CN1289499C - 吡嗪并(氮杂)吲哚衍生物 - Google Patents

吡嗪并(氮杂)吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物及其可药用盐、加成化合物和前药，其中：R1到R3独立选自氢和低级烷基；X1选自N和C-R4；X2选自N和C-R5；X3选自N和C-R6；X4选自N和C-R7；R4、R5和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、芳酰基、芳硫基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基和羧基；及R6选自氢、卤素、烷基、芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；条件是R4到R7不都选择氢；这些化合物在治疗，尤其是治疗中枢神经系统疾病；中枢神经系统损伤；心血管疾病；胃肠道疾病；尿崩症；及睡眠性呼吸暂停；并且尤其是在治疗的处置中的应用。

Description

吡嗪并(氮杂)吲哚衍生物
本发明涉及吡嗪并吲哚衍生物、含有这些衍生物的药物组合物及其在医疗上的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它疾病。
已经认识到肥胖症是受环境因素影响的疾病，其中传统的控制饮食和锻练降低体重法需要补充治疗产品(S.Parker，“肥胖症：趋势和治疗”，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
某人是否超重或肥胖一般是基于他们的体重指数(BMI)确定的，该指数是用体重(kg)除以身高的平方(m2)计算得到的。因此BMI的单位是kg/m2并且可以计算与生命的每个十年中最小死亡率相关的BMI范围。BMI为25-30kg/m2定为超重，BMI大于30kg/m2定为肥胖。与这一定义有关的问题是它没有考虑体重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这个问题也可根据身体脂肪含量定义肥胖：分别为男性高于25％，女性高于30％。
随着BMI的升高，死于与其它危险因素无关的多种原因的危险性升高。伴随肥胖最常见的疾病是心血管疾病(尤其是高血压)、糖尿病(肥胖加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖系统疾病。研究表明即使体重适度降低可相应大大减少冠心病的发病危险性。
作为抗肥胖药出售的化合物包括Orlistat(Reductil_)和西布曲明。Orlistat(一种脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收并易于产生使人不愉快的(尽管相对无害)副作用如腹泻的高发病率。西布曲明(5-HT/去甲肾上腺素重摄入的混合抑制剂)可使一些病人的血压和心率升高。据报道血清素释放/重摄入抑制剂芬氟拉明(Pondimin_)和右芬氟拉明(ReduxTM)在延长的时段(大于6个月)降低食物摄入和体重。然而这两种产品在心瓣膜异常与其应用有关的初步证据报道后被收回。因此需要开发更安全的抗肥胖药。
非选择性的5-HT2C受体激动剂/部分激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已表明降低大鼠的食物摄入(G.A.Kennett and G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100：G.A.Kennett，C.T.Dourish and G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-453)并促进行为性过饱感觉的表象(S.J.Kitchener and C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。用mCPP在正常人志愿者和肥胖受验者中的研究的最近发现也表明降低食物摄入。因此单一注射mCPP降低女性志愿者的食物摄取(A.E.S.Walsh et al.，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并在14天的亚慢性治疗中降低肥胖的男性和女性受验者食欲和体重(P.A.Sargeant et al.，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。这种mCPP的厌食作用在5-HT2C受体剔除突变小鼠中不存在(L.H.Tecott et al.，Nature，1995，374，542-546)并在大鼠中被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084拮抗(G.A.Kennett et al.，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎是mCPP通过一种5-HT2C受体的激动作用降低食物摄取。然而，尽管mCPP和TFMPP对5-HT2C受体都具有高亲和性，但它们都是非选择性的，对其它5-HT受体具有可观的活性(G.A.Kennett，Curr.Opin.Invest.Drug，1993，2，317-362)。
在PCT申请WO 9612721中公开了作为血清素激活剂(serotonergic agent)、用作抗抑郁药和抗焦虑药的吡嗪并[1，2-a]吲哚类制剂。据报道这一发明的该化合物对血清素能5-HT1A受体具有高亲和性。在PCT申请WO 9800401中公开了取代的吡嗪并[1，2-a]吲哚用作制备作为纤维蛋白原受体拮抗剂产品的杂环基O-取代的醇胺的中间体。在US 5576319和WO 9420497中也报道了吡嗪并[1，2-a]吲哚衍生物用于制备作为多巴胺D4受体拮抗剂的3-哌嗪并甲基吡咯并[2，3-b]吡啶类。在Med.Chem.Res.，1993，3，240-248中公开了1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚和3-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚并报道了它们的5-HT1A和5-HT2结合亲和性。据报道5-HT1A和5-HT2对1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚的结合亲和性与对1-苯基哌嗪观察到的结合亲和性相同并表明对5-HT1A受体具有约10倍的选择性。
未发明的目的是提供选择性的、直接作用5-HT2受体的配体用于治疗并且特别是用作抗肥胖药。本发明的另一个目的是提供对5-HT2B和/或5-HT2C受体选择性的直接作用配体用于治疗并且特别是用作抗肥胖药。本发明的另一个目的是提供选择性的、直接作用5-HT2C受体的配体，尤其是5-HT2C受体激动剂，用于治疗并且特别是用作抗肥胖药。
按本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐、加成化合物和前药：
Figure C0080313900071
其中：
R1到R3独立选自氢和低级烷基；
X1选自N和C-R4；
X2选自N和C-R5；
X3选自N和C-R6；
X4选自N和C-R7；
R4、R5和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、芳酰基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基(sulfoxyl)、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、羰基烷氧基(carboalkoxy)、羰基芳基氧基和羧基；及
R6选自氢、卤素、烷基、芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基；
条件是R4到R7不都选择氢。
本文所用的术语“烷基”指支链的或直链的、环状的或非环状的、饱和的或不饱和的(例如烯基或炔基)烃基，这些基团可以是取代的或未取代的。如果是环状的，烷基优选为C3-C12，更优选为C5-C10，进一步优选为C5-C7。如果是非环状的，烷基优选为C1-C10，更优选为C1-C6，进一步优选为甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选为甲基。因此应该意识到本文所用的术语“烷基”包括烷基(支链的或直链的)、取代的烷基(支链的或直链的)、烯基(支链的或直链的)、取代的烯基(支链的或直链的)、炔基(支链的或直链的)、取代的炔基(支链的或直链的)、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环炔基和取代的环炔基。
本文所用的术语“低级烷基”指支链的或直链的、环状的或非环状的、饱和的或不饱和的(例如烯基或炔基)烃基，其中所说的环状低级烷基为C5、C6或C7环烷基，并且其中所说的非环低级烷基是C1、C2、C3或C4烷基，并且优选选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。因此应该意识的本文所用的术语“低级烷基”包括低级烷基(支链的或直链的)、低级烯基(支链的或直链的)、低级炔基(支链的或直链的)、环状低级烷基、环状低级烯基、环状低级炔基。
本文所用的术语“芳基”指取代的或未取代的碳环芳香基团，如苯基或萘基，或取代的或未取代的包含一或多个，优选为一个杂原子的杂芳基，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基和苯并异噻唑基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。若为取代的，一般存在1到3个取代基，优选1个取代基。取代基可包括：
含碳基团如
烷基，
芳基，
芳基烷基(如取代的或未取代的的苯基、取代的或未取代的苄基)；
卤素原子和含卤素基团如
卤代烷基(如三氟甲基)；
含氧基团如
醇(如羟基、羟基烷基、芳基(羟基)烷基)，
醚(如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、)
醛(如甲醛)
酮(如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)，
酸(如羧基、羧基烷基)，
酸衍生物如酯(如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)，
酰胺(如氨基羰基、单-或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)，
氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)
和脲(如单-或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如
胺(如氨基、单-或二烷基氨基、氨基烷基、单-或二烷基氨基烷基)，
叠氮化物，
腈(如氰基、氰基烷基)，
硝基；
含硫基团如
硫醇、硫醚、亚砜和砜(如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；
及含有一个或多个，优选为一个杂原子的杂环基(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢吖庚因基、哌嗪基、吗啉基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并_嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烷基可以是取代的或未取代的，优选未取代的。若为取代的，一般存在1到3个取代基，优选1个取代基。取代基包括除烷基、芳基和芳基烷基以外的上述取代基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-以及“烷酰基”指烷基-CO-。烷氧基取代基或包含烷氧基的取代基可被一或多个烷基取代。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，并且更优选为氟或氯。
本文所用的术语“前药”指式(I)化合物的任何可药用的前药，其在体内代谢成式(I)化合物。
本文所用的术语“可药用盐”指式(I)化合物的任何可药用的盐。这些盐可用包括无机和有机酸和碱的可药用的无毒酸和碱制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、pamoic acid、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选为富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可药用碱式盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
R1优选为氢或C1-C4非环低级烷基，优选氢或饱和的C1-C4非环低级烷基，优选为氢或甲基。在本发明的一个实施方案中R1为氢。
R2优选为氢或C1-C4非环低级烷基，优选氢或饱和的C1-C4非环低级烷基，优选为氢或甲基，更优选为氢。
R3优选为氢或C1-C4非环低级烷基，优选氢或饱和的C1-C4非环低级烷基，优选为氢或甲基。在本发明的一个实施方案中R3为氢。
在本发明的一个实施方案中R1和R3独立选自氢和低级烷基，优选为氢和甲基，并且R2为氢。在另一个实施方案中R1、R2和R3为氢。
优选X1为C-R4。
优选X2为C-R5。
优选X3为C-R6。
优选X4为C-R7。
在一个实施方案中只有X1到X4之一为氮。在这一实施方案中优选优选X1为N，X2为C-R5，X3为C-R6，X4为C-R7。
R4、R5和R7独立选自氢、卤素、羟基、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷酰基、芳酰基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基和羧基。
优选R4选自氢和卤素。优选R4为氢。
优选R5选自氢、卤素、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基。在一个实施方案中R5选自卤素、卤代烷基(如三氟甲基)和烷硫基，优选选自卤素和烷硫基，并优选选自卤素。
R6选自氢、卤素、烷基(包括环烷基、卤代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基。在一个实施方案中R6选自氢、低级烷基和卤素，优选选自氢和低级烷基，并且更优选选自氢。
优选R7选自氢和卤素，优选选自卤素。
在一个实施方案中，R5和R6独立选自氢、氯、氟、卤代烷基(如三氟甲基)和溴。在该实施方案中，优选至少R5和R6之一，优选为R5选自氯、氟、卤代烷基(如三氟甲基)和溴。
在本发明的一个实施方案中，R4到R7中3个为氢。在该实施方案中，优选至少R4和R6为氢，更优选R4、R6和R7为氢。
在R4、R6和R7为氢并且R5为非氢取代基的实施方案中，在10a位优选的立体化学为R并且，当R3为烷基时，3位优选的立体化学为S。
在本发明的另一个实施方案中，R4到R7中的两个为氢。在该实施方案中，优选至少R4为氢，更优选R4和R5或R4和R7或R4和R6为氢，最优选R4和R6为氢。
在优选实施方案中，本发明的化合物选自(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，(RS)9-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，(RS)7-氯-8-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，(10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，(RS)7-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚和(3S，10aR)8-氯-2-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，并特别选自(10aR)8-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚和(3S，10aR)8-氯-2-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚。在一个实施方案中，这些化合物为盐酸盐的形式。
本发明化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此这些化合物存在不同的立体异构形式。这些化合物可为，例如外消旋体和光学活性的形式。光学活性的形式可通过外消旋体拆分或不对称合成得到。
另一方面，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。
式(I)化合物可用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能有关的疾病。这些化合物可作为受体激动剂或拮抗剂。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能有关的疾病。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)需要5-HT2C受体激动剂的疾病。
式(I)化合物可用于治疗或预防中枢神经疾病如抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的疾病、颅内压升高、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为失调、与痴呆有关的行为失调、器质性精神障碍、儿童精神障碍、攻击行为、与年龄有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和醇成瘾、肥胖症、贪食、神经性食欲缺乏或经前期紧张、中枢神经系统损伤如通过外伤，中风，神经变性的疾病或毒性或感染性CNS疾病如脑炎或脑膜炎引起的损伤；心血管疾病如血栓形成；胃肠疾病如胃肠运动机能不良；尿崩症；及睡眠性呼吸暂停。
本发明另一方面提供式(I)化合物在制备用于治疗(包括预防)上述疾病的药物中的应用。在优选的实施方案中，提供式(I)化合物在制备用于治疗(包括预防)肥胖症的药物中的应用。
本发明另一方面提供治疗选自上述疾病的方法，该方法包含给需要这种治疗的患者施用有效剂量的式(I)化合物。在优选的实施方案中，提供治疗(包括预防)肥胖症的方法。
本发明另一方面提供包含式(I)化合物及与其相结合的可药用载体或赋形剂的药物组合物，并提供制备这种包含式(I)化合物与可药用载体或赋形剂的药物组合物的方法。
本发明另一方面提供制备式(I)化合物的方法。
本发明化合物可通过如反应路线图示的常规方法制备。R1到R7和X1到X4如前定义。
反应路线1
含有X1到X4如前定义并且R1＝R2＝R3＝H的式(I)化合物可方便的按反应路线1所示制备。1-(氰基甲基)-吲哚-2-羧酸甲酯(III)可通过使用碱例如氢化钠在溶剂如二甲基甲酰胺中处理式(II)得到的吲哚羧酸(II)的钠盐与氰甲基化试剂如氯乙腈反应得到。(III)到四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(IV)的还原可用还原剂如氢化铝锂在合适的溶剂如醚中完成。式(I)化合物可经过随后用还原剂如氰基硼氢化钠在合适的溶剂如乙酸中还原四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(IV)得到。
含有X1到X4如前定义并且R1＝R3＝H及R2＝低级烷基的式(I)化合物可通过标准方法如还原烷基化方法用合适的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下方便的制备。
反应路线2
含有X1到X4如前定义并且R1＝R2＝H及R3＝甲基的式(I)化合物可按反应路线2所示方便地制备。二氢吲哚羧酸酯(V)可通过吲哚羧酸酯(II)用还原剂如镁在甲醇中经还原得到。二氢吲哚丙氨酸酯衍生物(VI)可通过用合适保护的丙氨酸衍生物如BOC-丙氨酸在偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下，在合适溶剂如二氯甲烷中处理二氢吲哚(V)制备。吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮衍生物(VII)可随后通过用酸如盐酸在甲醇中，然后用碱如氨在甲醇中顺序处理(VI)制备。然后式(I)化合物可经过用合适的还原剂如氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃中还原(VII)得到。
含有X1到X4如前定义并且R1＝R3＝H及R2＝低级烷基的式(I)化合物可通过标准方法如还原烷基化方法用合适的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下方便的制备。
反应路线3
含有X1到X4如前定义的式(I)化合物可按反应路线3(上面)方便的制备。吲哚乙基胺(IX)可通过用，例如氯乙基胺和碱如氢氧化钠在溶剂如乙腈或二氯甲烷中在相转移催化剂存在下对吲哚(VIII)进行烷基化得到。四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(X)可用吲哚乙基胺(IX)通过用醛如甲醛处理然后暴露于酸如三氟乙酸中这两步反应得到。然后通过用还原剂如氰基硼氢化钠在溶剂如乙酸中还原四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(X)可以得到式(I)化合物。
其中R2＝低级烷基的式(I)化合物可方便的通过用标准方法如用醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、甲酸或氰基硼氢化钠存在下对其中R2＝H的式(I)化合物还原烷基化得到。
在本文提到任何其它方法中，如果取代基R4、R5、R6或R7不是所需的，可通过已知方法将这个取代基转化成希望的取代基。取代基R4、R5、R6或R7也可能需要保护以免受反应进行的条件的影响。在这种情况下，可在反应完成之后除去保护基。
可进行上述方法得到以游离碱或酸加成盐形式的本发明化合物。如果得到的本发明化合物是酸加成盐，可通过碱化酸加成盐的溶液得到游离碱。反之，如果这一方法的产物是游离碱，可按照用碱性化合物制备酸加成盐的常规方法通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理溶液得到酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。
另一方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法，该方法包含下列步骤：
(i)如本文所描述用醛处理式(IX)化合物，然后用酸处理，得到如本文所描述的式(X)化合物，以及
(ii)还原式(X)化合物。
在实施步骤(i)到(ii)中所用试剂可以是与本文描述的反应路线3中相应步骤有关的试剂。在本发明这一方面的优选实施方案中，式(IX)化合物为吲哚乙基胺并且式(X)化合物为四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚。
另一方面，本发明提供制备本文描述的式(X)化合物的方法，该方法包含用醛处理本文所描述的式(IX)化合物，然后用酸处理的步骤。这种醛可为甲醛。酸可为三氟乙酸。在优选实施方案中式(IX)化合物为吲哚乙基胺并且式(X)化合物为四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚。
本发明组合物可用一种或多种可药用载体按常规方式配制。因此本发明活性化合物可制成口服、颊、鼻内、非肠道(如静脉内的、肌内的或皮下的)经皮的和直肠给药或适合于吸入或吹入给药的形式。
用于口服给药的药物组合物可采取的形式为，例如通过常规方法与可药用赋形剂如粘合剂(如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(如月桂基硫酸钠)制成片剂或胶囊剂。片剂可用本领域众所周知的方法包衣。用于口服的液体制剂可采用的形式为，例如溶液、糖浆或悬浮液，或者可以干品存在，使用前与水或其它合适赋形剂混合。这种液体制剂可通过常规方法用可药用添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐剂(如对羟基苯甲酸或山梨酸的甲基或丙基酯)制成。
用于颊给药的组合物可采用的形式为用常规方法制成的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可制成用于通过注射的非肠道给药，包括用常规的导管插入技术或灌注。用于注射的制品可以单位剂量形式包含有加入的防腐剂而存在，例如装在安瓿或在多剂量容器中。该组合物可采用在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式并且可包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另一方面，活性成分可以粉末形式，使用前与合适赋形剂，例如无菌、无热源的水再配制。
本发明的活性化合物也可制成直肠组合物如栓剂或滞留灌肠剂，如含有常用栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
用于鼻内给药或通过吸入给药，可将本发明的活性化合物以溶液或悬浮液的形式通过病人挤压或抽唧从唧筒喷雾器中方便地给药或制成气溶胶喷雾形式用合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体从加压容器中或喷雾器中喷出。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过装有阀门来提供计量的量来确定。加压容器中或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和弹药型制剂(cartridge)(例如由明胶制成)可制成包含本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的混合粉末的胶囊和弹药型制剂。
对于一般成年人用于治疗上述的疾病(如肥胖症)时，本发明活性化合物用于口服、非肠道或颊给药的合适剂量为每单位剂量0.1～500mg活性组份，该单位剂量可以每天给药例如1～4次。
本发明现在将用下列实施例详细描述。应该理解为只是通过实施例描述本发明，可能进行的细节修改并不偏离本发明的范围。
实施例
分析方法
1.血清素受体结合实验
式(I)化合物与血清素受体的结合用标准方法在体外测定。制剂按下述的分析法测定。
方法(a)：为测定与5-HT2C受体的结合，将5-HT2C受体用[3H]-5-HT进行放射性标记。化合物与CHO细胞系中5-HT2C受体的亲和性按D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J，Pharmacol.，1985，118，13-23中描述的方法测定。
方法(b)：为测定与5-HT2B受体的结合，将5-HT2B受体用[3H]-5-HT进行放射性标记。化合物与CHO细胞系中的人类5-HT2B受体的亲和性按K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels and H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90中描述的方法测定。
方法(c)：为测定与5-HT2A受体的结合，将5-HT2A受体用[125I]-DOI进行放射性标记。化合物与CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和性按D.J.McKenna and S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9/10，3482-90中描述的方法测定。
将如此测得的实施例1化合物的活性列于表1中。
表1
化合物     方法(a)Ki(2C)     方法(b)Ki(2B)     方法(c)Ki(2A)
实施例1     31     32     53
2.功能活性
式(I)化合物的功能活性用Fluorimetric Imaging Platereader(FLIPR)测定：
计数表达h5-HT2C或h5-HT2A受体的CHO细胞并在测试前一天将这种细胞置于标准的96孔微滴度板中形成一融合的单层，在第二天通过与含有溶于DMSO中的普流罗尼酸(pluronic acid)和Fluo 3-AM的无血清培养维持介质在37℃于CO2培养箱中在95％的湿度下培养约90分钟用钙敏感染料Fluo 3-AM使细胞负载染色。未结合的染料通过用含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(分析缓冲液)的Hanks平衡盐液经自动细胞洗涤器洗涤除去，剩下总体积为100μl/孔。
在荧光测试中将药物(溶于50μl分析缓冲液中)以70μl/秒的速度加到FLIPR 96孔板的各孔中。测量按1秒钟间隔进行、测量最大荧光信号(加入药物后约10-15秒)并与10μM 5-HT产生的响应(定义为100％)相比表示成响应百分数(相对效率)。用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)建立剂量响应曲线。
如此测得的化合物的活性如表2所示。
表2
化合物        h5-HT2C          h5-HT2A
    EC50(nM)     相对效力(％)     EC50(nM)   相对效力(％)
实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例11实施例12实施例13     1816214113201741613582286     918482100931008687929287     51366710172441101678144100527106176   5388495887476759387459
3.效力
5-HT2C激动剂的效力通过诱导特异性综合征的能力评定。
5-HT2C综合征是通过其在大鼠中诱导三种特异性行为的能力来评定5-HT2C激动剂体内效力的快速筛选方法。这些动物或皮下或口服给以阳性对照(mCPP)、测试化合物或赋形剂。在开放的实验台上，典型是在30、60和180分钟观察这些动物，综合征的程度按观察两分钟时间的肢体张开的出现和严重程度、向前移动的姿势及向后波动这三种构成综合征的特异行为定为0到3。用方差的Kruskal-Wallis分析法分析数据并随后进行适合的post-hoc试验。所有统计分析用7.0版Excel(Microsoft Corp.)和5.0版Statistica(Stasoft，Inc.)进行。
这样测定的实施例1的活性表明皮下给药1mg/kg剂量后化合物维持明显的药理效力至少180分钟。
4.调节进食行为
式(I)化合物的体内活性按下述通过测定被剥夺食物的动物的食物消耗评定其调节进食行为的能力。
在急性给药后评定测试化合物。每一研究应用受试对象间(between-subjects)设计(典型的n＝8)并将测试剂的剂量效应与给药赋形剂和阳性对照的相比较。
厌食药d-氟苯丙胺常用作阳性对照。给药途径、药物体积和注射测试间隔取决于所用的化合物。将通过按1∶2比例加入研成粉状的实验食品和水并混合成光滑连续稠度而制成的可口的湿麦芽浆放入120ml的玻璃罐中每天60分钟。摄入量通过每一阶段前后称重测得。小心收集所有的溢出物。让动物习惯湿的麦芽浆食品10天。给药后让动物吃完湿的麦芽浆。在预定的时间点(典型为给药后1，2和4小时)测定食物消耗。用药物作为受试对象间因子将食物摄入数据进行单向(one-way)方差分析(ANOVA)。然后通过进行Dunnett’s试验测定有效的总效应以确定哪种处理方式明显与对照方式不同。所有统计分析用5.0版Statistica软件(Statsoft，Inc.)和7.0版Microsoft Excel(Microsoft Corp.)进行。
这样测得的实施例1的活性表明化合物在皮下给药1mg/kg剂量后维持明显的hypophagia 3小时。
合成实施例
实施例1：(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
6-氯-1-(氰基甲基)-吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过10分钟，分批向6-氯吲哚-2-甲酸甲酯(9.8g，46，7mmol)(D.Knittel，Synthesis，1985，2，186-188)的DMF(80ml)溶液中加入氢化钠(60％；2.80g，70mmol)。30分钟后滴加氯乙腈(5.9ml，93.2mmol)并在75℃(浴温)下加热所得混合物45分钟，然后冷却。将反应混合物倒到冰(500ml)上，滤出固体产物，用冰水(100ml)洗涤，用回流的乙醇(150ml)研制。冷却到室温后，放入冰中冷却，滤出固体产物，用冰冷却的乙醇(50ml)洗涤得到浅灰色固体状标题化合物(9.49g，82％)：
mp 177-8℃；IR vmax(液体石蜡)/cm-1；3094，2955，2925，2854，1713，1613，1568，1527，1519，1448，1421，1398，1378，1336，1306，1260，1150，1108，1060，943，908，834，802，761，737，682，618，597，518和478；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.95(3H，s)，5.56(2H，s)，7.22(1H，dd，J 8.5，2Hz)，7.34(1H，d，J 1Hz)，7.43(1H，br s)和7.62(1H，d，J 8.5Hz).
7-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚富马酸盐
在Ar气氛、14℃、搅拌下、在超过20分钟，分批向氢化铝锂(95％；1.18g，29.5mmol)的无水乙醚(150ml)悬浮液中加入6-氯-1-(氰基甲基)-吲哚-2-甲酸甲酯(2.95g，11.9mmol)，维持内部温度在或低于25℃。加完后将混合物加热回流18小时，然后冷却。小心的加入水(1.18ml)，随后加入15％的氢氧化钠水溶液(1.18ml)，然后加水(3.5ml)。搅拌30分钟后加入硫酸镁并经硅藻土过滤该混合物，用乙醚(50ml)彻底洗涤。在真空下除去溶剂，残余物经闪式色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇(9∶1)]纯化得到浅黄色固体状标题化合物的游离碱(1.38g，56％)：
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.64(1H，br s)，3.35(2H，t，J 5.5Hz)，3.96(2H，t，J 5.5Hz)，4.19(2H，t，J 1.0Hz)，6.16(1H，d，J 1.0Hz).7.04-7.08(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)，和7.43(1H，d，J 8.5Hz).
向该游离碱的样品(130mg，0.63mmol)的2-丙醇(4ml)混合物中加入富马酸(110mg，0.95mmol)并加热回流混合物1分钟。将所得悬浮液冷却至室温，并在冰中冷却。过滤出固体，用冰冷却的2-丙醇(3ml)洗涤得到浅黄色固体标题化合物(184mg，90％)：
mp 202.5℃(分解)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)3.26(2H，t，J 5.5Hz)，4.01(2H，t，J 5.5)，4.12(2H，s)，7.01(1H，dd，J 8.0，2.0Hz)和7.45-7.49(2H，m)；实验值：C，55.90；H，4.72；N，8.58％.C15H15ClN2O4计算值C，55.82；H，4.68；N，8.68％.
(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、10℃、搅拌下、在超过5分钟，分批向7-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.185g，5.73mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.19g，18.94mmol)。将所得混合物温至室温并搅拌24小时。将混合物倒入水(200ml)中并通过在冷却下、超过5分钟小心的加入氢氧化铵(60ml)碱化(pH 8-9)。碱化后的混合物用氯仿(3×200ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(200ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩。残余物经闪式色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶8∶2)]纯化得到无色油状标题化合物(768mg，64％)：
                                                         NMRδH(400MHz，CDCl3)1.60(1H，br s)，2.50(1H，ddd，J 15.1，9.0，1.0Hz)，2.74(1H，dd，J 11.5，10.5Hz)，2.79-2.99(4H，m)，3.04(1H，dd，J 11.5，3.5Hz)，3.42-3.52(2H，m)，6.37(1H，d，J2.0Hz)，6.57(1H，dd，J 7.5，2.0Hz)和6.92-6.96(1H，m).
(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
向7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(747mg，3.58mmol)的丙酮(4ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M；10.75ml，10.75mmol)，然后加入乙醚(4ml)。过滤所得固体并用冰冷却的乙醚(10ml)洗涤得到白色固体状产物(850mg，97％)：
                                                              mp 235℃(分解)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.59(1H，dd，J 15.5，7.0Hz)，2.83(1H，t，J 12Hz)，2.86-2.95(1H，m)，3.01(1H，dd，J 15.5，8.0Hz)，3.15-3.36(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.65(1H，dd，J 7.5，2Hz)，6.70(1H，d，J 2Hz)，7.08(1H，d，J 7.5Hz)和9.45(2H，br s)；实验值：C，53.88；H，5.90；N，11.26％.C11H14Cl2N2计算值：C，53.89；H，5.76；N，11.42％.
实施例1的化合物也可描述为8-氯-1，2，3，4，4a，5-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐。
实施例2：(RS)8-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
Figure C0080313900231
5-氯-1-(氰基甲基)-吲哚-2-甲酸乙酯
该化合物是按照Rajur，Sharanabasava B.et al.(Indian J.Chem.，Sect.B.(1989)，28B(12)，1065-8)描述的方法制备的。
8-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
该化合物是按照Rajur，Sharanabasava B.et al.(Indian J.Chem.，Sect.B.(1989)，28B(12)，1065-8)描述的方法并进行下列修改制备的。
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过30分钟，向氢化铝锂(95％；915mg，22.91mmol)的无水乙醚(40ml)悬浮液中加入5-氯-1-(氰基甲基)-吲哚-2-甲酸乙酯(3.0g，11.4mmol)的无水乙醚(110ml，然后用90ml漂洗)浆状物，同时维持内部温度低于30℃。所得混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。小心的加入水(0.91ml)，随后加入15％的氢氧化钠水溶液(0.91ml)、水(2.75ml)和硫酸镁。过滤该反应混合物，滤饼用氯仿-甲醇(9∶1)洗涤并在真空下浓缩滤液得到灰绿色油状粗产品。经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0→92∶7∶1→90∶10∶5)]纯化得到无色油状物(1.057g，45％)。向上述油(433mg，2.1mmol)的丙酮(1.5ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M；6.3ml，6.3mmol)，然后加入乙醚(1.5ml)。过滤所得悬浮液并用乙醚洗涤得到白色固体状产物(486mg，95％)：
mp 275℃(分解)；实验值C，54.17；H，5.01；N，11.39％.C11H11ClN2.HCl计算值：C，54.34；H，4.97；N，11.52％.
(RS)8-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、10℃、搅拌下，向8-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(600mg，2.90mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(608mg，9.68mmol)。将所得混合物温至室温。16小时后，加入水(100ml)并随后小心的加入氢氧化铵溶液(到pH 8)。该混合物用氯仿(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发得到黄色油状粗产品。经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(92∶7∶1)]纯化得到浅黄色油状物(420mg，69％)。向上述油(371mg，1.78mmol)的丙酮(3ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M；5.3ml，5.3mmol)然后加入乙醚(3ml)。过滤所得固体并用乙醚洗涤得到白色固体状标题化合物(393mg，90％)：
mp 258-262℃(分解)；实验值C，53.80；H，5.77；N，11.33％.C11H13CIN2.HCl计算值：C，53.89；H，5.76；N，11.42％.
实施例3：(RS)9-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
4-氯吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、室温、搅拌下，分批向乙醇(25ml)中加入叔丁醇钾(11.22g，0.1mol)。当所得粘稠溶液充分冷却后加入乙醚(300ml)，随后加入草酸二乙酯(13.6ml，0.1mol)。10分钟后加入2-氯-6-硝基甲苯(17.16g，0.1mol)，黄色溶液变成深红色。将反应混合物转移到锥形瓶中，塞好并在室温下放置4小时，然后放入冰箱中65小时。过滤收集固体，用乙醚洗至滤液流无色并抽干15分钟。分离出的产物(22.61g，73％)不经进一步纯化直接使用。
向上述固体(11.2g，36.2mmo)的乙酸(250ml)溶液中加入铁粉(7.08g，127mmol)并加热混合物到90℃(外浴)。当外浴温度达到约90℃时放热变得明显，内部温度达到100℃。混合物变成浅棕色悬浮液，15分钟后放热退去。在90℃下再过3小时后将反应混合物冷却到45℃，然后倒入冰水(500ml)中。该混合物用乙醚(3×400ml)萃取，合并的萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液(反复洗涤直到停止冒泡)、水(400ml)和1N HCl(2×300ml)洗涤。有机萃取液经(硫酸镁)干燥并在真空下除去溶剂得到橙黄色油状粗产品(5.38g)。将这一物质溶于二氯甲烷中并通过一短的硅胶管。除去溶剂得到浅黄色固体状标题化合物(4.38g，54％)：
                    IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3314，2988，2957，2925，2855，1690，1618，1568，1525，1439，1382，1339，1290，1255，1210，1188，1144，1127，1024，977，946，822，765，674，642，598，522和517；NMRδH(400MHz；CDCl3)1.43(3H，t，J 7Hz)，4.44(2H，q，J 7Hz)，7.16(1H，dd，J 7.5，1Hz)，7.23(1H，t，J 7.5Hz)，7.32(1H，dd，J 4.5，1Hz)，7.33(1H，d，J 7Hz).
4-氯-1-(氰基甲基)吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过10分钟，分批向4-氯吲哚乙酯(6.57g，29.4mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氢化钠(60％；1.76g，44mmol)。30分钟后加入氯乙腈(3.7ml，58.5mmol)的DMF(10ml)溶液并将混合物加热到外浴75℃。45分钟后将反应混合物冷却至室温并倒到冰(300ml)上。当冰融化后过滤所得悬浮液，粗产物固体用水洗涤并抽干。重结晶(乙醇，100ml，回流)得到灰色晶状固体标题化合物(6.17g，80％)：
mp 143-144℃；实验值C，59.47；H，4.19；N，10.65％.C13H11CIN2O2计算值：C，59.44；H，4.22；N，10.66％.
9-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过30分钟，分批向氢化铝锂(95％；1.52g，38.1mmol)的无水乙醚(200ml)悬浮液中加入4-氯-1-(氰基甲基)-吲哚-2-甲酸乙酯(4.0g，15.2mmol)，同时维持内部温度低于25℃。所得混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。小心的加入水(1.5ml)，随后加入15％的氢氧化钠水溶液(1.5ml)、水(4.5ml)和硫酸镁。经硅藻土过滤反应混合物，滤饼用乙醚洗涤并在真空下除去溶剂得到粗产品。经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0→90∶8∶2)]纯化得到浅黄色固体(1.377g，44％)。向上述固体(150mg，0.73mmol)的丙酮(0.5ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M；1.5ml，1.5mmol)，然后加入乙醚(0.5ml)。过滤所得悬浮液并用乙醚洗涤得到浅黄色固体状标题化合物(162mg，92％)：
mp 275℃(分解)；实验值C，54.37；H，5.04；N，11.40％.C11H11CIN2.HCl计算值：C，54.34；H，4.97；N，11.52％.
(RS)9-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、10℃、搅拌下，向9-氯-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.186g，5.74mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.19g，18.9mmol)。将所得混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入水(200ml)中并加入氢氧化铵(到pH 8)。所得混合物用氯仿(3×75ml)萃取，合并的萃取液用盐水(75ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩得到浅黄色油状粗产品。经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(92∶7∶1)]纯化得到无色油状物(650mg，54％)。向上述油(650mg，3.11mmol)的丙酮(3ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M；9.3ml，9.3mmol)然后加入乙醚(3ml)。过滤所得悬浮液并用乙醚洗涤得到白色固体状标题化合物(738mg，97％)：
mp 265-269℃(分解)；实验值C，53.64；H，5.73；N，11.42％.C11H13ClN2.HCl计算值：C，53.89；H，5.76；N，11.42％.
实施例4：(RS)7-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
Figure C0080313900271
4-溴-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐
在室温、搅拌下，将叔丁醇钾(11.2g，100mmol)一次加到乙醇(25ml)中(放热)。然后用乙醚(300ml)稀释该溶液并一次加入草酸二乙酯(13.6ml，100mmol)。在室温下搅拌反应10分钟然后一次加入4-溴-2-硝基甲苯(21.6g，100mmol)。然后加热反应混合物至回流并搅拌3小时。冷却到室温后将混合物冷至4℃，放置18小时并过滤。滤饼用乙醚(2×150ml)洗涤并干燥得到红色固体产物(21.4g，68％)。
                                       IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3408，2925，2855，1732，1675，1649，1594，1560，1512，1465，1378，1366，1347，1240，1208，1148，1110，1088，931，899，878，831，804，775，761和683；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)9.36(1H，d，J 9Hz)，7.90(1H，d，J 2.4Hz)，7.32(1H，dd，J 9Hz，2.4Hz)，6.56(1H，s)，4.062H，q，J 7Hz)，3.36(1H，br.s，OH)，1.22(3H，t，J 7Hz).
6-溴-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温、Ar气氛、搅拌下，将铁粉(5.34g，95mmol)一次加到4-溴-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐(10g，～32mmol)的乙酸(100ml)溶液中。将反应混合物加热到90℃并搅拌45分钟。冷却至室温后将混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(～200ml)中并经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(300ml)洗涤。滤液用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有机萃取液经干燥(硫酸钠)、过滤并在真空下浓缩得粗固体产物。该固体经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(5∶1)→乙酸乙酯]纯化得到黄色固体状产物(4.6g，54％)。
               IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3318，2925，2855，1880，1694，1618，1569，1523，1486，1462，1423，1375，1349，1317，1239，1221，1205，1120，1105，1047，1023，975，942，911，868，852，822，792，766，735，658，590，583和548；NMRδH(400MHz；CDCl3)9.0(1H，br.s)，7.59(1H，s)，7.53(1H，d，J 8.5Hz)，7.24(1H，dd，J 8.5，1.6Hz)，7.18(1H，d，J 1.6Hz)，4.39(2H，q，J 7Hz)，1.40(3H，t，J 7Hz).
6-溴-1-(氰基甲基)吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、0℃、搅拌下、超过约2～3分钟，将6-溴吲哚-2-甲酸乙酯(4.4g，16，4mmol)的DMF(20ml)溶液滴加到氢化钠(60％；1.0g，25mmol)的DMF(20ml)悬浮液中。在0℃下搅拌反应45分钟，然后一次加入氯乙腈(2.1ml，33mmol)。然后将反应混合物加热到75℃并搅拌1小时。冷却到室温后将反应混合物倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(75ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得固体粗产物，该产物用闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯]纯化得到黄色固体产物(4.8g，95％)。
                                       IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3320，3089，2925，2855，1898，1705，1609，1530，1521，1470，1449，1427，1400，1394，1377，1367，1336，1308，1265，1205，1151，1134，1108，1054，1027，993，950，90，873，841，832，802，792，762，736，663，615和589；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.61(1H，s)，7.57(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 1.5Hz)，7.35(1H，dd，J 8.5Hz，1.5Hz)，5.57(2H，s)，4.45(2H，q，J7.2Hz)，1.42(3H，t，J 7.2Hz).
7-溴-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过2～3分钟，分批将6-溴-1-氰基甲基吲哚-2-甲酸乙酯(3.1g，10mmol)加到氢化铝锂(0.95g，25mmol)的乙醚(100ml)悬浮液中。然后将反应加热回流并搅拌18小时。冷却至室温，在搅拌下将混合物慢慢倒入饱和的酒石酸钾钠水溶液(300ml)中，搅拌混合物10分钟，加入乙酸乙酯(200ml)。然后经硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(150ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物。该油状产物经闪式柱色谱[SiO2；甲醇-乙酸乙酯-氢氧化铵(1∶9∶0)→(9∶90∶1)]纯化得到黄色油状产物(1.1g，44％)：
IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3310，2925，2855，2725，1886，1666，1604，1563，1535，1458，1411，1378，1366，1340，1321，1301，1278，1242，1217，1201，1169，1139，1128，1114，1048，1000，945，924，876，844，835，812，792，751，730，699，648，619，590，562，523和490.NMRδH(400MHz；CDCl3)7.42(1H，m)，7.39(1H，d，J 8.7Hz)，7.19(1H，dd，J 8.7Hz，2Hz)，6.17(1H，m)，4.20(2H，d，J 0.8Hz)，3.97(2H，t，J5.8Hz)，335(2H，t，J 5.8Hz)，1.63(1H，br.s).
(RS)7-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、10℃、2分钟以上搅拌下，分批将氰基硼氢化钠(95％，0.85g，13mmol)加到8-溴-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.0g，4mmol)的乙酸(25ml)溶液中。在0℃搅拌反应混合物20分钟，然后温至室温并搅拌18小时。将混合物小心的倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(～250ml)和乙酸乙酯(100ml)中，将有机相和水相分开并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。合并的有机萃取液用盐水(1×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂，得到油状粗产物。该油状产物经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶8∶2)]纯化得到无色油状物(0.82g，79％)。将该油状物(0.82g)溶于乙醚(10ml)中并加入HCl的乙醚溶液(1.0M；7ml)。在真空下除去溶剂并用乙醚研制固体物得到白色固体产物(0.72g，61％)：
                         mp 243-245℃.实验值：C，45.44；H，4.93；N，9.57％.C11H13BrN2.HCl计算值：C，45.62；H，4.87；N，9.67％.IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3180，3112，3044，2925，2854，2700，2605，2499，2452，1720，1607，1591，1486，1458，1401，1389，1377，1360，1341，1323，1306，1290，1269，1222，1198，1174，1126，1100，1072，1059，1020，987，938，930，915，888，866，839，804，776，750，722，645和592.NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.52(2H，br.s)，7.04(1H，d，J 7.5Hz)，6.84(1H，d，J 1.7Hz)，6.79(1H，d，J 7.5Hz)，3.83-3.91(2H，m)，3.81-3.34(3H，m)，2.81-3.05(3H，m)，2.56-2.62(1H，m).
实施例5：(RS)7-氯-8-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚富马酸盐
Figure C0080313900301
5-硝基-2，4-二甲代苯胺
在小于15℃、超过3小时、搅拌下，将浓硝酸(33g)滴加到间二甲代苯胺(40g，0.33mmol)的浓硫酸(400g)溶液中。加完后在15℃下搅拌反应1小时，然后倒到冰(600ml)上，搅拌30分钟并过滤。黄色滤饼用饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)中和并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并的有机萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到固体粗产物，该固体经重结晶(乙醇-水)得到橙色固体产物(39g，71％，含20％的二硝基化物)。
IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3469，3386，3239，2956，2925，2855，1719，1636，1514，1461，1377，1339，1297，1273，1222，1170，1034，992，885，870，849，805，758，745，723，640，607和571；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.15(1H，s)，6.87(1H，s)，4.99(2H，br.s)， 2.21(3H，s)，1.97(3H，s).
4-氯-6-硝基-间二甲苯
在小于5℃、超过45分钟、搅拌下，将亚硝酸钠(7.2g，0.1mol)的水(20ml)溶液滴加到5-硝基-2，4-二甲代苯胺(16.6g，0.1mol)的浓盐酸(300ml)悬浮液中。加完后在小于5℃下搅拌反应1小时，然后在小于5℃、超过20分钟滴入氯化亚铜(I)(16.0g，0.16mol)的浓盐酸(50ml)溶液(注意：开始是起泡)。将反应混合物从0℃温至室温并搅拌18小时。然后将该混合物小心的倒入水(1L)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，合并的有机萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物。该油状产物经闪式柱色谱[SiO2；庚烷]纯化得到黄色油状产物(8.8g，47％)。
IR vmax(薄膜)/cm-1 3103，2985，2935，2863，2744，2432，1610，1572，1518，1480，1454，1384，1346，1286，1266，1244，1197，1166，1157，1107，1036，982，894，842，759，746，725，704，646和602；NMRδH(400MHz，CDCl3)8.01(1H，s)，7.20(1H，s)，2.56(3H，s)，2.41(3H，s).
4-氯-3-甲基-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐
在Ar气氛、0℃、搅拌下，将叔丁醇钾(5.3g，47mmol)一次加到乙醇(10ml)中。用乙醚(140ml)稀释该混合物并一次加入草酸二乙酯(6.5ml，47mmol)。2分钟后一次加入4-氯-6-硝基间二甲苯(8.8g，47mmol)。在室温下搅拌反应混合物40小时。过滤混合物，滤饼用乙醚洗涤并干燥得到红色固体粗产物(6.5g，)，该固体被立即应用。
6-氯-5-甲基-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温、Ar气氛、搅拌下，将铁粉(3.34g，60mmol)一次加到4-氯-3-甲基-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐(6.5g，20mmol)的乙酸(60ml)溶液中。将反应混合物加热到90℃并搅拌1小时。冷却至室温后将混合物小心倒入含有碳酸氢钠固体(10g)和乙酸乙酯(200ml)的饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)中，混合物经硅藻土过滤，分开水相和有机相，水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有机萃取液经盐水(1×200ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得固体粗产物。将该固体吸附到硫酸钠(10g)上并用闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶5)→(1∶0)]纯化得到黄色固体状产物(1.6g，两步收率14％)。
                                                                           IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3319，2925，2855，1683，1623，1570，1530，1555，1418，1368，1339，1330，1280，1241，1158，1120，1107，1021，996，976，885，855，828，773，736，664，580，574，514和489；NMRδH(400MHz；CDCl3)8.82(1H，br.s)，7.52(1H，s)，7.44(1H，s)，7.12(1H，m)，4.39(2H，q，J 7.1Hz)，2.45(3H，s)，1.40(3H，t，J 7.1Hz).
6-氯-1-(氰基甲基)-5-甲基吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、室温、搅拌下，将6-氯-5-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g，6，3mmol)的DMF(30ml)溶液滴加到氢化钠(60％；0.39g，10mmol)的DMF(20ml)悬浮液中。然后将反应混合物冷至0℃并搅拌45分钟，然后一次加入氯乙腈(0.81ml，13mmol)。将反应混合物加热到75℃并搅拌1小时。冷却到室温后将反应混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得固体粗产物，该产物被立即使用。
7-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、室温、搅拌下、在超过2分钟，分批将6-氯-1-(氰基甲基)-5-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(1.75g，6.3mmol)加到氢化铝锂(0.61g，16mmol)的乙醚(50ml)溶液中。然后加热混合物回流并搅拌70小时。将混合物冷却至室温，再加一份氢化铝锂(0.61g)并加热混合物至回流并搅拌18小时。将混合物冷却，然后倾入酒石酸钾钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(150ml)中。混合物经硅藻土过滤并分开水层和有机层，水相用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×100ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物。该油状产物经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇(100∶0)→(9∶1)]纯化得到黄色固体产物(0.27g，19％)：
                                 IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3351，3190，2922，2731，1734，1647，1615，1562，1543，1457，1416，1378，1350，1316，1304，1261，1246，1223，1182，1157，1134，1116，1028，983，972，962，902，883，835，800，782，732，700，666，632，617，558，510和496；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.35(1H，s)，7.25(1H，s)，6.06(1H，m)，4.16(2H，s)，3.91(2H，t，J 5.5Hz)，3.31(2H，t，J 5.5Hz)，2.42(3H，s).(RS)7-氯-8-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、10℃、搅拌下，一次将氰基硼氢化钠(95％，0.24g，3.6mmol)加到7-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.25g，1.1mmol)的乙酸(10ml)溶液中。然后反应混合物温至室温并搅拌4小时。然后将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×50ml)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物。该油状产物经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0)→(90∶9∶1)]纯化得到油状物(0.22g，87％)。将该油状物溶于沸腾的2-丙醇(5ml)中并加入富马酸(0.05g)的2-丙醇(5ml)热溶液。在真空下除去溶剂，残余物用乙醚研制得到灰白色固体产物(40mg，10％)。mp 180-182℃。
                       IR vmax(液体石蜡)/cm-1 4331，2924，2854，1702，1618，1459，1377，1274，1176，1103，1008，969，868，834，786，722，676，642和537；NMRδH(400 MHz；DMSO-d6)7.02(1H，s)，6.60(1H，s)，6.54(3H，s)，3.63-3.67(1H，m)，3.47-3.57(2H，m)，2.88-3.10(5H，m)，2.72-2.79(1H，m)，2.19(3H，s).
实施例6：(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-6-氮杂-六氢吡嗪并[1，2-a]-7-吲哚富马酸盐
(RS)2-羟基-1-叔丁氧基羰基-7-氮杂二氢吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、-10℃、搅拌下，向2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基吡啶(1.0g，4.8mmol)的THF(10ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(1.6M，6.0ml，9.6mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在Ar气氛、0℃、搅拌下将该混合物通过套管滴加到草酸二乙酯(2.1g，14.4mmol)的THF(10ml)溶液中。搅拌混合物1小时并在水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)中分配。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并的有机萃取液经(水、盐水)洗涤、干燥(硫酸钠)、在真空下浓缩并用柱色谱[SiO2；乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)]纯化得到透明油状产物(0.61g，47％)。
                                                      IR vmax(薄膜)/cm-1 3475，2982，2935，2237，1740，1695，1606，1592，1433，1371，1310，1248，1209，1188，1159，1099，1065，1023，912，855，785，770，732和645；NMRδH(400 MHz，CDCl3)1.27(3H，t，J 7Hz)，1.53(9H，s)，3.18(1H，d，J 17Hz)，3.40(1H，d，J 17Hz)，4.27(2H，q，J7Hz)，6.90(1H，dd，J，2.5，5Hz)，7.43(1H，d，J 7Hz)，8.26(1H，d，J 3.5Hz).
7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯
向(RS)2-羟基-1-叔丁氧基羰基-7-氮杂二氢吲哚-2-甲酸乙酯(0.6g，1.9mmol)的乙醇(20ml)溶液中滴加浓盐酸(0.6ml)。加热回流混合物2小时，冷却至室温并在乙醚(30ml)和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。有机层经(水、盐水)洗涤、干燥(硫酸钠)并在真空下浓缩得到白色固体状7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯(0.26g，70％)。
mp 153-6℃.实验值：C，62.84；H，5.34；N，14.50％.C10H10N2O2计算值：C，63.15；H，5.30；N，14.72％.
7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯-7-氧化物
在0℃下，分批向7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g，25mmol)的乙醚(200ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(～57％，8.0g，～26mmol)。将混合物温至室温并搅拌4小时。在真空下浓缩并在碳酸氢钠水溶液(100ml)和氯仿(100ml)之间分配。水相用氯仿(50ml)萃取，合并的有机萃取液经(盐水)洗涤、干燥(硫酸钠)、并在真空下浓缩得胶状物(1.8g)，从异丙基醚/乙醇中结晶得到白色晶状固体7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯-7-氧化物(1.4g，27％)。
mp 159-60℃.实验值：C，58.40；H，4.95；N，13.53％.C10H10N2O3计算值：C，58.25；H，4.89；N，13.58％.
6-氯-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃、超过30分钟、搅拌下，向7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯-7-氧化物(1.32g，6.4mmol)和六甲基二硅氮烷(1.4ml，6.6mmol)的THF(30ml)溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.2ml，15.5mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物温至室温、搅拌2小时并在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配。水相用乙醚(30ml)萃取，合并的有机萃取液经(水、盐水)洗涤、干燥(硫酸钠)并经柱色谱[SiO2；庚烷-乙醚(3∶1)]纯化得到白色固体状6-氯-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯(0.38g，26％)。
                                                 mp144-145℃.实验值：C，53.69；H，4.05；N，12.39％.C10H9N2ClO2计算值：C，53.47；H，4.04；N，12.46％.
6-氯-1-(氰基甲基)-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯
在搅拌下，向氢化钠(60％；0.11g，2.8mmol)的DMF(20ml)悬浮液中加入6-氯-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯(0.52g，2，3mmol)的DMF(1ml)溶液。搅拌反应混合物1小时，然后用氯乙腈(0.18ml，2.8mmol)处理。将反应混合物加热到60℃并搅拌3小时。冷却到室温后将反应混合物倒入冰水(50ml)中并过滤。滤饼用(水、庚烷)洗涤并干燥得到白色固体状6-氯-7-氮杂吲哚-1-氰基甲基-2-甲酸乙酯(0.58g，94％)。样品从异丙基醚/2-丙醇中重结晶测得mp.148℃。
实验值：C，54.69；H，3.82；N，15.85％.C12H10N3ClO2计算值：C，54.66；H，3.82；N，15.93％.7-氯-1，2，3，4-四氢-6-氮杂-吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、0℃、搅拌下，向氢化铝锂(0.16g，4.2mmol)的乙醚(20ml)悬浮液中加入6-氯-1-(氰基甲基)-7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯(0.45g，1.7mmol)。混合物加热回流18小时。冷却至室温并用十水硫酸钠(2.8g，8.4mmol)处理，将混合物搅拌30分钟、经硅藻土过滤、在真空下浓缩并经柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇(9∶1)]纯化得到黄色油状产物(0.10g，27％)：
                                   IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3230，2925，2855，1594，1561，1528，1466，1429，1397，1342，1306，1257，1121，1100，1022，948，901，874，822，810，746，546和509；NMRδH(400MHz，CDCl3)，3.31(2H，t，J 6Hz)，4.15(2H，t，J6Hz)，4.19(2H，s)，6.11(1H，8)，7.03(1H，d，J 8Hz)，7.72(1H，d，J 8Hz).
(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-6-氮杂-吡嗪并[1，2-a]吲哚富马酸盐
在搅拌下，向7-氯-1，2，3，4-四氢-6-氮杂-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.06g，0.3mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(95％，0.1g，1.5mmol)。搅拌混合物18小时并在碳酸氢钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(30ml)之间分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取。合并的有机萃取液经(水、盐水)洗涤、干燥(硫酸钠)、在真空下浓缩并用柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(79∶20∶1)]纯化得到油状物(0.009g，)。在50℃下，将该油状物溶于2-丙醇(0.2ml)中并加入富马酸(0.006g，0.05mmol)的2-丙醇(0.1ml)溶液。将溶液冷至0℃并过滤，滤饼用乙醚洗涤并干燥得到灰白色固体产物(0.005g，5％)。
                                                           NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.5(3H，m)，2.9(4H，m)，3.8(2H，m)，6.45(1H，d，J 7.5Hz)，6.55(2H，s)，7.26(1H，d，J 7.5Hz)；m/z(ES+)实验值：210(MH+)和212(MH+).C10H12ClN3计算值：210(MH+)和212(MH+).
实施例7：(10aS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
(RS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在0℃下，向7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(70mg，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸酐(0.05ml，0.35mmol)。30分钟后让反应混合物经过一个小的乙醚润湿的硅胶柱，用乙醚彻底洗涤。在真空下除去溶剂后得到浅黄色油状标题化合物(100mg，96％)：
                                                                 NMRδH(400MHz，CDCl3)，2.61(1H，dq，J 14，7.5Hz)，2.84(0.5H，t，J 12Hz)，2.98(0.5H，ddd，J14，12，2.5Hz)，3.03(2H，m)，3.28(0.5H，dd，J 13.5，11.5Hz)，3.54(0.5H，ddd，J 14，12，3Hz)，3.59(2H，m)，3.96(1H，m)，4.56(1H，m)，6.45(1H，dd，J 11，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J 7.5，1.5Hz)和7.00(1H，q，J 4Hz)；
hplc[Supelcosil ABZ+Plus(170mm×4.6mm)，5μm，甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)流动相，1ml/min，230nm检测]90％在3.55分钟：手性hplc[进针体积30μl，ChiralCel OD柱(300mm×4.6mm)，己烷-异丙醇(90∶10)流动相，1ml/min，工作时间30分钟，220nm检测]49.9％在13.2分钟，50.1％为18.7分钟。
(10aS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
通过重复进针二氯甲烷溶液(～0.1mg/μl)到手性hplc[进针体积30μl，ChiralCel OD柱(300mm×4.6mm)，己烷-异丙醇(90∶10)流动相，1ml/min，工作时间30分钟，260nm检测]上将(RS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚分成组分对映体得到无色油状(10aS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(15mg)：hplc 13.77分钟[ChiralCel OD，条件同上，＞99％ee]。
(10aS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
搅拌下，向(10aS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(～15mg)的甲醇(5ml)中加入碳酸钾(～50mg)。16小时后浓缩混合物，溶于少量乙酸乙酯-甲醇(9∶1)中，过滤并蒸发得到粗产物。经柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶10∶3)]纯化得到无色油状物(5-10mg)。向上述油的几滴丙酮溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M，0.15ml)，然后加入乙醚(1ml)。过滤并用乙醚洗涤得到灰白色固体标题化合物(7.1mg)。
实施例8：(10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
(10aR)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，2，4，4a，5-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
通过重复进针二氯甲烷溶液(～0.1mg/μl)到手性hplc[进针体积30μl，ChiralCel OD柱(300mm×4.6mm)，己烷-异丙醇(90∶10)流动相，1ml/min，工作时间30分钟，260nm检测]上将(RS)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚分成组分对映体得到无色油状(10aR)7-氯-2-(三氟乙酰基)-1，3，4，10，10a-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(15mg)：hplc 18.60分钟[ChiralCel OD，条件同上，＞99％ee]。
(10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
搅拌下，向(10aR)7-氯-3-(三氟乙酰基)-1，2，4，4a，5-五氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(～15mg)的甲醇(5ml)中加入碳酸钾(～50mg)。16小时后浓缩混合物，溶于少量乙酸乙酯-甲醇(9∶1)中，过滤并蒸发得到粗产物。经柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶10∶3)]纯化得到无色油状物(5-10mg)。向上述油的几滴丙酮溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M，0.15ml)，然后加入乙醚(1ml)。过滤并用乙醚洗涤得到灰白色固体标题化合物(4.9mg)。
实施例9：(3R，10aR)7-氯-3-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
6-氯-二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar气氛、搅拌下，向6-氯-吲哚-2-甲酸乙酯(20.0g，89.4mmol)的甲醇(350 ml)悬浮液中加入镁屑(21.7g，0.89mol)。10分钟后，内温升至24℃并明显冒泡。将混合物冷至10-15℃并维持1.5小时。此后，将混合物温至室温并搅拌1小时。将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(1L)中并加入乙酸乙酯(300mL)。搅拌1.5小时后，将水层分开，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水层。合并的有机萃取液用盐水(200mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩得到棕色油状物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯∶庚烷(1∶3)]得到橙色油状标题化合物(12.0g，63％)，该有机油状物经放置结晶。
                                             IR vmax(薄膜)/cm-1 3375，2953，2851，1737，1610，1486，1438，1321，1287，1204，1161，1069，1011，948，906，846，796，794，594和548；NMRδH(400MHz；CDCl3)3.27(1H，dd，J 16.0，5.0Hz)，3.34(1H，ddd，J 16.0，10.5，1.0Hz)，3.76(3H，s)，4.40(1H，dd，J 10.5，5.0Hz)，4.47(1H，br s)，6.68(1H，brd，J 2Hz)，6.69(1H，dd，J 7.5，2.0Hz)和6.96(1H，d，J 7.5Hz)；hplc[Chiralcel OD；己烷-异丙醇(90∶10)；1mL/min；260mm]50％(10.04 min)和50％(11.61min).
(2R，2’R)和(2S，2’R)1-[2’-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar气氛、0℃、搅拌下，在超过5分钟，向Boc-d-丙氨酸酐(3.64g，10mmol)和N-甲基吗啉(1.3mL，12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加6-氯-二氢吲哚-2-甲酸甲酯(1.06g，5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物温至室温并搅拌3天。用二氯甲烷(50mL)稀释混合物，用水(50mL)、碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、稀盐酸(1N，50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩得琥珀油状粗产物(2.12g)，经闪式柱色谱[SiO2；庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)→(7∶3)]纯化得到无色油状标题化合物{[2S，2’R(227mg，12％)]：
                                                 NMRδH(400MHz；CDCl3)3.27(1H，dd，J 16.0，5.0Hz)，3.34(1H，ddd，J 16.0，10.5，1.0Hz)，3.76(3H，s)，4.40(1H，dd，J 10.5，5.0Hz)，4.47(1H，br s)，6.68(1H，br d，J 2Hz)，6.69(1H，dd，J 7.5，2.0Hz)和6.96(1H，d，J 7.5Hz)；
hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)，1ml/min，230nm]92％(4.66min)}及{[2R，2’R(675mg，35％)白色固体]：mp102.5-107.5℃；hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)，1ml/min，230nm]99％(4.57min)}。
(3R，10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮
在Ar气氛、搅拌下，向(2R，2’R)1-[2’-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]二氢吲哚-2-甲酸甲酯(624mg，1.63mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入浓盐酸(0.50mL，4.9mmol)并加热回流所得混合物2小时。冷却后在真空下除去溶剂并将粗产物在乙酸乙酯(60mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)的混合物中剧烈搅拌1小时。分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并的有机萃取液用水(60mL)和盐水(200mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下浓缩得到浅棕色油状物。用异丙基醚研制得到褐色固体标题化合物(369mg，89％)，
                                                mp 244-246.5℃；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.34(3H，d，J 6.5Hz)，3.31(1H，dd，J 16，10Hz)，3.37(1H，dd，J 16，10Hz)，4.36(1H，q，J 7Hz)，5.09(1H，t，J 10Hz)，7.14(1H，dd，J 8，2Hz)，7.35(1H，d，J 8Hz)；
hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)，1ml/min，230nm]91％(3.24min)。
(3R，10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、搅拌下，向氢化铝锂(95％，220mg，5.5mmol)的无水乙醚(40ml)悬浮液中加入(3R，10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮(345mg，1.38mmol)。混合物加热回流8小时，然后冷却至室温。加入水(0.22mL)并随后加入NaOH水溶液(15％w/v；0.22mL)、水(0.66mL)和硫酸镁(～7g)。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩滤液并经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0)→(90∶8∶2)]纯化得到无色油状物(225mg，73％)。将该油状物的一部分(15mg，0.07mmol)溶于丙酮(0.5mL)中并用HCl的乙醚溶液(1M；0.21mL，0.21mmol)处理，随后用乙醚(3mL)处理。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到白色固体状标题化合物(16.3mg，93％)。
            NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.34(3H，d，J 7Hz)，2.67(1H，dd，J，15，9Hz)，3.05(1H，dd，J，15.5，8Hz)，3.15(1H，m)，3.21(1H，dd，J 13.5，4Hz)，3.27(1H，m)，3.66(1H，q，J 13Hz)，3.75(2H，m)，6.64(1H，dd，J 8，2Hz)，6.68(1H，d，J 2Hz)和7.08(1H，d，J 8Hz)；
hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)，1ml/min，210nm]80％(2.45min)和14％(1.94min，脱氯物质)。
实施例10：(3R，10aS)7-氯-3-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
(3R，10aS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-2-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮
在Ar气氛、搅拌下，向(2S，2’R)1-[2’-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]二氢吲哚-2-甲酸甲酯(205mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(0.16mL，1.6mmol)并在回流下加热所得混合物2小时。冷却后在真空下除去溶剂并将粗产物在乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的混合物中剧烈搅拌1小时。分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下浓缩得到浅棕色油状物。用异丙基醚研制得到褐色固体标题化合物(104mg，77％)，
                                             mp 196-198℃；NMRδH(400MHz；CDCl3)1.40(3H，d，J 7Hz)，1.42(9H， br.s)，3.30(1H，d，J 16Hz)，3.58(dd，J 16，5Hz)，3.78(3H，s)，4.36(1H，t，J 7.5Hz)，5.08(1H，d，J 8Hz)，5.71(1H，d，J 10Hz)，7.03(1H，dd，J 8，2Hz)，7.08(1H，d，J 8Hz)，8.25(1H，br.s)；
hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(70∶30)，1ml/min，230nm]98.6％(3.01min)。
(3R，10aS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、搅拌下，向氢化铝锂(95％，55mg，1.4mmol)的无水乙醚(15ml)悬浮液中加入(3R，10aS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮(82mg，0.33mmol)。混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。加入水(0.06mL)并随后加入NaOH水溶液(15％w/v；0.06mL)、水(0.18mL)和硫酸镁(2g)。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩滤液并经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0)→(90∶8∶2)]纯化得到无色油状物，其经放置结晶出(53mg，74％)。将该油状物溶于丙酮(0.5mL)中并用HCl的乙醚溶液(1M；0.71mL，0.71mmol)处理，随后用乙醚(5mL)处理。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到白色固体状标题化合物(51mg，83％)。
mp 260℃(分解)；实验值C，55.63；H，6.28；N，10.61％.C12H16Cl2N2计算值：C，55.61；H，6.22；N，10.80％.
实施例11：(3S，10aR)7-氯-3-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
6-氯-二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar气氛、搅拌下，向6-氯-吲哚-2-甲酸乙酯(20.0g，89.4mmol)的甲醇(350ml)悬浮液中加入镁屑(21.7g，0.89mol)。10分钟后，内温升至24℃并明显冒泡。将混合物冷至10-15℃并维持1.5小时。此后，将混合物温至室温并搅拌1小时。将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(1L)中并加入乙酸乙酯(300mL)。搅拌1.5小时后，将水层和有机层分开，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水层。合并的有机萃取液用盐水(200mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩得到棕色油状物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯∶庚烷(1∶3)]纯化得到橙色油状标题化合物(12.0g，63％)，该油状物放置结晶。
                                                   IR vmax(薄膜)/cm-1 3375，2953，2851，1737，1610，1486，1438，1321，1287，1204，1161，1069，1011，948，906，846，796，794，594和548；NMRδH(400MHz；CDCl3)3.27(1H，dd，J 16.0，5.0Hz)，3.34(1H，ddd，J 16.0，10.5，1.0Hz)，3.76(3H，s)，4.40(1H，dd，J 10.5，5.0Hz)，4.47(1H，br s)，6.68(1H，br d，J 2Hz)，6.69(1H，dd，J 7.5，2.0Hz)和6.96(1H，d，J 7.5Hz)；hplc[Chiralcel OD；己烷-异丙醇(90∶10)；1mL/min；260nm]50％(10.04min)和50％(11.61min).
(2R，2’S)和(2S，2’S)1-[2’-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]二氢吲哚-2-甲酸甲酯
在Ar气氛、0℃、搅拌下，在超过5分钟，向Boc-1-丙氨酸酐(3.64g，10mmol)和N-甲基吗啉(1.3mL，12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加6-氯-二氢吲哚-2-甲酸甲酯(1.06g，5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物温至室温并搅拌8天。用二氯甲烷(50mL)稀释混合物，用水(50mL)、碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、稀盐酸(1N，50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经干燥(硫酸镁)并在真空下浓缩得琥珀油状粗产物(2.12g)，经闪式柱色谱[SiO2；庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)]得到无色油状标题化合物{[2R，2’S(226 mg，12％，98％ee)]：
                                NMRδH(400MHz；CDCl3)1.35-1.45(12H，m)，3.30(1H，d，J 16.0Hz)，3.58(1H，dd，J 16.0，10.5Hz)，3.78(3H，s)，4.30-4.40(1H，m)，5.05(1H，br d，J 9Hz)，5.70(1H，d，J 10.5Hz)，7.04(1H，dd，J 8.0，2.0Hz)，7.08(1H，d，J 8.0Hz)和8.25(1H，br s)；hplc[Chiralcel OD；己烷-异丙醇(90∶10)；1mL/min；230nm]99％(6.57min)和1％(9.85min，2S，2’R)；[Supelcosil ABZ+；
甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)；1mL/min 230nm]91％(2.94min)}和{[2S，2’S(610mg， 32％，94％ee)白色固体]：mp 107-108.5℃；hplc[Chiralcel OD；己烷-异丙醇(90∶10)；1mL/min；230nm]97％(11.50min)和3％(17.37min，2R，2’R)；[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)；1mL/min；230nm]98.7％(2.88min)；实验值C，56.77；H，6.09；N，7.27％.C18H23ClN2O5计算值：C，56.47；H，6.06；N，7.31％}.
(3S，10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a～六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮
在Ar气氛、搅拌下，向(2R，2’S)1-[2’-(叔丁基氧基羰基氨基)丙酰基]二氢吲哚-2-甲酸甲酯(207mg，0.54mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(0.16mL，1.6mmol)，并加热回流所得混合物2小时。冷却后在真空下除去溶剂并将粗产物在乙酸乙酯(30mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)的混合物中剧烈搅拌1小时。分开有机层和水层，水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下浓缩得到浅棕色油状物，用异丙基醚研制得到褐色固体标题化合物(99mg，73％)：
                                                mp 190-193.5℃；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)1.43(1H，d，J 7.0Hz)，3.27(2H，d，J 10.0Hz)，3.96(1H，qd，J 7.0，4.0Hz)，5.16(1H，t，J 10.0Hz)，7.15(1H，dd，J 8.0，2.0Hz)，7.34(1H，d，J 8.0Hz)，7.94(1H，d，J 2.0Hz)和8.50(1H，br d，J 4Hz)；hplc[Supelcosil ABZ+；甲醇-10mM乙酸铵水溶液(80∶20)；1mL/min；230nm]97.8％(2.48min).
(3S，10aR)7-氯～1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐
在Ar气氛、搅拌下，向氢化铝锂(95％，55mg，1.4mmol)的无水乙醚(15mL)悬浮液中加入(3S，10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢-3-甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1，4-二酮(83mg，0.33mmol)。将混合物加热回流18小时，然后冷却至室温，依次加入水(0.06mL)、NaOH水溶液(15％w/v；0.06mL)、水(0.18mL)和硫酸镁(2g)。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液在真空下浓缩并经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0)→(90∶8∶2)]纯化得到无色油状物(68mg，92％)，该油状物经放置后结晶。将该油状物溶于丙酮(0.5mL)中并用HCl乙醚(1M；0.81mL，0.81mmol)处理，随后用乙醚(5mL)处理。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到白色固体标题化合物(62mg，78％)：
mp 265℃(分解)；实验值C，55.66；H，6.28；N，10.72％.C12H16Cl2N2计算值：C，55.61；H，622；N，10.80％.
实施例12：(RS)7-氯-8-氟-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚半富马酸盐
Figure C0080313900451
1-(6-氯-5-氟吲哚-1-基)-2-乙基胺
将硫酸氢四正丁基铵(0.1g，0.33mmol)、粉末状氢氧化钠(1.3g，33mmol)和6-氯-5-氟吲哚(1.4g，8.3mmol)在室温下于乙腈(40mL)中搅拌1小时。然后一次加入2-氯乙基胺盐酸盐(1.45g，12.5mmol)并加热反应混合物至回流并搅拌36小时。冷却到室温后将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×100mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶9∶1)]纯化得到橙色油状产物(1.4g，80％)。
                                                                      IR vmax(薄膜)/cm-1 3377，3104，2937，2868，1675，1568，1505，1479，1449，1400，1357，1327，1291，1236，1143，1090，1030，994，862，817，753，717，698，678，646，633，596和579；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)7.79(1H，d，J 7Hz)，7.51(1H，d，J 10Hz)，7.50(1H，d，J 3.5Hz)，6.46(1H，m)，4.13(2H，t，J 6.3Hz)，2.86(2H，t，J 6.3Hz)，1.52(1H，br.s).
7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、室温、搅拌下，将多聚甲醛(0.95g，30mmol)一次加到1-(6-氯-7-氟吲哚-1-基)-2-乙基胺(1.3g，6.1mmol)和硫酸镁(1.5g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在室温下搅拌4小时，然后过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤并在真空下浓缩滤液得到油状粗产物。将该油状物溶于二氯甲烷(10mL)并加入三氟乙酸(2mL)，在Ar气氛、室温下搅拌10分钟然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中碱化。混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×80mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(9∶1∶0)→(90∶9∶1)]纯化得到黄色油状产物(0.32g，23％)，该油状物放置后结晶。
NMRδH(400MHz；CDCl3)7.25-7.27(2H，m)，6.14(1H，s)，4.20(2H，s)，3.95(2H，t，J 5.5Hz)，3.35(2H，t，J 5.5Hz).
(RS)7-氯-8-氟-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚半富马酸盐
在Ar气氛、10℃、搅拌下，将氰基氢硼化钠(95％，0.29g，4.4mmol)一次加到7-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.3g，1.3mmol)的乙酸(10mL)溶液中。在10℃下搅拌10分钟，然后温至室温并搅拌18小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中碱化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶10∶0)→(90∶9∶1)]纯化得到油状物(0.09g)，将该油状物溶于沸腾的2-丙醇(2mL)中并加入富马酸(1当量)，将溶液冷却、过滤所得沉淀、用乙醚洗涤并干燥的白色固体产物(0.07g，19％)。
                           mp 195-197℃.实验值：C，54.55；H，5.07；N，9.45％.C11H12ClFN2.0.5 C4H4O4计算值：C，54.84；H，4.96；N，9.83％.IR vmax(液体石蜡)/cm-14330，4257，3387，2924，2854，2673，2363，1647，1613，1600，1509，1485，1462，1415，1378，1357，1319，1285，1264，1230，1209，1195，1148，1081，1040，1001，955， 877，858，838，820，806，766，750，722，688，677，624，595，574，516，489和456；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)7.30(1H，d，J 9Hz)，6.82(1H，d，J 5.9Hz)，6.69(1H，s)，3.73-3.80(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，2.98-3.06(1H，m)，2.84-2.90(1H，m).
实施例13：(RS)7-(甲硫基)-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚富马酸盐
4-碘-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐
在Ar气氛、0℃，将叔丁醇钾(16.0g，0.14mol)分批加到乙醇(25mL)中。搅拌反应混合物10分钟，然后用乙醚(300mL)稀释并温至室温。一次加入草酸二乙酯(19.4mL，0.14mol)，随后立即加入4-碘-2-硝基甲苯(25g，95mmol)。加热反应混合物至回流并搅拌4小时。冷却至室温后将混合物冷至4℃并放置40小时。过滤混合物，滤饼用乙醚洗涤并干燥得红色固体产物(22.5g，57％)。
                                IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3428，2925，2855，2728，1731，1648，1589，1550，1529，1466，1378，1327，1290，1205，1137，1110，1066，1024，926，900，870，830，774，723，694，626，565，536和500；NMRδH(400MHz；DMSO-d6)9.20(1H，d，J 9Hz)，8.03(1H，d，J 2Hz)，7.44(1H，dd，J 9Hz，2Hz)，6.52(1H，s)，4.07(2H，q，J 7Hz)，1.22(3H，t，J 7Hz).
6-碘吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、室温、搅拌下，将铁粉(5.34g，95mmol)一次加到4-碘-2-硝基苯基乙酸乙酯钾盐(12.8g，32mmol)的乙酸(100mL)溶液中，然后加热到90℃并搅拌45分钟。冷却至室温后在搅拌下将混合物小心倒入含有碳酸氢钠(25g)的饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)混合物中。混合物经硅藻土过滤并分出滤液。水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机萃取液经干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得固体粗产物(7.0g，70％)。
IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3319，2924，2855，1800，1695，1609，1568，1520，1482，1463，1421，1372，1316，1238，1223，1206，1131，1106，1040，1023，974，942，904，868，856，822，792，766，736，658，584和548；NMRδH(400 MHz；DMSO-d6)11.98(1H，br.s)，7.83(1H，s)，7.38-7.52(1H，m)，7.16(1H，m)，4.33(2H，q，J 7Hz)，1.33(3H，t，J7Hz).
1-(氰基甲基)-6-碘吲哚-2-甲酸乙酯
在Ar气氛、0℃、搅拌下，在超过15分钟，将6-碘吲哚-2-甲酸乙酯(7.0g，22mmol)的DMF(25mL)溶液滴加到氢化钠(60％，1.36g，34mmol)的DMF(50mL)悬浮液中。在0℃下搅拌反应混合物45分钟，然后一次加入氯乙腈(2.85mL，45mmol)。加热反应至75℃并搅拌1小时。冷却到室温后将混合物倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机萃取液经盐水(1×200mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得产物(1.8g，23％)。
          IR vmax(液体石蜡)/cm-1 2924，2854，1895，1703，1601，1527，1464，1446，1426，1398，1377，1366，1334，1308，1261，1204，1148，1135，1119，1103，1048，1024，989，949，904，894，871，842，833，800，786，762，736，654，612，584和471；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.79(1H，s)，7.51(1H，d，J 8.6Hz)，7.42(1H，d，J 8.6Hz)，7.32(1H，s)，534(2H，s)，4.37(2H，q，J 7Hz)，1.39(3H，t，J 7Hz).
7-碘-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、0℃、搅拌下，在超过2分钟，分批将1-(氰基甲基)-6-碘吲哚-2-甲酸乙酯(1.77g，5mmol)加到氢化铝锂(0.48g，13mmol)的乙醚(50mL)悬浮液中。加热反应混合物至回流并搅拌18小时，然后冷却至室温，将该混合物倒入饱和的酒石酸钾钠水溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中。该混合物经硅藻土过滤并将两相滤液分开，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×75mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇(9∶1)]纯化得到黄色固体产物(0.47g，32％，含有15％的去碘的物质)。
IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3306，2924，2855，1882，1735，1664，1598，1527，1460，1410，1378，1356，1338，1322，1298，1282，1246，1218，1202，1170，1143，1116，1045，1001，984，943，919，876，840，814，773，740，698，637，617，589，522和488；NMRδH(400MHz；CDCl3)7.60(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.28(1H，d，J 7.8Hz)，6.15(1H，m)，4.19(2H，m)，3.94(2H，t，J 5.8Hz)，3.33(2H，t，J 5.8Hz)，1.79(1H，br.s).
7-碘-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、10℃、搅拌下，在超过3分钟，将氰基氢硼化钠(95％，1.6g，24mmol)加到7-碘-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.2g，7.4mmol)的乙酸(50mL)溶液中。加完后将混合物温至室温并搅拌18小时。将混合物小心的倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，将混合物分开，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(1×100mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵(90∶9∶1)]纯化得到黄色油状产物(1.74g，79％)，该产物被立即使用。
(RS)2-叔丁氧基羰基-7-碘-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、10℃、搅拌下，将二碳酸二叔丁基酯(2.53g，12mmol)加到7-碘-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物温至室温并搅拌2小时，再加入一份二碳酸二叔丁基酯(2g)并在室温下搅拌反应混合物1小时。该混合物用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，合并的水层用二氯甲烷(1×50mL)萃取，合并的有机层经干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(9∶1)]纯化得到黄色油状产物(0.2g，9％)。
                                         IR vmax(薄膜)/cm-1 3510，2975，2927，2855，1737，1692，1601，1573，1479，1457，1417，1365，1306，1263，1240，1214，1163，1127，1048，1024，996，964，901，879，831，805，789，770，749，715，644，615，591，561和514；NMRδH(400MHz；CDCl3)6.97(1H，m)，6.79(1H，d，J 7.5Hz)，6.73(1H，m)，3.41-3.44(3H，m)，2.86-2.97(5H，m)，2.49-2.55(1H，m)，1.47(9H，s).
(RS)2-叔丁氧基羰基-7-(甲硫基)-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚
在Ar气氛、室温、搅拌下，将三苯基膦(28g)一次加到乙酸钯(II)(6mg)的THF(2.5mL)溶液中。在Ar气氛、室温下搅拌10分钟后加入2-叔丁氧基羰基-7-碘-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.20g，0.5mmol)的THF(5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加入(甲硫基)三丁基锡(0.35g，1mmol)的THF(2.5mL)溶液。加热反应混合物至回流并搅拌2天。冷却到室温后将混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物，经闪式柱色谱[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶20)]纯化得到黄色油状产物(0.08g，50％)。
                                     NMRδH(400MHz；CDCl3)6.97(1H，d，J 7.5Hz)，6.56(1H，dd，J 7.5，1.5Hz)6.36(1H，d，J 1.5Hz)，3.94-4.26(2H，m)，3.35-3.49(2H，m)，2.78-2.96(4H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.44(3H，s)，1.46(9H，s).
(RS)7-(甲硫基)-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚富马酸盐
在Ar气氛、室温、搅拌下，将三氟乙酸(1mL)加到2-叔丁氧基羰基-7-(甲硫基)-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚(70mg，0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)中并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(1×30mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并在真空下除去溶剂得到油状粗产物。将该油状物溶于2-丙醇(5mL)中并加热至回流。加入富马酸(1当量)，然后将溶液冷至室温，过滤产生的沉淀，用乙醚洗涤、干燥得到白色固体产物(40mg，54％)。
mp 196-198℃实验值：C，56.50；H，5.89；N，8.15％.C12H16N2S.1.1 C4H4O4计算值：C，56.60；H，5.91；N，8.05％.IR vmax(液体石蜡)/cm-1 3595，3188，2925，2854，2457，1696，1585，1485，1486，1461，1402，1377，1345，1317，1279，1230，1179，1154，1129，1066，1058，1005，996，972，919，987，868，835，797，722，644，606，547和482：NMRδH(400MHz；DMSO-d6)6.99(1H，d，J 7.5Hz)，6.52(2H，s)，6.47-6.51(2H，m)，3.69-3.72(1H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.05-3.20(3H，m)，2.91-3.02(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.43(3H，s).

Claims (24)

1.一种药物组合物，其中包含式(I)化学化合物及其可药用盐和与之结合的可药用载体或赋形剂：
Figure C008031390002C1
其中：
R1到R3独立选自氢和低级烷基；
X1选自N和C-R4；
X2选自C-R5；
X3选自C-R6；
X4选自C-R7；
R4选自氢或卤素；
R5选自氢、卤素、卤代烷基或烷硫基；
R6选自氢、低级烷基、卤素或卤代低级烷基；及
R7选自氢或卤素，
条件是R4到R7不都选择氢，
其中“烷基”选自未取代的C3-C12环和C1-C10非环饱和烃基，并且“低级烷基”选自未取代的C5、C6或C7环和C1、C2、C3或C4非环饱和烃基。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中R1选自氢和甲基。
3.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R2为氢。
4.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R3选自氢和甲基。
5.按照权利要求1或2的药物组合物，其中X1为C-R4。
6.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R4、R5、R6和R7之中两个为氢。
7.按照权利要求6的药物组合物，其中R4和R6为氢。
8.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R4、R5、R6和R7之中两个独立选自氢、氯、氟、三氟甲基和溴。
9.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R4、R5、R6和R7之中三个为氢。
10.按照权利要求9的药物组合物，其中R4、R6和R7为氢。
11.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R4为氢。
12.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R5为卤素。
13.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R6为氢。
14.按照权利要求1或2的药物组合物，其中R7为卤素。
15.按照权利要求1的药物组合物，其中式(I)化合物选自：
(RS)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，
(RS)9-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，
(RS)7-氯-8-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，
(10aR)7-氯-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，
(RS)7-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚，和
(3S，10aR)7-氯-3-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚。
16.式(I)化合物本身及其可药用盐：
其中：
R1到R3独立选自氢和低级烷基；
X1选自N和C-R4；
X2选自C-R5；
X3选自C-R6；
X4选自C-R7；
R4选自氢或卤素；
R5选自氢、卤素、卤代烷基或烷硫基；
R6选自氢、低级烷基、卤素或卤代低级烷基；
条件是R5和R6至少有一个选自氯、氟、卤代烷基和溴，或者R5选自卤素、卤代烷基和烷硫基；
R7选自氢或卤素，
进一步的条件是R4到R7不都选择氢，
其中“烷基”选自未取代的C3-C12环和C1-C10非环饱和烃基，并且“低级烷基”选自未取代的C5、C6或C7环和C1、C2、C3或C4非环饱和烃基。
17.在权利要求1～15中任一项中所述式(I)化合物在生产用于治疗中枢神经系统疾病、中枢神经系统损伤、心血管疾病、胃肠道疾病、尿崩症、及睡眠性呼吸暂停的药物方面的应用。
18.按照权利要求17的应用，其中的中枢神经系统疾病选自：抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性机能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其它与头部疼痛或其它疼痛有关的疾病、颅内压升高、癫痫、人格障碍、与年龄有关的行为失调、与痴呆有关的行为失调、器质性精神障碍、儿童精神障碍、攻击行为、与年龄有关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药物和醇成瘾、肥胖症、贪食、神经性食欲缺乏、和经前期紧张。
19.按照权利要求17的应用，其中的中枢神经系统损伤是由于外伤，中风，神经变性疾病或毒性或感染性CNS疾病所引起的。
20.按照权利要求19的应用，其中所说的毒性或感染性CNS疾病是脑炎或脑膜炎。
21.按照权利要求17的应用，其中的心血管疾病是血栓形成。
22.按照权利要求17的应用，其中的胃肠道疾病是胃肠运动机能不良。
23.按照权利要求17的应用，其中所说的药物用于治疗肥胖症。
24.按照权利要求17-23中任一项的应用，其中所说的治疗是预防性治疗。
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