JP2002523508A - ５−ｈｔ２ｃアゴニストとしての、ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化学化合物、およびその薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ、ならびに治療（特に、中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；胃腸障害、尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置のため、ならびに特に、肥満症の処置のため）におけるその使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ピロロインドール誘導体、ピリドインドール誘導体およびアゼピノ
インドール誘導体、それらの調製のためのプロセスおよび中間体、それらを含む
薬学的組成物、ならびにそれらの医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、
肥満および他の障害の処置において有用である。

【０００２】 肥満は、環境要因によって影響される疾患プロセスであり、この疾患プロセス
において、従来の節食および運動の重量削減法は、治療学的産物で補われる必要
があることが認識されている（Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，「Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｔｒｅｎ
ｄｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」，Ｓｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ，１９９６）。

【０００３】 太り過ぎ（ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ）または肥満として分類されるかどうかは、
一般に、体重（ｋｇ）を身長の自乗（ｍ²）で割って計算されるボディマス指数
（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ²であり、
寿命の各１０年における最小死亡率と関連したＢＭＩ範囲を計算することが可能
である。太り過ぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ²の範囲内のＢＭＩと定義され、そし
て肥満は３０ｋｇ／ｍ²を超えるＢＭＩと定義される。筋肉である身体の塊の、
脂肪（脂肪組織）に対する割合を説明することができないという点で、この定義
には問題がある。このことを説明するために、肥満はまた、身体脂肪含有率を基
礎として、それぞれ男性の場合２５％を超え、女性の場合３０％を超えると定義
され得る。

【０００４】 ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険要因に依存しない種々の原因から死の危
険性が増加する。肥満を伴う最も通常の疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、
糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖の
疾患である。体重のより適度な減少が冠状動脈心臓疾患が進行する危険性の有意
な減少に対応し得ることが研究によって示されている。

【０００５】 抗肥満薬剤として市販される化合物として、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｒｅｄｕｃｔ
ｉｌ（登録商標））およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔ
ａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪吸収を直接に阻害し、下痢のような不快
な（しかし、比較的無害の）副作用の高い発生率を生じる傾向にある。Ｓｉｂｕ
ｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再摂取インヒビター）は、幾
らかの患者において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニンリリーサー／再
摂取インヒビターフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））およびデ
キスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ^TM）は、延長期間（６ヶ月を超える）にわた
って食糧摂取量および体重を減少すると報告されている。しかし、両方の製品と
も、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠の報告後、回収された。そ
れ故に、安全な抗肥満薬剤の開発が必要である。

【０００６】 非選択性５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストであるｍ−クロロ
フェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン
（ＴＦＭＰＰ）は、ラットの食糧摂取量を減少し（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔおよ
びＧ．Ｇｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８，９６，９
３−１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈおよびＧ．Ｃｕ
ｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２９−４
３５）、そして行動性満腹増発の出現を加速する（Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃｈｅｎｅｒ
およびＣ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４
，１１３，３６９−３７７）ことが示されている。正常なヒトボランティアおよ
び肥満の被験体のｍＣＰＰに関する研究からの最近の発見はまた、食物摂取の減
少を示している。従って、単一用量のｍＣＰＰは、女性ボランティアの食物摂取
を低下させ（Ａ．Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１９９４，１１６，１２０−１２２）、そして１４日間の亜慢性処置の間、肥満
の男性および女性被験体の食欲および体重を低下させた（Ｐ．Ａ．Ｓａｒｇｅａ
ｎｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１３３，３０９−３１
２）。ｍＣＰＰの食欲不振作用は、５−ＨＴ_2Cレセプターノックアウト変異体マ
ウスに見られず（Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４，
５４２−５４６）、そしてラットにおいて５−ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト
ＳＢ−２４２０８４によって拮抗される（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，３６，６０９−６２０）。それ故に、ｍＣ
ＰＰは、５−ＨＴ_2Cレセプターにおいてアゴニスト作用を介して食物摂取を低下
させるようである。

【０００７】 肥満の処置に使用するための５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストとして提唱され
ている他の化合物として、ＥＰ−Ａ−０６５５４４０に開示される置換１−アミ
ノエチルインドールが挙げられる。ＣＡ−２１３２８８７およびＣＡ−２１５３
９３７は、三環式１−アミノエチルピロール誘導体および三環式１−アミノエチ
ルピラゾール誘導体が５−ＨＴ_2Cレセプターに結合し、そして肥満の処置に使用
され得ることを開示する。ＷＯ−Ａ−９８／３０５４８は、ＣＮＳ疾患および食
欲制限障害の処置のための５−ＨＴ_2Cアゴニストとしてアミノアルキルインダゾ
ール化合物を開示する。２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
インドール−９−イル）エチルアミンが、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、
８、７００に開示されている。脳血管障害の処置のための、ピリド［１，２−ａ
］インドール類の調製は、欧州特許出願公開第０，２５２，６４３号および欧州
特許出願公開第０，１６７，９０１号に開示されている。１０−［（アシルアミ
ノ）エチル］テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール類の調製物が、抗虚
血性試剤として、欧州特許出願公開第０，２７９，１２５号に開示されている。

【０００８】 本発明の目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、
選択的に直接作用する５−ＨＴ₂レセプターリガンドを提供することである。本
発明のさらなる目的は、治療における使用、特に抗肥満薬剤としての使用のため
の、５−ＨＴ_2Bおよび／または５−ＨＴ_2Cレセプターに対して選択的な直接作用
するリガンドを提供することである。本発明のさらなる目的は、治療における使
用、特に抗肥満薬剤としての使用のための、選択的に直接作用する５−ＨＴ_2Cレ
セプターリガンド（好ましくは、５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト）を提供する
ことである。

【０００９】 本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化学化合物ならびにそれらの薬学的に受容
可能な塩およびプロドラッグが提供される：

【００１０】

【化２】 ここで： ｎは、１、２または３であり； Ｒ₁およびＲ₂は、水素およびアルキルから独立して選択され； Ｒ₃は、アルキルであり； Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、
アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
カルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルア
ミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒
になって、炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成する。

【００１１】 本明細書中で使用される用語「アルキル」は、分枝または非分枝の、環式また
は非環式の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒド
ロカルビルラジカルを意味する。環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₃〜
Ｃ₁₂であり、より好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀であり、より好ましくは、Ｃ₅、Ｃ₆また
はＣ₇である。非環式の場合、アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀であり、より
好ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プ
ロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは３級
ブチル）であり、より好ましくはメチルである。

【００１２】 本明細書中で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル
（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルま
たは３級ブチル）を意味する。

【００１３】 本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニルもしくはナフチルなど
の芳香族基、あるいは１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含む、ピリジ
ル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどの複素芳香族基を意味する。

【００１４】 アルキルおよびアリール基は、置換されてもされなくてもよい。置換される場
合、一般に１〜３個の置換基が存在し、好ましくは１個の置換基が存在する。置
換基として以下が挙げられ得る： 炭素含有基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換
および非置換のフェニル、置換および非置換のベンジル））； ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、ハロアルキル（例えば、トリフ
ルオロメチル））； 酸素含有基（例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例え
ば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキル
カルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリ
ールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）
、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル
アルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル
オキシ）、および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ））； 窒素含有基（例えば、アミン（例えばアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニ
トリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ）； チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンなどの硫黄含有基（例
えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ア
リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および １個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエ
ニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、
モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリ
ル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−ア
ザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル
、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニ
ル、フタラジニルおよびカルボニリル）。

【００１５】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「
アルコイル」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキ
シ含有置換基は、１個以上のアルキル基によって置換され得る。

【００１６】 本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素ラジカルを意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素ラジカルを意味する
。

【００１７】 本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物の任意の
薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。

【００１８】 本明細書中で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、無機および有機の酸および塩
基を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸および塩基から調製され得る。このよう
な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａ
ｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュ
ウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸
である。受容可能な塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム
）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウ
ム塩が挙げられる。

【００１９】 好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である化合物から選
択される。

【００２０】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がＲ₂と同一である化合物から選択され
る。好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂はいずれも水素である。本発明の１実施態様にお
いては、Ｒ₁は水素であり、そしてＲ₂は、必要に応じてアリール（好ましくは、
置換または非置換のフェニルまたはチエニル基）あるいはシクロアルキル基（好
ましくは、飽和であり、そして好ましくは、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、およびＣ₇シ
クロアルキル基から選択される）で置換される、アルキル（好ましくは低級アル
キルであり、そしてより好ましくは、メチルである）である。

【００２１】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃が低級アルキル、好ましくはメチルま
たはエチル、好ましくはメチルである化合物から選択される。Ｒ₃が結合される
炭素原子は、不斉炭素原子である。この不斉炭素原子が（Ｓ）−立体配置であり
、ここで立体化学的帰属は、Ｒ₃が未置換アルキル基である化合物に関して規定
されることが好ましい。

【００２２】 Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアルキル、ハロ
アルキル（トリフルオロメチルなど）およびアリールアルキルを含む）、アリー
ル、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）、アリールオキシ、アルキルチオ
、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
キシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカル
ボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアル
キルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、モノアルキ
ルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルアミノカルボニルアミノから独立
して選択されるか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、炭素環式もしくはヘ
テロ環式環を形成する。

【００２３】 本発明の１実施態様においては、Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（トリフルオロメチルなど）およびア
リールアルキルを含む）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含む）
、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシルおよびアルキルスルホ
ニルから独立して選択される。

【００２４】 Ｒ₄は、水素およびハロゲンから選択されるのが好ましく、好ましくは水素で
ある。

【００２５】 Ｒ₅は、水素以外の置換基から選択されるのが好ましく、そして好ましくは、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノア
ルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択され、より好ましくは、ハロゲ
ン（好ましくは、フルオロ、クロロおよびブロモ）、アルキル（好ましくは、低
級アルキルであり、そして好ましくは、トリフルオロメチル）、アルコキシ（好
ましくは、低級アルコキシ）、ならびにアルキルチオ（好ましくは、低級アルキ
ルチオ）から選択される。

【００２６】 Ｒ₆は、ハロゲン（好ましくは、フルオロおよびクロロ）ならびに水素から選
択されるのが好ましい。本発明の１実施態様においては、Ｒ₆は、水素以外の置
換基である。

【００２７】 Ｒ₇は、水素であるのが好ましい。

【００２８】 本発明の１実施態様においては、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの２つまたは
３つ、好ましくはＲ₄、Ｒ₆およびＲ₇のうちの２つまたは３つ、そして好ましく
は、Ｒ₄およびＲ₇のうちの少なくとも１つが、水素である。

【００２９】 本発明の１実施態様においては、Ｒ₅およびＲ₆は一緒になって、炭素環式もし
くはヘテロ環式環（好ましくは、ヘテロ環式環）を形成する。この環は、４、５
、６、または７員環、好ましくは、５員環または６員環であり、そして好ましく
は、５員環であり得る。この環は、脂肪族または芳香族であり得、好ましくは、
脂肪族である。ヘテロ環の場合には、この環は、１、２、または３個のヘテロ原
子、好ましくは、１または２個のヘテロ原子を含み得る。このヘテロ原子は、Ｏ
、Ｓ、またはＮから選択され得る。この環は、上で「アルキル」基および「アリ
ール」基について規定したように、置換または非置換であり得る。好ましい実施
態様においては、Ｒ₅およびＲ₆は一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、
これが、結合しているフェニル基の隣接炭素原子と環を形成する。本明細書中で
使用する場合には、用語「炭素環式環」とは、その環原子の各々が炭素原子であ
る環を意味する。

【００３０】 好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、１−（７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロ
ピルアミン、１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン、１−（７−ブロモ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−
プロピルアミン、１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン、および１−（７−メチ
ルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル
）−２−プロピルアミン、ならびにこれらの特に（Ｓ）−エナンチオマーから選
択される。式（Ｉ）の化合物が塩の形態である場合には、フマル酸塩が好ましい
。

【００３１】 本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合
物は種々の立体異性体の形態で存在し得る。本化合物は、例えば、ラセミ体また
は光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ体の解析
によって、または不斉合成によって得られ得る。

【００３２】 本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、その（Ｓ）−エナ
ンチオマーの形態にあり、実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない形態にあ
る。本明細書中で使用されるように、用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマ
ーがない」は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）−
エナンチオマーに対して式（Ｉ）の化合物の大部分の（Ｓ）−エナンチオマーを
含むことを意味する。本発明の好ましい実施態様において、本明細書中で使用さ
れる用語「実質的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくと
も９０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーおよび１０重量％以下の（Ｒ）−エナン
チオマーを含むことを意味する。さらに好ましい実施態様において、用語「実質
的にその（Ｒ）−エナンチオマーがない」は、組成物が少なくとも９９重量％の
（Ｓ）−エナンチオマーおよび１％以下の（Ｒ）−エナンチオマーを含むことを
意味する。別の好ましい実施態様において、用語「実質的にその（Ｒ）−エナン
チオマーがない」は、組成物が１００重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを含むこ
とを意味する。上記のパーセンテージは、組成物中に存在する式（Ｉ）の化合物
の全体の量を基準としている。

【００３３】 本発明のさらなる局面によれば、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物
が提供される。

【００３４】 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₂レセプター機能に関連する障害の処置（予防
処置を含む）に使用され得る。本化合物は、レセプターアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用し得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Bおよび／または
５−ＨＴ_2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）に使用され
得る。好ましくは、本化合物は５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニストが必要とされる
障害の処置（予防処置を含む）に使用され得る。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、中枢神経障害（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障
害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
害、精神病、精神分裂病、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）
、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満症、過
食症、神経性食欲不振または月経前緊張症など）；外傷、発作、神経変性疾患ま
たは毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（脳炎または髄膜炎など）によるような中枢
神経系の損傷；心臓血管障害（血栓症など）；胃腸障害（胃腸運動性の機能不全
など）；尿崩症；および睡眠時無呼吸の処置または予防に使用され得る。

【００３６】 本発明のさらなる局面に従って、上記障害の処置（予防を含む）のための医薬
品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施態様にお
いて、肥満の処置（予防を含む）のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合
物の使用が提供される。

【００３７】 本発明のさらなる局面によれば、このような処置を必要とする患者に有効用量
の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、上記障害からなる群から選択さ
れる障害の処置（予防を含む）の方法が提供される。好ましい実施態様において
、肥満の処置（予防を含む）の方法が提供される。

【００３８】 本発明のさらなる局面において、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と
合わせて式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を薬学
的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、このような組
成物を作製する方法が提供される。

【００３９】 本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され
る。

【００４０】 本発明の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。Ｒ₁〜Ｒ₇は
、前で規定した通りである。アルデヒド（ＩＩＩ）は、インドール（ＩＩ）の、
例えば、ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンとの反応によって調製され得
る。塩化物（ＩＶ）は、アルデヒド（ＩＩＩ）から、適切なブロモ−クロロ−ア
ルカン、ヨード−クロロ−アルカンまたはクロロ−アルカン−スルホネートとの
、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基の存在下での
反応により、形成され得る。ヨウ化物（Ｖ）の形成は、塩化物（ＩＶ）とヨウ化
ナトリウムなどのヨウ化物塩との、アセトニトリルなどの溶媒中での反応により
、達成され得る。アルデヒド（ＶＩ）は、ヨウ化物（Ｖ）と水素化トリアルキル
スズとの、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）またはアゾビ
スイソブチロニトリルなどの試薬の存在下、トルエンなどの溶媒中での反応によ
り、形成され得る。ニトロアルケン（ＶＩＩ）は、アルデヒド（ＶＩ）とニトロ
アルカンとの反応により、得られ得る。式（Ｉ）の化合物は、ニトロアルケン（
ＶＩＩ）と水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との、エーテル系（ｅｔｈ
ｅｒｅａｌ）溶媒中での反応により、形成され得る。

【００４１】 反応スキーム１

【００４２】

【化３】 式（Ｉ）（Ｒ₁および／またはＲ₂＝アルキル）の化合物は、ナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド、ギ酸またはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元
剤の存在下で、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元アルキル化のような標準
的方法によって式（Ｉ）（Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ）の化合物から調製され得る。

【００４３】 本明細書中で言及されるプロセスのいずれかにおいて、置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆
またはＲ₇のいずれかが、必要とされる物以外である場合、この置換基は公知の
方法によって所望の置換基に変換され得る。この置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇ はまた、反応が実行される条件に対して保護することを必要とし得る。このよう
な場合、この保護基は、反応が完了された後に除去され得る。

【００４４】 上記のプロセスは、遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として本発明の化合物を
与えるために実施され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、こ
の遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、プ
ロセスの生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に受容可能な酸付
加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切
な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、そして酸で溶液を処理することによって得られ
得る。

【００４５】 本発明の組成物は、１個以上の薬学的に受容可能なキャリアを使用して、従来
の様式で処方され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、口腔、経鼻、非
経口（例えば、静脈の、筋肉内のまたは皮下の）の経皮的または直腸の投与のた
めに、あるいは吸息（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与に適した形態で処方され得る。

【００４６】 経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化ト
ウモロコシデンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃ
ｈ）、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充
填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑
剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例え
ば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ
ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ））；または湿潤剤（例えば、ナトリウ
ムラウリルスルフェート）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いる従来の方
法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。この錠剤は、当該
分野で周知の方法によってコートされ得る。経口投与のための液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、あるいは、それらは、
使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥形態として与えられ
得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア
）；非水溶性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール
）；および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸ま
たはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加剤と共に従来の方法によって
、調製され得る。

【００４７】 口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で処方される錠剤またはトローチの
形態をとり得る。

【００４８】 本発明の活性化合物は、注入（従来のカテーテル技術または輸液（ｉｎｆｕｓ
ｉｏｎ）を使用することを含む）による非経口投与のために処方され得る。注入
のための処方物は、例えば、添加した保存剤を含むアンプルまたは複数用量容器
の単位投与形態で提供され得る。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液または乳化液のような形態を形態をとり得、そして懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤のような処方剤を含み得る。

【００４９】 あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、滅菌無ピロゲン
（ｐｙｒｏｇｅｎ）水）との再構成のための粉末形態であり得る。

【００５０】 本発明の活性化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのよ
うな従来の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物で処方され
得る。

【００５１】 鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によっ
て圧搾またはポンプ輸送されるポンプ噴霧容器からの溶液または懸濁液の形態で
、あるいは適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体
）の使用により、加圧容器または噴霧器からのエアゾール噴霧提示として、都合
よく送達される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計測した量を送達す
るために弁を設けることによって決定され得る。加圧した容器または噴霧器は、
活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ ｏｒ ｉ
ｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例
えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物およびラクト
ースまたはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで処方され得る。

【００５２】 上記で参照した状態（例えば肥満）の処置のために平均的な成人への経口、非
経口または口腔投与についての本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば
、１日あたり１回〜４回投与され得る単位用量あたり０．１〜５００ｍｇの活性
成分である。

【００５３】 本発明は、ここで以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が例のみ
のつもりで記載され、詳細部の改変が本発明の範囲から逸脱することなく実施さ
れ得る。

【００５４】 （実施例） （アッセイ手順） （１．セレトニンレセプターに対する結合） 式（Ｉ）の化合物のセレトニンレセプターに対する結合は、標準方法によって
インビトロで決定された。本明細書中以下で与えられるアッセイに従って調製物
を研究した。

【００５５】 方法（ａ）：５−ＨＴ_2Cレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Cレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Cレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．ＥｎｇｅｌおよびＨ．Ｏ
．Ｋａｌｋｍａｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，
１１８，１３−２３の手順に従って決定した。

【００５６】 方法（ｂ）：５−ＨＴ_2Bレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Bレセプタ
ーを［³Ｈ］−５−ＨＴで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ_2Bレ
セプターに対する化合物の親和性を、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ，
Ｐ．ＥｎｇｅｌｓおよびＨ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９４
，３４２，８５−９０の手順に従って決定した。

【００５７】 方法（ｃ）：５−ＨＴ_2Aレセプターに対する結合の場合、５−ＨＴ_2Aレセプタ
ーを［¹²⁵Ｉ］−ＤＯＩで放射能標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ_2Aレセプ
ターに対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒ
ｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，９，３４８２−９０の手順に
従って決定した。

【００５８】 このように決定した式（Ｉ）の化合物の活性を表Ｉに示す。

【００５９】

【表１】 （２．機能的活性） 式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎ
ｇ Ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用してアッセイした。試験の
前日に、ヒト５−ＨＴ_2Cまたはヒト５−ＨＴ_2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞
を計測し、そして標準９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートし、集密
的な（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を与えた。次いで、この細胞は、カルシウム感
受性色素Ｆｌｕｏ−３−ＡＭで色素負荷（ｌｏａｄ）した。組み込まれていない
色素を、自動化細胞ウォッシャーを使用して除去し、全容量が１００μＬ／ウェ
ルのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２．５ｍＭ プロベネシドを
含むＨａｎｋｓ平衡化塩溶液）を残した。蛍光測定の間、ＦＬＩＰＲ９６ウェル
プレートの各ウェルに、７０μＬ／秒の速度で薬物（５０μＬのアッセイ緩衝液
中に溶解した）を加えた。この測定を、１秒間隔で行い、最大蛍光シグナルを測
定し（薬物添加後の約１０〜１５秒）、そして１０μＭ ５−ＨＴ（１００％と
して定義される）によって生じる応答と比較し、これはパーセンテージ応答（相
対効力）として表された。用量応答曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇ
ｒａｐｈ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して作成した。

【００６０】 このように測定した式（Ｉ）の化合物の活性を表２に示す。

【００６１】

【表２】 （３．インビボ効力） ５−ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を、ラットの３つの特異的挙動（５ＨＴ _2C 症候群）を誘発する本化合物の性能によって評価した。

【００６２】 ５ＨＴ_2C症候群は、ラットの３つの特異的挙動を誘発するためのそれらの性能
を通して５ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を評価するための急速スクリーニン
グ法である。動物に、陽性コントロール（ｍＣＰＰ）、試験化合物またはビヒク
ルのいずれかを、皮下または経口のいずれかで投与した。動物を、オープンベン
チ上で、典型的に投与後の３０分、６０分および１８０分後に観察し、そして症
候群の程度を開張（ｓｐｌａｙｅｄ）肢、丸い姿勢および逆腫脹（ｒｅｔｒｏ−
ｐｕｌｓｉｏｎ）（これらの３つの特異的挙動は症候群を構成する）の存在およ
び重篤度に依存して、０〜３のスケールで２分間にわたって評価した。Ｋｒｕｓ
ｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅを使用して
データを分析し、この後の適切な試験を実施した。全ての統計的分析を、Ｅｘｃ
ｅｌ ７．０版（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）およびＳｔａｔｉｓｔｉｃ
ａ５．０版（Ｓｔａｔｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を使用して行った。

【００６３】 このように測定した実施例３の活性は、２０ｍｇ／ｋｇ皮下投与後、本化合物
が少なくとも１８０分間の有意な薬理学的効力を維持することを示す。

【００６４】 （合成例） 実施例１： （ＲＳ）−１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩

【００６５】

【化４】 （５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド） 撹拌中のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に、０℃でオキシ塩化リン（４．
６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１０分間撹拌し、そし
て５−クロロインドール（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（
５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この混合物を４０℃に４５分間加熱し、室温に
冷却し、次いで、水酸化ナトリウム（５．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍ
Ｌ）溶液で処理した。この混合物を５０℃に１０分間加熱し、室温に冷却して、
クラッシュアイス（１００ｍＬ）上に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキ
を再結晶（メタノール）し、生成物を白色固体として得た（３．５ｇ、５９％）
：融点２１５〜２１６℃；実測値：Ｃ、６０．１３；Ｈ、３．４０；Ｎ、７．７
５％。Ｃ₉Ｈ₆ＣｌＮＯ計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、３．３７；Ｎ、７．７９％
。

【００６６】 （５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） 粉末水酸化カリウム（８５％、２．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシ
ド（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、５−クロロインドール−３−カルボキシアル
デヒド（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を滴下
して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、そして１−ブロモ−３−クロロプロ
パン（２．９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌
し、そして酢酸エチル（３×４０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。
合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そ
して真空中で濃縮した。固体残渣を再結晶（２−プロパノール）して、生成物を
白色固体として得た（４．１ｇ、８２％）：融点１０７〜１０８℃；実測値：Ｃ
、５６．５１；Ｈ、４．２６；Ｎ、５．４４％。Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ計算値：Ｃ
、５６．２７；Ｈ、４．３３；Ｎ、５．４７％。

【００６７】 （５−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒド（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４．５ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）の、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、アルゴン下で１８時間
加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル（３×３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）
との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄（メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
、水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、生
成物を黄色オイルとして得（５．０ｇ、９６％）、これをすぐに使用した。

【００６８】 （７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−カルボキシアルデヒド） ５−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒド（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アル
ゴン下還流下で、２時間にわたって、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカル
ボニトリル）（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（
７．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液を、滴下して加えた。
この混合物を３時間撹拌し、室温に冷却し、そしてフッ化カリウム（３．５ｇ、
６０ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターケーキを洗浄（酢酸エチ
ル）し、そして濾液を真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂
；酢酸エチル−ヘキサン（９：１）］により精製し、そして再結晶（メタノール
）して、生成物を白色固体として得た（１．１ｇ、３６％）：融点１７９〜１８
０℃；実測値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、４．６１；Ｎ、６．３８％。Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｃｌ
ＮＯ計算値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、４．５９；Ｎ、６．３７％。

【００６９】 （１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９
−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム
（０．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、１
００℃に１時間加熱して、室温に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）で希釈して、
０℃に冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶（トルエン）して、
生成物を黄色針状物として得た（０．５８ｇ、４６％）：融点１６２〜１６２３
℃；実測値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、４．６７；Ｎ、９．９８％。Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＣｌＮ ₂ Ｏ₂計算値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、４．７３；Ｎ、１０．１２％。

【００７０】 （（ＲＳ）−１−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩） 水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下で、１−（７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−ニ
トロ−１−プロペン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を
滴下して加えた。この混合物を４時間加熱還流し、そして０℃に冷却した。この
混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下して加え、そし
てこの混合物を３０分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過した。濾液をジクロ
ロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライ
ン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、エーテル（ｅｔｈｅｒｅ
ａｌ）塩化水素（１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、そして真空中で濃
縮した。この濃縮物を再結晶（２−プロパノール）して、表題化合物を白色固体
として得た（０．２３ｇ、４５％）：融点２７２〜２７３℃；実測値：Ｃ、５７
．８６；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．４１％。Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂．ＨＣｌ．０．２５
Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．０３；Ｈ、６．３９；Ｎ、９．６７％。

【００７１】 実施例２： （ＲＳ）−１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩

【００７２】

【化５】 （５，６−ジフルオロインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５，６−ジフルオロインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５，６−ジフ
ルオロインドールから、実施例１に記載の方法に従って調製し、２．９ｇ（７８
％）の生成物を、淡黄色固体として得た：融点２３６〜２３８℃；実測値：Ｃ、
５８．３４；Ｈ、２．７９；Ｎ、７．２７％。Ｃ₉Ｈ₅Ｆ₂ＮＯ．０．２５Ｈ₂Ｏ計
算値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、２．９９；Ｎ、７．５５％。

【００７３】 （５，６−ジフルオロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボ
キシアルデヒド） ５，６−ジフルオロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキ
シアルデヒドを、５，６−ジフルオロインドール−３−カルボキシアルデヒドか
ら、実施例１に記載の方法に従って調製し、２．９ｇ（７８％）の生成物を、黄
色固体として得た：融点１１１〜１１３℃；実測値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、３．
９４；Ｎ、５．４０％。Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＣｌＦ₂ＮＯ計算値：Ｃ、５５．９４；Ｈ、３
．９１；Ｎ、５．４４％。

【００７４】 （５，６−ジフルオロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボ
キシアルデヒド） ５，６−ジフルオロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキ
シアルデヒドを、５，６−ジフルオロ−１−（３−クロロプロピル）インドール
−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って、以下を改変
して調製し、生成物を、黄色固体として得た（２．７ｇ、８７％）：粗生成物を
カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘキサン−酢酸エチル（３：２）］で精
製した。サンプルを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、以下を与えた：融点
９５〜９７℃；実測値：Ｃ、４１．４２；Ｈ、２．９４；Ｎ、３．９９％。Ｃ₁₂ Ｈ₁₀Ｆ₂ＩＮＯ計算値：Ｃ、４１．２８；Ｈ、２．８９；Ｎ、４．０１％。

【００７５】 （６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−カルボキシアルデヒド） ６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−カルボキシアルデヒドを、５，６−ジフルオロ−１−（３−ヨードプ
ロピル）インドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に
従って、以下を改変して調製し、生成物を、淡黄色固体として得た（１．１ｇ、
６６％）：粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）］で精製した。この粗生成物を、さらに精製することなくすぐに
使用した。

【００７６】 （１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］インドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
インドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、６，７−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシア
ルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って、以下を改変して、調製した：反
応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、そして酢酸エチル（３×３
０ｍＬ）と水との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄（ブライン）し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、
カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］で精
製して、生成物を黄色固体として得た（０．９ｇ、７２％）。サンプルをメタノ
ールで再結晶して、以下を与えた：融点１５６〜８℃、実測値：Ｃ、６２．６３
；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．３０％。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂．０．３Ｃ₆Ｈ₁₄計算値：
Ｃ、６２．４０；Ｈ、５．３７；Ｎ、９．２１％。

【００７７】 （（ＲＳ）−１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩） （ＲＳ）−１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩酸塩を、１−（６，
７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンから、実施例１に記載の方法に従って、
以下を改変して、調製した：反応混合物を４時間加熱還流して、０℃に冷却し、
そして酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル
（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）を通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中
で濃縮し、エーテル塩化水素（１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、そし
て真空中で濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル、２−プロパノール）して、表
題化合物を白色固体（０．５５ｇ、６３％）として得た：融点２６４〜２６６℃
。実測値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、６．０９；Ｎ、９．６５％。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₂．
ＨＣｌ計算値：Ｃ、５８．６４；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．７６％。

【００７８】 実施例３： （ＲＳ）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート

【００７９】

【化６】 （５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５−メトキシインド
ールから、実施例１に記載の方法に従って調製し、５．１ｇ（８５％）の生成物
を、白色固体として得た：融点１７９〜１８０℃；実測値：Ｃ、６８．３７；Ｈ
、５．１５；Ｎ、７．９８％。Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂計算値：Ｃ、６８．５６；Ｈ、５．
１８；Ｎ、７．９９％。

【００８０】 （１−（３−クロロプロピル）−５−メトキシインドール−３−カルボキシア
ルデヒド） １−（３−クロロプロピル）−５−メトキシインドール−３−カルボキシアル
デヒドを、５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１
に記載の方法に従って、以下を改変して調製した：反応混合物を１８時間撹拌し
、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを再結晶［イ
ソプロピルエーテル、２−プロパノール（１：１）］して、生成物を白色結晶性
固体として得た（４．６ｇ、６３％）：融点７５〜７６℃；ＮＭＲ δ_H（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．２９（２Ｈ，五重線，Ｊ６Ｈｚ）３．４６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ６Ｈｚ）３．８７（３Ｈ，ｓ）４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ）６．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，９Ｈｚ）７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）７．６９（
１Ｈ，ｓ）７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）９．９４（１Ｈ，ｓ）。

【００８１】 （１−（３−ヨードプロピル）−５−メトキシ−インドール−３−カルボキシ
アルデヒド） １−（３−ヨードプロピル）−５−メトキシ−インドール−３−カルボキシア
ルデヒドを、１−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−インドール−３−カ
ルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って、以下を改変して調製
した：反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテル（３×
３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄（メ
タ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘ
プタン−酢酸エチル（３：１）］で精製して、生成物を黄色オイルとして得た（
４．９ｇ、７８％）。これを、すぐに使用した。

【００８２】 （７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール
−９−カルボキシアルデヒド） ７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−カルボキシアルデヒドを、１−（３−ヨードプロピル）−５−メトキシ−イ
ンドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製
し、０．４１ｇ（１３％）の生成物を白色固体として得た：融点１５１〜１５２
℃：実測値：Ｃ、７２．２５；Ｈ、６．１０；Ｎ、６．４６％。Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₂
計算値：Ｃ、７２．５４；Ｈ、６．０９；Ｎ、６．５０％。

【００８３】 （１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、７−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒドから
、実施例１に記載の方法に従って、以下を改変して調製した：反応混合物を１０
０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）と水（
３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（１：１）］で精製して、生成物を黄色針状
物として得た（０．４６ｇ、９１％）：融点１４３℃：実測値：Ｃ、６６．３２
；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．２７％。Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃計算値：Ｃ、６６．１６；
Ｈ、５．９２；Ｎ、１０．２８％。

【００８４】 （（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （ＲＳ）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、１−（７−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル
）−２−ニトロ−１−プロペンから、実施例１に記載の方法に従って、以下を改
変して調製した：反応混合物を４時間加熱還流し、０℃に冷却し、そして酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を３
０分間撹拌し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタン（
３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮した。この濃縮物を２−プロパノ
ール（１ｍＬ）に溶解し、そしてフマル酸（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の２
−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を５０℃で添加した。この溶液を０℃に冷却し
、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄（２−プロパノール、エーテル）し
、そして乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、４２％）：
融点１９４〜１９６℃；実測値：Ｃ、６３．２７；Ｈ、６．８０；Ｎ、７．６９
％。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅計算値：Ｃ、６３．３２；Ｈ、６．７１；Ｎ、７．７７％。

【００８５】 実施例４： （ＲＳ）−１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンヘミフマレート

【００８６】

【化７】 （４−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド） ４−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドを、４−クロロインドール
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、７．８ｇ（１００％）の生成物を
得、これをさらに精製することなく使用した。

【００８７】 （４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドを、４−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記
載の方法に従って調製し、３．８ｇ（４５％、４−クロロインドールから）の生
成物を、白色固体として得た：融点８９℃；実測値：Ｃ、５６．１６；Ｈ、４．
２３；Ｎ、５．４０％。Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ計算値：Ｃ、５６．２７；Ｈ、４．
３３；Ｎ、５．４７％。

【００８８】 （４−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ４−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドを、４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシ
アルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、４．２ｇ（８３％）の
生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。

【００８９】 （８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−カルボキシアルデヒド） ８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９
−カルボキシアルデヒドを、４−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）インドー
ル−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、１
．０ｇ（３９％）の生成物を白色固体として得た：融点１６０〜１６１℃；実測
値：Ｃ、６５．７０；Ｈ、４．５４；Ｎ、６．３４％。Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＮＣｌＯ計算値
：Ｃ、６５．６１；Ｈ、４．５９；Ｎ、６．３７％。

【００９０】 （１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒドから、実
施例３に記載の方法に従って調製し、１．１ｇ（９５％）の生成物を黄色針状物
として得た：融点１３７〜１３８℃；実測値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、４．７３；
Ｎ、９．９５％。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂ＣｌＯ₂計算値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、４．７３；
Ｎ、１０．１２％。

【００９１】 （（ＲＳ）−１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンヘミフマレート） （ＲＳ）−１−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンヘミフマレートを、１−（８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル
）−２−ニトロ−１−プロペンから、実施例３に記載の方法に従って調製し、０
．７１ｇ（５３％）の生成物を白色固体として得た。２−プロパノールから再結
晶されたサンプルは、以下を与えた：融点２０７〜２０８℃；実測値：Ｃ、６１
．６７；Ｈ、６．３１；Ｎ、８．７９％。Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₂Ｃｌ．０．５Ｃ₄Ｈ₄．０
．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６１．７３；Ｈ、６．３１；Ｎ、９．００％。

【００９２】 実施例５： （ＲＳ）−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート

【００９３】

【化８】 （５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５−ブロモインドール
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、５．１ｇ（８９％）の生成物を、
ベージュの固体として得、これをさらに精製することなく使用した：ＩＲ ν_{ma x} （ヌジョール）／ｃｍ^-1 ３２２２、２９２５、２８５５、１７１２、１６４
４、１５２４、１４５９、１４４１、１３７８、１２９０、１１２９、１０９６
、８５６、７９９、７８２、７２８、６７３、６０９および５７３；ＮＭＲ δ _H （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，８．５Ｈｚ）６．
４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ）７．２６（１
Ｈ，ｓ）８．８４（１Ｈ，ｓ）１１．２１（１Ｈ，ｓ）。

【００９４】 （５−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ５−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドを、５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記
載の方法に従って、以下を改変して調製した：反応混合物を１８時間撹拌し、氷
水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを洗浄（水、ヘプ
タン）し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル）
によって精製して、４．６ｇ（７７％）の生成物を白色固体として得た：ＩＲ
ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２５、２８５５、１６６０、１６１０、１
５３２、１４６９、１４０２、１３７８、１３０２、１１７１、１１９５、１０
３５、９６８、８１８、７８６、７２２、６６６、６２２および６１０；ＮＭＲ
δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３２（２Ｈ，ｍ）３．４８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ６．５Ｈｚ）４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５ｚ）７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈ
ｚ）７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，８．５Ｈｚ）７．７６（１Ｈ，ｓ）８．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ３Ｈｚ）９．９８（１Ｈ，ｓ）。

【００９５】 （５−ブロモ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ５−ブロモ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドを、５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキシ
アルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、６．０ｇ（１００％）
の生成物を、黄色オイルとして得、これをすぐに使用した。

【００９６】 （７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−カルボキシアルデヒド） ７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９
−カルボキシアルデヒドを、５−ブロモ−１−（３−ヨードプロピル）インドー
ル−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、１
．２ｇ（３２％）の生成物を、白色固体として得た：融点１８９〜１９１℃；Ｉ
Ｒ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２５、２８５５、１６５１、１６０６
、１５３４、１４５２、１４４２、１３９７、１３７７、１３６０、１３１４、
１２８８、１２４５、１０５０、１０３８、８０２、７７５、および５７１；Ｎ
ＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．７２（２Ｈ，ｍ）３．２５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８
．５Ｈｚ）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）８．３１（１Ｈ，ｓ）９．９０
（１Ｈ，ｓ）。

【００９７】 （１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒドから、実
施例１に記載の方法に従って調製し、１．１ｇ（８１％）の生成物を、黄色針状
物として得た：融点１７３℃；実測値：Ｃ、５２．４４；Ｈ、４．１０；Ｎ、８
．７５％。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₂ＢｒＯ計算値：Ｃ、５２．３６；Ｈ、４．０８；Ｎ、８
．７２％。

【００９８】 （（ＲＳ）−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （ＲＳ）−１−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、１−（７−ブロ
モ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−
２−ニトロ−１−プロペンから、実施例３に記載の方法に従って調製し、０．３
８ｇ（６０％）の生成物を、白色固体として得た：融点１８１〜１８３℃；ＩＲ
ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２５、２８５５、１７０２、１６３２、
１５８０、１５２４、１４６４、１３７８、１３１７、１２７７、１２２２、１
１６７、１１００、１０４９、９８６、８９７、７８３、７２２、６５２および
５６４；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
７Ｈｚ）２．５６（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｍ）３．７９（１Ｈ，ｍ）４．
０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）６．４６（２Ｈ，ｓ）７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２
，８．５Ｈｚ）７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２
Ｈｚ）。

【００９９】 実施例６： （ＲＳ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート

【０１００】

【化９】 （５−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５−メチルインドール
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、２．０６ｇ（４２％）の生成物を
、桃色固体として得た：融点１４８〜１４９℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／
ｃｍ^-1 ３１４５、２９２４、１６３９、１５２３、１４５０、１１３３、８０
５および６１６；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．４１（３Ｈ
，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ）、７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）
、９．９０（１Ｈ，ｓ）および１２．０１（１Ｈ，ｂｓ，ｓ）；実測値：Ｃ、７
５．２４；Ｈ、５．６７；Ｎ、８．８３％。Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ計算値：Ｃ、７５．４
５；Ｈ、５．７０；Ｎ、８．９７％。

【０１０１】 （１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−インドール−３−カルボキシア
ルデヒド） １−（３−クロロプロピル）−５−メチル−インドール−３−カルボキシアル
デヒドを、５−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に
記載の方法に従って調製し、２．２６ｇ（７６％）の生成物を、オフホワイトの
固体として得た：融点８９〜９０℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２
９５６、１６５９、１５３６、１４０３、１１７１、８２０および７８６；ＮＭ
Ｒ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．２７〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．４
７（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
８．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）および９．９７（
１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、６．００；Ｎ、５．８８％。Ｃ₁₃Ｈ ₁₄ ＣｌＮＯ計算値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、５．９９；Ｎ、５．９４％。

【０１０２】 （１−（３−ヨードプロピル）−５−メチル−インドール−３−カルボキシア
ルデヒド） １−（３−ヨードプロピル）−５−メチル−インドール−３−カルボキシアル
デヒドを、１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−インドール−３−カルボ
キシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、生成物を桃色オイ
ルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。

【０１０３】 （７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−
９−カルボキシアルデヒド） ７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９
−カルボキシアルデヒドを、１−（３−ヨードプロピル）−５−メチル−インド
ール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、
０．７４ｇ（４０％）の生成物を白色固体として得た：融点１４８〜１４９℃；
ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９５３、１６４３、１４４８、１３５
７、１０３３および８１４；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４５
（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．
７Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．
５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｓ）および
９．９６（１Ｈ，ｓ）。

【０１０４】 （１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、７−メチル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒドから、実
施例１に記載の方法に従って調製し、０．７３ｇ（６８％）の生成物を橙色固体
として得た：融点１３８〜１３９℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２
９２５、１６３４、１４５８、１２６６、１０４２、９７７および７９９；ＮＭ
Ｒ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，
ｓ）、２．６５〜２．７０（２Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ）
、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ）
、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）および８．３９
（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、７０．５７；Ｈ、６．７６；Ｎ、１１．１４％。Ｃ ₁₅ Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ、７０．２９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１０．９２％。

【０１０５】 （（ＲＳ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （ＲＳ）−１−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、１−（７−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−
２−ニトロ−１−プロペンから、実施例３に記載の方法に従って調製し、０．６
１ｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た：融点 暗化（ｄ
ａｒｋｅｎ）１４０℃、融解１５６〜１５７℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／
ｃｍ^-1 ２９２２、１６９７、１４６１、１３７８、９７９、７９１および６５
２；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．
５Ｈｚ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．６３〜２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．８０
〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．５
３（２Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ）、６．５２（２Ｈ，ｓ）
、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ）
および７．３６（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、７．３０；Ｎ、８
．１２％。Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄．０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６４．５７；Ｈ
、７．１３；Ｎ、７．９３％。

【０１０６】 実施例７： （ＲＳ）−１−［６，７−（メチレンジオキシ）−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］−２−プロピルアミ
ンフマレート

【０１０７】

【化１０】 （５，６−（メチレンジオキシ）インドール−３−カルボキシアルデヒド） ５，６−（メチレンジオキシ）インドール−３−カルボキシアルデヒドを、５
，６−（メチレンジオキシ）インドールから、実施例１に記載の方法に従って調
製し、１．９ｇ（８５％）の生成物を黄色固体として得た：融点 １８０〜１９
０℃にわたって暗化および分解；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ３２３
３、２９２５、１６３０、１４７２、１２９４、１１７７および９３７；ＮＭＲ
δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）６．０１（２Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ
，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、９．８３（１Ｈ，ｓ）
および１２．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。

【０１０８】 （１−（３−クロロプロピル）−５，６−（メチレンジオキシ）−インドール
−３−カルボキシアルデヒド） １−（３−クロロプロピル）−５，６−（メチレンジオキシ）−インドール−
３−カルボキシアルデヒドを、５，６−（メチレンジオキシ）インドール−３−
カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、２．０６ｇ
（７９％）の生成物を淡褐色結晶として得た：融点 １０８〜１０９℃；ＩＲ
ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２４、１６５６、１５３４、１２５０、１
１６３および９３９；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．２７〜２．
３０（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
６Ｈｚ）、５．９８（２Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ
）、７．７０（１Ｈ，ｓ）および９．９０（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、５８．９
２；Ｈ、４．６０；Ｎ、５．２３％。Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃計算値：Ｃ、５８．７
７；Ｈ、４．５５；Ｎ、５．２７％。

【０１０９】 （１−（３−ヨードプロピル）−５，６−（メチレンジオキシ）−インドール
−３−カルボキシアルデヒド） １−（３−ヨードプロピル）−５，６−（メチレンジオキシ）−インドール−
３−カルボキシアルデヒドを、１−（３−クロロプロピル）−５，６−（メチレ
ンジオキシ）−インドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の
方法に従って調製し、生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することな
くすぐに使用した。

【０１１０】 （６，７−（メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒド） この化合物を、１−（３−ヨードプロピル）−５，６−（メチレンジオキシ）
−インドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って
調製し、１．０ｇ（７５％）の生成物をオフホワイトの固体として得た：融点１
６９〜１７０℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２４、１６３９、
１６４５、１２４４、１１３３および９４４；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃）２．６８（２Ｈ，五重線、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
７．２Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、
６．７０（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）および９．８９（１Ｈ，ｓ）。

【０１１１】 （１−［６，７−（メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ］インドール−９−イル］−２−ニトロ−１−プロペン） １−［６，７−（メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１
，２−ａ］インドール−９−イル］−２−ニトロ−１−プロペンを、５，６−（
メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−９−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、０
．７６ｇ（６２％）の生成物を橙色固体として得た：融点 ２０２〜２１０℃に
わたって暗化；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２４、１６３５、１
４５８、１２４６、１１９７および８６１；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ₃）２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，五重線、Ｊ７．４Ｈｚ）、３
．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、５
．９５（２Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）および８．
３０（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．９３％。
Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、４．９３；Ｎ、９．７８％。

【０１１２】 （（ＲＳ）−１−［（６，７−メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］−２−プロピルアミンフマレー
ト） （ＲＳ）−１−［（６，７−メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］−２−プロピルアミンフマレート
を、１−［６，７−（メチレンジオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ］インドール−９−イル］−２−ニトロ−１−プロペンから、実施例
３に記載の方法に従って調製し、０．１３ｇ（１４％）の表題化合物をオフホワ
イトの固体として得た：融点 １３５〜１４０℃にわたって暗化；ＩＲ ν_max
（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２３、１６３２、１４６６、１２３５、１０３９
および６５２；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．１２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ）、２．４６〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６９（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ，１４．１，８．４Ｈｚ）、２．８１〜２．９３（３Ｈ，ｍ）、
３．２６〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ）、５．
８９（２Ｈ，ｓ）、６．４０（２Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）および７．０
１（１Ｈ、ｓ）；実測値：Ｃ、５８．４８；Ｈ、５．７９；Ｎ、７．２５％。Ｃ ₁₅ Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄．Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．１６；Ｈ、６．１６；Ｎ、７
．１４％。

【０１１３】 実施例８および９： １−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートのエナ
ンチオマー１およびエナンチオマー２

【０１１４】

【化１１】 （（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−９−イル）−２−（トリフルオロアセトアミド）−プロパン
） （ＲＳ）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で無水トリフルオロ
酢酸（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１時間
撹拌し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；エーテ
ル）により精製して、生成物（０．３９ｇ、１００％）をベージュの固体として
得た：融点１３１〜３℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ３３０７、３
１０５、２９２５、２８５５、２７２７、１７８４、１６９５、１５０１、１３
７７、１２４９、１２２８、１１９４、１１７１、１０４１、８４４、７８４お
よび７２４；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
６．５Ｈｚ）２．６０（２Ｈ，ｍ）２．９２（４Ｈ，ｍ）３．８５（３Ｈ，ｓ）
、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）４．３６（１Ｈ，ｍ）６．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ６．５Ｈｚ，ＮＨ）６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５Ｈｚ）６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ３Ｈｚ）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）。

【０１１５】 （１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−イル）−２−（トリフルオロアセトアミド）−プロパンのエナンチ
オマー１およびエナンチオマー２） （ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
インドール−９−イル）−２−（トリフルオロアセトアミド）−プロパン（０．
１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００μＬ）に溶解し、そし
て得られた溶液の半分を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（３００ｍｍ×４．
６ｍｍ）［１０μＬ注入；１．０ｍＬ／分；ヘキサン：２−プロパノール（９０
：１０）；２２０ｎｍ］に繰り返し装填して、溶媒の除去後、（７−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−
（トリフルオロアセトアミド）−プロパンのエナンチオマー１を、オフホワイト
の固体として得た（０．０１８ｇ、３６％）；ＬＣ：［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ；ヘキサン：２−プロパノール（９０：１０）；１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍ
］９９．１％（１１．５９分）および０．９％（１５．９０分）；［Ｓｕｐｅｌ
ｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（８０：
２０）］９６．４％（３．０８分）；ならびに（ＳまたはＲ）−（７−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２
−（トリフルオロアセトアミド）−プロパン（０．０１８ｇ、３６％、９２％ｅ
．ｅ．）を淡緑色固体として得た；ＬＣ：［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；ヘキサ
ン：２−プロパノール（９０：１０）；１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍ］４．０％
（１１．４７分）および９６．０％（１５．７６分）；［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ
ＡＢＺ＋；メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）］９
４％（３．０９分）。

【０１１６】 （１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー１） 先に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマー（０．０１８ｇ、０．
０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０２ｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）および５滴の水を添加し、そして得られた懸濁液を、１８時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクカラムロマトグラ
フィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニ
ア溶液（９０：８：２）］で精製して、無色オイルを得た（０．００５５ｇ）。
このオイルを２−プロパノール（０．１ｍＬ）に溶解し、そしてフマル酸（０．
００３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液に５０℃
で添加し、そしてこの混合物をエバポレートして、溶媒を残余量とした。エーテ
ルを添加し、そしてこの混合物を濾過した。フィルターケーキを冷エーテルで洗
浄して、生成物を白色固体として得た（０．００３５ｇ、４３％）：ＬＣ：［Ｓ
ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
（７０：３０）］９４％（１．９５分）；ＬＣ（過剰の無水トリフルオロ酢酸で
処理したサンプル）：［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；ヘキサン：２−プロパノー
ル（９０：１０）；１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍ］＞９９％（１２．２８分）；
ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３０８［（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ）⁺、５％］、２４５（ＭＨ⁺、
７％）および２２８［（ＭＨ−ＮＨ₃）⁺、１００％］。

【０１１７】 （１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー２） １−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートのエナンチオマー２を、上述
の方法によって二番目に溶出するトリフルオロアセトアミドエナンチオマーから
調製して、０．００１８ｇ（２５％）の生成物を、白色固体として得た：ＬＣ：
［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水
溶液（８０：２０）］９８％（１．６９分）；ＬＣ（過剰の無水トリフルオロ酢
酸で処理したサンプル）：［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ；ヘキサン：２−プロパ
ノール（９０：１０）；１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍ］１％（１２．５８分）お
よび９９％（１７．０７分）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２４５（ＭＨ⁺、５％）、および
２２８［（ＭＨ−ＮＨ₃）⁺、１００％］。

【０１１８】 実施例１０： （ＲＳ）−１−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ート

【０１１９】

【化１２】 （５−ベンジルオキシルインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５−ベンジルオキシルインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５−ベンジ
ルオキシインドールから、実施例１に記載の方法に従って調製し、粗生成物を淡
褐色固体として得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。

【０１２０】 （５−ベンジルオキシ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボ
キシアルデヒド） ５−ベンジルオキシ−１−（３−クロロプロピル）インドール−３−カルボキ
シアルデヒドを、５−ベンジルオキシルインドール−３−カルボキシアルデヒド
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、４．４ｇ（５−ベンジルオキシイ
ンドールから６８％）の生成物を、褐色針状物として得た：融点１３４〜１３５
℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２４、１６５５、１５２７、１
２２８、１０３６、７８７および７０７；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）２．２８（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．９Ｈｚ）
、４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、７．０５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１，２．５Ｈｚ）、７．２８〜７．４８（６Ｈ，ｍ）、７．７
０（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ，２．５Ｈｚ）および９．９６（１Ｈ
，ｓ）；実測値：Ｃ、６９．６２；Ｈ、５．５８；Ｎ、４．３０％。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｃ
ｌＮＯ₂計算値：Ｃ、６９．６２；Ｈ、５．５３；Ｎ、４．２７％。

【０１２１】 （５−ベンジルオキシ−１−（３−ヨードプロピル）インドール−３−カルボ
キシアルデヒド） この化合物を、５−ベンジルオキシ−１−（３−クロロプロピル）インドール
−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、生成
物をオイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。

【０１２２】 （７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−カルボキシアルデヒド） ７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インド
ール−９−カルボキシアルデヒドを、５−ベンジルオキシ−１−（３−クロロプ
ロピル）インドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に
従って調製し、１．５５ｇ（４０％）の生成物をオフホワイトの固体として得た
：融点１６５〜１６６℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２５、１
６４０、１４５８、１２２８、１１３６、１０３３および７２３；ＮＭＲ δ_H
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．６８〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）、５．１２（２
Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６Ｈｚ）、６．９５〜７．４８（６Ｈ，
ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、および９．８９（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、７８
．０２；Ｈ、５．９２；Ｎ、４．７０％。Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＮＯ₂計算値：Ｃ、７８．３
３；Ｈ、５．８８；Ｎ、４．８１％。

【０１２３】 （１−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ
］インドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
インドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、７−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシア
ルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、０．７１ｇ（７４％）の
生成物を、暗褐色固体として得た：融点１４６〜１４７℃（分解）；ＩＲ ν_{ma x} （ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２５、１６２６、１４６５、１２６７、１２０
８および８５５；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．３７（３Ｈ，ｓ
）、２．６７〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ
，ｄｄ、Ｊ８．７，２．５Ｈｚ）、７．１３〜７．４７（７Ｈ，ｍ）および８．
３５（１Ｈ，ｓ）；実測値：Ｃ、７２．１７；Ｈ、５．７７；Ｎ、７．９５％。
Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃計算値：Ｃ、７２．４０；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．０４％。

【０１２４】 （（ＲＳ）−１−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） この化合物を、１−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンから、実施
例３に記載の方法に従って調製し、０．１７ｇ（１８％）の表題化合物を、オフ
ホワイトの固体として得た；融点１８０℃で暗化、１８８〜１９８℃にわたって
融解；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２３、１６２６、１４６４、
１２２２、７３６および６５０；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）
１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ）、２．５０〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．
６８〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．８７〜２．９６（３Ｈ，ｍ）、３．３３〜３
．３９（１Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ，
ｓ）、６．４３（２Ｈ，ｓ）、６．７４〜６．７７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ８．６，２
．５Ｈｚ）および７．１５〜７．４８（７Ｈ，ｍ）；実測値：Ｃ、６７．８４；
Ｈ、６．３７；Ｎ、６．３０％。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ．Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄．０．５Ｈ₂Ｏ計算
値：Ｃ、６７．４０；Ｈ、６．５６；Ｎ、６．２９％。

【０１２５】 実施例１１： （ＲＳ）−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート

【０１２６】

【化１３】 （５−メチルチオインドール−３−カルボキシアルデヒド） ５−メチルチオインドール−３−カルボキシアルデヒドを、５−メチルチオイ
ンドール（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４、１１６９〜１１７５）
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、１．８５ｇ（８６％）の生成物を
白色固体として得た：融点１８２〜１８３℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃ
ｍ^-1 ３１７２、２９２６、２８０７、１６３２、１４４０、１１３０および９
７２；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５０（３Ｈ，ｓ）、７
．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．４，２．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ，１
１．５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）および９．９２（
１Ｈ，ｓ）。

【０１２７】 （１−（３−クロロプロピル）−５−メチルチオ−インドール−３−カルボキ
シアルデヒド） １−（３−クロロプロピル）−５−メチルチオ−インドール−３−カルボキシ
アルデヒドを、５−メチルチオインドール−３−カルボキシアルデヒドから、実
施例１に記載の方法に従って調製し、２．３６ｇ（９４％）の生成物を淡黄色固
体として得た：融点６４〜６５℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９
２４、２８０９、１６５６、１５３４、１３９９、１１７２、１０２７、８１３
および７８６；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．２７〜２．３３（
２Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７Ｈｚ）、４
．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，
ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）および９．９６（１Ｈ，ｓ）。

【０１２８】 （１−（３−ヨードプロピル）−５−メチルチオ−インドール−３−カルボキ
シアルデヒド） １−（３−ヨードプロピル）−５−メチルチオ−インドール−３−カルボキシ
アルデヒドを、１−（３−クロロプロピル）−５−メチルチオ−インドール−３
−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って調製し、生成物を
淡褐色オイルとして得、これをさらに精製することなくすぐに使用した。

【０１２９】 （７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドー
ル−９−カルボキシアルデヒド） ７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール
−９−カルボキシアルデヒドを、１−（３−ヨードプロピル）−５−メチルチオ
−インドール−３−カルボキシアルデヒドから、実施例１に記載の方法に従って
調製し、０．８０ｇ（４０％）の生成物を淡黄色固体として得た：融点１４０〜
１４１℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ２９２４、２７２４、１６３
９、１４６５、１０２９および８２０；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）２．５３（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ７．５）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、７．１４〜７．２２（
２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）および９．９０（１Ｈ，ｓ）。

【０１３０】 （１−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イ
ンドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） １−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イン
ドール−９−イル）−２−ニトロ−１−プロペンを、７−メチルチオ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキシアルデヒド
から、実施例１に記載の方法に従って調製し、０．６０ｇ（８０％）の生成物を
橙色固体として得た：融点１３５〜１３６℃；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃ
ｍ^-1 ２９２４、１６３６、１４７５、１２７７、９７９および８００；ＮＭＲ
δ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．４１（３Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ
）、２．６６〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）、
４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、７．１７〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．
５４（１Ｈ，ｓ）および８．３５（１Ｈ，ｓ）。

【０１３１】 （（ＲＳ）−１−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレート） （ＲＳ）−１−（７−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンフマレートを、１−（７−
メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−
イル）−２−ニトロ−１−プロペンから、実施例３に記載の方法に従って調製し
、０．２３ｇ（３０％）の表題化合物を淡黄色結晶として得た：融点２０４〜２
０６℃（分解）；ＩＲ ν_max（ヌジョール）／ｃｍ^-1 ３０５２、２９２４、
１６１２、１４６３、１３１０、９９２および７８８；ＮＭＲ δ_H（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ
，ｓ）、２．５０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、
２．８９〜２．９９（３Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、４．０２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）、６．４３（２Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ８．４，１．９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ，８．１Ｈｚ）および７．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ）。

【０１３２】 実施例１２： （ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１−［（７−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）］
−２−プロピルアミン塩酸塩

【０１３３】

【化１４】 （ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
インドール−９−イル）−２−プロピルアミン（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）、３−メチルプロパナール（０．０２１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびメ
タノール（１ｍＬ）の混合物を、３時間振盪した。この混合物に、Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＩＲＡ−４００水素化ホウ素樹脂（２．５ｍｍｏｌ／ｇ −ＢＨ₄、０
．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１８時間振盪した。この
混合物に、ＰＳ−ベンズアルデヒド（２．５ｍｍｏｌ／ｇ −ＣＨＯ、０．１２
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間振盪し、そして濾
過した。フィルターケーキをジクロロメタン（２×１ｍＬ）およびメタノール（
２×１ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。この濃縮物をジクロロ
メタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（０．５ｇ）を添
加した。この混合物を１時間振盪し、そして濾過した。フィルターケーキをジク
ロロメタン（２×１ｍＬ）およびメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、メタノー
ル性アンモニア溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１時間振盪し、
そして濾過した。フィルターケーキを洗浄（ジクロロメタン）し、そして濾液を
真空中で濃縮した。この濃縮物をエーテル塩化水素溶液（１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍ
ｏｌ）で処理し、そして真空中で濃縮して、生成物をベージュの固体として得た
（０．０２ｇ、４９％）：融点１７８〜１８１℃；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．０１（６Ｈ，ｍ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｈ６．５Ｈｚ）
２．５６（２Ｈ，ｍ）２．７７（１Ｈ，ｍ）２．７７（１Ｈ，ｍ）２．８６（１
Ｈ，ｍ）２．９３（２Ｈ，ｍ）３．２２（１Ｈ，ｍ）３．３９（１Ｈ，ｍ）３．
５１（１Ｈ，ｍ）３．７８（３Ｈ、ｓ）４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）６．７
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５Ｈｚ）７．１１（１Ｈ，ｓ）７．１９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。

【０１３４】 実施例１３： （ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［（７−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）
］−２−プロピルアミン塩酸塩

【０１３５】

【化１５】 （ＲＳ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［（７−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）］−２−プロピ
ルアミン塩酸塩を、（ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンおよびシクロプ
ロピルカルボキシアルデヒドから、実施例１２に記載の方法に従って調製し、０
．０２４ｇ（５４％）の生成物をベージュの固体として得た：融点１４９〜１５
１℃；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
５，９Ｈｚ）０．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈ
ｚ）２．５６（２Ｈ，ｍ）２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５，１４Ｈｚ）２．
９３（６Ｈ，ｍ）３．７８（３Ｈ，ｓ）４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）６．７
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，９Ｈｚ）７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）７．
１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）。

【０１３６】 実施例１４： （ＲＳ）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−［（７−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）］
−２−プロピルアミン塩酸塩

【０１３７】

【化１６】 （ＲＳ）Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−［（７−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）］−２−プロピル
アミン塩酸塩を、（ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンおよびシクロヘキ
シルカルボキシアルデヒドから、実施例１２に記載の方法に従って調製し、０．
０２３ｇ（５０％）の生成物をベージュの固体として得た：融点２１０〜３℃；
ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．０１（２Ｈ，ｍ）１．１７（
３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｍ）１．７３（６Ｈ，ｍ）２．５５
（２Ｈ，ｍ）２．７７（１Ｈ，ｍ）２．８４（２Ｈ，ｍ）２．９３（２Ｈ，ｍ）
３．２４（１Ｈ，ｍ）３．３９（１Ｈ，ｍ）３．７８（３Ｈ，ｓ）４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５Ｈｚ）７．１３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。

【０１３８】 実施例１５： （ＲＳ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（７−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル
）］−２−プロピルアミン塩酸塩

【０１３９】

【化１７】 （ＲＳ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（７−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）］−２−プロ
ピルアミン塩酸塩を、（ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンおよび２，２
−ジメチルプロピオンアルデヒドから、実施例１２に記載の方法に従って調製し
、０．０３０ｇ（７０％）の生成物をベージュの固体として得た：融点２２６〜
２２８℃；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．０７（９Ｈ，ｓ）
１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）２．５６（２Ｈ，ｍ）２．６５（２Ｈ，ｍ
）２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．５，１３．５Ｈｚ）２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
６．５Ｈｚ）２．９４（１Ｈ，ｍ）３．２５（１Ｈ，ｍ）３．７９（３Ｈ，ｓ）
４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ）６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５Ｈｚ
）７．１７（１Ｈ，ｓ）７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。

【０１４０】 実施例１６： （ＲＳ）Ｎ−（３−メチルブチル）−１−（７−メトキシ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プ
ロピルアミン塩酸塩

【０１４１】

【化１８】 （ＲＳ）Ｎ−（３−メチルブチル）−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン塩
酸塩を、（ＲＳ）−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミンおよび３−メチルブチルア
ルデヒド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ）から、実施例１２に記載
の方法に従って調製し、０．０１６ｇ（３８％）の生成物をベージュの固体とし
て得た：融点１１８〜１２１℃；ＮＭＲ δ_H（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）
０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ１４．５Ｈｚ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）１
．５５（２Ｈ，ｍ）１．６７（２Ｈ，ｍ）２．５５（２Ｈ，ｍ）２．７４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ１０，１４Ｈｚ）２．９４（２Ｈ，ｍ）２．９７（２Ｈ，ｍ）３．１
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ，４，１４Ｈｚ）３．７８（３Ｈ，ｓ）４．０２（２Ｈ，ｔ
，Ｊ７Ｈｚ）６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．５Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）。

【０１４２】 実施例１７： （ＲＳ）−１−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−２−プロピルアミンフマ
レート

【０１４３】

【化１９】 （５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド） 撹拌中のジメチルホルムアミドに、オキシ塩化リンを滴下して加える。この混
合物を１０分間撹拌し、そして５−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を４０℃で４５分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を５０℃で１０分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶（メタノール）して、生成物を白色固体として得る。

【０１４４】 （５−メトキシ−１−（４−クロロブチル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌混合物に、５−メトキシイ
ンドール−３−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加え
る。この混合物を３０分間撹拌し、そして１−ブロモ−４−クロロブタンを滴下
して加える。この混合物を１時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１４５】 （５−メトキシ−１−（４−ヨードブチル）インドール−３−カルボキシアル
デヒド） ５−メトキシ−１−（４−クロロブチル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、アルゴン下で
１８時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合
わせた有機抽出物を洗浄（メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン）し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１４６】 （２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］イン
ドール−１０−カルボキシアルデヒド） ５−メトキシ−１−（４−ヨードブチル）インドール−３−カルボキシアルデ
ヒドの、トルエン中の還流撹拌溶液に、アルゴン下で、１，１’−アゾビス（シ
クロヘキサンカルボニトリル）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズのトルエン溶
液を、２時間にわたって滴下して加える。この混合物を３時間撹拌し、室温に冷
却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を１８時間撹拌し
、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄（酢酸エチ
ル）し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製
して、生成物を得る。

【０１４７】 （１−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ
］インドール−１０−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） ２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インド
ール−１０−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニトロエタン中
の撹拌溶液を、１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸エチルと水
との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１４８】 （（ＲＳ）−１−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［
１，２−ａ］インドール−１０−イル）−２−プロピルアミンフマレート） 水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アルゴン
下で、１−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］インドール−１０−イル）−２−ニトロ−１−プロペンのテトラヒド
ロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を４時間加熱還流し、そして０℃
に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下して加え、
そしてこの混合物を３０分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する。濾液をジ
クロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、熱２−プロパノールに溶解し、そして
２−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に５０℃で滴下して加える。この混合
物を０℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄（２−プロパノー
ル、エーテル）し、そして乾燥して、生成物を得る。

【０１４９】 実施例１８： （ＲＳ）−１−（２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１イル）−２−プロピルア
ミンフマレート

【０１５０】

【化２０】 （５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド） 撹拌中のジメチルホルムアミドに、オキシ塩化リンを滴下して加える。この混
合物を１０分間撹拌し、そして５−メトキシインドールのジメチルホルムアミド
溶液を滴下して加える。この混合物を４０℃で４５分間加熱し、室温に冷却し、
次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。この混合物を５０℃で１０分間加
熱し、室温に冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、そして濾過する。フィルターケ
ーキを再結晶（メタノール）して、生成物を白色固体として得る。

【０１５１】 （５−メトキシ−１−（５−クロロペンチル）インドール−３−カルボキシア
ルデヒド） 粉末水酸化カリウムのメチルスルホキシド中の撹拌溶液に、５−メトキシイン
ドール−３−カルボキシアルデヒドのメチルスルホキシド溶液を滴下して加える
。この混合物を３０分間撹拌し、そして１−ブロモ−５−クロロペンタンを滴下
して加える。この混合物を１時間撹拌し、そして酢酸エチルと水との間で分配す
る。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１５２】 （５−メトキシ−１−（５−ヨードペンチル）インドール−３−カルボキシア
ルデヒド） ５−メトキシ−１−（５−クロロペンチル）インドール−３−カルボキシアル
デヒドおよびヨウ化ナトリウムの、アセトニトリル中の撹拌溶液を、窒素下で１
８時間加熱還流し、室温に冷却し、そしてエーテルと水との間で分配する。合わ
せた有機抽出物を洗浄（メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブライン）、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１５３】 （２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２
−ａ］インドール−１１−カルボキシアルデヒド） ５−メトキシ−１−（５−ヨードペンチル）インドール−３−カルボキシアル
デヒドの、トルエン中の撹拌還流溶液に、アルゴン下で、１，１’−アゾビス（
シクロヘキサンカルボニトリル）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズのトルエン
溶液を、２時間にわたって滴下して加える。この混合物を３時間撹拌し、室温に
冷却し、そしてフッ化カリウムおよび水を添加する。この混合物を１８時間撹拌
し、そして珪藻土のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを洗浄（酢酸エ
チル）し、そして濾液を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精
製して、生成物を得る。

【０１５４】 （１−（２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［
１，２−ａ］インドール−１１−イル）−２−ニトロ−１−プロペン） ２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−
ａ］インドール−１１−カルボキシアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの、ニト
ロエタン中の撹拌溶液を、１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして酢酸
エチルと水との間で分配する。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン）し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、生成物を得る。

【０１５５】 （（ＲＳ）−１−（２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−
アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−イル）−２−プロピルアミンフマレ
ート） 水素化アルミニウムリチウムの、テトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、アル
ゴン下で、１−（２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼ
ピノ［１，２−ａ］インドール−１１−イル）−２−ニトロ−１−プロペンのテ
トラヒドロフラン溶液を、滴下して加える。この混合物を４時間加熱還流し、そ
して０℃に冷却する。この混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下し
て添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、そして珪藻土を通して濾過する
。濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を洗浄（水、ブライン
）し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、熱２−プロパノールに溶解
し、そして２−プロパノール中のフマル酸の撹拌溶液に、５０℃で滴下して加え
る。この混合物を０℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケーキを洗浄（２
−プロパノール、エーテル）し、そして乾燥して、生成物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 491/147 491/147 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベントレイ， ジョナサン マーク イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ロッフェイ， ジョナサン リチャード アンソニー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ハムリン， リチャード ジョン イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ガウル， サニール イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ダンクトン， マシュー アレクサンダー ジェイムズ イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 デイビッドソン， ジェイムズ エドワー ド ポール イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ビッケルダイク， マイケル ジョン イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 クリフ， イアン アンソニー イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 マンセル， ハワード ランガム イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 AA08 BB04 CC04 CC07 CC10 DD07 EE01 FF02 GG01 4C065 AA03 BB04 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK06 LL01 PP03 4C086 AA02 AA03 CB03 CB05 CB11 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA18 ZA54 ZA70 ZA81

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化学化合物、およびその薬学的に受容可能な塩な
   らびにプロドラッグであって： 【化１】 ここで： ｎは、１、２または３であり； Ｒ₁およびＲ₂は、水素およびアルキルから独立して選択され； Ｒ₃は、アルキルであり； Ｒ₄〜Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、
   アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アルキ
   ルスルホニル、アリールスルホキシル、アリールスルホニル、アミノ、モノアル
   キルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシアルデヒド、アル
   キルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
   カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミ
   ノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ
   カルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルアミノ、およびジアルキルア
   ミノカルボニルアミノから独立して選択されるか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒
   になって、炭素環式もしくはヘテロ環式環を形成する、化合物。
2. 【請求項２】 ｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁およびＲ₂が水素である、請求項１または２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアルキルである、請求項１または２
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアリールアルキルである、請求項１
   または２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₃がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｒ₄〜Ｒ₇が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アリ
   ール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシル、お
   よびアルキルスルホニルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ₄が、水素またはハロゲンである、請求項１〜７のいずれ
   かに記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₅が、水素以外である、請求項１〜８のいずれかに記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₅が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびアルキ
    ルチオから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₆が、水素以外である、請求項１〜１０のいずれかに記
    載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₆が、水素およびハロゲンから選択される、請求項１〜
    １０のいずれかに記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮを含有す
    るヘテロ環式環を形成する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
14. 【請求項１４】 前記環が、５または６個のヘテロ原子を含有する、請求項
    １３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ₇が水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、およびＲ₇のうち２つまたは３つが、水素
    である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式（Ｉ）の化合物が、１−（７−クロロ−２，３−ジヒド
    ロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルアミン
    、１−（６，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
    インドール−９−イル）−２−プロピルアミン、１−（７−ブロモ−２，３−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プロピルア
    ミン、１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イ
    ンドール−９−イル）−２−プロピルアミン、および１−（７−メチルチオ−２
    ，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル）−２−プ
    ロピルアミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 前記式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーである、
    請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
19. 【請求項１９】 治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか
    に記載の、式（Ｉ）の化合物。
20. 【請求項２０】 中枢神経系の障害；中枢神経系への損傷；心臓血管障害；
    胃腸障害；尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置のための薬物の製造における、請
    求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
21. 【請求項２１】 前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障
    害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症または恐慌性状態、睡眠障害、性機能障
    害、精神病、精神分裂症、片頭痛および頭痛または他の痛みに関連した他の状態
    、上昇頭蓋内圧、てんかん、人格障害、年齢関連行動性障害、痴呆関連行動性障
    害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性症、年齢関連記憶障害、慢性疲労
    症候群、薬物およびアルコール嗜癖、肥満、過食症、食欲不振神経症および月経
    前緊張症から選択される、請求項２０に記載の使用。
22. 【請求項２２】 前記中枢神経系への損傷が、外傷、発作、神経変性疾患あ
    るいは毒性または感染性ＣＮＳ疾患による、請求項２０に記載の使用。
23. 【請求項２３】 前記毒性または感染性ＣＮＳ疾患が脳炎または髄膜炎であ
    る、請求項２２に記載の使用。
24. 【請求項２４】 前記心臓血管障害が血栓症である、請求項２０に記載の使
    用。
25. 【請求項２５】 前記胃腸障害が胃腸運動性の機能不全である、請求項２０
    に記載の使用。
26. 【請求項２６】 前記薬物が肥満の処置のためである、請求項２０に記載の
    使用。
27. 【請求項２７】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の有効用量の式（Ｉ）
    の化合物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、請求項２
    ０〜２６に記載の障害のいずれかの処置の方法。
28. 【請求項２８】 前記処置が予防処置である、請求項２０〜２７のいずれか
    に記載の使用または方法。
29. 【請求項２９】 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    を調製する方法。
30. 【請求項３０】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせられた
    、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成
    物。
31. 【請求項３１】 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と合わせる工程を包含する、請求
    項３０に記載の組成物を作製する方法。