(予防を含む)の方法が提供される。
の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置(予防を含む)の方法が提供される。好ましい実施態様において
、肥満の処置(予防を含む)の方法が提供される。
【0038】 本発明のさらなる局面において、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
合わせて式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および式(I)の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を作製する方法が提供される。
合わせて式(I)の化合物を含む薬学的組成物、および式(I)の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を作製する方法が提供される。
【0039】 本発明のさらなる局面によれば、式(I)の化合物を調製する方法が提供され
る。
る。
【0040】 本発明の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製され得る。R1〜R7は
、前で規定した通りである。アルデヒド(III)は、インドール(II)の、
例えば、ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンとの反応によって調製され得
る。塩化物(IV)は、アルデヒド(III)から、適切なブロモ−クロロ−ア
ルカン、ヨード−クロロ−アルカンまたはクロロ−アルカン−スルホネートとの
、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基の存在下での
反応により、形成され得る。ヨウ化物(V)の形成は、塩化物(IV)とヨウ化
ナトリウムなどのヨウ化物塩との、アセトニトリルなどの溶媒中での反応により
、達成され得る。アルデヒド(VI)は、ヨウ化物(V)と水素化トリアルキル
スズとの、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)またはアゾビ
スイソブチロニトリルなどの試薬の存在下、トルエンなどの溶媒中での反応によ
り、形成され得る。ニトロアルケン(VII)は、アルデヒド(VI)とニトロ
アルカンとの反応により、得られ得る。式(I)の化合物は、ニトロアルケン(
VII)と水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との、エーテル系(eth
ereal)溶媒中での反応により、形成され得る。
、前で規定した通りである。アルデヒド(III)は、インドール(II)の、
例えば、ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンとの反応によって調製され得
る。塩化物(IV)は、アルデヒド(III)から、適切なブロモ−クロロ−ア
ルカン、ヨード−クロロ−アルカンまたはクロロ−アルカン−スルホネートとの
、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基の存在下での
反応により、形成され得る。ヨウ化物(V)の形成は、塩化物(IV)とヨウ化
ナトリウムなどのヨウ化物塩との、アセトニトリルなどの溶媒中での反応により
、達成され得る。アルデヒド(VI)は、ヨウ化物(V)と水素化トリアルキル
スズとの、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)またはアゾビ
スイソブチロニトリルなどの試薬の存在下、トルエンなどの溶媒中での反応によ
り、形成され得る。ニトロアルケン(VII)は、アルデヒド(VI)とニトロ
アルカンとの反応により、得られ得る。式(I)の化合物は、ニトロアルケン(
VII)と水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との、エーテル系(eth
ereal)溶媒中での反応により、形成され得る。
【0041】 反応スキーム1
【0042】
【化3】 式(I)(R1および/またはR2=アルキル)の化合物は、ナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド、ギ酸またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元
剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元アルキル化のような標準
的方法によって式(I)(R1=R2=H)の化合物から調製され得る。
セトキシボロヒドリド、ギ酸またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元
剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元アルキル化のような標準
的方法によって式(I)(R1=R2=H)の化合物から調製され得る。
【0043】 本明細書中で言及されるプロセスのいずれかにおいて、置換基R4、R5、R6
またはR7のいずれかが、必要とされる物以外である場合、この置換基は公知の
方法によって所望の置換基に変換され得る。この置換基R4、R5、R6またはR7 はまた、反応が実行される条件に対して保護することを必要とし得る。このよう
な場合、この保護基は、反応が完了された後に除去され得る。
またはR7のいずれかが、必要とされる物以外である場合、この置換基は公知の
方法によって所望の置換基に変換され得る。この置換基R4、R5、R6またはR7 はまた、反応が実行される条件に対して保護することを必要とし得る。このよう
な場合、この保護基は、反応が完了された後に除去され得る。
【0044】 上記のプロセスは、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として本発明の化合物を
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切
な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ
得る。
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切
な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ
得る。
【0045】 本発明の組成物は、1個以上の薬学的に受容可能なキャリアを使用して、従来
の様式で処方され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔、経鼻、非
経口(例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の)の経皮的または直腸の投与のた
めに、あるいは吸息(inhalation)または吸入(insufflat
ion)による投与に適した形態で処方され得る。
の様式で処方され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔、経鼻、非
経口(例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の)の経皮的または直腸の投与のた
めに、あるいは吸息(inhalation)または吸入(insufflat
ion)による投与に適した形態で処方され得る。
【0046】 経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化ト
ウモロコシデンプン(pregelatinised maize starc
h)、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充
填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑
剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート(sodium
starch glycollate));または湿潤剤(例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート)のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として与えられ
得る。このような液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア
);非水溶性ビヒクル(例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール
);および保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸ま
たはソルビン酸)のような薬学的に受容可能な添加剤と共に従来の方法によって
、調製され得る。
ウモロコシデンプン(pregelatinised maize starc
h)、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充
填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑
剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート(sodium
starch glycollate));または湿潤剤(例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート)のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として与えられ
得る。このような液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア
);非水溶性ビヒクル(例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール
);および保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸ま
たはソルビン酸)のような薬学的に受容可能な添加剤と共に従来の方法によって
、調製され得る。
【0047】 口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で処方される錠剤またはトローチの
形態をとり得る。
形態をとり得る。
【0048】 本発明の活性化合物は、注入(従来のカテーテル技術または輸液(infus
ion)を使用することを含む)による非経口投与のために処方され得る。注入
のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容器
の単位投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤およ
び/または分散剤のような処方剤を含み得る。
ion)を使用することを含む)による非経口投与のために処方され得る。注入
のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容器
の単位投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤およ
び/または分散剤のような処方剤を含み得る。
【0049】 あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル(例えば、滅菌無ピロゲン
(pyrogen)水)との再構成のための粉末形態であり得る。
(pyrogen)水)との再構成のための粉末形態であり得る。
【0050】 本発明の活性化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのよ
うな従来の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され
得る。
うな従来の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され
得る。
【0051】 鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によっ
て圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で
、あるいは適切な噴霧剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体
)の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都合
よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達す
るために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器(inhaler or i
nsufflator)における使用のためのカプセルおよびカートリッジ(例
えば、ゼラチンから作製される)は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクト
ースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。
て圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で
、あるいは適切な噴霧剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体
)の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都合
よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達す
るために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器(inhaler or i
nsufflator)における使用のためのカプセルおよびカートリッジ(例
えば、ゼラチンから作製される)は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクト
ースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。
【0052】 上記で参照した状態(例えば肥満)の処置のために平均的な成人への経口、非
経口または口腔投与についての本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば
、1日あたり1回〜4回投与され得る単位用量あたり0.1〜500mgの活性
成分である。
経口または口腔投与についての本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば
、1日あたり1回〜4回投与され得る単位用量あたり0.1〜500mgの活性
成分である。
【0053】 本発明は、ここで以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が例のみ
のつもりで記載され、詳細部の改変が本発明の範囲から逸脱することなく実施さ
れ得る。
のつもりで記載され、詳細部の改変が本発明の範囲から逸脱することなく実施さ
れ得る。
【0054】 (実施例) (アッセイ手順) (1.セレトニンレセプターに対する結合) 式(I)の化合物のセレトニンレセプターに対する結合は、標準方法によって
インビトロで決定された。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物
を研究した。
インビトロで決定された。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物
を研究した。
【0055】 方法(a):5−HT2Cレセプターに対する結合の場合、5−HT2Cレセプタ
ーを[3H]−5−HTで放射能標識した。CHO細胞株中の5−HT2Cレセプ
ターに対する化合物の親和性を、D.Hoyer,G.EngelおよびH.O
.Kalkman,European J.Pharmacol.,1985,
118,13−23の手順に従って決定した。
ーを[3H]−5−HTで放射能標識した。CHO細胞株中の5−HT2Cレセプ
ターに対する化合物の親和性を、D.Hoyer,G.EngelおよびH.O
.Kalkman,European J.Pharmacol.,1985,
118,13−23の手順に従って決定した。
【0056】 方法(b):5−HT2Bレセプターに対する結合の場合、5−HT2Bレセプタ
ーを[3H]−5−HTで放射能標識した。CHO細胞株中のヒト5−HT2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、K.Schmuck,C.Ullmer,
P.EngelsおよびH.Lubbert,FEBS Lett.,1994
,342,85−90の手順に従って決定した。
ーを[3H]−5−HTで放射能標識した。CHO細胞株中のヒト5−HT2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、K.Schmuck,C.Ullmer,
P.EngelsおよびH.Lubbert,FEBS Lett.,1994
,342,85−90の手順に従って決定した。
【0057】 方法(c):5−HT2Aレセプターに対する結合の場合、5−HT2Aレセプタ
ーを[125I]−DOIで放射能標識した。CHO細胞株中の5−HT2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、D.J.McKennaおよびS.J.Per
outka,J.Neurosci.,1989,9,3482−90の手順に
従って決定した。
ーを[125I]−DOIで放射能標識した。CHO細胞株中の5−HT2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、D.J.McKennaおよびS.J.Per
outka,J.Neurosci.,1989,9,3482−90の手順に
従って決定した。
【0058】 このように決定した式(I)の化合物の活性を表Iに示す。
【0059】
【表1】 (2.機能的活性) 式(I)の化合物の機能的活性を、Fluorimetric Imagin
g Plate reader(FLIPR)を使用してアッセイした。試験の
前日に、ヒト5−HT2Cまたはヒト5−HT2Aレセプターを発現するCHO細胞
を計測し、そして標準96ウェルマイクロタイタープレートにプレートし、集密
的な(confluent)単層を与えた。次いで、この細胞は、カルシウム感
受性色素Fluo−3−AMで色素負荷(load)した。組み込まれていない
色素を、自動化細胞ウォッシャーを使用して除去し、全容量が100μL/ウェ
ルのアッセイ緩衝液(20mM Hepesおよび2.5mM プロベネシドを
含むHanks平衡化塩溶液)を残した。蛍光測定の間、FLIPR96ウェル
プレートの各ウェルに、70μL/秒の速度で薬物(50μLのアッセイ緩衝液
中に溶解した)を加えた。この測定を、1秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測
定し(薬物添加後の約10〜15秒)、そして10μM 5−HT(100%と
して定義される)によって生じる応答と比較し、これはパーセンテージ応答(相
対効力)として表された。用量応答曲線を、Graphpad Prism(G
raph Software Inc.)を使用して作成した。
g Plate reader(FLIPR)を使用してアッセイした。試験の
前日に、ヒト5−HT2Cまたはヒト5−HT2Aレセプターを発現するCHO細胞
を計測し、そして標準96ウェルマイクロタイタープレートにプレートし、集密
的な(confluent)単層を与えた。次いで、この細胞は、カルシウム感
受性色素Fluo−3−AMで色素負荷(load)した。組み込まれていない
色素を、自動化細胞ウォッシャーを使用して除去し、全容量が100μL/ウェ
ルのアッセイ緩衝液(20mM Hepesおよび2.5mM プロベネシドを
含むHanks平衡化塩溶液)を残した。蛍光測定の間、FLIPR96ウェル
プレートの各ウェルに、70μL/秒の速度で薬物(50μLのアッセイ緩衝液
中に溶解した)を加えた。この測定を、1秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測
定し(薬物添加後の約10〜15秒)、そして10μM 5−HT(100%と
して定義される)によって生じる応答と比較し、これはパーセンテージ応答(相
対効力)として表された。用量応答曲線を、Graphpad Prism(G
raph Software Inc.)を使用して作成した。
【0060】 このように測定した式(I)の化合物の活性を表2に示す。
【0061】
【表2】 (3.インビボ効力) 5−HT2Cアゴニストのインビボ効力を、ラットの3つの特異的挙動(5HT 2C 症候群)を誘発する本化合物の性能によって評価した。
【0062】 5HT2C症候群は、ラットの3つの特異的挙動を誘発するためのそれらの性能
を通して5HT2Cアゴニストのインビボ効力を評価するための急速スクリーニン
グ法である。動物に、陽性コントロール(mCPP)、試験化合物またはビヒク
ルのいずれかを、皮下または経口のいずれかで投与した。動物を、オープンベン
チ上で、典型的に投与後の30分、60分および180分後に観察し、そして症
候群の程度を開張(splayed)肢、丸い姿勢および逆腫脹(retro−
pulsion)(これらの3つの特異的挙動は症候群を構成する)の存在およ
び重篤度に依存して、0〜3のスケールで2分間にわたって評価した。Krus
kal−Wallis Analysis of Varianceを使用して
データを分析し、この後の適切な試験を実施した。全ての統計的分析を、Exc
el 7.0版(Microsoft Corp.)およびStatistic
a5.0版(Statsoft,Inc.)を使用して行った。
を通して5HT2Cアゴニストのインビボ効力を評価するための急速スクリーニン
グ法である。動物に、陽性コントロール(mCPP)、試験化合物またはビヒク
ルのいずれかを、皮下または経口のいずれかで投与した。動物を、オープンベン
チ上で、典型的に投与後の30分、60分および180分後に観察し、そして症
候群の程度を開張(splayed)肢、丸い姿勢および逆腫脹(retro−
pulsion)(これらの3つの特異的挙動は症候群を構成する)の存在およ
び重篤度に依存して、0〜3のスケールで2分間にわたって評価した。Krus
kal−Wallis Analysis of Varianceを使用して
データを分析し、この後の適切な試験を実施した。全ての統計的分析を、Exc
el 7.0版(Microsoft Corp.)およびStatistic
a5.0版(Statsoft,Inc.)を使用して行った。
【0063】 このように測定した実施例3の活性は、20mg/kg皮下投与後、本化合物
が少なくとも180分間の有意な薬理学的効力を維持することを示す。
が少なくとも180分間の有意な薬理学的効力を維持することを示す。
【0064】 (合成例) 実施例1: (RS)−1−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩
【0065】
【化4】 (5−クロロインドール−3−カルボキシアルデヒド) 撹拌中のジメチルホルムアミド(20mL)に、0℃でオキシ塩化リン(4.
6mL、49mmol)を滴下して加えた。この混合物を10分間撹拌し、そし
て5−クロロインドール(5.0g、33mmol)のジメチルホルムアミド(
5mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を40℃に45分間加熱し、室温に
冷却し、次いで、水酸化ナトリウム(5.9g、148mmol)の水(20m
L)溶液で処理した。この混合物を50℃に10分間加熱し、室温に冷却して、
クラッシュアイス(100mL)上に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキ
を再結晶(メタノール)し、生成物を白色固体として得た(3.5g、59%)
:融点215〜216℃;実測値:C、60.13;H、3.40;N、7.7
5%。C9H6ClNO計算値:C、60.19;H、3.37;N、7.79%
。
6mL、49mmol)を滴下して加えた。この混合物を10分間撹拌し、そし
て5−クロロインドール(5.0g、33mmol)のジメチルホルムアミド(
5mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を40℃に45分間加熱し、室温に
冷却し、次いで、水酸化ナトリウム(5.9g、148mmol)の水(20m
L)溶液で処理した。この混合物を50℃に10分間加熱し、室温に冷却して、
クラッシュアイス(100mL)上に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキ
を再結晶(メタノール)し、生成物を白色固体として得た(3.5g、59%)
:融点215〜216℃;実測値:C、60.13;H、3.40;N、7.7
5%。C9H6ClNO計算値:C、60.19;H、3.37;N、7.79%
。
【0066】 (5−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 粉末水酸化カリウム(85%、2.6g、39mmol)のメチルスルホキシ
ド(20mL)中の撹拌混合物に、5−クロロインドール−3−カルボキシアル
デヒド(3.5g、19mmol)のメチルスルホキシド(5mL)溶液を滴下
して加えた。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−3−クロロプロ
パン(2.9mL、29mmol)を滴下して加えた。この混合物を1時間撹拌
し、そして酢酸エチル(3×40mL)と水(100mL)との間で分配した。
合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そ
して真空中で濃縮した。固体残渣を再結晶(2−プロパノール)して、生成物を
白色固体として得た(4.1g、82%):融点107〜108℃;実測値:C
、56.51;H、4.26;N、5.44%。C12H11Cl2NO計算値:C
、56.27;H、4.33;N、5.47%。
デヒド) 粉末水酸化カリウム(85%、2.6g、39mmol)のメチルスルホキシ
ド(20mL)中の撹拌混合物に、5−クロロインドール−3−カルボキシアル
デヒド(3.5g、19mmol)のメチルスルホキシド(5mL)溶液を滴下
して加えた。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−3−クロロプロ
パン(2.9mL、29mmol)を滴下して加えた。この混合物を1時間撹拌
し、そして酢酸エチル(3×40mL)と水(100mL)との間で分配した。
合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そ
して真空中で濃縮した。固体残渣を再結晶(2−プロパノール)して、生成物を
白色固体として得た(4.1g、82%):融点107〜108℃;実測値:C
、56.51;H、4.26;N、5.44%。C12H11Cl2NO計算値:C
、56.27;H、4.33;N、5.47%。
【0067】 (5−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 5−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒド(3.8g、15mmol)およびヨウ化ナトリウム(4.5g、30mm
ol)の、アセトニトリル(50mL)中の撹拌溶液を、アルゴン下で18時間
加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル(3×30mL)と水(50mL)
との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
、水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生
成物を黄色オイルとして得(5.0g、96%)、これをすぐに使用した。
デヒド) 5−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒド(3.8g、15mmol)およびヨウ化ナトリウム(4.5g、30mm
ol)の、アセトニトリル(50mL)中の撹拌溶液を、アルゴン下で18時間
加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル(3×30mL)と水(50mL)
との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
、水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生
成物を黄色オイルとして得(5.0g、96%)、これをすぐに使用した。
【0068】 (7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒド) 5−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒド(5.0g、14mmol)のトルエン(75mL)中の撹拌溶液に、アル
ゴン下還流下で、2時間にわたって、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカル
ボニトリル)(3.5g、14mmol)および水素化トリ−n−ブチルスズ(
7.8mL、29mmol)のトルエン(75mL)溶液を、滴下して加えた。
この混合物を3時間撹拌し、室温に冷却し、そしてフッ化カリウム(3.5g、
60mmol)および水(15mL)を添加した。この混合物を18時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターケーキを洗浄(酢酸エチ
ル)し、そして濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[SiO2
;酢酸エチル−ヘキサン(9:1)]により精製し、そして再結晶(メタノール
)して、生成物を白色固体として得た(1.1g、36%):融点179〜18
0℃;実測値:C、65.54;H、4.61;N、6.38%。C12H10Cl
NO計算値:C、65.61;H、4.59;N、6.37%。
9−カルボキシアルデヒド) 5−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒド(5.0g、14mmol)のトルエン(75mL)中の撹拌溶液に、アル
ゴン下還流下で、2時間にわたって、1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカル
ボニトリル)(3.5g、14mmol)および水素化トリ−n−ブチルスズ(
7.8mL、29mmol)のトルエン(75mL)溶液を、滴下して加えた。
この混合物を3時間撹拌し、室温に冷却し、そしてフッ化カリウム(3.5g、
60mmol)および水(15mL)を添加した。この混合物を18時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターケーキを洗浄(酢酸エチ
ル)し、そして濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[SiO2
;酢酸エチル−ヘキサン(9:1)]により精製し、そして再結晶(メタノール
)して、生成物を白色固体として得た(1.1g、36%):融点179〜18
0℃;実測値:C、65.54;H、4.61;N、6.38%。C12H10Cl
NO計算値:C、65.61;H、4.59;N、6.37%。
【0069】 (1−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒド(1.0g、4.6mmol)および酢酸アンモニウム
(0.4g、5.2mmol)のニトロエタン(10mL)中の撹拌溶液を、1
00℃に1時間加熱して、室温に冷却し、メタノール(30mL)で希釈して、
0℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶(トルエン)して、
生成物を黄色針状物として得た(0.58g、46%):融点162〜1623
℃;実測値:C、60.68;H、4.67;N、9.98%。C14H13ClN 2 O2計算値:C、60.77;H、4.73;N、10.12%。
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒド(1.0g、4.6mmol)および酢酸アンモニウム
(0.4g、5.2mmol)のニトロエタン(10mL)中の撹拌溶液を、1
00℃に1時間加熱して、室温に冷却し、メタノール(30mL)で希釈して、
0℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶(トルエン)して、
生成物を黄色針状物として得た(0.58g、46%):融点162〜1623
℃;実測値:C、60.68;H、4.67;N、9.98%。C14H13ClN 2 O2計算値:C、60.77;H、4.73;N、10.12%。
【0070】 ((RS)−1−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩) 水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、2.7mL、2.7mmo
l)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下で、1−(7−クロロ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−ニ
トロ−1−プロペン(0.5g、1.8mmol)のTHF(10mL)溶液を
滴下して加えた。この混合物を4時間加熱還流し、そして0℃に冷却した。この
混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(50mL)を滴下して加え、そし
てこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液をジクロ
ロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライ
ン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、エーテル(ethere
al)塩化水素(1.0M、2mL、2mmol)で処理し、そして真空中で濃
縮した。この濃縮物を再結晶(2−プロパノール)して、表題化合物を白色固体
として得た(0.23g、45%):融点272〜273℃;実測値:C、57
.86;H、6.37;N、9.41%。C14H17ClN2.HCl.0.25
H2O計算値:C、58.03;H、6.39;N、9.67%。
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩) 水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、2.7mL、2.7mmo
l)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、アルゴン下で、1−(7−クロロ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−ニ
トロ−1−プロペン(0.5g、1.8mmol)のTHF(10mL)溶液を
滴下して加えた。この混合物を4時間加熱還流し、そして0℃に冷却した。この
混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(50mL)を滴下して加え、そし
てこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液をジクロ
ロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライ
ン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、エーテル(ethere
al)塩化水素(1.0M、2mL、2mmol)で処理し、そして真空中で濃
縮した。この濃縮物を再結晶(2−プロパノール)して、表題化合物を白色固体
として得た(0.23g、45%):融点272〜273℃;実測値:C、57
.86;H、6.37;N、9.41%。C14H17ClN2.HCl.0.25
H2O計算値:C、58.03;H、6.39;N、9.67%。
【0071】 実施例2: (RS)−1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H
−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩
−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩
【0072】
【化5】 (5,6−ジフルオロインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5,6−ジフルオロインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5,6−ジフ
ルオロインドールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.9g(78
%)の生成物を、淡黄色固体として得た:融点236〜238℃;実測値:C、
58.34;H、2.79;N、7.27%。C9H5F2NO.0.25H2O計
算値:C、58.23;H、2.99;N、7.55%。
ルオロインドールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.9g(78
%)の生成物を、淡黄色固体として得た:融点236〜238℃;実測値:C、
58.34;H、2.79;N、7.27%。C9H5F2NO.0.25H2O計
算値:C、58.23;H、2.99;N、7.55%。
【0073】 (5,6−ジフルオロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボ
キシアルデヒド) 5,6−ジフルオロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5,6−ジフルオロインドール−3−カルボキシアルデヒドか
ら、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.9g(78%)の生成物を、黄
色固体として得た:融点111〜113℃;実測値:C、55.87;H、3.
94;N、5.40%。C12H10ClF2NO計算値:C、55.94;H、3
.91;N、5.44%。
キシアルデヒド) 5,6−ジフルオロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5,6−ジフルオロインドール−3−カルボキシアルデヒドか
ら、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.9g(78%)の生成物を、黄
色固体として得た:融点111〜113℃;実測値:C、55.87;H、3.
94;N、5.40%。C12H10ClF2NO計算値:C、55.94;H、3
.91;N、5.44%。
【0074】 (5,6−ジフルオロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボ
キシアルデヒド) 5,6−ジフルオロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5,6−ジフルオロ−1−(3−クロロプロピル)インドール
−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変
して調製し、生成物を、黄色固体として得た(2.7g、87%):粗生成物を
カラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エチル(3:2)]で精
製した。サンプルを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、以下を与えた:融点
95〜97℃;実測値:C、41.42;H、2.94;N、3.99%。C12 H10F2INO計算値:C、41.28;H、2.89;N、4.01%。
キシアルデヒド) 5,6−ジフルオロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5,6−ジフルオロ−1−(3−クロロプロピル)インドール
−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変
して調製し、生成物を、黄色固体として得た(2.7g、87%):粗生成物を
カラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エチル(3:2)]で精
製した。サンプルを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、以下を与えた:融点
95〜97℃;実測値:C、41.42;H、2.94;N、3.99%。C12 H10F2INO計算値:C、41.28;H、2.89;N、4.01%。
【0075】 (6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−カルボキシアルデヒド) 6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−カルボキシアルデヒドを、5,6−ジフルオロ−1−(3−ヨードプ
ロピル)インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に
従って、以下を改変して調製し、生成物を、淡黄色固体として得た(1.1g、
66%):粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エ
チル(1:1)]で精製した。この粗生成物を、さらに精製することなくすぐに
使用した。
ドール−9−カルボキシアルデヒド) 6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−カルボキシアルデヒドを、5,6−ジフルオロ−1−(3−ヨードプ
ロピル)インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に
従って、以下を改変して調製し、生成物を、淡黄色固体として得た(1.1g、
66%):粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エ
チル(1:1)]で精製した。この粗生成物を、さらに精製することなくすぐに
使用した。
【0076】 (1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、6,7−ジフルオロ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシア
ルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して、調製した:反
応混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、そして酢酸エチル(3×3
0mL)と水との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、
カラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]で精
製して、生成物を黄色固体として得た(0.9g、72%)。サンプルをメタノ
ールで再結晶して、以下を与えた:融点156〜8℃、実測値:C、62.63
;H、5.42;N、9.30%。C14H12F2N2O2.0.3C6H14計算値:
C、62.40;H、5.37;N、9.21%。
]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、6,7−ジフルオロ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシア
ルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して、調製した:反
応混合物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、そして酢酸エチル(3×3
0mL)と水との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、
カラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘキサン−酢酸エチル(3:1)]で精
製して、生成物を黄色固体として得た(0.9g、72%)。サンプルをメタノ
ールで再結晶して、以下を与えた:融点156〜8℃、実測値:C、62.63
;H、5.42;N、9.30%。C14H12F2N2O2.0.3C6H14計算値:
C、62.40;H、5.37;N、9.21%。
【0077】 ((RS)−1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[
1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩) (RS)−1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩を、1−(6,
7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例1に記載の方法に従って、
以下を改変して、調製した:反応混合物を4時間加熱還流して、0℃に冷却し、
そして酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(150mL)およびジエチルエーテル
(100mL)に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、celite(登録商
標)を通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合
わせた有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空中
で濃縮し、エーテル塩化水素(1.0M、2mL、2mmol)で処理し、そし
て真空中で濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル、2−プロパノール)して、表
題化合物を白色固体(0.55g、63%)として得た:融点264〜266℃
。実測値:C、58.67;H、6.09;N、9.65%。C14H16F2N2.
HCl計算値:C、58.64;H、5.98;N、9.76%。
1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩) (RS)−1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩酸塩を、1−(6,
7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例1に記載の方法に従って、
以下を改変して、調製した:反応混合物を4時間加熱還流して、0℃に冷却し、
そして酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(150mL)およびジエチルエーテル
(100mL)に注いだ。この混合物を30分間撹拌し、celite(登録商
標)を通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合
わせた有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空中
で濃縮し、エーテル塩化水素(1.0M、2mL、2mmol)で処理し、そし
て真空中で濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル、2−プロパノール)して、表
題化合物を白色固体(0.55g、63%)として得た:融点264〜266℃
。実測値:C、58.67;H、6.09;N、9.65%。C14H16F2N2.
HCl計算値:C、58.64;H、5.98;N、9.76%。
【0078】 実施例3: (RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
【0079】
【化6】 (5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5−メトキシインド
ールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、5.1g(85%)の生成物
を、白色固体として得た:融点179〜180℃;実測値:C、68.37;H
、5.15;N、7.98%。C10H9NO2計算値:C、68.56;H、5.
18;N、7.99%。
ールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、5.1g(85%)の生成物
を、白色固体として得た:融点179〜180℃;実測値:C、68.37;H
、5.15;N、7.98%。C10H9NO2計算値:C、68.56;H、5.
18;N、7.99%。
【0080】 (1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシインドール−3−カルボキシア
ルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシインドール−3−カルボキシアル
デヒドを、5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1
に記載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を18時間撹拌し
、氷水(100mL)に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶[イ
ソプロピルエーテル、2−プロパノール(1:1)]して、生成物を白色結晶性
固体として得た(4.6g、63%):融点75〜76℃;NMR δH(40
0MHz、CDCl3)2.29(2H,五重線,J6Hz)3.46(2H,
t,J6Hz)3.87(3H,s)4.36(2H,t,J6Hz)6.95
(1H,dd,J2.5,9Hz)7.27(1H,d,J9Hz)7.69(
1H,s)7.77(1H,d,J2.5Hz)9.94(1H,s)。
ルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシインドール−3−カルボキシアル
デヒドを、5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1
に記載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を18時間撹拌し
、氷水(100mL)に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶[イ
ソプロピルエーテル、2−プロパノール(1:1)]して、生成物を白色結晶性
固体として得た(4.6g、63%):融点75〜76℃;NMR δH(40
0MHz、CDCl3)2.29(2H,五重線,J6Hz)3.46(2H,
t,J6Hz)3.87(3H,s)4.36(2H,t,J6Hz)6.95
(1H,dd,J2.5,9Hz)7.27(1H,d,J9Hz)7.69(
1H,s)7.77(1H,d,J2.5Hz)9.94(1H,s)。
【0081】 (1−(3−ヨードプロピル)−5−メトキシ−インドール−3−カルボキシ
アルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メトキシ−インドール−3−カルボキシア
ルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシ−インドール−3−カ
ルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して調製
した:反応混合物を18時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル(3×
30mL)と水(50mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(メ
タ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
そして真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘ
プタン−酢酸エチル(3:1)]で精製して、生成物を黄色オイルとして得た(
4.9g、78%)。これを、すぐに使用した。
アルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メトキシ−インドール−3−カルボキシア
ルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メトキシ−インドール−3−カ
ルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して調製
した:反応混合物を18時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル(3×
30mL)と水(50mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(メ
タ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
そして真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[SiO2;ヘ
プタン−酢酸エチル(3:1)]で精製して、生成物を黄色オイルとして得た(
4.9g、78%)。これを、すぐに使用した。
【0082】 (7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール
−9−カルボキシアルデヒド) 7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メトキシ−イ
ンドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製
し、0.41g(13%)の生成物を白色固体として得た:融点151〜152
℃:実測値:C、72.25;H、6.10;N、6.46%。C13H13NO2
計算値:C、72.54;H、6.09;N、6.50%。
−9−カルボキシアルデヒド) 7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メトキシ−イ
ンドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製
し、0.41g(13%)の生成物を白色固体として得た:融点151〜152
℃:実測値:C、72.25;H、6.10;N、6.46%。C13H13NO2
計算値:C、72.54;H、6.09;N、6.50%。
【0083】 (1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メトキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから
、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を10
0℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチル(2×20mL)と水(
30mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー
[SiO2;酢酸エチル−ヘプタン(1:1)]で精製して、生成物を黄色針状
物として得た(0.46g、91%):融点143℃:実測値:C、66.32
;H、5.89;N、10.27%。C15H16N2O3計算値:C、66.16;
H、5.92;N、10.28%。
ドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メトキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから
、実施例1に記載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を10
0℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチル(2×20mL)と水(
30mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー
[SiO2;酢酸エチル−ヘプタン(1:1)]で精製して、生成物を黄色針状
物として得た(0.46g、91%):融点143℃:実測値:C、66.32
;H、5.89;N、10.27%。C15H16N2O3計算値:C、66.16;
H、5.92;N、10.28%。
【0084】 ((RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−メ
トキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改
変して調製した:反応混合物を4時間加熱還流し、0℃に冷却し、そして酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加した。この混合物を3
0分間撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタン(
3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮した。この濃縮物を2−プロパノ
ール(1mL)に溶解し、そしてフマル酸(0.17g、1.5mmol)の2
−プロパノール(20mL)溶液を50℃で添加した。この溶液を0℃に冷却し
、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(2−プロパノール、エーテル)し
、そして乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.22g、42%):
融点194〜196℃;実測値:C、63.27;H、6.80;N、7.69
%。C19H24N2O5計算値:C、63.32;H、6.71;N、7.77%。
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−メ
トキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例1に記載の方法に従って、以下を改
変して調製した:反応混合物を4時間加熱還流し、0℃に冷却し、そして酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液(50mL)をゆっくりと添加した。この混合物を3
0分間撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタン(
3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮した。この濃縮物を2−プロパノ
ール(1mL)に溶解し、そしてフマル酸(0.17g、1.5mmol)の2
−プロパノール(20mL)溶液を50℃で添加した。この溶液を0℃に冷却し
、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(2−プロパノール、エーテル)し
、そして乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(0.22g、42%):
融点194〜196℃;実測値:C、63.27;H、6.80;N、7.69
%。C19H24N2O5計算値:C、63.32;H、6.71;N、7.77%。
【0085】 実施例4: (RS)−1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレート
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレート
【0086】
【化7】 (4−クロロインドール−3−カルボキシアルデヒド) 4−クロロインドール−3−カルボキシアルデヒドを、4−クロロインドール
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、7.8g(100%)の生成物を
得、これをさらに精製することなく使用した。
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、7.8g(100%)の生成物を
得、これをさらに精製することなく使用した。
【0087】 (4−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 4−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、4−クロロインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記
載の方法に従って調製し、3.8g(45%、4−クロロインドールから)の生
成物を、白色固体として得た:融点89℃;実測値:C、56.16;H、4.
23;N、5.40%。C12H11Cl2NO計算値:C、56.27;H、4.
33;N、5.47%。
デヒド) 4−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、4−クロロインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記
載の方法に従って調製し、3.8g(45%、4−クロロインドールから)の生
成物を、白色固体として得た:融点89℃;実測値:C、56.16;H、4.
23;N、5.40%。C12H11Cl2NO計算値:C、56.27;H、4.
33;N、5.47%。
【0088】 (4−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 4−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、4−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシ
アルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、4.2g(83%)の
生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
デヒド) 4−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、4−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシ
アルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、4.2g(83%)の
生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
【0089】 (8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒド) 8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、4−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドー
ル−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、1
.0g(39%)の生成物を白色固体として得た:融点160〜161℃;実測
値:C、65.70;H、4.54;N、6.34%。C12H10NClO計算値
:C、65.61;H、4.59;N、6.37%。
9−カルボキシアルデヒド) 8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、4−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)インドー
ル−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、1
.0g(39%)の生成物を白色固体として得た:融点160〜161℃;実測
値:C、65.70;H、4.54;N、6.34%。C12H10NClO計算値
:C、65.61;H、4.59;N、6.37%。
【0090】 (1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、8−クロロ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例3に記載の方法に従って調製し、1.1g(95%)の生成物を黄色針状物
として得た:融点137〜138℃;実測値:C、60.68;H、4.73;
N、9.95%。C14H13N2ClO2計算値:C、60.77;H、4.73;
N、10.12%。
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、8−クロロ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例3に記載の方法に従って調製し、1.1g(95%)の生成物を黄色針状物
として得た:融点137〜138℃;実測値:C、60.68;H、4.73;
N、9.95%。C14H13N2ClO2計算値:C、60.77;H、4.73;
N、10.12%。
【0091】 ((RS)−1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレート) (RS)−1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレートを、1−(8−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0
.71g(53%)の生成物を白色固体として得た。2−プロパノールから再結
晶されたサンプルは、以下を与えた:融点207〜208℃;実測値:C、61
.67;H、6.31;N、8.79%。C14H17N2Cl.0.5C4H4.0
.25H2O計算値:C、61.73;H、6.31;N、9.00%。
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレート) (RS)−1−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンヘミフマレートを、1−(8−
クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0
.71g(53%)の生成物を白色固体として得た。2−プロパノールから再結
晶されたサンプルは、以下を与えた:融点207〜208℃;実測値:C、61
.67;H、6.31;N、8.79%。C14H17N2Cl.0.5C4H4.0
.25H2O計算値:C、61.73;H、6.31;N、9.00%。
【0092】 実施例5: (RS)−1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
【0093】
【化8】 (5−ブロモインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5−ブロモインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5−ブロモインドール
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、5.1g(89%)の生成物を、
ベージュの固体として得、これをさらに精製することなく使用した:IR νma x (ヌジョール)/cm-1 3222、2925、2855、1712、164
4、1524、1459、1441、1378、1290、1129、1096
、856、799、782、728、673、609および573;NMR δ H (400MHz、CDCl3)6.31(1H,dd,J2,8.5Hz)6.
41(1H,d,J8.5Hz)7.13(1H,d,J2Hz)7.26(1
H,s)8.84(1H,s)11.21(1H,s)。
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、5.1g(89%)の生成物を、
ベージュの固体として得、これをさらに精製することなく使用した:IR νma x (ヌジョール)/cm-1 3222、2925、2855、1712、164
4、1524、1459、1441、1378、1290、1129、1096
、856、799、782、728、673、609および573;NMR δ H (400MHz、CDCl3)6.31(1H,dd,J2,8.5Hz)6.
41(1H,d,J8.5Hz)7.13(1H,d,J2Hz)7.26(1
H,s)8.84(1H,s)11.21(1H,s)。
【0094】 (5−ブロモ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 5−ブロモ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、5−ブロモインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記
載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を18時間撹拌し、氷
水(200mL)に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(水、ヘプ
タン)し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル)
によって精製して、4.6g(77%)の生成物を白色固体として得た:IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1660、1610、1
532、1469、1402、1378、1302、1171、1195、10
35、968、818、786、722、666、622および610;NMR
δH(400MHz、CDCl3)2.32(2H,m)3.48(2H,t,
J6.5Hz)4.41(2H,t,J6.5z)7.28(1H,d,J9H
z)7.44(1H,dd,J2,8.5Hz)7.76(1H,s)8.47
(1H,d,J3Hz)9.98(1H,s)。
デヒド) 5−ブロモ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、5−ブロモインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記
載の方法に従って、以下を改変して調製した:反応混合物を18時間撹拌し、氷
水(200mL)に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(水、ヘプ
タン)し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル)
によって精製して、4.6g(77%)の生成物を白色固体として得た:IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1660、1610、1
532、1469、1402、1378、1302、1171、1195、10
35、968、818、786、722、666、622および610;NMR
δH(400MHz、CDCl3)2.32(2H,m)3.48(2H,t,
J6.5Hz)4.41(2H,t,J6.5z)7.28(1H,d,J9H
z)7.44(1H,dd,J2,8.5Hz)7.76(1H,s)8.47
(1H,d,J3Hz)9.98(1H,s)。
【0095】 (5−ブロモ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 5−ブロモ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、5−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシ
アルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、6.0g(100%)
の生成物を、黄色オイルとして得、これをすぐに使用した。
デヒド) 5−ブロモ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドを、5−クロロ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキシ
アルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、6.0g(100%)
の生成物を、黄色オイルとして得、これをすぐに使用した。
【0096】 (7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒド) 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、5−ブロモ−1−(3−ヨードプロピル)インドー
ル−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、1
.2g(32%)の生成物を、白色固体として得た:融点189〜191℃;I
R νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1651、1606
、1534、1452、1442、1397、1377、1360、1314、
1288、1245、1050、1038、802、775、および571;N
MR δH(400MHz、CDCl3)2.72(2H,m)3.25(2H,
t,J7.5Hz)4.08(2H,t,J7Hz)7.07(1H,d,J8
.5Hz)7.29(1H,d,J8.5Hz)8.31(1H,s)9.90
(1H,s)。
9−カルボキシアルデヒド) 7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、5−ブロモ−1−(3−ヨードプロピル)インドー
ル−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、1
.2g(32%)の生成物を、白色固体として得た:融点189〜191℃;I
R νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1651、1606
、1534、1452、1442、1397、1377、1360、1314、
1288、1245、1050、1038、802、775、および571;N
MR δH(400MHz、CDCl3)2.72(2H,m)3.25(2H,
t,J7.5Hz)4.08(2H,t,J7Hz)7.07(1H,d,J8
.5Hz)7.29(1H,d,J8.5Hz)8.31(1H,s)9.90
(1H,s)。
【0097】 (1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−ブロモ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、1.1g(81%)の生成物を、黄色針状
物として得た:融点173℃;実測値:C、52.44;H、4.10;N、8
.75%。C14H13N2BrO計算値:C、52.36;H、4.08;N、8
.72%。
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−ブロモ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、1.1g(81%)の生成物を、黄色針状
物として得た:融点173℃;実測値:C、52.44;H、4.10;N、8
.75%。C14H13N2BrO計算値:C、52.36;H、4.08;N、8
.72%。
【0098】 ((RS)−1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−ブロ
モ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−
2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0.3
8g(60%)の生成物を、白色固体として得た:融点181〜183℃;IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1702、1632、
1580、1524、1464、1378、1317、1277、1222、1
167、1100、1049、986、897、783、722、652および
564;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.14(3H,d,J
7Hz)2.56(2H,m)2.96(3H,m)3.79(1H,m)4.
05(2H,t,J7Hz)6.46(2H,s)7.15(1H,dd,J2
,8.5Hz)7.27(1H,d,J8.5Hz)7.72(1H,d,J2
Hz)。
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−ブロ
モ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−
2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0.3
8g(60%)の生成物を、白色固体として得た:融点181〜183℃;IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、2855、1702、1632、
1580、1524、1464、1378、1317、1277、1222、1
167、1100、1049、986、897、783、722、652および
564;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.14(3H,d,J
7Hz)2.56(2H,m)2.96(3H,m)3.79(1H,m)4.
05(2H,t,J7Hz)6.46(2H,s)7.15(1H,dd,J2
,8.5Hz)7.27(1H,d,J8.5Hz)7.72(1H,d,J2
Hz)。
【0099】 実施例6: (RS)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
【0100】
【化9】 (5−メチルインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5−メチルインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5−メチルインドール
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.06g(42%)の生成物を
、桃色固体として得た:融点148〜149℃;IR νmax(ヌジョール)/
cm-1 3145、2924、1639、1523、1450、1133、80
5および616;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)2.41(3H
,s)、3.32(3H,s)、7.08(1H,d,J6.7Hz)、7.3
9(1H,d,J8.2Hz)、7.90(1H,s)、8.22(1H,s)
、9.90(1H,s)および12.01(1H,bs,s);実測値:C、7
5.24;H、5.67;N、8.83%。C10H9NO計算値:C、75.4
5;H、5.70;N、8.97%。
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.06g(42%)の生成物を
、桃色固体として得た:融点148〜149℃;IR νmax(ヌジョール)/
cm-1 3145、2924、1639、1523、1450、1133、80
5および616;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)2.41(3H
,s)、3.32(3H,s)、7.08(1H,d,J6.7Hz)、7.3
9(1H,d,J8.2Hz)、7.90(1H,s)、8.22(1H,s)
、9.90(1H,s)および12.01(1H,bs,s);実測値:C、7
5.24;H、5.67;N、8.83%。C10H9NO計算値:C、75.4
5;H、5.70;N、8.97%。
【0101】 (1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシア
ルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシアル
デヒドを、5−メチルインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に
記載の方法に従って調製し、2.26g(76%)の生成物を、オフホワイトの
固体として得た:融点89〜90℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2
956、1659、1536、1403、1171、820および786;NM
R δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.34(2H,m)、2.4
7(3H,s)、3.46(2H,t,J6.2Hz)、4.38(2H,t,
J6.6Hz)、7.16(1H,d,J10Hz)、7.28(1H,d,J
8.4Hz)、7.70(1H,s)、8.12(1H,s)および9.97(
1H,s);実測値:C、66.12;H、6.00;N、5.88%。C13H 14 ClNO計算値:C、66.24;H、5.99;N、5.94%。
ルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシアル
デヒドを、5−メチルインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に
記載の方法に従って調製し、2.26g(76%)の生成物を、オフホワイトの
固体として得た:融点89〜90℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2
956、1659、1536、1403、1171、820および786;NM
R δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.34(2H,m)、2.4
7(3H,s)、3.46(2H,t,J6.2Hz)、4.38(2H,t,
J6.6Hz)、7.16(1H,d,J10Hz)、7.28(1H,d,J
8.4Hz)、7.70(1H,s)、8.12(1H,s)および9.97(
1H,s);実測値:C、66.12;H、6.00;N、5.88%。C13H 14 ClNO計算値:C、66.24;H、5.99;N、5.94%。
【0102】 (1−(3−ヨードプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシア
ルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシアル
デヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボ
キシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成物を桃色オイ
ルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
ルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボキシアル
デヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メチル−インドール−3−カルボ
キシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成物を桃色オイ
ルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
【0103】 (7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−
9−カルボキシアルデヒド) 7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メチル−インド
ール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、
0.74g(40%)の生成物を白色固体として得た:融点148〜149℃;
IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2953、1643、1448、135
7、1033および814;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.45
(3H,s)、2.68〜2.73(2H,m)、3.27(2H,t,J7.
7Hz)、4.09(2H,t,J7.5Hz)、7.04(1H,d,J8.
5Hz)、7.13(1H,d,J8.6Hz)、8.00(1H,s)および
9.96(1H,s)。
9−カルボキシアルデヒド) 7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9
−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メチル−インド
ール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、
0.74g(40%)の生成物を白色固体として得た:融点148〜149℃;
IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2953、1643、1448、135
7、1033および814;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.45
(3H,s)、2.68〜2.73(2H,m)、3.27(2H,t,J7.
7Hz)、4.09(2H,t,J7.5Hz)、7.04(1H,d,J8.
5Hz)、7.13(1H,d,J8.6Hz)、8.00(1H,s)および
9.96(1H,s)。
【0104】 (1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メチル−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、0.73g(68%)の生成物を橙色固体
として得た:融点138〜139℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2
925、1634、1458、1266、1042、977および799;NM
R δH(400MHz、CDCl3)2.42(3H,s)、2.46(3H,
s)、2.65〜2.70(2H,s)、3.10(2H,t,J7.0Hz)
、4.13(2H,t,J7.0Hz)、7.04(1H,d,J7.0Hz)
、7.15(1H,d,J8.0Hz)、7.41(1H,s)および8.39
(1H,s);実測値:C、70.57;H、6.76;N、11.14%。C 15 H16N2O2計算値:C、70.29;H、6.29;N、10.92%。
ール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メチル−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、0.73g(68%)の生成物を橙色固体
として得た:融点138〜139℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2
925、1634、1458、1266、1042、977および799;NM
R δH(400MHz、CDCl3)2.42(3H,s)、2.46(3H,
s)、2.65〜2.70(2H,s)、3.10(2H,t,J7.0Hz)
、4.13(2H,t,J7.0Hz)、7.04(1H,d,J7.0Hz)
、7.15(1H,d,J8.0Hz)、7.41(1H,s)および8.39
(1H,s);実測値:C、70.57;H、6.76;N、11.14%。C 15 H16N2O2計算値:C、70.29;H、6.29;N、10.92%。
【0105】 ((RS)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−メチ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−
2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0.6
1g(71%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た:融点 暗化(d
arken)140℃、融解156〜157℃;IR νmax(ヌジョール)/
cm-1 2922、1697、1461、1378、979、791および65
2;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.25(3H,d,J6.
5Hz)、2.47(3H,s)、2.63〜2.67(1H,m)、2.80
〜2.85(1H,m)、2.94〜3.08(3H,m)、3.43〜3.5
3(2H,m)、4.10(2H,t,J7.4Hz)、6.52(2H,s)
、6.97(1H,d,J8.1Hz)、7.26(1H,d,J7.9Hz)
および7.36(1H,s);実測値:C、64.71;H、7.30;N、8
.12%。C15H20N2.C4H4O4.0.5H2O計算値:C、64.57;H
、7.13;N、7.93%。
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−メチ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−
2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し、0.6
1g(71%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た:融点 暗化(d
arken)140℃、融解156〜157℃;IR νmax(ヌジョール)/
cm-1 2922、1697、1461、1378、979、791および65
2;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.25(3H,d,J6.
5Hz)、2.47(3H,s)、2.63〜2.67(1H,m)、2.80
〜2.85(1H,m)、2.94〜3.08(3H,m)、3.43〜3.5
3(2H,m)、4.10(2H,t,J7.4Hz)、6.52(2H,s)
、6.97(1H,d,J8.1Hz)、7.26(1H,d,J7.9Hz)
および7.36(1H,s);実測値:C、64.71;H、7.30;N、8
.12%。C15H20N2.C4H4O4.0.5H2O計算値:C、64.57;H
、7.13;N、7.93%。
【0106】 実施例7: (RS)−1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミ
ンフマレート
ドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミ
ンフマレート
【0107】
【化10】 (5,6−(メチレンジオキシ)インドール−3−カルボキシアルデヒド) 5,6−(メチレンジオキシ)インドール−3−カルボキシアルデヒドを、5
,6−(メチレンジオキシ)インドールから、実施例1に記載の方法に従って調
製し、1.9g(85%)の生成物を黄色固体として得た:融点 180〜19
0℃にわたって暗化および分解;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 323
3、2925、1630、1472、1294、1177および937;NMR
δH(400MHz、DMSO−d6)6.01(2H,s)、7.03(1H
,s)、7.46(1H,s)、8.08(1H,s)、9.83(1H,s)
および12.90(1H,br,s)。
,6−(メチレンジオキシ)インドールから、実施例1に記載の方法に従って調
製し、1.9g(85%)の生成物を黄色固体として得た:融点 180〜19
0℃にわたって暗化および分解;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 323
3、2925、1630、1472、1294、1177および937;NMR
δH(400MHz、DMSO−d6)6.01(2H,s)、7.03(1H
,s)、7.46(1H,s)、8.08(1H,s)、9.83(1H,s)
および12.90(1H,br,s)。
【0108】 (1−(3−クロロプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール
−3−カルボキシアルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール−
3−カルボキシアルデヒドを、5,6−(メチレンジオキシ)インドール−3−
カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.06g
(79%)の生成物を淡褐色結晶として得た:融点 108〜109℃;IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1656、1534、1250、1
163および939;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.
30(2H,m)、3.47(2H,t,J6Hz)、4.30(2H,t,J
6Hz)、5.98(2H,s)、6.82(1H,s)、7.59(1H,s
)、7.70(1H,s)および9.90(1H,s);実測値:C、58.9
2;H、4.60;N、5.23%。C13H12ClNO3計算値:C、58.7
7;H、4.55;N、5.27%。
−3−カルボキシアルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール−
3−カルボキシアルデヒドを、5,6−(メチレンジオキシ)インドール−3−
カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、2.06g
(79%)の生成物を淡褐色結晶として得た:融点 108〜109℃;IR
νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1656、1534、1250、1
163および939;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.
30(2H,m)、3.47(2H,t,J6Hz)、4.30(2H,t,J
6Hz)、5.98(2H,s)、6.82(1H,s)、7.59(1H,s
)、7.70(1H,s)および9.90(1H,s);実測値:C、58.9
2;H、4.60;N、5.23%。C13H12ClNO3計算値:C、58.7
7;H、4.55;N、5.27%。
【0109】 (1−(3−ヨードプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール
−3−カルボキシアルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール−
3−カルボキシアルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5,6−(メチレ
ンジオキシ)−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の
方法に従って調製し、生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することな
くすぐに使用した。
−3−カルボキシアルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)−インドール−
3−カルボキシアルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5,6−(メチレ
ンジオキシ)−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の
方法に従って調製し、生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することな
くすぐに使用した。
【0110】 (6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−カルボキシアルデヒド) この化合物を、1−(3−ヨードプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)
−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って
調製し、1.0g(75%)の生成物をオフホワイトの固体として得た:融点1
69〜170℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1639、
1645、1244、1133および944;NMR δH(400MHz、C
DCl3)2.68(2H,五重線、J7.2Hz)、7.20(2H,t,J
7.2Hz)、4.05(2H,t,J7.1Hz)、5.95(2H,s)、
6.70(1H,s)、7.63(1H,s)および9.89(1H,s)。
−a]インドール−9−カルボキシアルデヒド) この化合物を、1−(3−ヨードプロピル)−5,6−(メチレンジオキシ)
−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って
調製し、1.0g(75%)の生成物をオフホワイトの固体として得た:融点1
69〜170℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1639、
1645、1244、1133および944;NMR δH(400MHz、C
DCl3)2.68(2H,五重線、J7.2Hz)、7.20(2H,t,J
7.2Hz)、4.05(2H,t,J7.1Hz)、5.95(2H,s)、
6.70(1H,s)、7.63(1H,s)および9.89(1H,s)。
【0111】 (1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[
1,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペン) 1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペンを、5,6−(
メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、0
.76g(62%)の生成物を橙色固体として得た:融点 202〜210℃に
わたって暗化;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1635、1
458、1246、1197および861;NMR δH(400MHz、CD
Cl3)2.40(3H,s)、2.65(2H,五重線、J7.4Hz)、3
.06(2H,t,J7.6Hz)、4.07(2H,t,J7.1Hz)、5
.95(2H,s)、6.71(1H,s)、7.00(1H,s)および8.
30(1H,s);実測値:C、62.31;H、5.25;N、9.93%。
C15H14N2O4計算値:C、62.93;H、4.93;N、9.78%。
1,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペン) 1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1
,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペンを、5,6−(
メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、0
.76g(62%)の生成物を橙色固体として得た:融点 202〜210℃に
わたって暗化;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1635、1
458、1246、1197および861;NMR δH(400MHz、CD
Cl3)2.40(3H,s)、2.65(2H,五重線、J7.4Hz)、3
.06(2H,t,J7.6Hz)、4.07(2H,t,J7.1Hz)、5
.95(2H,s)、6.71(1H,s)、7.00(1H,s)および8.
30(1H,s);実測値:C、62.31;H、5.25;N、9.93%。
C15H14N2O4計算値:C、62.93;H、4.93;N、9.78%。
【0112】 ((RS)−1−[(6,7−メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H
−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミンフマレー
ト) (RS)−1−[(6,7−メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミンフマレート
を、1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[
1,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例
3に記載の方法に従って調製し、0.13g(14%)の表題化合物をオフホワ
イトの固体として得た:融点 135〜140℃にわたって暗化;IR νmax
(ヌジョール)/cm-1 2923、1632、1466、1235、1039
および652;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.12(3H,
d,J6.6Hz)、2.46〜2.53(1H,m)、2.63〜2.69(
1H,dd,J,14.1,8.4Hz)、2.81〜2.93(3H,m)、
3.26〜3.39(2H,m)、3.94(2H,t,J7.0Hz)、5.
89(2H,s)、6.40(2H,s)、6.89(1H,s)および7.0
1(1H、s);実測値:C、58.48;H、5.79;N、7.25%。C 15 H18N2O2C4H4O4.H2O計算値:C、58.16;H、6.16;N、7
.14%。
−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミンフマレー
ト) (RS)−1−[(6,7−メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル]−2−プロピルアミンフマレート
を、1−[6,7−(メチレンジオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[
1,2−a]インドール−9−イル]−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例
3に記載の方法に従って調製し、0.13g(14%)の表題化合物をオフホワ
イトの固体として得た:融点 135〜140℃にわたって暗化;IR νmax
(ヌジョール)/cm-1 2923、1632、1466、1235、1039
および652;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.12(3H,
d,J6.6Hz)、2.46〜2.53(1H,m)、2.63〜2.69(
1H,dd,J,14.1,8.4Hz)、2.81〜2.93(3H,m)、
3.26〜3.39(2H,m)、3.94(2H,t,J7.0Hz)、5.
89(2H,s)、6.40(2H,s)、6.89(1H,s)および7.0
1(1H、s);実測値:C、58.48;H、5.79;N、7.25%。C 15 H18N2O2C4H4O4.H2O計算値:C、58.16;H、6.16;N、7
.14%。
【0113】 実施例8および9: 1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナ
ンチオマー1およびエナンチオマー2
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナ
ンチオマー1およびエナンチオマー2
【0114】
【化11】 ((RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン
) (RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン(0.28g、1.1mmo
l)の、ジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、0℃で無水トリフルオロ
酢酸(0.18mL、1.3mmol)を滴下して加えた。この混合物を1時間
撹拌し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2;エーテ
ル)により精製して、生成物(0.39g、100%)をベージュの固体として
得た:融点131〜3℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 3307、3
105、2925、2855、2727、1784、1695、1501、13
77、1249、1228、1194、1171、1041、844、784お
よび724;NMR δH(400MHz、CDCl3)1.24(3H,d,J
6.5Hz)2.60(2H,m)2.92(4H,m)3.85(3H,s)
、4.03(2H,t,J7Hz)4.36(1H,m)6.37(1H,d,
J6.5Hz,NH)6.79(1H,dd,J2.5,8.5Hz)6.96
(1H,d,J3Hz)7.11(1H,d,J9Hz)。
−a]インドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン
) (RS)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−
a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン(0.28g、1.1mmo
l)の、ジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、0℃で無水トリフルオロ
酢酸(0.18mL、1.3mmol)を滴下して加えた。この混合物を1時間
撹拌し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2;エーテ
ル)により精製して、生成物(0.39g、100%)をベージュの固体として
得た:融点131〜3℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 3307、3
105、2925、2855、2727、1784、1695、1501、13
77、1249、1228、1194、1171、1041、844、784お
よび724;NMR δH(400MHz、CDCl3)1.24(3H,d,J
6.5Hz)2.60(2H,m)2.92(4H,m)3.85(3H,s)
、4.03(2H,t,J7Hz)4.36(1H,m)6.37(1H,d,
J6.5Hz,NH)6.79(1H,dd,J2.5,8.5Hz)6.96
(1H,d,J3Hz)7.11(1H,d,J9Hz)。
【0115】 (1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパンのエナンチ
オマー1およびエナンチオマー2) (RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン(0.
10g、0.29mmol)を、ジクロロメタン(500μL)に溶解し、そし
て得られた溶液の半分を、Chiralcel ODカラム(300mm×4.
6mm)[10μL注入;1.0mL/分;ヘキサン:2−プロパノール(90
:10);220nm]に繰り返し装填して、溶媒の除去後、(7−メトキシ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−
(トリフルオロアセトアミド)−プロパンのエナンチオマー1を、オフホワイト
の固体として得た(0.018g、36%);LC:[Chiralcel O
D;ヘキサン:2−プロパノール(90:10);1.0mL/分;220nm
]99.1%(11.59分)および0.9%(15.90分);[Supel
cosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液(80:
20)]96.4%(3.08分);ならびに(SまたはR)−(7−メトキシ
−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2
−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン(0.018g、36%、92%e
.e.)を淡緑色固体として得た;LC:[Chiralcel OD;ヘキサ
ン:2−プロパノール(90:10);1.0mL/分;220nm]4.0%
(11.47分)および96.0%(15.76分);[Supelcosil
ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液(80:20)]9
4%(3.09分)。
ドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパンのエナンチ
オマー1およびエナンチオマー2) (RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン(0.
10g、0.29mmol)を、ジクロロメタン(500μL)に溶解し、そし
て得られた溶液の半分を、Chiralcel ODカラム(300mm×4.
6mm)[10μL注入;1.0mL/分;ヘキサン:2−プロパノール(90
:10);220nm]に繰り返し装填して、溶媒の除去後、(7−メトキシ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−
(トリフルオロアセトアミド)−プロパンのエナンチオマー1を、オフホワイト
の固体として得た(0.018g、36%);LC:[Chiralcel O
D;ヘキサン:2−プロパノール(90:10);1.0mL/分;220nm
]99.1%(11.59分)および0.9%(15.90分);[Supel
cosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液(80:
20)]96.4%(3.08分);ならびに(SまたはR)−(7−メトキシ
−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2
−(トリフルオロアセトアミド)−プロパン(0.018g、36%、92%e
.e.)を淡緑色固体として得た;LC:[Chiralcel OD;ヘキサ
ン:2−プロパノール(90:10);1.0mL/分;220nm]4.0%
(11.47分)および96.0%(15.76分);[Supelcosil
ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液(80:20)]9
4%(3.09分)。
【0116】 (1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー1) 先に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマー(0.018g、0.
05mmol)のメタノール(10mL)溶液に、炭酸カリウム(0.02g、
0.14mmol)および5滴の水を添加し、そして得られた懸濁液を、18時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥(
硫酸マグネシウム)し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクカラムロマトグラ
フィー[SiO2;酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール:0.880アンモニ
ア溶液(90:8:2)]で精製して、無色オイルを得た(0.0055g)。
このオイルを2−プロパノール(0.1mL)に溶解し、そしてフマル酸(0.
0039g、0.034mmol)の2−プロパノール(1mL)溶液に50℃
で添加し、そしてこの混合物をエバポレートして、溶媒を残余量とした。エーテ
ルを添加し、そしてこの混合物を濾過した。フィルターケーキを冷エーテルで洗
浄して、生成物を白色固体として得た(0.0035g、43%):LC:[S
upelcosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液
(70:30)]94%(1.95分);LC(過剰の無水トリフルオロ酢酸で
処理したサンプル):[Chiralcel OD;ヘキサン:2−プロパノー
ル(90:10);1.0mL/分;220nm]>99%(12.28分);
m/z(ES+)308[(M+Na+MeCN)+、5%]、245(MH+、
7%)および228[(MH−NH3)+、100%]。
ドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー1) 先に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマー(0.018g、0.
05mmol)のメタノール(10mL)溶液に、炭酸カリウム(0.02g、
0.14mmol)および5滴の水を添加し、そして得られた懸濁液を、18時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥(
硫酸マグネシウム)し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクカラムロマトグラ
フィー[SiO2;酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール:0.880アンモニ
ア溶液(90:8:2)]で精製して、無色オイルを得た(0.0055g)。
このオイルを2−プロパノール(0.1mL)に溶解し、そしてフマル酸(0.
0039g、0.034mmol)の2−プロパノール(1mL)溶液に50℃
で添加し、そしてこの混合物をエバポレートして、溶媒を残余量とした。エーテ
ルを添加し、そしてこの混合物を濾過した。フィルターケーキを冷エーテルで洗
浄して、生成物を白色固体として得た(0.0035g、43%):LC:[S
upelcosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液
(70:30)]94%(1.95分);LC(過剰の無水トリフルオロ酢酸で
処理したサンプル):[Chiralcel OD;ヘキサン:2−プロパノー
ル(90:10);1.0mL/分;220nm]>99%(12.28分);
m/z(ES+)308[(M+Na+MeCN)+、5%]、245(MH+、
7%)および228[(MH−NH3)+、100%]。
【0117】 (1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー2) 1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー2を、上述
の方法によって二番目に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマーから
調製して、0.0018g(25%)の生成物を、白色固体として得た:LC:
[Supelcosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水
溶液(80:20)]98%(1.69分);LC(過剰の無水トリフルオロ酢
酸で処理したサンプル):[Chiralcel OD;ヘキサン:2−プロパ
ノール(90:10);1.0mL/分;220nm]1%(12.58分)お
よび99%(17.07分);m/z(ES+)245(MH+、5%)、および
228[(MH−NH3)+、100%]。
ドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー2) 1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー2を、上述
の方法によって二番目に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマーから
調製して、0.0018g(25%)の生成物を、白色固体として得た:LC:
[Supelcosil ABZ+;メタノール:10mM酢酸アンモニウム水
溶液(80:20)]98%(1.69分);LC(過剰の無水トリフルオロ酢
酸で処理したサンプル):[Chiralcel OD;ヘキサン:2−プロパ
ノール(90:10);1.0mL/分;220nm]1%(12.58分)お
よび99%(17.07分);m/z(ES+)245(MH+、5%)、および
228[(MH−NH3)+、100%]。
【0118】 実施例10: (RS)−1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1
H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレ
ート
H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレ
ート
【0119】
【化12】 (5−ベンジルオキシルインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5−ベンジルオキシルインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5−ベンジ
ルオキシインドールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、粗生成物を淡
褐色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
ルオキシインドールから、実施例1に記載の方法に従って調製し、粗生成物を淡
褐色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
【0120】 (5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボ
キシアルデヒド) 5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5−ベンジルオキシルインドール−3−カルボキシアルデヒド
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、4.4g(5−ベンジルオキシイ
ンドールから68%)の生成物を、褐色針状物として得た:融点134〜135
℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1655、1527、1
228、1036、787および707;NMR δH(400MHz、CDC
l3)2.28(2H,m)、3.45〜3.48(2H,t,J5.9Hz)
、4.37(2H,t,J6.5Hz)、5.13(2H,s)、7.05(1
H,dd,J9.1,2.5Hz)、7.28〜7.48(6H,m)、7.7
0(1H,s)、7.91(1H,d,J,2.5Hz)および9.96(1H
,s);実測値:C、69.62;H、5.58;N、4.30%。C19H18C
lNO2計算値:C、69.62;H、5.53;N、4.27%。
キシアルデヒド) 5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプロピル)インドール−3−カルボキ
シアルデヒドを、5−ベンジルオキシルインドール−3−カルボキシアルデヒド
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、4.4g(5−ベンジルオキシイ
ンドールから68%)の生成物を、褐色針状物として得た:融点134〜135
℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、1655、1527、1
228、1036、787および707;NMR δH(400MHz、CDC
l3)2.28(2H,m)、3.45〜3.48(2H,t,J5.9Hz)
、4.37(2H,t,J6.5Hz)、5.13(2H,s)、7.05(1
H,dd,J9.1,2.5Hz)、7.28〜7.48(6H,m)、7.7
0(1H,s)、7.91(1H,d,J,2.5Hz)および9.96(1H
,s);実測値:C、69.62;H、5.58;N、4.30%。C19H18C
lNO2計算値:C、69.62;H、5.53;N、4.27%。
【0121】 (5−ベンジルオキシ−1−(3−ヨードプロピル)インドール−3−カルボ
キシアルデヒド) この化合物を、5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプロピル)インドール
−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成
物をオイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
キシアルデヒド) この化合物を、5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプロピル)インドール
−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成
物をオイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
【0122】 (7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−カルボキシアルデヒド) 7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−カルボキシアルデヒドを、5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプ
ロピル)インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に
従って調製し、1.55g(40%)の生成物をオフホワイトの固体として得た
:融点165〜166℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、1
640、1458、1228、1136、1033および723;NMR δH
(400MHz、CDCl3)2.68〜2.72(2H,m)、3.27(2
H,t,J7.5Hz)、4.10(2H,t,J7.6Hz)、5.12(2
H,s)、6.92(1H,d,J2.6Hz)、6.95〜7.48(6H,
m)、7.82(1H,s)、および9.89(1H,s);実測値:C、78
.02;H、5.92;N、4.70%。C19H17NO2計算値:C、78.3
3;H、5.88;N、4.81%。
ドール−9−カルボキシアルデヒド) 7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インド
ール−9−カルボキシアルデヒドを、5−ベンジルオキシ−1−(3−クロロプ
ロピル)インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に
従って調製し、1.55g(40%)の生成物をオフホワイトの固体として得た
:融点165〜166℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2925、1
640、1458、1228、1136、1033および723;NMR δH
(400MHz、CDCl3)2.68〜2.72(2H,m)、3.27(2
H,t,J7.5Hz)、4.10(2H,t,J7.6Hz)、5.12(2
H,s)、6.92(1H,d,J2.6Hz)、6.95〜7.48(6H,
m)、7.82(1H,s)、および9.89(1H,s);実測値:C、78
.02;H、5.92;N、4.70%。C19H17NO2計算値:C、78.3
3;H、5.88;N、4.81%。
【0123】 (1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a
]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシア
ルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、0.71g(74%)の
生成物を、暗褐色固体として得た:融点146〜147℃(分解);IR νma x (ヌジョール)/cm-1 2925、1626、1465、1267、120
8および855;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.37(3H,s
)、2.67〜2.70(2H,m)、3.90(2H,t,J7.1Hz)、
4.12(2H,t,J7.1Hz)、5.11(2H,s)、6.95(1H
,dd、J8.7,2.5Hz)、7.13〜7.47(7H,m)および8.
35(1H,s);実測値:C、72.17;H、5.77;N、7.95%。
C21H20N2O3計算値:C、72.40;H、5.79;N、8.04%。
]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシア
ルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、0.71g(74%)の
生成物を、暗褐色固体として得た:融点146〜147℃(分解);IR νma x (ヌジョール)/cm-1 2925、1626、1465、1267、120
8および855;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.37(3H,s
)、2.67〜2.70(2H,m)、3.90(2H,t,J7.1Hz)、
4.12(2H,t,J7.1Hz)、5.11(2H,s)、6.95(1H
,dd、J8.7,2.5Hz)、7.13〜7.47(7H,m)および8.
35(1H,s);実測値:C、72.17;H、5.77;N、7.95%。
C21H20N2O3計算値:C、72.40;H、5.79;N、8.04%。
【0124】 ((RS)−1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[
1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) この化合物を、1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施
例3に記載の方法に従って調製し、0.17g(18%)の表題化合物を、オフ
ホワイトの固体として得た;融点180℃で暗化、188〜198℃にわたって
融解;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2923、1626、1464、
1222、736および650;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)
1.13(3H,d,J6.6Hz)、2.50〜2.56(2H,m)、2.
68〜2.74(1H,m)、2.87〜2.96(3H,m)、3.33〜3
.39(1H,m)、3.99(2H,t,J7.5Hz)、5.09(2H,
s)、6.43(2H,s)、6.74〜6.77(1H,dd、J8.6,2
.5Hz)および7.15〜7.48(7H,m);実測値:C、67.84;
H、6.37;N、6.30%。C21H24N2O.C4H4O4.0.5H2O計算
値:C、67.40;H、6.56;N、6.29%。
1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) この化合物を、1−(7−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施
例3に記載の方法に従って調製し、0.17g(18%)の表題化合物を、オフ
ホワイトの固体として得た;融点180℃で暗化、188〜198℃にわたって
融解;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2923、1626、1464、
1222、736および650;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)
1.13(3H,d,J6.6Hz)、2.50〜2.56(2H,m)、2.
68〜2.74(1H,m)、2.87〜2.96(3H,m)、3.33〜3
.39(1H,m)、3.99(2H,t,J7.5Hz)、5.09(2H,
s)、6.43(2H,s)、6.74〜6.77(1H,dd、J8.6,2
.5Hz)および7.15〜7.48(7H,m);実測値:C、67.84;
H、6.37;N、6.30%。C21H24N2O.C4H4O4.0.5H2O計算
値:C、67.40;H、6.56;N、6.29%。
【0125】 実施例11: (RS)−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート
【0126】
【化13】 (5−メチルチオインドール−3−カルボキシアルデヒド) 5−メチルチオインドール−3−カルボキシアルデヒドを、5−メチルチオイ
ンドール(Heterocycles、1992、34、1169〜1175)
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、1.85g(86%)の生成物を
白色固体として得た:融点182〜183℃;IR νmax(ヌジョール)/c
m-1 3172、2926、2807、1632、1440、1130および9
72;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)2.50(3H,s)、7
.24(1H,dd,J11.4,2.8Hz)、7.50(1H,d,J,1
1.5Hz)、7.96(1H,s)、8.28(1H,s)および9.92(
1H,s)。
ンドール(Heterocycles、1992、34、1169〜1175)
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、1.85g(86%)の生成物を
白色固体として得た:融点182〜183℃;IR νmax(ヌジョール)/c
m-1 3172、2926、2807、1632、1440、1130および9
72;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)2.50(3H,s)、7
.24(1H,dd,J11.4,2.8Hz)、7.50(1H,d,J,1
1.5Hz)、7.96(1H,s)、8.28(1H,s)および9.92(
1H,s)。
【0127】 (1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキ
シアルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキシ
アルデヒドを、5−メチルチオインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、2.36g(94%)の生成物を淡黄色固
体として得た:融点64〜65℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 29
24、2809、1656、1534、1399、1172、1027、813
および786;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.33(
2H,m)、2.54(3H,s)、3.46(2H,t,J5.7Hz)、4
.38(2H,t,J6.5Hz)、7.29(2H,s)、7.71(1H,
s)、8.22(1H,s)および9.96(1H,s)。
シアルデヒド) 1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキシ
アルデヒドを、5−メチルチオインドール−3−カルボキシアルデヒドから、実
施例1に記載の方法に従って調製し、2.36g(94%)の生成物を淡黄色固
体として得た:融点64〜65℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 29
24、2809、1656、1534、1399、1172、1027、813
および786;NMR δH(400MHz、CDCl3)2.27〜2.33(
2H,m)、2.54(3H,s)、3.46(2H,t,J5.7Hz)、4
.38(2H,t,J6.5Hz)、7.29(2H,s)、7.71(1H,
s)、8.22(1H,s)および9.96(1H,s)。
【0128】 (1−(3−ヨードプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキ
シアルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキシ
アルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3
−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成物を
淡褐色オイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
シアルデヒド) 1−(3−ヨードプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3−カルボキシ
アルデヒドを、1−(3−クロロプロピル)−5−メチルチオ−インドール−3
−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って調製し、生成物を
淡褐色オイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。
【0129】 (7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドー
ル−9−カルボキシアルデヒド) 7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール
−9−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メチルチオ
−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って
調製し、0.80g(40%)の生成物を淡黄色固体として得た:融点140〜
141℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、2724、163
9、1465、1029および820;NMR δH(400MHz、CDCl3 )2.53(3H,s)、2.68〜2.76(2H,m)、3.28(2H,
t,J7.5)、4.12(2H,t,J7.1Hz)、7.14〜7.22(
2H,m)、8.12(1H,s)および9.90(1H,s)。
ル−9−カルボキシアルデヒド) 7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール
−9−カルボキシアルデヒドを、1−(3−ヨードプロピル)−5−メチルチオ
−インドール−3−カルボキシアルデヒドから、実施例1に記載の方法に従って
調製し、0.80g(40%)の生成物を淡黄色固体として得た:融点140〜
141℃;IR νmax(ヌジョール)/cm-1 2924、2724、163
9、1465、1029および820;NMR δH(400MHz、CDCl3 )2.53(3H,s)、2.68〜2.76(2H,m)、3.28(2H,
t,J7.5)、4.12(2H,t,J7.1Hz)、7.14〜7.22(
2H,m)、8.12(1H,s)および9.90(1H,s)。
【0130】 (1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イ
ンドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メチルチオ−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒド
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、0.60g(80%)の生成物を
橙色固体として得た:融点135〜136℃;IR νmax(ヌジョール)/c
m-1 2924、1636、1475、1277、979および800;NMR
δH(400MHz、CDCl3)2.41(3H,s)、2.52(3H,s
)、2.66〜2.70(2H,m)、3.10(2H,t,J7.2Hz)、
4.14(2H,t,J7.1Hz)、7.17〜7.23(2H,m)、7.
54(1H,s)および8.35(1H,s)。
ンドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イン
ドール−9−イル)−2−ニトロ−1−プロペンを、7−メチルチオ−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−カルボキシアルデヒド
から、実施例1に記載の方法に従って調製し、0.60g(80%)の生成物を
橙色固体として得た:融点135〜136℃;IR νmax(ヌジョール)/c
m-1 2924、1636、1475、1277、979および800;NMR
δH(400MHz、CDCl3)2.41(3H,s)、2.52(3H,s
)、2.66〜2.70(2H,m)、3.10(2H,t,J7.2Hz)、
4.14(2H,t,J7.1Hz)、7.17〜7.23(2H,m)、7.
54(1H,s)および8.35(1H,s)。
【0131】 ((RS)−1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,
2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−
メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−
イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し
、0.23g(30%)の表題化合物を淡黄色結晶として得た:融点204〜2
06℃(分解);IR νmax(ヌジョール)/cm-1 3052、2924、
1612、1463、1310、992および788;NMR δH(400M
Hz、DMSO−d6)1.14(3H,d,J6.1Hz)、2.46(3H
,s)、2.50〜2.55(2H,m)、2.71〜2.76(1H,m)、
2.89〜2.99(3H,m)、3.34〜3.36(1H,m)、4.02
(2H,t,J7.1Hz)、6.43(2H,s)、7.04(1H,dd,
J8.4,1.9Hz)、7.24(1H,d,J,8.1Hz)および7.5
0(1H,d,J1.4Hz)。
2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレート) (RS)−1−(7−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンフマレートを、1−(7−
メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−
イル)−2−ニトロ−1−プロペンから、実施例3に記載の方法に従って調製し
、0.23g(30%)の表題化合物を淡黄色結晶として得た:融点204〜2
06℃(分解);IR νmax(ヌジョール)/cm-1 3052、2924、
1612、1463、1310、992および788;NMR δH(400M
Hz、DMSO−d6)1.14(3H,d,J6.1Hz)、2.46(3H
,s)、2.50〜2.55(2H,m)、2.71〜2.76(1H,m)、
2.89〜2.99(3H,m)、3.34〜3.36(1H,m)、4.02
(2H,t,J7.1Hz)、6.43(2H,s)、7.04(1H,dd,
J8.4,1.9Hz)、7.24(1H,d,J,8.1Hz)および7.5
0(1H,d,J1.4Hz)。
【0132】 実施例12: (RS)−N−(2−メチルプロピル)−1−[(7−メトキ
シ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]
−2−プロピルアミン塩酸塩
シ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]
−2−プロピルアミン塩酸塩
【0133】
【化14】 (RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−プロピルアミン(0.030g、0.12mmo
l)、3−メチルプロパナール(0.021mL、0.24mmol)およびメ
タノール(1mL)の混合物を、3時間振盪した。この混合物に、Amberl
ite IRA−400水素化ホウ素樹脂(2.5mmol/g −BH4、0
.12g、0.3mmol)を添加し、そして混合物を18時間振盪した。この
混合物に、PS−ベンズアルデヒド(2.5mmol/g −CHO、0.12
g、0.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を18時間振盪し、そして濾
過した。フィルターケーキをジクロロメタン(2×1mL)およびメタノール(
2×1mL)で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。この濃縮物をジクロロ
メタン(2mL)に溶解し、そしてAmberlyst−15(0.5g)を添
加した。この混合物を1時間振盪し、そして濾過した。フィルターケーキをジク
ロロメタン(2×1mL)およびメタノール(2×1mL)で洗浄し、メタノー
ル性アンモニア溶液(2M、1mL、2mmol)に懸濁させ、1時間振盪し、
そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(ジクロロメタン)し、そして濾液を
真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテル塩化水素溶液(1M、1mL、1mm
ol)で処理し、そして真空中で濃縮して、生成物をベージュの固体として得た
(0.02g、49%):融点178〜181℃;NMR δH(400MHz
、DMSO−d6)1.01(6H,m)1.17(3H,d,H6.5Hz)
2.56(2H,m)2.77(1H,m)2.77(1H,m)2.86(1
H,m)2.93(2H,m)3.22(1H,m)3.39(1H,m)3.
51(1H,m)3.78(3H、s)4.02(2H,t,J7Hz)6.7
1(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.11(1H,s)7.19(1H
,d,J8.5Hz)。
インドール−9−イル)−2−プロピルアミン(0.030g、0.12mmo
l)、3−メチルプロパナール(0.021mL、0.24mmol)およびメ
タノール(1mL)の混合物を、3時間振盪した。この混合物に、Amberl
ite IRA−400水素化ホウ素樹脂(2.5mmol/g −BH4、0
.12g、0.3mmol)を添加し、そして混合物を18時間振盪した。この
混合物に、PS−ベンズアルデヒド(2.5mmol/g −CHO、0.12
g、0.3mmol)を添加し、そしてこの混合物を18時間振盪し、そして濾
過した。フィルターケーキをジクロロメタン(2×1mL)およびメタノール(
2×1mL)で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。この濃縮物をジクロロ
メタン(2mL)に溶解し、そしてAmberlyst−15(0.5g)を添
加した。この混合物を1時間振盪し、そして濾過した。フィルターケーキをジク
ロロメタン(2×1mL)およびメタノール(2×1mL)で洗浄し、メタノー
ル性アンモニア溶液(2M、1mL、2mmol)に懸濁させ、1時間振盪し、
そして濾過した。フィルターケーキを洗浄(ジクロロメタン)し、そして濾液を
真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテル塩化水素溶液(1M、1mL、1mm
ol)で処理し、そして真空中で濃縮して、生成物をベージュの固体として得た
(0.02g、49%):融点178〜181℃;NMR δH(400MHz
、DMSO−d6)1.01(6H,m)1.17(3H,d,H6.5Hz)
2.56(2H,m)2.77(1H,m)2.77(1H,m)2.86(1
H,m)2.93(2H,m)3.22(1H,m)3.39(1H,m)3.
51(1H,m)3.78(3H、s)4.02(2H,t,J7Hz)6.7
1(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.11(1H,s)7.19(1H
,d,J8.5Hz)。
【0134】 実施例13: (RS)−N−(シクロプロピルメチル)−1−[(7−メト
キシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)
]−2−プロピルアミン塩酸塩
キシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)
]−2−プロピルアミン塩酸塩
【0135】
【化15】 (RS)−N−(シクロプロピルメチル)−1−[(7−メトキシ−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロピ
ルアミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよびシクロプ
ロピルカルボキシアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し、0
.024g(54%)の生成物をベージュの固体として得た:融点149〜15
1℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)0.41(2H,dd,J
5,9Hz)0.62(2H,d,J9Hz)1.15(3H,d,J6.5H
z)2.56(2H,m)2.73(1H,dd,J10.5,14Hz)2.
93(6H,m)3.78(3H,s)4.02(2H,t,J7Hz)6.7
1(1H,dd,J2.5,9Hz)7.07(1H,d,J2.5Hz)7.
19(1H,d,J9Hz)。
ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロピ
ルアミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよびシクロプ
ロピルカルボキシアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し、0
.024g(54%)の生成物をベージュの固体として得た:融点149〜15
1℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)0.41(2H,dd,J
5,9Hz)0.62(2H,d,J9Hz)1.15(3H,d,J6.5H
z)2.56(2H,m)2.73(1H,dd,J10.5,14Hz)2.
93(6H,m)3.78(3H,s)4.02(2H,t,J7Hz)6.7
1(1H,dd,J2.5,9Hz)7.07(1H,d,J2.5Hz)7.
19(1H,d,J9Hz)。
【0136】 実施例14: (RS)N−(シクロヘキシルメチル)−1−[(7−メトキ
シ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]
−2−プロピルアミン塩酸塩
シ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]
−2−プロピルアミン塩酸塩
【0137】
【化16】 (RS)N−(シクロヘキシルメチル)−1−[(7−メトキシ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロピル
アミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよびシクロヘキ
シルカルボキシアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し、0.
023g(50%)の生成物をベージュの固体として得た:融点210〜3℃;
NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.01(2H,m)1.17(
3H,d,J6.5Hz)1.22(3H,m)1.73(6H,m)2.55
(2H,m)2.77(1H,m)2.84(2H,m)2.93(2H,m)
3.24(1H,m)3.39(1H,m)3.78(3H,s)4.02(2
H,t,J7Hz)6.70(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.13(
1H,d,J2.5Hz)7.18(1H,d,J8.5Hz)。
ヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロピル
アミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよびシクロヘキ
シルカルボキシアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し、0.
023g(50%)の生成物をベージュの固体として得た:融点210〜3℃;
NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.01(2H,m)1.17(
3H,d,J6.5Hz)1.22(3H,m)1.73(6H,m)2.55
(2H,m)2.77(1H,m)2.84(2H,m)2.93(2H,m)
3.24(1H,m)3.39(1H,m)3.78(3H,s)4.02(2
H,t,J7Hz)6.70(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.13(
1H,d,J2.5Hz)7.18(1H,d,J8.5Hz)。
【0138】 実施例15: (RS)N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−[(7−メ
トキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)]−2−プロピルアミン塩酸塩
トキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル
)]−2−プロピルアミン塩酸塩
【0139】
【化17】 (RS)N−(2,2−ジメチルプロピル)−1−[(7−メトキシ−2,3
−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロ
ピルアミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよび2,2
−ジメチルプロピオンアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し
、0.030g(70%)の生成物をベージュの固体として得た:融点226〜
228℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.07(9H,s)
1.17(3H,d,J6.5Hz)2.56(2H,m)2.65(2H,m
)2.80(1H,dd,J11.5,13.5Hz)2.89(2H,t,J
6.5Hz)2.94(1H,m)3.25(1H,m)3.79(3H,s)
4.02(2H,t,J7Hz)6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz
)7.17(1H,s)7.20(1H,d,J8.5Hz)。
−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)]−2−プロ
ピルアミン塩酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよび2,2
−ジメチルプロピオンアルデヒドから、実施例12に記載の方法に従って調製し
、0.030g(70%)の生成物をベージュの固体として得た:融点226〜
228℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)1.07(9H,s)
1.17(3H,d,J6.5Hz)2.56(2H,m)2.65(2H,m
)2.80(1H,dd,J11.5,13.5Hz)2.89(2H,t,J
6.5Hz)2.94(1H,m)3.25(1H,m)3.79(3H,s)
4.02(2H,t,J7Hz)6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz
)7.17(1H,s)7.20(1H,d,J8.5Hz)。
【0140】 実施例16: (RS)N−(3−メチルブチル)−1−(7−メトキシ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プ
ロピルアミン塩酸塩
,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プ
ロピルアミン塩酸塩
【0141】
【化18】 (RS)N−(3−メチルブチル)−1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩
酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよび3−メチルブチルア
ルデヒド(methylbutyraldehyde)から、実施例12に記載
の方法に従って調製し、0.016g(38%)の生成物をベージュの固体とし
て得た:融点118〜121℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)
0.92(6H,d,J14.5Hz)1.17(3H,d,J6.5Hz)1
.55(2H,m)1.67(2H,m)2.55(2H,m)2.74(1H
,dd,J10,14Hz)2.94(2H,m)2.97(2H,m)3.1
9(1H,dd,J,4,14Hz)3.78(3H,s)4.02(2H,t
,J7Hz)6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.08(1H,
d,J2.5Hz)7.19(1H,d,J8.5Hz)。
−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン塩
酸塩を、(RS)−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2
−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミンおよび3−メチルブチルア
ルデヒド(methylbutyraldehyde)から、実施例12に記載
の方法に従って調製し、0.016g(38%)の生成物をベージュの固体とし
て得た:融点118〜121℃;NMR δH(400MHz、DMSO−d6)
0.92(6H,d,J14.5Hz)1.17(3H,d,J6.5Hz)1
.55(2H,m)1.67(2H,m)2.55(2H,m)2.74(1H
,dd,J10,14Hz)2.94(2H,m)2.97(2H,m)3.1
9(1H,dd,J,4,14Hz)3.78(3H,s)4.02(2H,t
,J7Hz)6.71(1H,dd,J2.5,8.5Hz)7.08(1H,
d,J2.5Hz)7.19(1H,d,J8.5Hz)。
【0142】 実施例17: (RS)−1−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−ピリド[1,2−a]インドール−10−イル)−2−プロピルアミンフマ
レート
ロ−ピリド[1,2−a]インドール−10−イル)−2−プロピルアミンフマ
レート
【0143】
【化19】 (5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒド) 撹拌中のジメチルホルムアミドに、オキシ塩化リンを滴下して加える。この混
合物を10分間撹拌し、そして5−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を40℃で45分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を50℃で10分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶(メタノール)して、生成物を白色固体として得る。
合物を10分間撹拌し、そして5−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を40℃で45分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を50℃で10分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶(メタノール)して、生成物を白色固体として得る。
【0144】 (5−メトキシ−1−(4−クロロブチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌混合物に、5−メトキシイ
ンドール−3−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加え
る。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−4−クロロブタンを滴下
して加える。この混合物を1時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
デヒド) 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌混合物に、5−メトキシイ
ンドール−3−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加え
る。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−4−クロロブタンを滴下
して加える。この混合物を1時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0145】 (5−メトキシ−1−(4−ヨードブチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒド) 5−メトキシ−1−(4−クロロブチル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、アルゴン下で
18時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合
わせた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
デヒド) 5−メトキシ−1−(4−クロロブチル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、アルゴン下で
18時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合
わせた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0146】 (2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]イン
ドール−10−カルボキシアルデヒド) 5−メトキシ−1−(4−ヨードブチル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドの、トルエン中の還流撹拌溶液に、アルゴン下で、1,1’−アゾビス(シ
クロヘキサンカルボニトリル)および水素化トリ−n−ブチルスズのトルエン溶
液を、2時間にわたって滴下して加える。この混合物を3時間撹拌し、室温に冷
却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を18時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄(酢酸エチ
ル)し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製
して、生成物を得る。
ドール−10−カルボキシアルデヒド) 5−メトキシ−1−(4−ヨードブチル)インドール−3−カルボキシアルデ
ヒドの、トルエン中の還流撹拌溶液に、アルゴン下で、1,1’−アゾビス(シ
クロヘキサンカルボニトリル)および水素化トリ−n−ブチルスズのトルエン溶
液を、2時間にわたって滴下して加える。この混合物を3時間撹拌し、室温に冷
却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を18時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄(酢酸エチ
ル)し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製
して、生成物を得る。
【0147】 (1−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a
]インドール−10−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]インド
ール−10−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニトロエタン中
の撹拌溶液を、100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルと水
との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
]インドール−10−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]インド
ール−10−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニトロエタン中
の撹拌溶液を、100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルと水
との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0148】 ((RS)−1−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[
1,2−a]インドール−10−イル)−2−プロピルアミンフマレート) 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アルゴン
下で、1−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[1
,2−a]インドール−10−イル)−2−ニトロ−1−プロペンのテトラヒド
ロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を4時間加熱還流し、そして0℃
に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して加え、
そしてこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する。濾液をジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、熱2−プロパノールに溶解し、そして
2−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に50℃で滴下して加える。この混合
物を0℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄(2−プロパノー
ル、エーテル)し、そして乾燥して、生成物を得る。
1,2−a]インドール−10−イル)−2−プロピルアミンフマレート) 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アルゴン
下で、1−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[1
,2−a]インドール−10−イル)−2−ニトロ−1−プロペンのテトラヒド
ロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を4時間加熱還流し、そして0℃
に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して加え、
そしてこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する。濾液をジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、熱2−プロパノールに溶解し、そして
2−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に50℃で滴下して加える。この混合
物を0℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄(2−プロパノー
ル、エーテル)し、そして乾燥して、生成物を得る。
【0149】 実施例18: (RS)−1−(2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−6H−アゼピノ[1,2−a]インドール−11イル)−2−プロピルア
ミンフマレート
ドロ−6H−アゼピノ[1,2−a]インドール−11イル)−2−プロピルア
ミンフマレート
【0150】
【化20】 (5−メトキシインドール−3−カルボキシアルデヒド) 撹拌中のジメチルホルムアミドに、オキシ塩化リンを滴下して加える。この混
合物を10分間撹拌し、そして5−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を40℃で45分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を50℃で10分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶(メタノール)して、生成物を白色固体として得る。
合物を10分間撹拌し、そして5−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を40℃で45分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を50℃で10分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶(メタノール)して、生成物を白色固体として得る。
【0151】 (5−メトキシ−1−(5−クロロペンチル)インドール−3−カルボキシア
ルデヒド) 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌溶液に、5−メトキシイン
ドール−3−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加える
。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−5−クロロペンタンを滴下
して加える。この混合物を1時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
ルデヒド) 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌溶液に、5−メトキシイン
ドール−3−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加える
。この混合物を30分間撹拌し、そして1−ブロモ−5−クロロペンタンを滴下
して加える。この混合物を1時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0152】 (5−メトキシ−1−(5−ヨードペンチル)インドール−3−カルボキシア
ルデヒド) 5−メトキシ−1−(5−クロロペンチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、窒素下で1
8時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合わ
せた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
ルデヒド) 5−メトキシ−1−(5−クロロペンチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、窒素下で1
8時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合わ
せた有機抽出物を洗浄(メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン)、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0153】 (2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[1,2
−a]インドール−11−カルボキシアルデヒド) 5−メトキシ−1−(5−ヨードペンチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒドの、トルエン中の撹拌還流溶液に、アルゴン下で、1,1’−アゾビス(
シクロヘキサンカルボニトリル)および水素化トリ−n−ブチルスズのトルエン
溶液を、2時間にわたって滴下して加える。この混合物を3時間撹拌し、室温に
冷却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を18時間撹拌
し、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄(酢酸エ
チル)し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精
製して、生成物を得る。
−a]インドール−11−カルボキシアルデヒド) 5−メトキシ−1−(5−ヨードペンチル)インドール−3−カルボキシアル
デヒドの、トルエン中の撹拌還流溶液に、アルゴン下で、1,1’−アゾビス(
シクロヘキサンカルボニトリル)および水素化トリ−n−ブチルスズのトルエン
溶液を、2時間にわたって滴下して加える。この混合物を3時間撹拌し、室温に
冷却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を18時間撹拌
し、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄(酢酸エ
チル)し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精
製して、生成物を得る。
【0154】 (1−(2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[
1,2−a]インドール−11−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[1,2−
a]インドール−11−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニト
ロエタン中の撹拌溶液を、100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸
エチルと水との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
1,2−a]インドール−11−イル)−2−ニトロ−1−プロペン) 2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[1,2−
a]インドール−11−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニト
ロエタン中の撹拌溶液を、100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸
エチルと水との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。
【0155】 ((RS)−1−(2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−
アゼピノ[1,2−a]インドール−11−イル)−2−プロピルアミンフマレ
ート) 水素化アルミニウムリチウムの、テトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アル
ゴン下で、1−(2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼ
ピノ[1,2−a]インドール−11−イル)−2−ニトロ−1−プロペンのテ
トラヒドロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を4時間加熱還流し、そ
して0℃に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下し
て添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する
。濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン
)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、熱2−プロパノールに溶解
し、そして2−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に、50℃で滴下して加え
る。この混合物を0℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄(2
−プロパノール、エーテル)し、そして乾燥して、生成物を得る。
アゼピノ[1,2−a]インドール−11−イル)−2−プロピルアミンフマレ
ート) 水素化アルミニウムリチウムの、テトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アル
ゴン下で、1−(2−メトキシ−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼ
ピノ[1,2−a]インドール−11−イル)−2−ニトロ−1−プロペンのテ
トラヒドロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を4時間加熱還流し、そ
して0℃に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下し
て添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する
。濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン
)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮し、熱2−プロパノールに溶解
し、そして2−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に、50℃で滴下して加え
る。この混合物を0℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄(2
−プロパノール、エーテル)し、そして乾燥して、生成物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 3/04 A61P 3/04 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 C07D 471/04 102 C07D 471/04 102 491/147 491/147 // C07M 7:00 C07M 7:00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CR, CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI,G B,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL ,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT ,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL, TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,V N,YU,ZA,ZW (72)発明者 ベントレイ, ジョナサン マーク イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 ロッフェイ, ジョナサン リチャード アンソニー イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 ハムリン, リチャード ジョン イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 ガウル, サニール イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 ダンクトン, マシュー アレクサンダー ジェイムズ イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 デイビッドソン, ジェイムズ エドワー ド ポール イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 ビッケルダイク, マイケル ジョン イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 クリフ, イアン アンソニー イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート (72)発明者 マンセル, ハワード ランガム イギリス国 アールジー41 5ユーエイ ウォーキンガム, ウィナーシュ, リー ディング ロード 613, オークデン コート Fターム(参考) 4C050 AA01 AA07 AA08 BB04 CC04 CC07 CC10 DD07 EE01 FF02 GG01 4C065 AA03 BB04 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK06 LL01 PP03 4C086 AA02 AA03 CB03 CB05 CB11 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA18 ZA54 ZA70 ZA81
Claims (31)
- 【請求項1】 式(I)の化学化合物、およびその薬学的に受容可能な塩な
らびにプロドラッグであって: 【化1】 ここで: nは、1、2または3であり; R1およびR2は、水素およびアルキルから独立して選択され; R3は、アルキルであり; R4〜R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
カルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルア
ミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、または、R5およびR6が一緒
になって、炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成する、化合物。 - 【請求項2】 n=1である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R1およびR2が水素である、請求項1または2に記載の化合
物。 - 【請求項4】 R1が水素であり、R2がアルキルである、請求項1または2
に記載の化合物。 - 【請求項5】 R1が水素であり、R2がアリールアルキルである、請求項1
または2に記載の化合物。 - 【請求項6】 R3がメチルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項7】 R4〜R7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリ
ール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、お
よびアルキルスルホニルから選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項8】 R4が、水素またはハロゲンである、請求項1〜7のいずれ
かに記載の化合物。 - 【請求項9】 R5が、水素以外である、請求項1〜8のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項10】 R5が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキ
ルチオから選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項11】 R6が、水素以外である、請求項1〜10のいずれかに記
載の化合物。 - 【請求項12】 R6が、水素およびハロゲンから選択される、請求項1〜
10のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項13】 R5およびR6が一緒になって、O、S、またはNを含有す
るヘテロ環式環を形成する、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項14】 前記環が、5または6個のヘテロ原子を含有する、請求項
13に記載の化合物。 - 【請求項15】 R7が水素である、請求項1〜14のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項16】 R4、R5、R6、およびR7のうち2つまたは3つが、水素
である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項17】 式(I)の化合物が、1−(7−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルアミン
、1−(6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]
インドール−9−イル)−2−プロピルアミン、1−(7−ブロモ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プロピルア
ミン、1−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]イ
ンドール−9−イル)−2−プロピルアミン、および1−(7−メチルチオ−2
,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−9−イル)−2−プ
ロピルアミンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項18】 前記式(I)の化合物の(S)−エナンチオマーである、
請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項19】 治療において使用するための、請求項1〜18のいずれか
に記載の、式(I)の化合物。 - 【請求項20】 中枢神経系の障害;中枢神経系への損傷;心臓血管障害;
胃腸障害;尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置のための薬物の製造における、請
求項1〜18のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。 - 【請求項21】 前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症、年齢関連記憶障害、慢性疲労
症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、食欲不振神経症および月経
前緊張症から選択される、請求項20に記載の使用。 - 【請求項22】 前記中枢神経系への損傷が、外傷、発作、神経変性疾患あ
るいは毒性または感染性CNS疾患による、請求項20に記載の使用。 - 【請求項23】 前記毒性または感染性CNS疾患が脳炎または髄膜炎であ
る、請求項22に記載の使用。 - 【請求項24】 前記心臓血管障害が血栓症である、請求項20に記載の使
用。 - 【請求項25】 前記胃腸障害が胃腸運動性の機能不全である、請求項20
に記載の使用。 - 【請求項26】 前記薬物が肥満の処置のためである、請求項20に記載の
使用。 - 【請求項27】 請求項1〜8のいずれか1項に記載の有効用量の式(I)
の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、請求項2
0〜26に記載の障害のいずれかの処置の方法。 - 【請求項28】 前記処置が予防処置である、請求項20〜27のいずれか
に記載の使用または方法。 - 【請求項29】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
を調製する方法。 - 【請求項30】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせられた
、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む、薬学的組成
物。 - 【請求項31】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、請求
項30に記載の組成物を作製する方法。
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