CN1308311C - 新型吡啶－和喹啉－衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2，R3和R4如说明书和权利要求书中所定义，及其药用盐。该化合物用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病，例如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖型糖尿病和糖耐量损伤。

Description

新型吡啶-和喹啉-衍生物
本发明涉及新型吡啶-衍生物，它们的制备，以及它们作为药物的用途。尤其是，本发明涉及式(I)化合物：
其中
R1为氢或低级烷基；
R2为杂环基；独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、氨基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；或独立地被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基或全氟-低级烷基一-、二-或三-取代的芳基；
R3和R4与它们连接的碳原子形成苯环，所述苯环任选独立地被卤素、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代；或任选地含有选自O、N和S的杂原子的5-、6-或7-元饱和环，且所述饱和环任选独立地被卤素、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环可以任选含有选自O，N和S的杂原子，并且所述芳环可以任选独立地被卤素、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代；
及其药用盐。
二肽基肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文简称为DPP-IV)涉及调节若干激素的活性。具体地说，DPP-IV快速有效地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，该激素是胰岛素产生和分泌的最有效的刺激剂之一。DPP-IV的抑制能够强化内源性GLP-1的效果，导致血浆胰岛素浓度升高。对于葡萄糖耐量受损以及II型糖尿病患者，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖症，由此降低组织损伤的风险。DPP-IV抑制剂已表明可作为治疗糖耐量损伤和II型糖尿病(例如Vilhauer，WO98/19998)的候选药物。本领域的其它相关状况在WO 99/38501，DE 19616486，DE 19834591，WO 01/40180，WO 01/55105，US 6,110,949，WO 00/34241和US 6,011,155中有所描述。
我们已经发现能够非常有效地降低血糖水平的新型DPP-IV抑制剂。本发明的化合物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其它疾病，其中通常由DPP-IV灭活的肽的作用的增加获得治疗益处。令人惊奇地发现本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肠疾病(Bowl disease)，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎(MorbusCrohn)，肥胖症和/或代谢综合症。而且本发明的化合物可以用作利尿剂，用于治疗和/或预防高血压。出乎意料地是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP IV抑制剂相比，在例如药代动力学和生物利用度方面表现出改进的治疗和药理学性质。
除非另有说明，下列定义用于解释和定义在本文中用于描述本发明的多个术语的含义和范围。
在本文中，术语″低级″用于表示由1至6个，优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″是指氟，氯，溴和碘，优选氟，溴和氯。最优选的卤素是氯。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等等。优选的低级烷基残基为甲基和乙基，特别优选甲基。
术语″全氟-低级烷基″是指其中低级烷基的全部氢原子都被氟取代或置换的低级烷基。其中优选的全氟-低级烷基为三氟甲基，五氟乙基和七氟丙基，特别优选三氟甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例例如有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“杂环基”表示饱和的、不饱和的或芳香的一价环基，其含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子，或这些杂原子的任何组合。杂环基残基的实例是吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基(azepanyl)和吗啉代。所述杂环基残基可以独立地被卤素，氨基，全氟-低级烷基，低级烷基或低级烷氧基，优选被低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。
术语“芳基”表示芳香一价单-或多碳环基，如苯基和萘基，优选苯基，其可独立地被下列基团任选一-、二-或三-取代：低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或全氟-低级烷基，优选低级烷基，低级烷氧基和卤素。
术语“药用盐”包含式(I)的化合物与无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸、对甲苯磺酸等的盐，其对活的生物体无毒。优选与酸成的盐为甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，尤其优选盐酸盐。
在本发明的一个实施方案中，R1是低级烷基，优选甲基。在一个优选实施方案中，R1是氢。
在另一个实施方案中，R2是杂环基，任选独立地被低级烷基，低级烷氧基或卤素一-、二-或三-取代。优选的杂环基残基R2是未取代的噻吩基和未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。在一个优选实施方案中，R2是芳基、优选苯基，任选邻-、间-、或对-位，优选邻-和对-位独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、或全氟代-低级烷基取代，优选被卤素、低级氨基、全氟代-低级烷基或低级烷氧基取代。最优选的残基R2是2，4-二氯苯基。
在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯环，其可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。所述苯基残基优选为未取代的或被卤素，优选氯，或全氟-低级烷基，优选三氟甲基一-取代。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环(环A)，其可以任选含有选自O，N和S的杂原子，该饱和环可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环(环B)邻位稠合，所述芳环可以任选含有选自O，N和S的杂原子，并且其可以任选独立地被卤素，如氟，氯和溴，低级烷基，如甲基，全氟-低级烷基，如三氟甲基或低级烷氧基，如甲氧基一-、二-或三-取代。
上述环A优选为未取代的或被低级烷基如甲基取代。环B优选为苯基或噻吩基，尤其优选苯基，其任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。
这些实施方案优选的实施例如下：
其中苯基部分可以任选地被上述取代基取代，R′为低级烷基，优选甲基。
较为优选的是：
其中苯基部分可以任选地被上述取代基取代，R′为低级烷基，优选甲基。
本发明优选的化合物是式I的那些化合物，其中R1为氢；R2为苯基，任选邻-、间-、或对-位，优选邻-和对-位独立地被低级烷基如甲基、卤素如氯和氟、低级烷基如甲基、全氟代-低级烷基如三氟甲基或低级烷氧基如甲氧基取代，尤其优选2，4-二氯苯基；R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环，其可以任选含有选自O，N和S的杂原子，该饱和环可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环可以任选含有选自O，N和S的杂原子，并且其可以任选独立地被卤素如氟，氯和溴，低级烷基如甲基，全氟-低级烷基如三氟甲基或低级烷氧基如甲氧基一-、二-或三-取代。
通式(I)的优选化合物选自下列化合物：
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-9H-10-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-10-氟-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-9H-10-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-10-氟-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-氟-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-9-甲氧基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-6-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，9-二甲基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-7-溴-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-对甲苯基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺和
3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-苯基-喹啉-2-基胺，
及其药用盐。
其中R2为邻-取代的苯基的式I化合物能够以光学纯的对映异构体或外消旋体的形式存在。本发明包括所有这些形式。
式I化合物代表本发明的一种优选实施方案，式I化合物的药用盐也单独地代表本发明的一种优选实施方案。
应当理解，本发明中通式I的化合物在其官能团上可以被衍生化，形成进入体内后能够转变成母化合物的衍生物。
本发明的化合物可以按照下面所示的反应路线I和II制备：
反应路线I
Figure C0380377500141
在反应路线I中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环，其可以任选含有选自O，N和S的杂原子，所述饱和环可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环可以任选含有选自O，N和S的杂原子，并且其可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代；R1和R2如上述定义。
反应路线II
在反应路线II中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯环，其可以任选独立地被卤素，低级烷基，全氟-低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代；R1和R2如上述定义。
本发明还涉及式I和V化合物的制备方法。这些方法包括分别将式II和VI的腈还原为式Ia和Ib的胺。这种还原反应可以按照本领域的已知方法进行。例如，用金属氢化物例如氢化铝锂在惰性溶剂中进行还原反应。
式II的腈可以通过本领域已知的方法制备。其中一种方法是使亚芳基丙二腈III如2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈和酮IV如α-四氢萘酮反应。例如，该反应可以通过与醋酸铵在惰性溶剂如甲醇中一起加热进行。
式VI的腈可以按照本领域已知的方法例如“Suzuki偶合”，从2-氨基-4-溴-喹啉-3-腈和芳基硼酸制备。例如，与钯化合物如Pd(OAc)2，碱如K3PO4，和任选的添加剂如膦基化合物如2-二环己基-膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)二苯基在惰性溶剂中加热进行该反应。2-氨基-4-溴-喹啉-3-腈可以按照本领域已知的方法从靛红酸酐通过几步反应得到。
式Ic和Id的化合物可以按照本领域已知的烷基化方法(例如Bar-Haim，G.；Kol，M.Tetrahedron Lett.1998，39，2663)，分别从式Ia和Ib的相应化合物制备。
本发明进一步涉及按照上述方法制备的上述定义的式I化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的药物，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。而且，本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/和预防高血压。
本发明因此还涉及含有上述化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及上述化合物用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的治疗活性物质，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用作治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤的治疗活性物质。而且，本发明涉及上述化合物用作利尿剂或者用作治疗和/和预防高血压的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的方法，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤，该方法包括给人或动物施用上述化合物。而且，本发明涉及如上所述的治疗和/或预防的方法，其中所述疾病为高血压或利尿剂对其有益的疾病。
本发明进一步涉及上述化合物用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的用途，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用于治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。而且，本发明还涉及上述用途，其中疾病是高血压或用作利尿剂的用途。
另外，本发明涉及上述化合物在制备治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的药物中的用途，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用于治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。这种药物含有上述化合物。而且，本发明涉及上述用途，其中所述疾病是高血压或用于制备利尿剂的用途。
在上述方法和用途中，下列疾病涉及优选实施方式：糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肥胖、和/或代谢综合症，优选非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。
式(I)化合物可以通过下述方法、实施例中给出的方法、或其类似方法制备。各反应步骤的适当反应条件对于本领域普通技术人员是已知的。原料可以商购，或者可以通过类似于下面给出的、或实施例给出的、或本领域已知的方法制备。
用下述试验测定式I的化合物的活性。
DPP-IV抑制剂的活性用来源于人血浆的天然人DPP-IV或重组人DPP-IV测试。从不同捐献者收集人柠檬酸盐血浆，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，将1ml等分液迅速冷冻，在-120℃下储藏直到使用。在比色DPP-IV分析中5-10μl人血浆，在荧光分析中1.0μl人血浆作为酶源，其中总分析体积为100μl。将人DPP-IV序列的第31-766位氨基酸(排除了N-末端和跨膜区)的cDNA克隆到巴斯德毕赤氏酵母中。表达人DPP-IV，用包括分子排阻以及阴离子和阳离子色谱的常规柱色谱从培养基中纯化。终酶制剂的纯度，通过考马斯蓝SDS-PAGE测定大于95％。在比色DPP-IV分析中20ng rec.-h DPP-IV，在荧光分析中2ng rec.-hDPP-IV作为酶源，其中总分析体积为100μl。
在荧光分析中，用Ala-Pro-7-氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem No125510)作为底物。将其溶于10％DMF/H2O中制成20mM储备液，-20℃下贮藏直到使用。在IC50测定中，终底物浓度为50μM。在测定动力学参数，如Km，Vmax，Ki的试验中，底物浓度在10μM-500μM之间。
在比色分析中，用H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)作为底物。将其溶于10％MeOH/H2O中制成10mM储备液，-20℃下贮藏直到使用。在IC50测定中，终底物浓度为200μM。在测定动力学参数，如Km，Vmax，Ki的试验中，底物浓度在100μM-2000μM之间改变。
在Perkin Elmer发光分光计LS 50B上测定荧光，激发光波长为400nm，发射光波长为505nm，在10到30分钟内每15秒测定一次。通过最佳拟合线性回归计算起始速度常数。
从荧光底物中释放出的pNA的吸收在Packard SpectraCount上，在405nm处测定，每隔2分钟检测一次，连续30-120分钟。通过最佳拟合线性回归计算起始速度常数。
DPP-IV活性分析在96孔平板中，在37℃下进行，总分析体积为100μl。分析缓冲液由50mM Tris/HCl pH7.8组成，其中含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl。试验化合物溶解于100％DMSO，然后用10％DMSO/H2O稀释到所需的浓度。该分析中，终DMSO浓度为1％(v/v)。在该浓度下，DMSO所致的酶失活为＜5％。化合物与酶预保温(37℃，10分钟)，以及不与酶预保温。加入底物，接着立即混和，开始酶反应。
试验化合物的IC50测定通过至少5种不同化合物浓度的DPP-IV抑制作用的非-线性最适回归计算。酶反应的动力学参数根据至少5种不同底物浓度和至少5种不同实验化合物浓度计算。
如下表所示，本发明的优选化合物的IC50值为1nM到10μM，更优选1-100nM。
  实施例   IC50[μM]
  7   0.0027
  3   0.045
  9   0.018
  10   0.080
  25   1.91
  28   1.59
  32   0.366
式I化合物和/或其药用盐可以以肠道内、胃肠外或局部给药的药物制剂的形式用作药物。它们例如可以以如片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药，例如以栓剂的形式直肠给药，例如以注射液、输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、霜剂或油的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，通过将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选与其它的治疗上有价值的物质组合，与适合的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质，以及如果需要，和常规药物辅剂，一起制成盖仑(galenical)给药剂型。
适合的载体材料不仅是无机载体材料，而且还可以是有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂，糖锭和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液态多元醇(但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何载体的情况)。生产溶液和糖浆的合适的载体材料是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。对于注射溶液合适的载体材料是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油。对于栓剂合适的载体材料是例如天然的或硬化油，蜡，脂肪，半-固体或液态多元醇等。局部制剂合适的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液态蜡、液态石蜡、液态脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，增溶剂，着色剂，掩蔽剂和抗氧化剂考虑作为药物辅剂。
根据要控制的疾病、患者的年龄和个体状况和给药形式，式I的化合物的剂量可在一个宽的界限内变化，当然在每一个具体的病例中应适于个体的需要。对于成年患者，考虑大约1至1000mg，尤其是约1至100mg的每日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药物动力学曲线，该化合物可以以一次或多次每日剂量单位，例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂通常含有大约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例更详细地解释本发明。但是，它们决不是以任何方式限定本发明的范围。
实施例
缩略语：
NMR＝核磁共振色谱，MS＝质谱，aq＝含水的，THF＝四氢呋喃，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，TFA＝三氟乙酸，satd.＝饱和的，r.t.＝室温，fp.＝闪点。
实施例1
芳基亚甲基丙二腈的合成
2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈
在氩气气氛下，将2，4-二氯苯甲醛(30.00g，171mmol)和丙二腈(13.59g，206mmol)悬浮于1-丁醇(350ml)中。搅拌15分钟后，在室温下加入8滴哌啶。再搅拌3小时后，加入二乙醚。过滤沉淀物，用二乙醚和己烷洗涤，得到题述化合物，MS：m/e＝222.8(M+)，其为无色固体(35.34g，92％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)：δ(ppm)＝7.45(1H，m)，7.59(1H，m)，8.18(2H，m).
实施例2
2-氨基-烟酰腈(nicotinonitriles)的合成(反应路线I中的步骤1)2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-3-腈
将2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈(1.125g，5mmol)，α-四氢萘酮(735mg，5mmol)，醋酸铵(578mg，7.5mmol)，和甲苯(5ml)的混合液在回流下搅拌3h。冷却到室温后，将混合液置于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3、水、和饱和NaCl萃取，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，经柱色谱(硅胶，己烷，乙酸乙酯)从残留物分离题述化合物(868mg，47％)，MS：m/e＝365.9(M+H+)。
按照上述方法的类似方法制备下列2-氨基-烟酰腈：
从2，3-二氢-1-茚酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈，MS：m/e＝352.0(M+H+)，其为固体(322mg，18％)。
从苯并环庚酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-3-腈，MS：m/e＝379.9(M+)，其为固体(730mg，38％)。
从5-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈，MS：m/e＝381.8(M+)，其为固体(715mg，37％)。
从5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈，MS：m/e＝412.0(M+H+)，其为固体(180mg，9％)。
从苯并呋喃-3(2H)酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈，MS：m/e＝354.0(M+H+)，其为固体(128mg，13％)。
实施例3
3-氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成(反应路线I中的步骤2)
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺
Figure C0380377500201
在氩气气氛下，将2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-3-腈(200mg，0.58mmol)在THF(1ml)中的溶液缓慢加入到LiAlH4(162mg，4.26mmol)在THF(1ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌2h后，将反应混合液冷却到-20℃，加入水(0.2ml)。15分钟后，加入乙酸乙酯，通过Decalite过滤混合液。然后分离有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥。通过快速色谱纯化(硅胶，甲醇，二氯甲烷)，得到题述化合物，MS：m/e＝369.9(M+H+)，其为浅黄色固体(53mg，26％)。
实施例4
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500211
按照实施例3所述方法的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝355.8(M+)，其为固体(64mg，67％)。
实施例5
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
按照实施例3所述方法的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝383.9(M+)，其为固体(40mg，25％)。
实施例6
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500221
按照实施例3所述方法的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝385.9(M+)，其为固体(14mg，9％)。
实施例7
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500222
按照实施例3所述方法的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝415.9(M+)，其为固体(9mg，6％)。
实施例8
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500223
按照实施例3所述方法的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝357.8(M+)，其为固体(0.8mg，62％)。
实施例9
3-氨基甲基-吡啶-2-基胺从芳基亚甲基丙二腈的高通量合成(反应路线I的步骤3)
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺
Figure C0380377500231
将2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈(95mg，0.4mmol)，苯并二氢吡喃-4-酮(59mg，0.4mmol)，醋酸铵(78mg，1.2mmol)，和甲苯(4ml)置于反应瓶中，在118℃下振摇过夜。冷却后过滤，在真空离心机(zentrifuge)中(45℃)蒸发溶液，残留物通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化。将得到的固体(28mg)溶解于THF(1ml)中，在氩气气氛下，加入到反应瓶中的、冷却的(0℃)100mg氢化铝锂在1ml THF中的悬浮液中。首先在室温下振摇反应混合液2h，然后在40℃下继续振摇4h。冷却时，小心加入水，过滤混合液。在真空离心机(45℃)中蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化重新溶解的(DMF，1ml)残留物，得到11mg(7％)题述化合物，MS：m/e＝371.9(M+H+)，其为固体。
实施例10
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹啉-2-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝376.0(M+H+)，其为固体。
实施例11
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺
Figure C0380377500241
按照实施例9所述方法的类似方法，从6-氟-苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝390.2(M+H+)，其为固体。
实施例12
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从硫代苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝388.2(M+H+)，其为固体。
实施例13
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从3-甲基-2，3-二氢-1-茚酮制备题述化合物，MS：m/e＝370.1(M+H+)，其为固体。
实施例14
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-9H-10-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从异硫代苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝388.2(M+H+)，其为固体。
实施例15
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-10-氟-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从3-氟-6，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-5-酮制备题述化合物，MS：m/e＝402.0(M+H+)，其为固体。
实施例16
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-氟-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500253
按照实施例9所述方法的类似方法，从5-氟-1-2，3-二氢-1-茚酮制备题述化合物，MS：m/e＝374.3(M+H+)，其为固体。
实施例17
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500261
按照实施例9所述方法的类似方法，从6-甲基-2，3-二氢-1-茚酮制备题述化合物，MS：m/e＝370.0(M+H+)，其为固体。
实施例18
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-9-甲氧基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备题述化合物，MS：m/e＝400.3(M+H+)，其为固体。
实施例19
2-氨基甲基-6-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺
Figure C0380377500263
按照实施例9所述方法的类似方法，从6-氯-硫代苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝422.0(M+H+)，其为固体。
实施例20
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，9-二甲基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺
Figure C0380377500271
按照实施例9所述方法的类似方法，从5，7-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备题述化合物，MS：m/e＝398.0(M+H+)，其为固体。
实施例21
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺
按照实施例9所述方法的类似方法，从6-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物，MS：m/e＝386.2(M+H+)，其为固体。
实施例22
3-氨基甲基-7-溴-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺
Figure C0380377500273
按照实施例9所述方法的类似方法，从5-溴-2，3-二氢-1-茚酮制备题述化合物，MS：m/e＝435.0(M+H+)，其为固体。
实施例23
喹啉-3-腈的合成
a)2-氨基-4-羟基-喹啉-3-腈
将氢化钠(60％，6.05g，151.3mmol)加入丙二腈(10g，151.4mmol)在DMF(210ml)中的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，加入靛红酸酐(22.2g，136.1mmol)，混合液在60℃下搅拌30分钟。将混合液倒入1.4l冰/水中，过滤。用HCl 37％酸化滤液，搅拌1h，分离沉淀。在40℃减压下干燥后，将黄色固体溶解于DMF(100ml)，加热到120℃，保持10分钟。冷却到室温后，将混合液倒入水(1.51)中，通过过滤和50℃下减压干燥，分离出黄色固体状题述化合物(24.33g，96％)，MS：m/e＝185.1(M+)。
b)2-氨基-4-溴-喹啉-3-腈
将2-氨基-4-羟基-喹啉-3-腈(6g，32.4mmol)悬浮于乙腈(2l)。加入三溴化磷(33g，11.5ml，122mmol)和溴(19.15g，6.15ml，120mmol)，将混合液加热至回流过夜。减压下蒸发溶剂，将残留物置于1N NaOH中。通过过滤、用水洗涤、干燥分离得到题述化合物(5.05g，62％)，MS：m/e＝248.2(M+)。
实施例24
2-氨基-4-芳基-喹啉-3-腈的合成(反应路线II中的步骤4)
2-氨基-4-对甲苯基-喹啉-3-腈
将2-氨基-4-溴-喹啉-3-腈(248mg，1mmol)，4-甲基苯基硼酸(204mg，1.5mmol)，钯(II)乙酸盐(11mg，0.05mmol)，2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)二苯基(39mg，0.10mmol)，和K3PO4(425mg，2mmol)悬浮于4ml甲苯中(氩气气氛下)，加热到100℃保持21h。将反应混合液置于二乙醚中，用NaOH水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，从残留物经柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100∶0-85∶15)分离题述化合物(46mg，18％)，MS：m/e＝259.9(M++H)。
按照上述方法的类似方法，制备下列2-氨基-4-芳基-喹啉-3-腈：
从2-氟苯基硼酸和2-氨基-4-溴-6-氯-喹啉-3-腈制备2-氨基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e＝298.2(M+H+)，其为固体(54mg，10％)。
从苯基硼酸和2-氨基-4-溴-6-氯-喹啉-3-腈制备2-氨基-6-氯-4-苯基-喹啉-3-腈，MS：m/e＝279.8(M+H+)，其为固体(60mg，11％)。
从2-氯苯基硼酸和2-氨基-4-溴-6-氯-喹啉-3-腈制备2-氨基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e 313.7(M+H)，其为固体(33mg，5％)。
从2-氟苯基硼酸和2-氨基-4-溴-6-苯基-喹啉-3-腈制备2-氨基-4-(2-氟-苯基)-6-苯基-喹啉-3-腈，MS：m/e＝339.8(M+H+)，其为固体(72mg，12％)。
从苯基硼酸和2-氨基-4-溴-6-三氟甲基-喹啉-3-腈制备2-氨基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-腈，MS：m/e＝313.8(M+H+)，其为固体(47mg，6％)。
从2-甲氧基苯基硼酸制备2-氨基-4-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e＝275.7(M+H+)，其为固体(35mg，5％)。
从2，4-二氯苯基硼酸制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e＝314.0(M+H+)，(8mg，2.4％)。
从2-氯苯基硼酸制备2-氨基-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e＝279.9(M+H+)，其为固体(61mg，11％)。
从4-氯苯基硼酸制备2-氨基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-3-腈，MS：m/e＝279.9(M+H+)，其为固体(52mg，9％)。
实施例25
3-氨基甲基-4-芳基-喹啉-2-基胺的合成(反应路线II中的步骤5)
3-氨基甲基-4-对甲苯基-喹啉-2-基胺
Figure C0380377500291
在氩气气氛下，将2-氨基-4-对甲苯基-喹啉-3-腈(46mg，0.177mmol)在THF(0.5ml)中的溶液缓慢加入LiAlH4(67.3mg，1.77mmol)在THF(1ml)中的悬浮液中。在40℃下搅拌混合液2小时。冷却至-20℃，加入0.3ml水，在室温下继续搅拌15分钟。将混合液置于乙酸乙酯中，通过dicalite过滤。用水和盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，蒸发。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化重新溶解的(DMF，1ml)残留物，得到5mg(11％)题述化合物，其为固体。
实施例26
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹啉-2-基胺
Figure C0380377500301
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝302.0(M++H)，其为固体(4mg，8％)。
实施例27
3-氨基甲基-6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-6-氯-4-苯基-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝283.1(M++H)，其为固体(4mg，7％)。
实施例28
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺
Figure C0380377500303
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝316.9(M++H)，其为固体(3mg，10％)。
实施例29
3-氨基甲基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-2-基胺
Figure C0380377500311
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝317.3(M++H)，其为固体(4mg，9％)。
实施例30
3-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-2-基胺
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-4-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝279.1(M++H)，其为固体(1mg，2％)。
实施例31
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-喹啉-2-基胺
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝317.1(M++H)，其为固体(6mg，14％)。
实施例32
3-氨基甲基-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-4-(2-氯-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝284.0(M++H)，其为固体(3mg，2％)。
实施例33
3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基胺
按照实施例25所述的类似方法，从2-氨基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物，MS：m/e＝284.0(M++H)，其为固体(2mg，6％)。
实施例34
3-氨基甲基-4-苯基-喹啉-2-基胺
Figure C0380377500323
按照实施例3所述的类似方法，从2-氨基-4-苯基-苯并吡啶-3-腈制备题述化合物，fp.：225-226℃，其为浅黄色固体(0.56g，12％)。
制剂实施例
实施例A
以常规方法可以制备薄膜包衣的含有下列成分的片剂：
成分                             每片剂
核：
式(I)的化合物                    10.0mg   200.0mg
微晶纤维素                       23.5mg   43.5mg
水合乳糖                         60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                12.5mg   15.0mg
甘醇酸淀粉钠                     12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                         1.5mg    4.5mg
(核重)                           120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                 3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000                     0.8mg    1.6mg
滑石                             1.3mg    2.6mg
氧化铁(黄色)                     0.8mg    1.6mg
二氧化钛                         0.8mg    1.6mg
筛分活性成分并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物制粒。将颗粒与甘醇酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，分别产生120或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣核。
实施例B
以常规方法可以制备含有下列活性成分的胶囊：
成分                        每胶囊
式(I)的化合物               25.0mg
乳糖                        150.0mg
玉米淀粉                    20.0mg
滑石                        5.0mg
筛分组分，混合并装入尺寸2的胶囊。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物                 3.0mg
聚乙二醇400                   150.0mg
乙酸                          适量调整至pH5.0
注射液用水                    调整至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调整至5.0。通过加入剩余量的水将体积调整至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶和灭菌。
实施例D
以常规方法可以制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)的化合物                    5.0mg
黄蜡                             8.0mg
氢化大豆油                       8.0mg
部分氢化的植物油                 34.0mg
大豆油                           110.0mg
胶囊内容物重量                   165.0mg
明胶胶囊
明胶                             75.0mg
甘油85％                         32.0mg
Karion 83                        8.0mg(干物质)
二氧化钛                         0.4mg
黄色氧化铁                       1.1mg
将活性成分溶解在热融化的其它成分中，将混合物装入适当大小的软明胶胶囊中。按照常规方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
以常规方法可以制备含有下列成分的药囊(sachets)：
式(I)的化合物                         50.0mg
乳糖，细粉                            1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)             1400.0mg
羧甲基纤维素钠                        14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                     10.0mg
硬脂酸镁                              10.0mg
香味添加剂                            1.0mg
将活性成分与乳糖，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，装入药囊。

Claims (18)

1.式(I)化合物
其中
R1为氢或C1-6烷基；
R2为杂环基；独立地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、全氟-C1-6烷基、氨基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；或独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基或全氟-C1-6烷基一-、二-或三-取代的芳基；
R3和R4与它们连接的碳原子形成苯环，所述苯环任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代；或任选含有一个选自O、N和S的杂原子的5-、6-或7-元饱和环，且所述饱和环任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环任选含有一个选自O，N和S的杂原子，并且所述芳环任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代；
及其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.按照权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R2为选自吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和吗啉代的杂环基，所述杂环基任选独立地被卤素、氨基、全氟-C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代。
4.按照权利要求3的化合物，其中R2是未取代的噻吩基或未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
5.按照权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R2为任选独立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，氨基或全氟-C1-6烷基邻-、间-、或对-位取代的苯基。
6.按照权利要求5的化合物，其中R2是2，4-二氯苯基。
7.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选独立地被卤素，C1-6烷基，全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代。
8.按照权利要求7的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成未取代的苯环，或被卤素或全氟-C1-6烷基一-取代的苯环。
9.按照权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环，其可以任选含有一个选自O，N和S的杂原子，该饱和环可以任选独立地被卤素，C1-6烷基，全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环可以任选含有一个选自O，N和S的杂原子，并且其可以任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代。
10.按照权利要求9的化合物，其中R3和R4一起为
其中苯基部分可以任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代，和R′为C1-6烷基。
11.按照权利要求9的化合物，其中R3和R4一起为
其中苯基部分可以任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代，和R′为C1-6烷基。
12.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R1为氢；R2为苯基，任选邻-、间-、或对-位独立地被C1-6烷基、卤素、全氟代-C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环，其可以任选含有一个选自O，N和S的杂原子，该饱和环可以任选独立地被卤素，C1-6烷基，全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环可以任选含有一个选自O，N和S的杂原子，并且其可以任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-、二-或三-取代。
13.按照权利要求1-11中任何一项的化合物，其中R1为氢；R2为苯基，任选邻-和/或对-位独立地被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被卤素或全氟-C1-6烷基一-取代，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-，6-或7-元饱和环，其可以任选含有一个选自O和S的杂原子，该饱和环可以任选地被C1-6烷基一取代，所述饱和环与5-或6-元芳环邻位稠合，所述芳环在环结构中可以任选含有一个硫原子，并且所述芳环可以任选独立地被卤素、C1-6烷基、全氟-C1-6烷基或C1-6烷氧基一-或二取代。
14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物，其选自：
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，8-二甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-9H-10-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-10-氟-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-10H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-9H-10-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-10-氟-6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7-氟-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-9-甲氧基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-6-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1 0H-9-硫杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-7，9-二甲基-5，6-二氢-苯并[h]喹啉-2-基胺，
2-氨基甲基-1-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺，
3-氨基甲基-7-溴-4-(2，4-二氯-苯基)-5H-茚并[1，2-b]吡啶-2-基胺，
3-氨基甲基-4-对甲苯基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氟-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-苯基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-6-氯-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-(2-氯-苯基)-喹啉-2-基胺，和
3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基胺，
3-氨基甲基-4-苯基-喹啉-2-基胺，
及其药用盐。
15.制备按照权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)将下式的腈
其中R2、R3和R4如权利要求1-14中任何一项所定义；
还原为下式的胺
其中R2、R3和R4如权利要求1-14中任何一项所定义；
(b)将下式的胺
其中R2、R3和R4如权利要求1-14中任何一项所定义；
烷基化成下式的化合物
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-14中任何一项所定义。
16.药物组合物，其含有按照权利要求1-14中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.权利要求1-14中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防与DPPIV有关的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1-14中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非-胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、高血压、利尿剂对其产生有益效果的疾病、肥胖、和/或代谢综合症的药物中的用途。
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7547710B2 (en) 2002-08-08 2009-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
PE20050444A1 (es) * 2003-10-31 2005-08-09 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101039690A (zh) * 2004-09-09 2007-09-19 霍华德弗洛里实验生理及医药学院 酶抑制剂及其应用
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP4572759B2 (ja) * 2005-07-06 2010-11-04 セイコーエプソン株式会社 半導体装置及び電子機器
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2004643A1 (en) 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organic compounds
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
JP2011509261A (ja) * 2008-01-07 2011-03-24 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途向けの化合物
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2462455C2 (ru) * 2010-12-01 2012-09-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Проблем Химической Физики Ран (Ипхф Ран) Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033839A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use
EP1088818A1 (en) * 1999-10-01 2001-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6440995B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolin-4-yl derivatives
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033839A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use
EP1088818A1 (en) * 1999-10-01 2001-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of 2-amino-4-aryl-3-(N,N-dimethylami-nomethyl)quinolines from 2-aminobenz-ophenones and3-(N,N-dimethylamino)p-CHORBADJIEV,S.ETAL,SYNTHETIC COMMU.NICATIONS 15 5 1995 *

Also Published As

Publication number Publication date
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