JP2002535408A - ピラジノ（アザ）インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化学化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および付加化合物およびプロドラッグ：化合物；ならびに治療、特に中枢神経系の障害、中枢神経系に対する損傷、心血管障害、胃腸障害、尿崩症、および睡眠時無呼吸の処置におけるそれらの使用に関する。本発明の目的は、治療で使用するための、特に、肥満抑制薬として使用するための選択的で直接作用する５ＨＴ₂レセプターリガンドを提供すること；治療において使用するための、特に、肥満抑制薬として使用するための５−ＨＴ_2Bおよび／または５ＨＴ_2Cレセプターに選択的な直接作用するリガンドを提供すること；治療で使用するための、特に、肥満抑制薬として使用するための選択的な直接作用する５ＨＴ_2Cレセプターリガンド（好ましくは、５ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト）を提供することにある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ピラジノインドール誘導体に関し、それらを含有する薬学的組成物
に関し、それらの医薬用途に関する。本発明の活性化合物は、肥満および他の疾
患を治療する際に有用である。

【０００２】 肥満は、環境要因に影響される疾患プロセスと考えられ、ここで、食餌および
運動という伝統的な減量法は、治療用製品で補う必要がある（Ｓ． Ｐａｒｋｅ
ｒ、「Ｏｂｅｓｉｔｙ： Ｔｒｅｎｄｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」、Ｓ
ｃｒｉｐ Ｒｅｐｏｒｔｓ、ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ、１９
９６）。

【０００３】 ある人が体重超過または肥満に分類されるかどうかは、一般に、肥満度指数（
ＢＭＩ）に基づいて決定され、これは、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ²）で割
ることにより、算出される。それゆえ、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ²であり、１
０年の年齢層ごとに死亡率が最低になるＢＭＩ範囲を計算することが可能である
。体重超過は、２５〜３０ｋｇ／ｍ²の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥
満は、３０ｋｇ／ｍ²より高いＢＭＩとして定義される。この定義は、脂肪（脂
肪組織）に対する筋肉体重の割合を考慮していないという点で、問題がある。こ
のことを考慮するために、肥満はまた、体脂肪含量に基づいて定義できる（男性
および女性において、それぞれ、２５％および３０％）。

【０００４】 ＢＭＩが高くなるにつれて、他の危険因子とは無関係の種々の原因による死亡
の危険が高まる。肥満に伴う最も一般的な疾患には、心血管疾患（特に、高血圧
）、糖尿病（肥満は、糖尿病の症状を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、癌）およ
び生殖疾患がある。研究により、体重の僅かな減少でさえ、冠状動脈性心臓病を
発生する危険が著しく少なくできることが明らかとなっている。

【０００５】 肥満抑制薬として販売されている化合物には、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｒｅｄｕｃ
ｔｉｌ（登録商標））およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓ
ｔａｔ（リパーゼ阻害剤）は、脂肪の吸収を直接阻害し、下痢のような不快な（
比較的に無害ではあるが）副作用を発生する頻度が高い傾向にある。Ｓｉｂｕｔ
ｒａｍｉｎｅ（混合した５−ＨＴ／ノルアドレナリン再摂取阻害剤）は、一部の
患者において、血圧および心拍数を高め得る。セロトニン放出／再摂取阻害剤で
ある、フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））およびデキスフェン
フルラミン（Ｒｅｄｕｘ^TM）は、長期（６ヶ月より長く）にわたって、食物摂取
を減らして体重を減少させることが報告されている。しかしながら、両製品は、
それらの使用に付随した心臓弁の異常という初期の証拠が報告されて以来、市場
から回収された。従って、安全な肥満抑制薬を開発することが必要とされている
。

【０００６】 非選択的な５−ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト／部分アゴニストｍ−クロロフェ
ニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン（Ｔ
ＦＭＰＰ）は、ラットにおいて、食物摂取を減らすこと（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔ
ｔおよびＧ．Ｃｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８，９
８，９３〜１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈおよびＧ
．Ｃｕｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２
９〜４５３）および行動上の満腹状態の出現を加速すること（Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃ
ｈｅｎｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，
１９９４，１１３，３６９〜３７７）が明らかになっている。正常な人のボラン
ティアおよび肥満被験体においてｍＣＰＰを使った研究から得られた最近の発見
でもまた、食物摂取の低下が明らかとなっている。それゆえ、ｍＣＣＰを１回注
射すると、女性ボランティアにおいて、食物摂取が低下し（Ａ． Ｅ． Ｓ．
Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１１６，１２０
〜１２２）、また、１４日間の亜慢性治療中に、男性および女性の肥満被験体の
食欲および体重が低下した（Ｐ． Ａ． Ｓａｒｇｅａｎｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１１３，３０９−３１２）。ｍＣＰＰの食欲抑
制作用は、５ＨＴ_2Cレセプターノックアウト突然変異マウスでは存在せず（Ｌ．
Ｈ． Ｔｅｃｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４，５４２〜５４６）
、また、ラットにおいて、５−ＨＴ_2CレセプターアンタゴニストＳＢ−２４２０
８４により、拮抗された（Ｇ． Ａ． Ｋｅｎｎｅｔｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１９９７，３６，６０９〜６２０）。従って、ｍＣＰＰは、５−
ＨＴ_2Cレセプターでのアゴニスト作用によって食物摂取を低下させると思われる
。しかしながら、ｍＣＰＰおよびＴＦＭＰＰの両方は、５−ＨＴ_2Cレセプターに
対して高い親和性を示すものの、それらは、共に、非選択性であり、他の５−Ｈ
Ｔレセプターにおいても、感知できる活性を有する（Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，
Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９３，２，３１７〜３６
２）。

【０００７】 セロトニン作動薬としてのピラジノ［１，２−ａ］インドール（これは、抗鬱
薬および抗不安薬として有用である）の調製は、ＰＣＴ出願ＷＯ ９６１２７２
１で開示されている。本発明の化合物は、セロトニン作動性５−ＨＴ_1Aレセプタ
ーに高い親和性を有することが報告されている。置換ピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドールは、ＰＣＴ出願ＷＯ ９８００４０１で開示されているように、フィブ
リノーゲンレセプターアンタゴニスト生成物として、ヘテロサイクリルＯ−置換
アルコールアミンの調製での中間体として、使用される。ピラジノ［１，２−ａ
］インドール誘導体はまた、米国特許第５５７６３１９号およびＷＯ ９４２０
４９７で開示されているように、３−ピペラジノメチルピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンの調製において、ドーパミンＤ４レセプターとして、報告されている。１
，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
および３−エチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１
，２−ａ］インドールは、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９３，３，２４０
〜２４８で開示されており、それらの５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ₂の結合親和性
が報告されている。１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１
，２−ａ］インドールに対する５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ₂結合親和性は、１−
フェニルピペラジンについて観察されたものと同じであることが報告されており
、５−ＨＴ_1Aレセプターに対して、およそ１０倍の選択性を示す。

【０００８】 本発明の目的は、治療で使用するための、特に、肥満抑制薬として使用するた
めの選択的で直接作用する５ＨＴ₂レセプターリガンドを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、治療において使用するための、特に、肥満抑制薬と
して使用するための５−ＨＴ_2Bおよび／または５ＨＴ_2Cレセプターに選択的な直
接作用するリガンドを提供することにある。本発明のさらに他の目的は、治療で
使用するための、特に、肥満抑制薬として使用するための選択的な直接作用する
５ＨＴ_2Cレセプターリガンド（好ましくは、５ＨＴ_2Cレセプターアゴニスト）を
提供することにある。

【０００９】 本発明によれば、式（Ｉ）の化学化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩
および付加化合物およびプロドラッグが提供される：

【００１０】

【化２】 ここで： Ｒ₁〜Ｒ₃は、独立して、水素および低級アルキルから選択される； Ｘ₁は、ＮおよびＣ−Ｒ₄から選択される； Ｘ₂は、ＮおよびＣ−Ｒ₅から選択される； Ｘ₃は、ＮおよびＣ−Ｒ₆から選択される； Ｘ₄は、ＮおよびＣ−Ｒ₇から選択される； Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、
アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコイル、アリールオイル、アルキ
ルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシおよびカルボキ
シから選択される；そして Ｒ₆は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノお
よびシアノから選択される； 但し、Ｒ₄〜Ｒ₇は、全てが水素として選択される訳ではない。

【００１１】 本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、分枝または非分枝の環式また
は非環式の飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒドロカ
ルビル遊離基であり、これは、置換または非置換であり得る。環式の場合、この
アルキル基は、好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₁₂であり、さらに好ましくは、Ｃ₅〜Ｃ₁₀、
さらに好ましくは、Ｃ₅〜Ｃ₇である。非環式の場合、このアルキル基は、好まし
くは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀、さらに好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆、さらに好ましくは、メチル、
エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、
イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソ
ペンチルを含めて）、さらに好ましくは、メチルである。本明細書中で使用する
「アルキル」との用語は、アルキル（分枝または非分枝）、置換アルキル（分枝
または非分枝）、アルケニル（分枝または非分枝）、置換アルケニル（分枝また
は非分枝）、アルキニル（分枝または非分枝）、置換アルキニル（分枝または非
分枝）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロ
アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルを含むことが理解さ
れる。

【００１２】 本明細書中で使用する「低級アルキル」との用語は、分枝または非分枝の環式
または非環式の飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）ヒド
ロカルビル遊離基であり、ここで、該環式低級アルキル基は、Ｃ₅、Ｃ₆またはＣ ₇ であり、ここで、該非環式低級アルキル基は、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃またはＣ₄であり
、好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）
またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。従っ
て、本明細書中で使用する「低級アルキル」との用語は、低級アルキル（分枝ま
たは非分枝）、低級アルケニル（分枝または非分枝）、低級アルキニル（分枝ま
たは非分枝）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニルおよびシクロ低級ア
ルキニルを含むことが理解される。

【００１３】 本明細書中で使用する「アリール」との用語は、置換または非置換の炭素環式
芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）、または１個以上、好ましくは、
１個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の芳香族複素環基（例えば、ピリ
ジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジ
ニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリルおよびベンズイソチアゾリル）を意
味する。

【００１４】 これらのアルキル基およびアリール基は、置換または非置換であり得る。置換
されている場合、一般に、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個の置換基が存
在している。置換基には、以下が挙げられ得る： 炭素含有基、例えば、 アルキル、 アリール、 アリールアルキル（例えば、置換基および非置換フェニル、置換および非置換
ベンジル）； ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えば、 ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）； 酸素含有基、例えば、 アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキ
シ）アルキル）、 エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリ
ールオキシアルキル）、 アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、 ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリー
ルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、 酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、 酸誘導体、例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアル
キル）、 アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルア
ルキル、アリールアミノカルボニル）、 カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジ−アルキルアミノカルボニ
ルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および 尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノまたはアリ
ールアミノカルボニルアミノ）； 窒素含有基、例えば、 アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル
、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、 アジド、 ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、 ニトロ； イオウ含有基、例えば、 チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アル
キルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリ
ールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスル
フィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および １個以上、好ましくは、１個のヘテロ原子を含有する複素環式基 （例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル
、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル
、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフ
ラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、イン
ドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル
、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル
、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニ
ル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。

【００１５】 この低級アルキル基は、置換または非置換であり得、好ましくは、非置換であ
り得る。置換されている場合、一般に、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個
の置換基が存在している。置換基には、アルキル、アリールおよびアリールアル
キルを除く上で列挙した置換基が挙げられる。

【００１６】 本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、
そして「アルコイル」とは、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基ま
たはアルコキシ含有置換基は、１個以上のアルキル基で置換され得る。

【００１７】 本明細書中で使用する「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素遊離基、好ましくは、フッ素、塩素または臭素遊離基、さらに好ましくは、
フッ素または塩素遊離基を意味する。

【００１８】 本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、式（Ｉ）の化合物の薬学
的に受容可能なプロドラッグを意味し、これは、インビボで式（Ｉ）の化合物に
代謝される。

【００１９】 本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」との用語は、式（Ｉ）の化合
物の任意の薬学的に受容可能な塩を意味する。塩は、薬学的に受容可能な非毒性
の酸および塩基（これには、無機および有機の酸および塩基が挙げられる）から
調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カン
ファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル
酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸（ｍｕｃｉ
ｃ ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモン（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、
リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙
げられる。フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタン
スルホン酸は、特に好ましい。受容可能な塩基塩には、アルカリ金属（例えば、
ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシ
ウム）塩およびアルミニウム塩が挙げられる。

【００２０】 好ましくは、Ｒ₁は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、
水素または飽和Ｃ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、水素またはメチルで
ある。本発明の１実施形態では、Ｒ₁は、水素である。

【００２１】 好ましくは、Ｒ₂は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、
水素または飽和Ｃ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、水素またはメチル、
好ましくは、水素である。

【００２２】 好ましくは、Ｒ₃は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、
水素または飽和Ｃ₁〜Ｃ₄非環式低級アルキル、好ましくは、水素またはメチルで
ある。本発明の１実施形態では、Ｒ₃は、水素である。

【００２３】 本発明の１実施形態では、Ｒ₁およびＲ₃は、独立して、水素および低級アルキ
ル、好ましくは、水素およびメチルから選択され、そしてＲ₂は、水素である。
さらなる実施形態では、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、水素である。

【００２４】 好ましくは、Ｘ₁は、Ｃ−Ｒ₄である。

【００２５】 好ましくは、Ｘ₂は、Ｃ−Ｒ₅である。

【００２６】 好ましくは、Ｘ₃は、Ｃ−Ｒ₆である。

【００２７】 好ましくは、Ｘ₄は、Ｃ−Ｒ₇である。

【００２８】 １実施形態では、Ｘ₁〜Ｘ₄の１個だけが窒素である。この実施形態では、好ま
しくは、Ｘ₁は、Ｎであり、Ｘ₂は、Ｃ−Ｒ₅であり、Ｘ₃は、Ｃ−Ｒ₆であり、そ
してＸ₄は、Ｃ−Ｒ₇である。

【００２９】 Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（シクロアル
キル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）およびアリールアルキルを
含めて）、アリール、アルコキシ（アリールアルコキシを含めて）、アリールオ
キシ、アルコイル、アリールオイル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルス
ルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボアルコ
キシ、カルボアリールオキシおよびカルボキシから独立して選択される。

【００３０】 好ましくは、Ｒ₄は、水素およびハロゲンから選択される。好ましくは、Ｒ₄は
、水素である。

【００３１】 好ましくは、Ｒ₅は、水素、ハロゲン、アルキル（シクロアルキル、ハロアル
キル（例えば、トリフルオロメチル）およびアリールアルキルを含めて）、アリ
ール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、
アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノが挙げられる。１実施形態では、
Ｒ₅は、ハロゲン、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）およびアルキ
ルチオから選択され、好ましくは、ハロゲンおよびアルキルチオから選択され、
好ましくは、ハロゲンから選択される。

【００３２】 Ｒ₆は、水素、ハロゲン、アルキル（シクロアルキル、ハロアルキル（例えば
、トリフルオロメチル）およびアリールアルキルを含めて）、アリール、アリー
ルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスル
ホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノおよびシアノが挙げられる。１実施形態では、Ｒ₆は、水素
、低級アルキルおよびハロゲンから選択され、好ましくは、水素および低級アル
キルから選択され、さらに好ましくは、水素から選択される。

【００３３】 好ましくは、Ｒ₇は、水素およびハロゲンから選択され、好ましくは、ハロゲ
ンから選択される。

【００３４】 １実施形態では、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、水素、塩素、フッ素、ハロアル
キル（例えば、トリフルオロメチル）および臭素から選択される。この実施形態
では、好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも１個（好ましくは、Ｒ₅）は、塩
素、フッ素、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）および臭素から選択
される。

【００３５】 本発明の実施形態では、Ｒ₄〜Ｒ₇のうちの３個は、水素である。この実施形態
では、好ましくは、少なくともＲ₄およびＲ₆は、水素であり、さらに好ましくは
、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は、水素である。

【００３６】 Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇が水素でありＲ₅が水素を除く置換基である実施形態では、
その１０ａ位置での好ましい立体配置は、Ｒであり、また、Ｒ₃がアルキルの場
合、その３位置での好ましい立体配置は、Ｓである。

【００３７】 本発明のさらなる実施形態では、Ｒ₄〜Ｒ₇のうちの２個は、水素である。この
実施形態では、好ましくは、少なくともＲ₄は、水素であり、さらに好ましくは
、Ｒ₄およびＲ₅またはＲ₄およびＲ₇またはＲ₄およびＲ₆は、水素であり、最も好
ましくは、Ｒ₄およびＲ₆は、水素である。

【００３８】 好ましい実施形態では、本発明の化合物は、（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３
，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、（ＲＳ
）９−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドール、（ＲＳ）７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、（１０ａＲ）７−ク
ロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］イ
ンドール、（ＲＳ）７−ブロモ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
ピラジノ［１，２−ａ］インドールおよび（３Ｓ，１０ａＲ）８−クロロ−２−
メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］
インドールから選択され、そして特に（１０ａＲ）８−クロロ−１，２，３，４
，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、および（３
Ｓ，１０ａＲ）８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールから選択される。１実施形態では、
これらの化合物は、その塩酸塩の形態である。

【００３９】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素原子を含有し得、その結
果、これらの化合物は、異なる立体異性の形態で存在し得る。これらの化合物は
、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であり得る。それらの光学的
に活性な形態は、それらのラセミ体の分割により、または非対称合成により、得
ることができる。

【００４０】 本発明のさらなる局面によれば、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物が提
供される。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ₂レセプター機能に付随した障害の処置（予防
的処置を含めて）で使用され得る。これらの化合物は、レセプターアゴニストま
たはアンタゴニストとして作用し得る。好ましくは、これらの化合物は、５−Ｈ
Ｔ_2Bおよび／または５−ＨＴ_2Cレセプター機能に付随した障害の処置（予防的処
置を含めて）で使用され得る。好ましくは、これらの化合物は、５−ＨＴ_2Cレセ
プターアゴニストが必要とされる障害の処置（予防的処置を含めて）で使用され
得る。

【００４２】 式（Ｉ）の化合物は、中枢神経障害（例えば、鬱病、異型鬱病、双極性障害、
不安障害、強迫性障害、対人恐怖または恐慌状態、睡眠障害、性的機能不全、精
神病、精神分裂病、片頭痛および頭部の苦痛または他の苦痛に付随した他の状態
、頭蓋内圧力上昇、癲癇、人格障害、年齢関連性行動障害、痴呆に付随した行動
障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃力、年齢関連性記憶障害、慢性疲労
症候群、薬物およびアルコール依存症、肥満、過食症、神経性食欲不振または月
経前緊張症）；中枢神経系の損傷（例えば、外傷、卒中、神経変性疾患または毒
性または感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎））；心血管疾患（例え
ば、血栓症）；胃腸病（例えば、胃腸運動性の不全）；尿崩症；および睡眠時無
呼吸の処置または予防に使用され得る。

【００４３】 本発明のさらなる局面によれば、上記障害の処置（予防的処置を含めて）用の
薬物を製造する際の式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施形態で
は、肥満の処置（予防的処置を含めて）用の薬物を製造する際の式（Ｉ）の化合
物の使用が提供される。

【００４４】 本発明のさらなる局面によれば、上記疾患からなる群から選択される疾患を治
療する方法が提供され、この方法は、このような処置が必要な患者に、式（Ｉ）
の化合物の有効用量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態では、肥満を
処置（予防的処置を含めて）する方法が提供される。

【００４５】 本発明のさらなる局面によれば、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と組み
合わせて式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような組成物を
製造する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に受容可能な
担体または賦形剤とを合わせる工程を包含する。

【００４６】 本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され
る。

【００４７】 本発明の化合物は、反応スキームで図示した従来の方法により、調製され得る
。Ｒ₁〜Ｒ₇およびＸ₁〜Ｘ₄は、先に定義されている。

【００４８】 （反応スキーム１）

【００４９】

【化３】 式（Ｉ）の化合物（Ｘ₁〜Ｘ₄は、先に定義された通りであり、そしてＲ₁＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃＝Ｈである）は、好都合には、反応スキーム１で示すように調製される。
１−（シアノメチル）−インドール−２−カルボン酸メチル（ＩＩＩ）は、イン
ドールカルボキシレート（ＩＩ）のナトリウム塩（これは、（ＩＩ）を溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド）中にて塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理
することにより、調製される）とシアノメチル化剤（例えば、クロロアセトニト
リル）との反応により、得ることができる。（ＩＩＩ）のテトラヒドロピラジノ
［１，２−ａ］インドール（ＩＶ）への還元は、適切な溶媒（例えば、エーテル
）中にて、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）を使って、達成され
得る。式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、酢酸）中にて、テトラヒドロ
ピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＩＶ）を還元剤（例えば、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム）で引き続いて還元することにより、得ることができる。

【００５０】 式（Ｉ）の化合物（Ｘ₁〜Ｘ₄は、先に定義された通りであり、そしてＲ₁＝Ｒ₃ ＝Ｈであり、そしてＲ₂＝低級アルキルである）は、好都合には、還元剤（例え
ば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸またはシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム）の存在下にて、適切なアルデヒドまたはケトンを使った標準方法（例
えば、還元的アルキル化）により、調製される。

【００５１】 （反応スキーム２）

【００５２】

【化４】 式（Ｉ）の化合物（Ｘ₁〜Ｘ₄は、先に定義された通りであり、そしてＲ₁＝Ｒ₂ ＝Ｈであり、そしてＲ₃＝メチルである）は、好都合には、反応スキーム２で示
すように調製される。ジヒドロインドールカルボキシレート（Ｖ）は、メタノー
ル中にて、還元剤（例えば、マグネシウム）を使った還元により、インドールカ
ルボキシレート（ＩＩ）から得ることができる。このジヒドロインドールアラニ
ンエステル誘導体（ＶＩ）は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、カ
ップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下
にて、ジヒドロインドール（Ｖ）を適切に保護したアラニン誘導体（例えば、Ｂ
ＯＣ−アラニン）で処理することにより、調製できる。ピラジノ［１，２−ａ］
インドール−１，４−ジオン誘導体（ＶＩＩ）は、（ＶＩ）を、メタノール中で
、酸（例えば、塩化水素）に続いてメタノール中の塩基（例えば、アンモニア）
で連続処理することにより、調製できる。式（Ｉ）の化合物は、次いで、溶媒（
例えば、テトラヒドロフラン）中にて、（ＶＩＩ）を適切な還元剤（例えば、水
素化リチウムアルミニウム）で還元することにより、得ることができる。

【００５３】 式（Ｉ）の化合物（Ｘ₁〜Ｘ₄は、先に定義される通りであり、そしてＲ₁＝Ｒ₃ ＝Ｈであり、そしてＲ₂＝低級アルキルである）は、好都合には、還元剤（例え
ば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸またはシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム）の存在下にて、適切なアルデヒドまたはケトンを使った標準方法（例
えば、還元的アルキル化）により、調製される。

【００５４】 （反応スキーム３）

【００５５】

【化５】 式（Ｉ）の化合物（Ｘ₁〜Ｘ₄は、先に定義された通りである）は、好都合には
、反応スキーム３（上記）に従って調製される。インドール−エチルアミン（Ｉ
Ｘ）は、相間移動触媒の存在下にて、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジク
ロロメタン）中で、インドール（ＶＩＩＩ）を、例えば、クロロエチルアミンお
よび塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を使用してアルキル化することにより、
得ることができる。テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（Ｘ）は、
アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）を使った処理に続いて酸（例えば、ト
リフルオロ酢酸）に曝すことにより、インドール−エチルアミン（ＩＸ）から、
二段階手順で調製できる。次いで、式（Ｉ）の化合物は、溶媒（例えば、酢酸）
中にて、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、テトラ
ヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（Ｘ）を還元することにより、得るこ
とができる。

【００５６】 Ｒ₂＝低級アルキルである式（Ｉ）の化合物は、好都合には、還元剤（例えば
、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ギ酸またはシアノ水素化ホウ素ナト
リウム）の存在下にて、アルデヒドまたはケトンを使った標準方法（例えば、還
元的アルキル化）を使用して、Ｒ₂＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から調製される
。

【００５７】 本明細書中で述べた他のいずれかの方法において、置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆また
はＲ₇が必要なもの以外である場合、この置換基は、公知の方法により、所望の
置換基に変換され得る。置換基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆またはＲ₇はまた、この反応が実行
される条件に対して保護する必要があり得る。このような場合、その保護基は、
この反応が完結した後、除去され得る。

【００５８】 上記プロセスは、本発明の化合物を遊離塩基の形態でまたは酸付加塩として与
えるように、実行され得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、そ
の遊離塩基は、この酸付加塩の溶液を塩基化することにより、得ることができる
。逆に、このプロセスの生成物が遊離塩基である場合、この遊離塩基を適切な有
機溶媒に溶解し、その溶液を、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順
に従って、酸で処理することにより、酸付加塩（特に、薬学的に受容可能な酸付
加塩）が得られ得る。

【００５９】 本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスが提供
され、この方法は、以下の工程を包含する： （ｉ）本明細書中で記述する式（ＩＸ）の化合物をアルデヒドで処理し、次い
で、酸に曝して、本明細書中で記述する式（Ｘ）の化合物を得る工程、および （ｉｉ）式（Ｘ）の化合物を還元する工程。

【００６０】 工程（ｉ）〜（ｉｉ）を行うのに使用する試薬は、本明細書中の反応スキーム
３における対応する工程を参照して記述されたものであり得る。本発明のこの局
面の好ましい実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、インドール−エチルアミン
であり、そして式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］イン
ドールである。

【００６１】 本発明のさらなる局面によれば、式（Ｘ）の化合物を生成するプロセスが提供
され、この方法は、以下の工程を包含する：本明細書中で記述する式（ＩＸ）の
化合物をアルデヒドで処理する工程に次いで、酸に曝す工程。このアルデヒドは
、ホルムアルデヒドであり得る。この酸は、トリフルオロ酢酸であり得る。好ま
しい実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、インドール−エチルアミンであり、
そして式（Ｘ）の化合物は、テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールで
ある。

【００６２】 本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な塩を使用して、従来の様式
で処方され得る。従って、本発明の活性成分は、経口投与、舌下投与、鼻腔内投
与、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）投与、経皮投与または直腸投
与のために、または吸入またはガス注入による投与に適切な形状で、処方され得
る。

【００６３】 経口投与のためには、これらの製薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤
の形態をとり得、これは、薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えば
、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースま
たはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプ
ングリコレート（ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ））；または湿潤剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム）を使った通常の方法により、調製される。これらの錠剤は、当
該技術分野で周知の方法により、被覆され得る。経口投与用の液体調製物は、例
えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、または使用前に水また
は他の適切なビヒクルで構成するために、乾燥生成物として提示され得る。この
ような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加剤を使った通常の手段により調製
され得、これらの添加剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ
、メチルセルロースまたは硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカ
シア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルア
ルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはエ
チルまたはソルビン酸）がある。

【００６４】 舌下投与には、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤
の形態をとり得る。

【００６５】 本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル法または注入）により、非経
口投与用に処方され得る。注射用の処方物は、防腐剤を添加して、単位投薬量形
態、例えば、アンプルまたは複数用量容器で、提示され得る。これらの組成物は
、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中での懸濁液、溶液または乳濁液の形態をと
り得、調合剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る
。

【００６６】 あるいは、この活性成分は、使用前に、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱
物質なし水）を使って再構成するために、粉末形態であり得る。

【００６７】 本発明の活性化合物はまた、直腸組成物、例えば、坐剤または保持浣腸（ｒｅ
ｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）（例えば、これは、従来の坐剤ベース（例えば、
ココアバターまたは他のグリセリド）を含有する）で処方され得る。

【００６８】 鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、好都合には、
適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を使用し
て、患者が圧搾またはポンプ上げしたポンプ噴霧器容器から溶液または懸濁液の
形態で、または加圧容器または噴霧器からのエアロゾル噴霧プレゼンテーション
として、送達される。加圧エアロゾルの場合、その投薬量単位は、計量した量を
送達するためのバルブを提供することにより、決定され得る。この加圧容器また
は噴霧器は、この活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または注
入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（これは、例えば、ゼラチン
から製造される）は、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトース
またはデンプン）との粉末混合物を含有して、処方され得る。

【００６９】 上で言及した状態（例えば、肥満）の治療用に平均的な大人に経口投与、非経
口投与または舌下投与するのに適切な用量の本発明の活性化合物は、単位用量あ
たり、その活性成分０．１〜５００ｍｇであり、これは、例えば、１日１〜４回
、投与できる。

【００７０】 本発明は、今ここで、以下の実施例を参照して、詳細に記述する。本発明は、
一例として記述されており、細部の変更は、本発明の範囲から逸脱することなく
、なされ得る。

【００７１】 （実験） （アッセイ手順） （１．セロトニンレセプターへの結合） 式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターへの結合は、インビトロで、標準的
な方法により、決定した。それらの製剤は、以下で示したアッセイに従って、研
究した。

【００７２】 方法（ａ）：５−ＨＴ_2cレセプターに結合するために、５−ＨＴ_2Cレセプター
を［³Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識した。これらの化合物のＣＨＯ細胞系での５
−ＨＴ_2cレセプターに対する親和性は、Ｄ． Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．Ｅｎｇｅｌ ａ
ｎｄ Ｈ．Ｏ．Ｋａｌｋｍａｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，１９８５，１１８，１３〜２３の手順に従って、決定した。

【００７３】 方法（ｂ）：５−ＨＴ_2Bレセプターに結合するために、５−ＨＴ_2Bレセプター
を［³Ｈ］−５−ＨＴで放射線標識した。これらの化合物のＣＨＯ細胞系でのヒ
ト５−ＨＴ_2Bレセプターに対する親和性は、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍ
ｅｒ，Ｐ．Ｅｎｇｅｌｓ ａｎｄ Ｈ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．
，１９９４，３４２，８５〜９０の手順に従って、決定した。

【００７４】 方法（ｃ）：５−ＨＴ_2Aレセプターに結合するために、５−ＨＴ_2Aレセプター
を［¹²⁵Ｉ］−ＤＯＩで放射線標識した。これらの化合物のＣＨＯ細胞系での５
−ＨＴ_2Aレセプターに対する親和性は、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａ ａｎｄ Ｓ．
Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９８９，９／１０，３４８２
〜９０の手順に従って、決定した。

【００７５】 実施例１の化合物のこのように決定した活性を、表１で示す。

【００７６】

【表１】 （２．機能活性） 蛍光定量画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して、式（Ｉ）の化合
物の機能活性をアッセイした： ｈ５−ＨＴ_2Cまたはｈ５−ＨＴ_2Aレセプターのいずれかを発現するＣＨＯ細胞を
数え、試験日前、標準的な９６ウエルマイクロタイタープレートにプレートして
、コンフルエントな単層を得た。次の日、これらの細胞を、無血清培養維持培地
（これは、ＤＭＳＯに溶解したプルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）およ
びＦｌｕｏ ３−ＡＭを含有する）を使って、３７℃で、ＣＯ₂インキュベータ
ー中にて、９５％の湿度で、およそ９０分間にわたってインキュベーションする
ことにより、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ ３−ＡＭで染料装填した。組み込
まれなかった染料は、自動化細胞洗浄機を使用して、ハンクス液（これは、２０
ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭプロベネシド（アッセイ緩衝液）を含有する
）で洗浄することにより除去すると、１００μｌ／ウエルの全容量が残った。

【００７７】 この薬剤（これは、５０μｌのアッセイ緩衝液に溶解した）を、蛍光測定中、
７０μｌ／秒の速度で、ＦＬＩＰＲ ９６ウエルプレートの各ウエルに添加した
。これらの測定は、１秒間隔で行い、その最大蛍光信号を測定し（薬剤添加のお
よそ１０〜１５秒後）、そして１０μＭ ５−ＨＴにより生じた応答（１００％
として規定される）（それに対する応答割合として表わした）と比較した（相対
的効力）。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉ
ｎｃ．）を使用して、用量応答曲線を作成した。

【００７８】 これらの化合物のこのように決定した活性は、表２で示す。

【００７９】

【表２】 （３．効力） 特定の症候群を誘発する性能について、５−ＨＴ_2Cアゴニストの効力を評価し
た。

【００８０】 ５−ＨＴ_2C症候群は、ラットにおいて３つの特定挙動を誘発する性能によって
、５−ＨＴ_2Cアゴニストのインビボ効力を評価する急速スクリーニング法である
。これらの動物に、皮下注射または経口のいずれかで、正対照（ｍＣＰＰ）、試
験化合物またはビヒクルのいずれかを投薬した。これらの動物を、オープンベン
チ（ｏｐｅｎ ｂｅｎｃｈ）において、典型的には、３０分間、６０分間および
１８０分間で観察し、症候群の程度は、外側に開いた肢、猫背の姿勢および後方
推進（この症候群を構成する３つの特有な挙動）の存在および重症度に依存して
、０〜３の尺度で、２分間にわたって、評価する。適当なポストハック（ｐｏｓ
ｔ−ｈｏｃ）試験で続くＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏ
ｆ Ｖａｒｉａｎｃｅを使用して、データを分析する。全ての統計的な分析は、
Ｅｘｃｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）およ
びＳｔａｔｉｓｔｉｃａ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（Ｓｔａｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．
）を使用して、行う。

【００８１】 実施例１のこのように決定した活性から、１ｍｇ／ｋｇ用量の皮下注射後、そ
の化合物は、少なくとも１８０分間にわたって、著しい薬理学的な効力を維持す
ることが明らかとなった。

【００８２】 （４．摂食挙動の調節） 式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、以下のようにして、食物を与えなかった
動物における食物消費量をアッセイすることにより、摂食挙動を調節する能力に
ついて、アッセイした。

【００８３】 短時間の投与に続いて、試験化合物を評価する。各研究は、被験体間設計（典
型的には、ｎ＝８）を使用し、試験試薬の用量の効果をビヒクルおよび正対照の
それと比較する。

【００８４】 食欲抑制薬であるｄ−フェンフルラミンを、通常、正対照として供する。その
薬剤投与経路、薬剤容量および注入試験間隔は、使用する化合物に依存している
。味の良い練餌（これは、粉末化実験固形試料（ｌａｂ ｃｈｏｗ）および水を
１：２の比で添加し口当たりがいい軟度まで混合することにより、製造した）を
、１２０ｍｌのガラス製のビンに入れて、毎日、６０分間与える。摂取量は、各
期間の前後の体重を測ることにより、測定する。こぼれたものはすべて集めるよ
うに、注意を払う。動物を、練餌の食事に１０日間慣らす。薬剤投与後、動物が
練餌を食べ尽くすようにする。食物消費量は、所定時間点（典型的には、投与後
、１時間、２時間および４時間）でアッセイする。食物摂取量データを、被験体
間因子として、薬剤で一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかける。どの処理手段が対
照手段と著しく異なるかを評価するために、ダネット試験を実行することにより
、著しい主要効果を追跡する。全ての統計的分析は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ Ｓ
ｏｆｔｗａｒｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０ （Ｓｔａｔｓｏｆｔ Ｉｎｃ．）お
よびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ７．０ （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒ
ｐ．）を使用して、実行した。

【００８５】 実施例１のそのように決定した活性によって、この化合物は、１ｍｇ／ｋｇの
用量の皮下注射の３時間後、著しいハイポファギア（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）を
維持していることが明らかとなった。

【００８６】 （合成実施例） （実施例１：（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【００８７】

【化６】 （６−クロロ−１−（シアノメチル）−インドール−２−カルボン酸メチル） ６−クロロインドール−２−カルボン酸メチル（９．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ
）（Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，２，１８６〜１８８
）のＤＭＦ（８０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下にて、室温で、１０分間にわたって
、水素化ナトリウム（６０％；２．８０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を分割して添加した
。３０分後、クロロアセトニトリル（５．９ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を滴下し
、得られた混合物を、７５℃（浴温）で４５分間加熱し、次いで、冷却させた。
この反応混合物を氷（５００ｍＬ）の上に注ぎ、その固体生成物を濾過し、氷冷
水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして還流エタノール（１５０ｍＬ）で倍散した。
室温まで冷却させた後、次いで、氷で冷却した後、その固体生成物を濾過により
除き、氷冷エタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、淡灰色の固体として、表題化合
物（９．４９ｇ、８２％）を得た：融点１７７−８℃；

【００８８】

【数１】 （７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ールフマル酸塩） 水素化リチウムアルミニウム（９５％；１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の無
水エーテル（１５０ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、１４℃で、２０分間にわ
たって、６−クロロ−１−（シアノメチル）−インドール−２−カルボン酸メチ
ル（２．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、その内部温度を２５℃
またはそれ未満にした。添加が完了した後、この混合物を還流状態で１８時間加
熱し、次いで、冷却させた。水（１．１８ｍＬ）を慎重に添加し、続いて、１５
％水酸化ナトリウム水溶液（１．１８ｍＬ）を添加し、次いで、水（３．５ｍＬ
）を添加した。３０分間攪拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、この混合物を
ケイソウ土（Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）で濾過し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で
洗浄した。この溶媒を減圧下で除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール（９：１）］で精製して、淡黄色の固
形物として、表題化合物の遊離塩基（１．３８ｇ、５６％）を得た：

【００８９】

【数２】 ２−プロパノール（４ｍＬ）中のこの遊離塩基（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏ
ｌ）の試料に、フマル酸（１１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を、１分間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷
却させ、次いで、氷中で冷却した。その固形物を濾過し、そして氷冷２−プロパ
ノール（３ｍＬ）で洗浄して、淡黄色の固形物として、表題化合物（１８４ｍｇ
、９０％）を得た：融点２０２．５℃（分解点）；

【００９０】

【数３】 （（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール） ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル（１．１８５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下
にて、１０℃で、５分間にわたって、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９
ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温まで暖め
、そして２４時間攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして５分
間にわたって冷却しながら水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）を慎重に添加するこ
とにより、塩基化した（ｐＨ８〜９）。塩基化した混合物をクロロホルム（３×
２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。その残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニ
ウム（９０：８：２）］で精製して、無色のオイルとして、表題化合物（７６８
ｍｇ、６４％）を得た：

【００９１】

【数４】 （（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） ７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドール（７４７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液
に、ＨＣｌ（１Ｍ；１０．７５ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）の含エーテル溶液を
添加し、続いて、エーテル（４ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過し、そ
して氷冷エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、白色の固形物として、この生成物（
８５０ｍｇ、９７％）を得た：融点２３５℃（分解点）；

【００９２】

【数５】 実施例１の化合物はまた、８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒ
ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩としても記述され得る。

【００９３】 （実施例２：（ＲＳ）８−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【００９４】

【化７】 （５−クロロ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸エチル） この化合物は、Ｒａｊｕｒ，Ｓｈａｒａｎａｂａｓａｖａ Ｂ．ら（Ｉｎｄｉ
ａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，（１９８９），２８Ｂ （１２），１０
６５−８）が記述した手順に従って、調製した。

【００９５】 （８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ール塩酸塩） この化合物は、Ｒａｊｕｒ，Ｓｈａｒａｎａｂａｓａｖａ Ｂ．ら（Ｉｎｄｉ
ａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，（１９８９），２８Ｂ （１２），１０
６５−８）が記述した手順に従って下記のように改良して、調製した： 水素化リチウムアルミニウム（９５％；９１５ｍｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）の
無水エーテル（４０ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、室温で、その内部温度を
３０℃未満に保ちながら、３０分間にわたって、５−クロロ−１−（シアノメチ
ル）インドール−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水
エーテル（１１０ｍＬに次いで９０ｍＬリンス）のスラリーを添加した。得られ
た混合物を、還流状態で、５時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。水（０
．９１ｍＬ）を慎重に添加し、続いて、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．９
１ｍＬ）、水（２．７５ｍＬ）および硫酸マグネシウムを添加した。この反応混
合物を濾過し、その濾過ケークをクロロホルム−メタノール（９：１）で洗浄し
、その濾液を減圧下で濃縮して、灰緑色のオイルとして、この粗生成物を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水
酸化アンモニウム（９：１：０→９２：７：１→９０：１０：５）］で精製する
ことにより、無色のオイル（１．０５７ｇ、４５％）を得た。上記オイル（４３
３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍＬ）溶液に、含エーテルＨＣｌ
（１Ｍ；６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エーテル（１．５ｍ
Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、白色の
固形物として、表題化合物（４８６ｍｇ、９５％）を得た：融点２７５℃（分解
点）；

【００９６】

【数６】 （（ＲＳ）８−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル（６００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下に
て、１０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０８ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ
）を添加し、得られた混合物を室温まで暖めた。１６時間後、水（１００ｍＬ）
を添加し、続いて、水酸化アンモニウム溶液を慎重に添加した（ｐＨ８まで）。
この混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて、黄
色のオイルとして、この粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：７：１）］
で精製することにより、淡黄色のオイル（４２０ｍｇ、６９％）を得た。上記オ
イル（３７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、含エーテ
ルＨＣｌ（１Ｍ；５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エーテル（
３ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過により集め、そしてエーテルで洗浄
して、白色の固形物として、表題化合物（３９３ｍｇ、９０％）を得た：融点２
５８〜２６２℃（分解点）；

【００９７】

【数７】 （実施例３：（ＲＳ）９−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【００９８】

【化８】 （４−クロロインドール−２−カルボン酸エチル） 攪拌したエタノール（２５ｍＬ）に、Ａｒ下にて、室温で、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（１１．２２ｇ、０．１ｍｏｌ）を分割して添加した。得られた粘
稠な溶液を十分に冷却したとき、エーテル（３００ｍＬ）を添加し、続いて、シ
ュウ酸ジエチル（１３．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を添加した。１０分後、２−ク
ロロ−６−ニトロトルエン（１７．１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加すると、その
黄色の溶液は、暗赤色になった。この反応混合物を円錐形フラスコに移し、そし
て栓をして室温で４時間放置し、次いで、冷蔵庫に移して６５時間置いた。その
固形物を濾過により集め、その濾液が無色になるまでエーテルで洗浄し、そして
１５分間吸引乾燥した。単離した生成物（２２．６１ｇ、７３％）を、さらに精
製することなく、使用した。

【００９９】 上記固形物（１１．２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）溶液に、
鉄粉（７．０８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃まで加熱し
た（外部）。その外部温度が約９０℃に達するにつれて、発熱が明らかとなり、
その内部温度は１００℃に達した。この混合物は、淡褐色の懸濁液となり、１５
分後、この発熱は鎮静した。９０℃でさらに３時間後、この反応系を４５℃まで
冷却させ、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。この混合物をエーテル（３×
４００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し（泡立ちがなくなるまで繰り返した）、水（４００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣ
ｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。これらの有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、その溶媒を減圧下で除去して、黄橙色のオイル（５．３８ｇ）として、
粗生成物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカの短い充填物（ｓ
ｈｏｒｔ ｐｌｕｇ）に通した。溶媒を除去すると、淡黄色の固形物として、表
題化合物（４．３８ｇ、５４％）を得た：

【０１００】

【数８】 （４−クロロ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸エチル） エチル４−クロロインドール（６．５７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６
０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下にて、室温で、１０分間にわたって、水素化ナトリ
ウム（６０％、１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分後、ク
ロロアセトニトリル（３．７ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶
液を添加し、その混合物を７５℃の外部温度まで加熱した。４５分後、この反応
系を室温まで冷却させ、そして氷（３００ｍＬ）の上に注いだ。この氷が融けた
とき、得られた懸濁液を濾過し、その粗固形物を水で洗浄して吸引乾燥した。再
結晶（エタノール、１００ｍＬ、還流）により、灰白色の固形物として、表題化
合物（６．１７ｇ、８０％）が得られた：融点１４３〜１４４℃；実測値Ｃ，５
９．４７；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．６５％．Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣｌＮ₂Ｏ₂計算値：Ｃ，
５９．４４；Ｈ，４．２２；Ｎ，１０．６６％。

【０１０１】 （９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ール塩酸塩） 水素化リチウムアルミニウム（９５％；１．５２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の無
水エーテル（２００ｍＬ）攪拌溶液に、その内部温度を２５℃未満に保ちつつ、
Ａｒ下にて、室温で、３０分間にわたって、４−クロロ−１−（シアノメチル）
インドール−２−カルボン酸エチル（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を分割して
添加した。得られた混合物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、室温まで
冷却させた。水（１．５ｍＬ）を慎重に添加し、続いて、１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．５ｍＬ）、水（４．５ｍＬ）および硫酸マグネシウムを添加した
。この反応混合物をセライトで濾過し、その濾過ケークをエーテルで洗浄し、こ
の溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１：０→
９０：８：２）］で精製すると、淡黄色の固形物（１．３７７ｇ、４４％）が得
られた。上記固形物（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ
）溶液に、含エーテルＨＣｌ（１Ｍ；１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて、エーテル（０．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、そして
エーテルで洗浄して、淡黄色の固形物として、表題化合物（１６２ｍｇ、９２％
）を得た：融点２７５℃（分解点）；実測値Ｃ，５４．３７；Ｈ，５．０４；Ｎ
，１１．４０％．Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＣｌＮ₂・ＨＣｌ計算値Ｃ，５４．３４；Ｈ，４．９
７；Ｎ，１１．５２％。

【０１０２】 （（ＲＳ）９−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） ９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル（１．１８６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下
にて、１０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、１８．９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この反応混合物を室温まで暖めた。１６時間後、この混合物を水
（２００ｍＬ）に注ぎ、水酸化アンモニウムを添加した（ｐＨ８まで）。この混
合物をクロロホルム（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（７
５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下にて濃縮して、
淡黄色のオイルとして、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９２：７：１）］
で精製することにより、無色のオイル（６５０ｍｇ、５４％）を得た。上記オイ
ル（６５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、含エーテル
ＨＣｌ（１Ｍ；９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エーテル（３
ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、白色
の固形物として、表題化合物（７３８ｍｇ、９７％）を得た：融点２６５〜２６
９℃（分解点）；実測値Ｃ，５３．６４；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．４２％．Ｃ ₁₁ Ｈ₁₃ＣｌＮ₂・ＨＣｌ計算値Ｃ，５３．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．４２
％。

【０１０３】 （実施例４：（ＲＳ）７−ブロモ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１０４】

【化９】 （４−ブロモ−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩） カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、室温で、
攪拌エタノール（２５ｍＬ）に一度に添加した（発熱）。次いで、この溶液をエ
ーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そしてシュウ酸ジエチル（１３．６ｍＬ、１０
０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応系を室温で１０分間攪拌し、次いで、
４−ブロモ−２−ニトロトルエン（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に添加
した。次いで、この反応系を還流状態まで加熱し、そして３時間攪拌した。室温
まで冷却させた後、この混合物を４℃まで冷却し、１８時間放置し、そして濾過
した。その濾過ケークをエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して
、赤色の固形物（２１．４ｇ、６８％）として、この生成物を得た。

【０１０５】

【数９】 （６−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル） ４−ブロモ−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩（１０ｇ、約３２ｍｍ
ｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、鉄粉（５．３４
ｇ、９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応系を９０℃まで加熱し、そして
４５分間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（約２００ｍＬ）に注ぎ、そしてセライトで濾過して、酢酸エチル（３０
０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空中で濃縮する
と、粗固形物が残った。この固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（５：１）→酢酸エチル］で精製して、黄色の固
形物（４．６ｇ、５４％）として、この生成物を得た。

【０１０６】

【数１０】 （６−ブロモ−１−（シアノメチル）インドール−２−カルボン酸エチル） ６−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（４．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、Ａｒ下にて、約２〜３分間にわたって
、水素化ナトリウム（６０％、１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）
攪拌懸濁液に添加した。この反応系を０℃で４５分間攪拌し、次いで、クロロア
セトニトリル（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この反
応系を、７５℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。室温まで冷却させた後、こ
の混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗固形物が残り、これ
を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；酢酸エチル）で精製して
、黄色の固形物（４．８ｇ、９５％）として、この生成物を得た。

【０１０７】

【数１１】 （７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ール） 水素化リチウムアルミニウム（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０
０ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、Ａｒ下にて、２〜３分間にわたって、６−ブロ
モ−１−シアノメチルインドール−２−カルボン酸エチル（３．１ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）を分割して添加した。次いで、この反応系を還流状態まで加熱し、そして
１８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を、酒石酸ナトリウムカ
リウム攪拌飽和水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。この混合物を１０分
間攪拌し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を
セライトで濾過し、そして酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗オイルが残った。このオイルを、
フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；メタノール−酢酸エチル−水
酸化アンモニウム（１：９：０）→（９：９０：１）］で精製して、黄色のオイ
ル（１．１ｇ、４４％）として、この生成物を得た：

【０１０８】

【数１２】 （（ＲＳ）７−ブロモ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） ８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）攪拌溶液に、１０℃で、Ａｒ下
にて、２分間にわたって、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、０．８５ｇ
、１３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この反応系を、０℃で、２０分間攪拌し
、次いで、室温まで暖めて、１８時間攪拌した。次いで、この混合物を、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（約２５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に慎
重に注いだ。その水層および有機層を分配し、この水層を酢酸エチル（３×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、
粗オイルが残った。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｓｉ
Ｏ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：８：２）］で精製
して、無色のオイル（０．８２ｇ、７９％）を得た。このオイル（０．８２ｇ）
をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、含エーテル塩化水素溶液（１．０Ｍ、７ｍＬ
）を添加した。その溶媒を真空下にて除去し、その固形物をエーテルで粉砕して
、白色の固形物（０．７２ｇ、６１％）として、この生成物を得た。融点２４３
〜２４５℃。

【０１０９】

【数１３】 （実施例５：（ＲＳ）７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４，１０，１０
ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールフマル酸塩）

【０１１０】

【化１０】 （５−ニトロ−２，４−キシリジン） ｍ−キシリジン（４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４００ｇ）攪拌溶液
に、１５℃未満で、３時間にわたって、濃硝酸（３３ｇ）を滴下した。添加が完
了した後、この反応系を、１５℃で、１時間攪拌し、次いで、氷（６００ｍＬ）
の上に注ぎ、３０分間攪拌し、そして濾過した。その黄色の濾過ケークを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で中和し、そして酢酸エチル（３×２０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、その溶媒を真空下にて除去して、粗固形物を得た。この固形物を再結晶して
（エタノール−水）、橙色の固形物（３９ｇ、７１％、２０％のジニトロを含有
する）として、この生成物を得た。

【０１１１】

【数１４】 （４−クロロ−６−ニトロ−ｍ−キシレン） ５−ニトロ−２，４−キシリジン（１６．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の濃塩酸（３
００ｍＬ）攪拌懸濁液に、５℃未満で、４５分間にわたって、亜硝酸ナトリウム
（７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した
後、この反応系を５℃未満で１時間攪拌し、次いで、５℃未満で、２０分間にわ
たって、塩化銅（Ｉ）（１６．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の濃塩酸（５０ｍＬ）溶
液を滴下した（注意：最初は発泡する）。次いで、この反応系を０℃から室温ま
で暖め、そして１８時間攪拌した。次いで、この混合物を水（１Ｌ）に慎重に注
ぎ、そして酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗オイ
ルが残った。このオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；
ヘプタン）で精製して、黄色のオイル（８．８ｇ、４７％）として、この生成物
を得た。

【０１１２】

【数１５】 （４−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩） 攪拌エタノール（１０ｍＬ）に、０℃で、Ａｒ下にて、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（５．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物をエーテル
（１４０ｍＬ）で希釈し、次いで、シュウ酸ジエチル（６．５ｍＬ、４７ｍｍｏ
ｌ）を一度に添加した。２分後、４−クロロ−６−ニトロ−ｍ−キシレン（８．
８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応系を室温で４０時間攪拌した
。この混合物を濾過し、その濾過ケークをエーテルで洗浄し、そして乾燥して、
赤色の固形物（６．５ｇ）として、この粗生成物を得、これを、直ちに使用した
。

【０１１３】 （６−クロロ−５−メチルインドール−２−カルボン酸エチル） ４−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩（６．５
ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、鉄粉
（３．３４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この反応系を９０℃
まで加熱し、そして１時間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）（固体炭酸水素ナトリウム（１０ｇ
）を含有する）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に慎重に注いだ。この混合物を
セライトで濾過し、その水層および有機層を分離した。この水層を酢酸エチル（
２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下で除去する
と、粗固形物が残った。この固形物を硫酸ナトリウム（１０ｇ）上に吸着させ、
そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン
（１：５）→（１：０）］で精製して、黄色の固形物（１．６ｇ、２段階で１４
％）として、この生成物を得た。

【０１１４】

【数１６】 （６−クロロ−１−（シアノメチル）−５−メチルインドール−２−カルボン
酸エチル） 水素化ナトリウム（６０％、０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ
）攪拌懸濁液に、室温で、Ａｒ下にて、６−クロロ−５−メチルインドール−２
−カルボン酸エチル（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を
滴下した。次いで、この反応系を０℃まで冷却し、そして４５分間攪拌し、次い
で、クロロアセトニトリル（０．８１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
この反応系を７５℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。室温まで冷却させた後
、この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗固形物
が残り、これを、直ちに使用した。

【０１１５】 （７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドール） 水素化リチウムアルミニウム（０．６１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエーテル（５０
ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、２分間にわたって、６−クロロ−１−
（シアノメチル）−５−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（１．７５ｇ
、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応系を還流状態まで加熱し、そ
して７０時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水素化リチウムアルミニ
ウムのさらなる部分（０．６１ｇ）を添加し、その反応系を還流状態まで加熱し
、そして１８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却させた、次いで、酒石酸
カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に注
いだ。この混合物をセライトで濾過し、その水層および有機層を分離した。この
水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン
（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒
を真空下で除去すると、粗オイルが残った。このオイルをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール（１００：０）→（９：１
）］で精製して、黄色の固形物（０．２７ｇ、１９％）として、この生成物を得
た。

【０１１６】

【数１７】 （（ＲＳ）７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサ
ヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） ７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−
ａ］インドール（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に
、１０℃で、Ａｒ下にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、０．２４ｇ
、３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この反応系を室温まで暖めて、
４時間攪拌した。次いで、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾
過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗オイルが残った。このオイルを、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸
化アンモニウム（９：１：０）→（９０：９：１）］で精製して、オイル（０．
２２ｇ、８７％）を得た。このオイルを沸騰２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解
し、フマル酸（０．０５ｇ）の熱２−プロパノール（５ｍＬ）溶液を添加した。
その溶媒を真空下にて除去し、その残留物をエーテルで粉砕して、灰白色の固形
物（４０ｍｇ、１０％）として生成物を得た。融点１８０〜１８２℃。

【０１１７】

【数１８】 （実施例６：（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−６−アザ
−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］−７−インドールフマル酸塩）

【０１１８】

【化１１】 （（ＲＳ）２−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザイ
ンドリン−２−カルボン酸エチル） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルピリジン（１．０ｇ、
４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃で、Ａｒ下にて、
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
た。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃で、Ａｒ下にて、カニューレを
経由して、シュウ酸ジエチル（２．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）攪拌溶液を滴下した。この混合物を１時間攪拌し、そして水（５０ｍＬ）と
酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸
エチル−ヘプタン（１：１）］で精製して、透明なオイル（０．６１ｇ、４７％
）として、この生成物を得た。

【０１１９】

【数１９】 （７−アザインドール−２−カルボン酸エチル） （ＲＳ）２−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザイン
ドリン−２−カルボン酸エチル（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２
０ｍＬ）攪拌溶液に、濃塩酸（０．６ｍＬ）を滴下した。この混合物を還流下に
て２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてエーテル（３０ｍＬ）と炭酸水素ナト
リウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を洗浄し（水、ブライ
ン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、白色の固形物（０
．２６ｇ、７０％）として、７−アザインドール−２−カルボン酸エチルを得た
。融点１５３−６℃。実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．３４；Ｎ，１４．５０
％。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７２
％。

【０１２０】 （７−アザインドール−２−カルボン酸エチル−７−オキシド） ７−アザインドール−２−カルボン酸エチル（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエ
ーテル（２００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（約５７％、
８．０ｇ、約２６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この混合物を室温まで暖め、
４時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ
）とクロロホルム（１００ｍＬ）との間で分配した。その水層をクロロホルム（
５０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を洗浄し（ブライン）、乾
燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、ガム（１．８ｇ）を得、こ
れをイソプロピルエーテル／エタノールから再結晶して、白色の結晶性固形物（
１．４ｇ、２７％）として、７−アザインドール−２−カルボン酸エチル−７−
オキシドを得た。融点１５９−６０℃。実測値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，４．９５
；Ｎ，１３．５３％。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，４．８９
；Ｎ，１３．５８％。

【０１２１】 （６−クロロ−７−アザインドール−２−カルボン酸エチル） ７−アザインドール−２−カルボン酸エチル−７−オキシド（１．３２ｇ、６
．４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン（１．４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、３０分間にわたって、クロロギ酸メ
チル（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。こ
の混合物を室温まで暖め、２時間攪拌し、そしてエーテル（５０ｍＬ）と水（５
０ｍＬ）との間で分配した。その水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして
カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−エーテル（３：１）］で精製
して、白色の固形物（０．３８ｇ、２６％）として、６−クロロ−７−アザイン
ドール−２−カルボン酸エチルを得た。融点１４４〜１４５℃。実測値：Ｃ，５
３．６９；Ｈ，４．０５；Ｎ，１２．３９％。Ｃ₁₀Ｈ₉ＣｌＯ₂ 計算値：Ｃ，５
３．４７；Ｈ，４．０４；Ｎ，１２．４６％。

【０１２２】 （６−クロロ−１−（シアノメチル）−７−アザインドール−２−カルボン酸
エチル） 水素化ナトリウム（６０％、０．１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）攪拌懸濁液に、６−クロロ−７−アザインドール−２−カルボン酸エチル（
０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物
を１時間攪拌し、次いで、クロロアセトニトリル（０．１８ｍＬ、２．８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。この混合物を６０℃まで加熱し、３時間攪拌し、室温まで冷却
し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。その濾過ケークを洗浄し（水、
ヘプタン）、そして乾燥して、白色の固形物（０．５８ｇ、９４％）として、６
−クロロ−７−アザインドール−１−（シアノメチル）−２−カルボン酸エチル
を得た。イソプロピルエーテル／２−プロパノールから再結晶した試料は、融点
１４８℃であった。実測値：Ｃ，５４．６９；Ｈ，３．８２；Ｎ，１５．８５％
。Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₃ＣｌＯ₂ 計算値：Ｃ，５４．６６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１５．９
３％。

【０１２３】 （７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−アザ−ピラジノ［１，２
−ａ］インドール） 水素化リチウムアルミニウム（０．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエーテル（２
０ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、Ａｒ下にて、６−クロロ−１−（シアノメチル
）−７−アザインドール−２−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を還流下にて１８時間加熱し、室温まで冷却し、そし
て硫酸ナトリウム十水和物（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合
物を３０分間攪拌し、ケイソウ土で濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロ
マトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール（９：１）］で精製して、
黄色のオイル（０．１０ｇ、２７％）として、この生成物を得た。

【０１２４】

【数２０】 （（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−
アザ−ピラジノ［１，２−ａ］インドールフマル酸塩） ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−アザ−ピラジノ［１，２−
ａ］インドール（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）攪拌溶液に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、０．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を１８時間攪拌し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ
）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との間で分配した。その水層をジクロロメタン
（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー［Ｓ
ｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（７９：２０：１）］で
精製して、オイル（０．００９ｇ）を得た。このオイルを２−プロパノール（０
．２ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で、フマル酸（０．００６ｇ、０．０５ｍｍ
ｏｌ）の２−プロパノール（０．１ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を、０℃ま
で冷却し、そして濾過した。その濾過ケークをエーテルで洗浄し、そして乾燥し
て、灰白色の固形物（０．００５ｇ、５％）として、この生成物を得た。

【０１２５】

【数２１】 （実施例７：（１０ａＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１２６】

【化１２】 （（ＲＳ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，３，４，１０，
１０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） ７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）
攪拌溶液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ
）を添加した。３０分後、この反応混合物を、エーテルで濡らしたシリカ小パッ
ドに通し、そしてエーテルで洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、淡黄色のオ
イルとして、表題化合物（１００ｍｇ、９６％）が得られた：

【０１２７】

【数２２】 ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ⁺Ｐｌｕｓ（１７０ｍｍ×４．６ｍｍ
）、５μｍ、メタノール−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液（８０：２０）移
動相、１ｍＬ／分、２３０ｎｍ検出］３．５５分で９０％；キラルｈｐｌｃ［３
０μＬの注入容量、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム（３００ｍｍ×４．６ｍｍ
）、ヘキサン−イソプロパノール（９０：１０）移動相，１ｍＬ／分、３０分間
の運転、２２０ｎｍの検出］、１３．２分で４９．９％、１８．７分で５０．１
％。

【０１２８】 （（１０ａＳ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，３，４，１
０，１０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） （ＲＳ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，３，４，１０，１
０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールを、キラルｈｐｌｃ［３
０μＬの注入容量、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム（３００ｍｍ×４．６ｍｍ
）、ヘキサン−イソプロパノール（９０：１０）移動相、１ｍＬ／分、３０分間
の運転、２６０ｎｍの検出］で、ジクロロメタン（約０．１ｍｇ／μＬ）の溶液
を繰り返し注入することにより、その成分エナンチオマーに分離した。無色のオ
イル（１５ｍｇ）として、（１０ａＳ）−７−クロロ−２−（トリフルオロアセ
チル）−１，３，４，１０，１０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］イン
ドールを得た。ｈｐｌｃ １３．７７分間［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、上記条
件、９９％ｅｅより高い］。

【０１２９】 （（１０ａＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） （１０ａＳ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，３，４，１０
，１０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（約１５ｍｇ）のメ
タノール（５ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（約５０ｍｇ）を添加した。１６
時間後、この混合物を濃縮し、少量の酢酸エチル−メタノール（９：１）に溶解
し、濾過し、そして蒸発させて、その粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ
ー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：１０：３
）］で精製すると、無色のオイル（５〜１０ｍｇ）が得られた。上記オイルのア
セトン数滴の溶液に、含エーテルＨＣｌ（１Ｍ；０．１５ｍＬ）を添加し、続い
て、エーテル（１ｍＬ）を添加した。濾過およびエーテル洗浄により、灰白色の
固形物として、表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。

【０１３０】 （実施例８：（１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１３１】

【化１３】 （（１０ａＲ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，４，４
ａ，５−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） （ＲＳ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，３，４，１０，１
０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールを、キラルｈｐｌｃ［３
０μＬの注入容量、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム（３００ｍｍ×４．６ｍｍ
）、ヘキサン−イソプロパノール（９０：１０）移動相、１ｍＬ／分、３０分間
の運転、２６０ｎｍの検出］で、ジクロロメタン（約０．１ｍｇ／μＬ）の溶液
を繰り返し注入することにより、その成分エナンチオマーに分離した。無色のオ
イル（１５ｍｇ）として、（１０ａＲ）７−クロロ−２−（トリフルオロアセチ
ル）−１，３，４，１０，１０ａ−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ールを得た。ｈｐｌｃ １８．６０分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、上記条件、
９９％ｅｅより高い］。

【０１３２】 （（１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピ
ラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） （１０ａＲ）７−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）−１，２，４，４ａ
，５−ペンタヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（約１５ｍｇ）のメタノ
ール（５ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（約５０ｍｇ）を添加した。１６時間
後、この混合物を濃縮し、少量の酢酸エチル−メタノール（９：１）に溶解し、
濾過し、そして蒸発させて、その粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー［
ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：１０：３）］
で精製すると、無色のオイル（５〜１０ｍｇ）が得られた。上記オイルのアセト
ン数滴の溶液に、含エーテルＨＣｌ（１Ｍ；０．１５ｍＬ）を添加し、続いて、
エーテル（１ｍＬ）を添加した。濾過およびエーテル洗浄により、灰白色の固形
物として、表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。

【０１３３】 （実施例９：（３Ｒ，１０ａＲ）７−クロロ−３−メチル−１，２，３，４，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１３４】

【化１４】 （６−クロロ−インドール−２−カルボン酸メチル） ６−クロロインドール−２−カルボン酸エチル（２０．０ｇ、８９．４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、マグネシウム旋盤
削りくず（２１．７ｇ、０．８９ｍｏｌ）を添加した。１０分後、その内部温度
を２４℃まで上げると、泡立ちが現れた。この混合物を１０〜１５℃まで冷却し
、そして１．５時間維持した。この時点の後、この反応混合物を室温まで暖め、
そして１時間攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注
ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。１．５時間攪拌した後、層を
分離し、その水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
真空中で濃縮して、褐色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（１：３）］で精製すると、橙色のオイルと
して、表題化合物（１２．０ｇ、６３％）が得られ、これは、放置すると、結晶
化した：

【０１３５】

【数２３】 ｈｐｌｃ［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム；ヘキサン−イソプロパノール（９
０：１０）；１ｍＬ／分；２６０ｎｍ］５０％（１０．０４分）および５０％（
１１．６１分）。

【０１３６】 （（２Ｒ，２’Ｒ）および（２Ｓ，２’Ｓ）１−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル］インドリン−２−カルボン酸メチル） Ｂｏｃ−ｄ−アラニン無水物（３．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル
モルホリン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）攪拌溶
液に、Ａｒ下にて、０℃で、５分間にわたって、６−クロロ−インドール−２−
カルボン酸メチル（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶
液を滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして３日間攪拌した。この混合物
をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、炭酸水素ナト
リウム水溶液（２×５０ｍＬ）、希塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中
で濃縮して、琥珀色のオイル（２．１２ｇ）として、その粗生成物を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（４：１）
→（７：３）］で精製すると、表題化合物が得られた｛［無色のオイルとして２
Ｓ，２’Ｒ（２２７ｍｇ、１２％）］：

【０１３７】

【数２４】 ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アン
モニウム水溶液（７０：３０）；１ｍＬ／分；２３０ｎｍ］９２％（４．６６分
）｝および｛［白色固体として２Ｒ，２’Ｒ（６７５ｍｇ、３５ｇ）］；融点１
０２．５〜１０７．５℃；ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノ
ール−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム水溶液（７０：３０）；１ｍＬ／分；２３０
ｎｍ］９９％（４．５７分）］｝。

【０１３８】 （（３Ｒ，１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，４−ジオン） （２Ｒ，２’Ｒ）１−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオニル］インドリン−２−カルボン酸メチル（６２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ
）のメタノール（２０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下にて、濃塩酸（０．５０ｍＬ、
４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流状態で２時間加熱した。冷却
させた後、その溶媒を真空中で除去し、その粗製物質を、酢酸エチル（６０ｍＬ
）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）の混合物中で、１時間にわ
たって、激しく攪拌した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、
淡褐色のオイルを得た。イソプロピルエーテルで粉砕すると、黄褐色の固形物と
して、表題化合物（３６９ｍｇ、８９％）が得られた：融点２４４〜２４６．５
℃；

【０１３９】

【数２５】 ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アン
モニウム水溶液（７０：３０）；１ｍＬ／分；２３０ｎｍ］９１％（３．２４分
） （（３Ｒ，１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） 水素化リチウムアルミニウム（９５％；２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の無水
エーテル（４０ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、（３Ｒ，１０ａＲ）７−クロ
ロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチルピラジノ［１，
２−ａ］インドール−１，４−ジオン（３４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を還流状態で８時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。水
（０．２２ｍＬ）を添加し、続いて、水性ＮａＯＨ（１５％ｗ／ｖ；０．２２ｍ
Ｌ）、次いで水（０．６６ｍＬ）および硫酸マグネシウム（約７ｇ）を添加した
。この混合物を濾過し、その濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真
空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エ
チル−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１：０）→（９０：８：２）］で
精製して、無色のオイル（２２５ｍｇ、７３％）を得た。上記オイルの一部（１
５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして含エー
テルＨＣｌ（１Ｍ；０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、エー
テル（３ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そし
て乾燥して、白色の固形物として、表題化合物（１６．３ｍｇ、９３％）を得た
：

【０１４０】

【数２６】 ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アン
モニウム水溶液（８０：２０）；１ｍＬ／分；２１０ｎｍ］８０％（２．４５分
）およびデス（ｄｅｓ）クロロ物質）。

【０１４１】 （実施例１０：（３Ｒ，１０ａＳ）７−クロロ−３−メチル−１，２，３，４
，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１４２】

【化１５】 （（３Ｒ，１０ａＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−２−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，４−ジオン） （２Ｓ，２’Ｒ）−１−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオニル］インドリン−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下にて、濃塩酸（０．１６ｍＬ
、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流状態で２時間加熱した。冷
却させた後、その溶媒を真空中で除去し、その粗製物質を、酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）の混合物中で、１時間に
わたって、激しく攪拌した。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下にて濃縮して
、淡褐色のオイルを得た。イソプロピルエーテルで粉砕すると、黄褐色の固形物
として、表題化合物（１０４ｍｇ、７７％）が得られた：融点１９６〜１９８℃
；

【０１４３】

【数２７】 ｈｐｌｃ［Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋；メタノール−１０ｍＭ 酢酸アン
モニウム水溶液（７０：３０）；１ｍＬ／分；２３０ｎｍ］９８．６％（３．０
１分）。

【０１４４】 （（３Ｒ，１０ａＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） 水素化リチウムアルミニウム（９５％；５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水エ
ーテル（１５ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、（３Ｒ，１０ａＳ）−７−クロ
ロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチルピラジノ［１，
２−ａ］インドール−１，４−ジオン（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を還流状態で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。水
（０．０６ｍＬ）を添加し、続いて、水性ＮａＯＨ（１５％ｗ／ｖ；０．０６ｍ
Ｌ）、次いで水（０．１８ｍＬ）および硫酸マグネシウム（２ｇ）を添加した。
この混合物を濾過し、その濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空
中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチ
ル−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１：０）→（９０：８：２）］で精
製して、無色のオイルを得、これは、放置すると、結晶化した（５３ｍｇ、７４
％）。このオイルをアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして含エーテルＨＣｌ
（１Ｍ；０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、エーテル（５ｍ
Ｌ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して
、白色の固形物として、表題化合物（５１ｍｇ、８３％）を得た：融点２６０℃
（分解）；実測値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，６．２８；Ｎ，１０．６１％。Ｃ₁₂Ｈ ₁₆ Ｃｌ₂Ｎ₂ 計算値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．８０％。

【０１４５】 （実施例１１：（３Ｓ，１０ａＲ）７−クロロ−３−メチル−１，２，３，４
，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩）

【０１４６】

【化１６】 （６−クロロ−インドリン−２−カルボン酸メチル） ６−クロロインドール−２−カルボン酸エチル（２０．０ｇ、８９．４ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）攪拌懸濁溶液に、Ａｒ下にて、マグネシウム旋
盤削りくず（２１．７ｇ、０．８９ｍｏｌ）を添加した。１０分後、その内部温
度を２４℃まで上げると、泡立ちが現れた。この混合物を１０〜１５℃まで冷却
し、そして１．５時間維持した。この時点の後、この反応混合物を室温まで暖め
、そして１時間攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に
注ぎ、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。１．５時間攪拌した後、層
分離し、その水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
真空中で濃縮して、褐色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（１：３）］で精製すると、橙色のオイルと
して、表題化合物（１２．０ｇ、６３％）が得られ、これは、放置すると、結晶
化した：

【０１４７】

【数２８】 （（２Ｒ，２’Ｓ）および（２Ｓ，２’Ｓ）１−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル］インドリン−２−カルボン酸メチル） Ｂｏｃ−ｌ−アラニン無水物（３．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル
モルホリン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）攪拌溶
液に、Ａｒ下にて、０℃で、５分間にわたって、６−クロロ−インドリン−２−
カルボン酸メチル（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶
液を滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして８日間攪拌した。この混合物
をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、炭酸水素ナト
リウム水溶液（２×５０ｍＬ）、希塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中
で濃縮して、琥珀色のオイル（２．１２ｇ）として、その粗生成物を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；ヘプタン−酢酸エチル（４：１）
］で精製すると、無色のオイルとして、表題化合物｛［２Ｒ，２’Ｓ（２２６ｍ
ｇ、１２％、９８％ｅｅ）が得られた：

【０１４８】

【数２９】 （（３Ｓ，１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１，４−ジオン） （２Ｒ，２’Ｓ）１−［２’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオニル］インドリン−２−カルボン酸メチル（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ
）のメタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ａｒ下にて、濃塩酸（０．１６ｍＬ、
１．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流状態で２時間加熱した。冷却
させた後、その溶媒を真空中で除去し、その粗製物質を、酢酸エチル（３０ｍＬ
）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）の混合物中で、１時間にわ
たって、激しく攪拌した。層分離し、その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、淡
褐色のオイルを得た。イソプロピルエーテルで倍散すると、黄褐色の固形物とし
て、表題化合物（９９ｍｇ、７３％）が得られた：融点１９０〜１９３．５℃；

【０１４９】

【数３０】 （（３Ｓ，１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−３−メチルピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩） 水素化リチウムアルミニウム（９５％；５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水エ
ーテル（１５ｍＬ）攪拌懸濁液に、Ａｒ下にて、（３Ｓ，１０ａＲ）７−クロロ
−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチルピラジノ［１，２
−ａ］インドール−１，４−ジオン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した
。この混合物を還流状態で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。水（
０．０６ｍＬ）を添加し、続いて、ＮａＯＨ水（１５％ｗ／ｖ；０．０６ｍＬ）
に次いで水（０．１８ｍＬ）および硫酸マグネシウム（２ｇ）を添加した。この
混合物を濾過し、その濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。この濾液を真空中で
濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−
メタノール−水酸化アンモニウム（９：１：０）→（９０：８：２）］で精製し
て、無色のオイルが得られ、これは、放置すると結晶化した（６８ｍｇ、９２％
）。このオイルをアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして含エーテルＨＣｌ（
１Ｍ；０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、エーテル（５ｍＬ
）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、
白色の固形物として、表題化合物（６２ｍｇ、７８％）を得た：融点２６５℃（
分解点）；

【０１５０】

【数３１】 （実施例１２：（ＲＳ）７−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，
１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールヘミフマル酸塩）

【０１５１】

【化１７】 （１−（６−クロロ−５−フルオロインドール−１−イル）−２−エチルアミ
ン） 硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、
粉末化水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−フ
ルオロインドール（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（
４０ｍＬ）中にて、１時間攪拌した。次いで、２−クロロエチルアミン塩酸塩（
１．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その反応系を還流状態まで加
熱し、そして３６時間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を水（１０
０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗製オイルが残った。このオイルを
フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水
酸化アンモニウム（９０：９：１）］で精製して、橙色のオイル（１．４ｇ、８
０％）として、この生成物を得た。

【０１５２】

【数３２】 （７−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，
２−ａ］インドール） １−（６−クロロ−７−フルオロインドール−１−イル）−２−エチルアミン
（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１．５ｇ）のジクロロ
メタン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、パラホルムアルデヒド（
０．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応系を室温で４時間攪拌
し、次いで、濾過した。その濾過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し
、この濾液を真空下にて濃縮すると、粗製オイルが残った。このオイルをジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した
。この反応系を、室温で、Ａｒ下にて、１０分間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぐことにより、塩基化した。この混合物を
酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×８
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下に
て除去すると、粗製オイルが残った。このオイルをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１：
０）→（９０：９：１）］で精製して、黄色のオイルとして、この生成物を得、
これは、放置すると、結晶化した（０．３２ｇ、２３％）。

【０１５３】

【数３３】 （（ＲＳ）７−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールヘミフマル酸塩） ７−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドール（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液に
、１０℃で、Ａｒ下にて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、０．２９ｇ
、４．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応系を１０℃で１０分間攪拌し、
次いで、室温まで暖め、そして１８時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぐことにより塩基化し、そして酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去す
ると、粗製オイルが残った。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：１０：０）
→（９０：９：１）］で精製して、オイルを得た（０．０９ｇ）。このオイルを
沸騰２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解し、フマル酸（１当量）を添加した。こ
の溶液を冷却させ、得られた沈殿物を濾過により取り除き、エーテルで洗浄し、
そして乾燥して、白色の固形物（０．０７ｇ、１９％）として、この生成物を得
た。融点１９５〜１９７℃。

【０１５４】

【数３４】 （実施例１３：（ＲＳ）７−（メチルチオ）−１，２，３，４，１０，１０ａ
−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールフマル酸塩）

【０１５５】

【化１８】 （４−ヨード−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩） カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃
で、Ａｒ下にて、エタノール（２５ｍＬ）に一度に分割して添加した。この反応
系を１０分間攪拌し、次いで、エーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして室温ま
で暖めた。シュウ酸ジエチル（１９．４ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を一度に添加し
、続いて、４−ヨード−２−ニトロトルエン（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を直ちに
添加した。この反応系を還流状態まで加熱し、そして４時間攪拌した。室温まで
冷却させた後、この混合物を４℃まで冷却し、そして４０時間熟成させた。この
混合物を濾過し、その濾過ケークをエーテルで洗浄し、そして乾燥して、赤色の
固形物（２２．５ｇ、５７％）として、この生成物を得た。

【０１５６】

【数３５】 （６−ヨードインドール−２−カルボン酸エチル） ４−ヨード−２−ニトロフェニル酢酸エチルカリウム塩（１２．８ｇ、３２ｍ
ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、鉄粉（５．３
４ｇ、９５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この反応系を９０℃まで加熱
し、そして４５分間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）中の攪拌
炭酸水素ナトリウム（２５ｇ）に慎重に注いだ。この混合物をセライトで濾過し
、その濾液を分配した。その水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下に
て除去すると、粗製固形物（７．０ｇ、７０％）が残った。

【０１５７】

【数３６】 （１−（シアノメチル）−６−ヨードインドール−２−カルボン酸エチル） 水素化ナトリウム（６０％、１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ
）攪拌懸濁液に、０℃で、Ａｒ下にて、１５分間にわたって、６−ヨードインド
ール−２−カルボン酸エチル（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）
溶液を滴下した。この反応系を、０℃で、４５分間攪拌し、次いで、クロロアセ
トニトリル（２．８５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、この反
応系を７５℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。室温まで冷却させた後、この
混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、その溶液を真空下にて除去して、この生成物（１．
８ｇ、２３％）を得た。

【０１５８】

【数３７】 （７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インド
ール） 水素化リチウムアルミニウム（０．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のエーテル（５０
ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、Ａｒ下にて、２分間にわたって、１−（シアノメ
チル）−６−ヨードインドール−２−カルボン酸エチル（１．７７ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を分割して添加した。次いで、この反応系を還流状態まで加熱し、そして１
８時間攪拌した。室温まで冷却させた後、この混合物を、飽和酒石酸カリウムナ
トリウム水溶液（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に注い
だ。この混合物をセライトで濾過し、その二相濾液を分離した。この水層を酢酸
エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×７５ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除
去すると、粗製オイルが残った。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール（９：１）］で精製して、黄色の固形
物（０．４７ｇ、３２％、１５％の脱ヨウ化（ｄｅ−ｉｏｄｉｎａｔｅｄ）物質
を含有する）として、この生成物を得た。

【０１５９】

【数３８】 （（ＲＳ）７−ヨード−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジ
ノ［１，２−ａ］インドール） ７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドー
ル（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）攪拌溶液に、１０℃で、Ａ
ｒ下にて、３分間にわたって、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１．６
ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、この反応系を室温まで暖め
、そして１８時間攪拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に慎重に注いだ。この混合
物を分配し、その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）
、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗製オイルが残った。このオイル
をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−メタノール−
水酸化アンモニウム（９０：９：１）］で精製して、黄色のオイル（１．７４ｇ
、７９％）として、この生成物を得、これは、直ちに使用した。

【０１６０】 （（ＲＳ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヨード−１，２，３，４
，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） ７−ヨード−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２
−ａ］インドールのジクロロメタン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、Ａｒ下に
て、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応系を室温まで暖め、そして２時間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネートの他の部分（２ｇ）を添加し、この反応系を、室温で、１時間
攪拌した。この混合物を、水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）
で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去す
ると、粗製オイルが残った。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー
［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−ヘプタン（９：１）］で精製して、黄色のオイル（０
．２ｇ、９％）として、この生成物を得た。

【０１６１】

【数３９】 （（ＲＳ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（メチルチオ）−１，２
，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール） 酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温
で、Ａｒ下にて、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）を一度に添加した。室温
で、Ａｒ下にて、１０分間攪拌した後、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７
−ヨード−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ
］インドール（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し
た。この反応系を室温で１０分間攪拌し、次いで、（メチルチオ）トリブチルス
ズ（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を添加した。この反
応系を還流状態まで加熱し、そして２日間攪拌した。室温まで冷却させた後、こ
の混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去すると、粗製オイルが残った
。このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂；酢酸エチル−
ヘプタン（１：２０）］で精製して、黄色のオイル（０．０８ｇ、５０％）とし
て、この生成物を得た。

【０１６２】

【数４０】 （（ＲＳ）７−（メチルチオ）−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロピラジノ［１，２−ａ］インドールフマル酸塩） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（７０ｍｇ、０
．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ａｒ下にて、
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応系を室温で１時間攪拌し、次
いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタ
ン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×３０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、その溶媒を真空下にて除去
すると、粗製オイルが残った。このオイルを２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解
し、そして還流状態まで加熱した。フマル酸（１当量）を添加し、その溶液を室
温まで冷却した。現れた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、
白色の固形物（４０ｍｇ、５４％）として、この生成物を得た。融点１９６〜１
９８℃。

【０１６３】

【数４１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 13/02 13/02 15/08 15/08 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベントレイ， ジョン マーク イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 デイビッドソン， ジェイムズ イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ダンクトン， マシュー アレクサンダー ジェイムズ イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート (72)発明者 ポーター， リチャード ヒュー フィリ ップ イギリス国 アールジー41 ５ユーエイ ウォーキンガム， ウィナーシュ， リー ディング ロード 613， オークデン コート Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC08 DD02 DD10 EE02 EE03 FF01 FF02 GG02 GG05 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA36 ZA54 ZA66 ZA70 ZA81 ZA89 ZB11 ZC39

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化学化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩お
   よび付加化合物およびプロドラッグ： 【化１】 ここで： Ｒ₁〜Ｒ₃は、独立して、水素および低級アルキルから選択される； Ｘ₁は、ＮおよびＣ−Ｒ₄から選択される； Ｘ₂は、ＮおよびＣ−Ｒ₅から選択される； Ｘ₃は、ＮおよびＣ−Ｒ₆から選択される； Ｘ₄は、ＮおよびＣ−Ｒ₇から選択される； Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、
   アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルコイル、アリールオイル、アルキ
   ルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキ
   ルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、ニトロ、シアノ、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシおよびカルボキ
   シから選択される；そして Ｒ₆は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、アルキルチ
   オ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルス
   ルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノお
   よびシアノから選択される； 但し、Ｒ₄〜Ｒ₇は、全てが水素として選択される訳ではない、 化合物。
2. 【請求項２】Ｒ₁が、水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】Ｒ₂が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ₃が、水素およびメチルから選択される、請求項１、２また
   は３に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｘ₂が、Ｃ−Ｒ₅である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｘ₃が、Ｃ−Ｒ₆である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
   物。
7. 【請求項７】Ｘ₄が、Ｃ−Ｒ₇である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合
   物。
8. 【請求項８】Ｘ₁が、Ｃ−Ｒ₄である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合
   物。
9. 【請求項９】Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの２個が、水素である、請求項
   １〜８のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ₄およびＲ₆が、水素である、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの２個が、独立して、水素、
    塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよび臭素から選択される、請求項１〜８の
    いずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの３個が、水素である、請求
    項１〜８のいずれかに記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇が、水素である、請求項１２に記載の化
    合物。
14. 【請求項１４】Ｒ₄が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】Ｒ₅が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】Ｒ₆が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】Ｒ₇が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】（ＲＳ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキ
    サヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、 （ＲＳ）９−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ
    ［１，２−ａ］インドール、 （ＲＳ）７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒ
    ドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、 （１０ａＲ）７−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラ
    ジノ［１，２−ａ］インドール、 （ＲＳ）７−ブロモ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラジノ
    ［１，２−ａ］インドール、 （３Ｓ，１０ａＲ）８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ
    −ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、 （１０ａＲ）８−クロロ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピラ
    ジノ［１，２−ａ］インドール、および （３Ｓ，１０ａＲ）８−クロロ−２−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ
    −ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、 から選択される、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記
    載の式（Ｉ）の化合物。
20. 【請求項２０】中枢神経系の障害；中枢神経系の損傷；心血管障害；胃腸障
    害；尿崩症；および睡眠時無呼吸の処置のための薬物を製造する際の、請求項１
    〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
21. 【請求項２１】前記中枢神経系の前記障害が、鬱病、異型鬱病、双極性障害
    、不安障害、強迫性障害、対人恐怖または恐慌状態、睡眠障害、性的機能不全、
    精神病、精神分裂病、片頭痛および頭部の苦痛または他の苦痛に付随した他の状
    態、頭蓋内圧力上昇、癲癇、人格障害、年齢関連性行動障害、痴呆に付随した行
    動障害、器質性精神障害、小児精神障害、攻撃力、年齢関連性記憶障害、慢性疲
    労症候群、薬物およびアルコール依存症、肥満、過食症、神経性食欲不振および
    月経前緊張症から選択される、請求項２０に記載の使用。
22. 【請求項２２】前記中枢神経系に対する前記損傷が、外傷、卒中、神経変性
    疾患または毒性または感染性ＣＮＳ疾患である、請求項２０に記載の使用。
23. 【請求項２３】前記毒性または感染性ＣＮＳ疾患が、脳炎または髄膜炎であ
    る、請求項２２に記載の使用。
24. 【請求項２４】前記心血管障害が、血栓症である、請求項２０に記載の使用
    。
25. 【請求項２５】前記胃腸障害が、胃腸運動性の不全である、請求項２０に記
    載の使用。
26. 【請求項２６】前記薬物が、肥満処置用である、請求項２０に記載の使用。
27. 【請求項２７】前記処置が、予防的処置である、請求項２０〜２６のいずれ
    か１項に記載の使用。
28. 【請求項２８】請求項２０〜２５に記載の疾患のいずれかを処置する方法で
    あって、このような処置が必要な患者に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載
    の式（Ｉ）の化合物の有効用量を投与する工程を包含する、方法。
29. 【請求項２９】前記障害が、肥満である、請求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】前記処置が、予防的処置である、請求項２８または２９に記
    載の方法。
31. 【請求項３１】請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を
    調製する方法。
32. 【請求項３２】薬学的に受容可能な担体または賦形剤と合わせて、請求項１
    〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、薬学的組成物。
33. 【請求項３３】請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と
    薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを合わせる工程を包含する、請求項３２
    に記載の組成物を製造する方法。
34. 【請求項３４】請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製
    プロセスであって、該プロセスは、以下の工程を包含する： （ｉ）本明細書中で記載する式（ＩＸ）の化合物をアルデヒドで処理し、次い
    で、酸に晒して、本明細書中で記載する式（Ｘ）の化合物を得る工程、および （ｉｉ）式（Ｘ）の化合物を還元する工程。