TW200303303A

TW200303303A - Novel pyridine-and quinoline-derivatives

Info

Publication number: TW200303303A
Application number: TW092102864A
Authority: TW
Inventors: Markus Boehringer; Bernd Michael Loeffler; Jens-Uwe Peters; Claus Riemer; Peter Weiss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2003-09-01
Also published as: EP1476429B1; DE60302336T2; CA2474460A1; CA2474460C; EP1476429A1; ATE309988T1; US20030195188A1; BR0307576A; US6800650B2; MXPA04007743A; AU2003206834B2; PE20030922A1; UY27666A1; ES2252656T3; DE60302336D1; JP4216197B2; AU2003206834A1; JP2005526034A; PL372488A1; CN1308311C

Description

200303303 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明係關於新穎吡啶衍生物、彼等之製造及彼等作為藥劑之應用。特定言之，本發明係關於式（I)化合物

NH, NHR

其中一— R1係氫或低碳烷基； R2係雜環基、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低碳烷基、胺基或iS素經單-、二-或三-取代之雜環基、芳基或獨立以鹵素、低碳燒基、低緩燒氧基、胺基或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代之芳基； R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成苯基環（可將其視需要獨立以素、低碳燒基、全氟低碳院基或低碳燒氧基經單-、二-或三-取代）或5 -、6 -或7 -員飽和環（其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以||素、低碳烷基、全氟低緩烷基或低竣烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或 6-員芳族環，其可視需要包括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全氟低破烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代）； 200303303

(2) 及彼等在醫藥上可接受之鹽類。先前技術酵素二肽基肽酶1V(EC·3.4·14·5,在以下縮寫成DPP-IV) 涉入許多激素的活性調節作用。特定言之，以DDP-IV有效及快速降解似胰高血糖素之肽l(GLP-l)，其係一種最有效力之胰島素生產及分泌刺激物。抑制D P P -1V可能加強内源GLP- 1的效應及造成更高的血漿胰島素濃度。在受葡萄糖耐受不良及2型糖尿病所苦之病患中，較高的血漿胰島素濃度可能緩和危險的高血糖症及因此降低組織受損的風險。因此」-已建議以DDP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐受不良及2型糖尿病之候選藥物（例如，維浩爾 (Vilhauer)之 WO 98/ 1 999 8)。可在 WO 99/3 850 1、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、 US 6110949、WO 00/34241 及 US 0011155中發現本技藝其它相關的症狀。口等已&現非常有效降低血漿葡萄糖值之新穎DPP-I\ 抑制卻卜目此’本發明的化合物有用於治療及，或與預防糖 > 病（特別疋非胰島素依賴型糖尿病）及/或葡萄糖耐受不：…、匕病况，其中以DPP-IV正常失活之肽的作用放大知到治療利益。令人警 η 、 7人鳥冴地疋也可以使用本發明的化合物治療及/或預阶眼十 . . 防知病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候海^ 且’可以使用本發明的化合物作為利尿劑及治療及/ x t、防河血壓。本發明的化合物意外展現與本技藝已冷、、、/、匕DPP IV抑制劑比較改進的治療 200303303 (3) 發明說明續頁 II!薩觀灘鐵liil麵fi麵鐵II猶議^ 及藥理特性，如例如關於藥物動態及生物利用率。發明内容以下陳述的定義係例證及定義在本文說明本說明所使用的各種術語之意義及範圍，除非有其它另外的指定。在本說明書中，使用“低碳”術語代表由1至6個碳原子 (以1至4個較佳）所組成的基團。以“鹵素”術語表示氟、氯、溴及破，以氟、溴及氯較佳。以氯係最佳的卣素。以單獨或與其它基團組合之“烷基”術語表示1至20個碳原子之支鏈或真-鏈單價飽和脂肪·族烴基，以1至1 6個碳原子較佳，以1至1 0個碳原子更佳。以單獨或與其它基團組合之”低碳烷基”術語表示1至6個碳原子之支鏈或直鏈單價燒》基，以1至4個竣原子較佳。以如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、特丁基、正戊基、 3 -甲丁基、正己基、2 -乙丁基及類似物之基團進一步示範該術語。較佳的低碳烷基係甲基及乙基，以甲基尤其較佳。以“全氟低碳烷基”術語表示其中將低碳烷基所有的氫以氟取代或置換之低碳烷基。其中較佳的全氟低碳烷基係三氟曱基、五氟乙基及七氟丙基，以三氟甲基尤其較佳。以“烷氧基”術語表示R’_〇-基，其中R，係烷基。以“低碳烷氧基”術語表示R ’ - 0 -基，其中R ’係低碳烷基。低碳烷氧基之實例係例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己氧基，以甲氧基尤其較佳。以“雜環基”術語表示包括至少1個選自氮、硫及氧或彼 200303303 (4) 發明說明續頁等之組合的雜原子之飽和、不飽和或芳族單價環基。雜環殘基之實例係p比淀基、癌淀基、峡喃基、隹嗯基、W p朵基、苯并[1，3 ]二噁茂基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并吱喃基、鳴、峻基、咪4基、遽峻基、異喔峻基、p比峻基、異碟吨基、p惡二唾基、p塞二1^坐基、三嗤基、四峻基、p惡三峻基、P塞三峻基、噠嗪基、P比喷基、P比哈淀基、氮呼基及嗎啉代。可將該雜環殘基獨立以i素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，以低碳烷基或低碳烷氧基較佳。以“芳基”術，表示芳族單價單-或多碳環基，如苯基及莕基，以苯基較佳，可將其視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、ii基、胺基或全氟低緩烷基經單-、二-或三-取代，以低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素較佳。以“在醫藥上可接受之鹽類”術語包含具有無機或有機酸之化合物的鹽類，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、水楊酸、對-甲苯磺酸及類似物，其對有生命的有機體不具毒性。較佳的具有酸之鹽類係甲酸鹽、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷磺酸鹽，以氫氯酸鹽尤其較佳。在本發明的一個具體實施例中，R1係低碳烷基，以甲基較佳。在較佳的具體實施例中，R1係氫。在另一個具體實施例中，R2係可視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基或齒素經單-、二-或三·取代。較佳的雜 200303303 發明說明續頁 liilllllliilillllliil 環殘基R2係未經取代之嘧嗯基及未經取代之苯并[1，3 ]二噁茂基。在較佳的具體實施例中，R2係芳基，以苯基較佳，將其視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、胺基或全氟低碳烷基經鄰-、間-或對位-取代（以鄰-及對位·取代較佳），以卣素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低竣烷氧基較佳。最佳的殘基R2係2，4 -二氯苯基。

在另一個具體實施例中，R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成苯基環，可將其視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代。該苯殘基以未經取代_或以鹵素（以氯較佳）或全氟低竣燒基（以三氟甲基較佳）經單取代較佳。

在還有的另一個具體實施例中，R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5-、6-或7 -員飽和環（環A)，其可視需要包括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環 (環B)，其可視需要包括選自0、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素（如氟、氯及溴）、低碳烷基（如甲基）、全氟低碳烷基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲氧基）經單-、二-或三-取代。以上的環A以未經取代或以低碳烷基（如甲基）取代較佳，環B係以苯基或噻嗯基較佳，以苯基尤其較佳，將其視需要以_素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代。 -10- 200303303 _ (6) I發明説明續頁本具體實施例較佳的實例如下：

其中可將苯基部份視需要如以上之定義取代及R’係低

I 碳烷基，以甲基較佳。更佳的是

其中可將苯基部份視需要如以上之定義取代及R’係低碳燒基，以甲基較佳。根據本發明較佳的化合物係那些其中R1係氫；R2係視需 -11 - 200303303 (7) 要獨立以低碳烷基（如甲基）、鹵素（如氯及氟）、低碳烷基 (如甲基）、全氟低碳烷基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲氧基）經鄰-、間-或對位-取代之苯基（以鄰-及對位-取代較佳）（以2,4-二氯苯基較佳）；R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自0、N及S 之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以齒素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低後烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素（如氟 '氯及溴）、低碳烷基（如甲基）、全氟低碳烷基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲氧基）經單-、二-或三-取代）之式I化合物。較佳的通式（I)化合物係那些選自以下所組成的群組： 3-胺甲基- 4- (2，4-二氯苯基）-5,6-二氮苯并[h]峻17林-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-511-茚并[1，2-13]吡啶-2-基胺， 3-胺曱基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[657]環庚[1，2 - b ] p比淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-7 -甲氧基-5 H-茚并[l，2-b] 17比淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]p比呢-2-基胺’ 3-胺甲基- 4·(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3,2-b]吡啶 200303303 (8) 麵_讀頁 -2 -基胺’ 2_胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-1011-9-氧雜-4-氮雜菲-3-基胺9 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-h]喹 p林-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-6-氟基-10H-9-氧雜-4-氮雜非-3 -基胺’ 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺， 3- 胺甲基-4-jG2,4-二氯苯基）-5 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡淀-2 -基月安， 2- 胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-9Η· 10-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺， 3_胺甲基- 4·(2,4-二氯苯基）-10-氟基- 6,7-二氫-5 Η-苯并 [6.7] 環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺， 3- 胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-511-茚并[1，2-13]吡淀-2 -基胺1， 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-911-10_硫雜-4-氮雜菲-3-基胺， 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-10-氟基-6，7·二氫- 5H-苯并 [6.7] 環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7-氟基-51^茚并[1，2-13]吡 200303303 _聽_:賓 ._ / / Q \ 淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-8-甲基-511-茚并[1，2-13]吡淀-2 ·基胺’ 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-9 -甲氧基- 5,6-二氫苯并[h] 峻琳-2 -基胺’ 2- 胺甲基-6-氯基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜与P· - 3 -1月安1 ， 3- 胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6-二氫苯并 [h]喹啉-2-基胺， 2- 胺甲基- 二氯苯基）-6·甲基-10H-9-氧雜-4-氮雜菲-3 -基胺， 3- 胺甲基-7-溴基-4-(2,4-二氯苯基）-511-茚并[1，2-1)]吡淀-2 -基胺’ 3 -胺甲基-4 -對-甲苯基喹啉-2 -基胺， 3-胺甲基-6-氯基- 4- (2-氟苯基）-p奎淋-2-基胺’ 3-胺甲基-6-氯基-4-豕基p奎淋-2-基胺’ 3-胺甲基-6-氯基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-苯基-6-三氣甲基邊淋-2-基胺’ 3-胺甲基-4-(2-甲氧基苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(4-氯苯基）-喹啉-2-基胺，及 3 -胺甲基-4 -苯基峻p林-2 -基胺’ 及彼等在醫藥上可接受之鹽類。 -14-

IV III 200303303 (ίο) 其中R2係經鄭位取代之苯基的式I化合物$ 映異構物或以外消旋物形式存在。本發明包，式。式I化合物代表本發明較佳的具體實施例物的各個在醫藥上可接受之鹽類也代表本潑體實施例。應認知的是可在官能基上衍生本發明的物，以提供能夠在體内轉回母體化合物之衍實施方式可如以下的_反應流程I及II的陳述製備本物。

反應流程I

la 步驟3

在反應流程I中，R3及R4和與彼附著之碳月 5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自0、子，並可將該飽和環視需要獨立以鹵素、低名低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取P 發明說明績買漏___議_1顏纖i議議 ‘以旋光純對、所有這些形及式（I)化合 -明較佳的具通式（I)化合

子一起形成 N及S之雜原 :烷基、全氟，可將該飽 -15 - 200303303 (η) 發明說明續頁和環經鄭位稠合成5-或6-員芳族環，其可視需要包括選自 Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、低緩烷基、全氟低緩烷基或低後烷氧基經單-、二-或三-取代，R1及R2係如以上之定義。

反應流程II

在反應流程II中，R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成苯基環，可將其視需要獨立以iS素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，R1及R2係如以上之定義。

本發明也關於製造式I及V化合物之方法。這些方法包含將式II及VI之腈分別還原成式la及lb之胺。可以根據本技藝已知的方法進行該還原作用。例如，可以使用在惰性溶劑中的金屬氫化物（如氫化鐘銘）進行還原作用。以本技藝已知的方法可以製備式II之腈。一種這樣的方法係芳叉丙二腈ΠΙ(如2-(2,4-二氯苄叉）-丙二腈）與酮 IV (如α -莕滿酮）的反應。例如，以加熱在惰性溶劑中（如甲醇）的醋酸銨可以進行反應。以本技藝已知的方法（如“鈐木（Suzuki)偶合’’），可自2- -16- 200303303

(12) 胺基-4 -溴基喹啉-3 -腈及芳基硼酸製備式VI之腈。例如以加熱在惰性溶劑中的鈀化合物（如Pd(OAc)2)、驗（3 K3 Ρ Ο 4)及視需要之添加劑（如膦基，例如，2 -二環p计承匕基膦基-2 ’ - (N，N -二甲基胺基）聯苯）加熱可以進行反應。以本技藝已知的方法’可自靛紅酸酐以許多步騾獲得2 _胺爲溴基峻琳· 3 ·腈。以本技藝已知的烷基化法（巴-亥姆（Bar_Haim)G. · & 砲爾 (Kol)，M.之 Tetrahedron Lett. 1 998，39，2663 )，可自、及lb之對應化合物分別製備式1€及1(1化合物。工a 本發明進一 #係關於在如以上定義之方法製造如以定義之式（I)化合物。上、如以上的說明，可以使用本發明的式⑴化合物作療及/或預防與DPP_IV有關連之疾病的藥劑，如糖尿、丫。別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良汚、特潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群两：適用於非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄較且，可以佶士枚。又1 民。而戈… 的化合物作為利尿劑或用於治療及/ 或預防鬲血壓。口徐及/ 本I明因此也關於含有如以上定上可接受之載_@/ 卜 a物及在醫藥〈載岐及/或佐劑之醫藥組合物。本發明進一牛技日q ' m，、步係關於用作治療活性物皙士 i 之化合物，祛口丨办、、 Γ生物貝又如以上定義、別係用作治療及/或預防盥疾病的治療、、去祕私所 ” ？1^^有關連之最活性物質，如糖尿病（特糖尿病）、菌气4、U 疋非胰島素依賴型匍甸糖耐受不氣、腸病 ’乐性結腸炎、慢性 -17- 200303303 S'' (13) 腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用作治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不良之治療活性物質較佳。而且，本發明係關於用作利尿劑或用作治療及/ 或預防高血壓之治療活性物質的如以上定義之化合物。

在另一個具體實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防與DPP-IV有關連之疾病的方法，如糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不良較佳，該方法_包含以如以上定義之化合物投予人類或動物。而且，本發明係關於其中疾病係高血壓或其中利尿劑具有利效應之如以上定義之治療及/或預防法。

本發明進一步係關於用於治療及/或預防與DPP-IV有關連之疾病的如以上定義之化合物的應用，如糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不良較佳。而且，本發明係關於其中疾病係高血壓的如以上定義之應用或關於作為利尿劑之應用。此外，本發明係關於用於製備藥劑的如以上定義之化合物的應用，以治療及/或預防與DPP-IV有關連之疾病，如糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/ -18- (14) (14)200303303 發明説明續頁或葡萄輪μ & 糖耐：不艮較佳。而且，本高血壓的4 1明係關於其中疾病係支的如以上定義之應用或用關於U u ; I備利尿劑之應用。關万、以上定義之方法及應用，且體會^ , 卜的疾病係關於較佳的八把貝她例··糖尿病（特別是非萄糖耐香T 、及馬素依賴型糖尿病）、葡义不艮、肥胖症及/或代谢外^ 氟音依谢钕候群，較適用於非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖 —, 4又不艮。以下提供的方法、由實例提供、 . 制谇々,τ、敌供的万法或類似的方法裝以式（I)化合物。孰悉本技蓺 ^ ^ λλ 、 …U π的人已知適用於各個反應 ’：’反應條件。原料或是市售商品或可以類似於以下提供或由實例提供-的方法或本技藝已知的方法製備。為I測定式Ϊ化合物的活性，故進^以下的試驗。以得自人類血漿混合液之天然人類DPP_IV或重組體人類DPP.IV測試DPP_IV抑制劑之活性。收冑來自不同捐贈者的人碩秫檬鉍鹽血漿，在無菌條件下經由0.2微米薄膜過濾，並將1毫升份量急速冷凍及貯存在-1 2 0 °c下，直到使用為止。在比色DPP-IV檢定中使用在1〇〇微升總檢定體積中的5至1 〇微米人類血漿及在螢光檢定中使用在1 〇〇微升總檢4體積中的1. 〇微米人類血漿作為酵素來源。將限定為N-末端及轉薄膜區域的胺基酸3 1至766的人類 DPP-IV序列之cDNA選殖在巴斯德畢赤酵母（pichia pastor is)中。表現人類DPP-IV，並使用慣例的管柱色層分離法（包括尺寸排斥色層分離法）及陰離子和陽離子色層分離法自培養介質純化。最終的Coomassie blue SDS-PAGE酵素製品之純度>95%。在比色DPP-IV檢定中使 -19- 200303303 (15) 發明說明績頁用在1 〇〇微升總檢定體積中的20毫微克rec._h DPP-IV及在螢光檢定中使用在100微升總檢定體積中的2毫微克rec.-h DPP-IV作為酵素來源。在螢光基因檢定作用中使用Ala-Pro-7-胺基-4-三氟甲基香豆素（Calbiochem第125510號）作為受質。將在1〇〇/0 DMF/H20中的20 mM儲存溶液貯存在- 20°C下，直到使用為止。在測定I C 5 0時使用最終5 0 μΜ之受質濃度。在測定 Km、Vmax、Ki動態參數之檢定中，受質濃度係在介於1 0 μ Μ至5 0 0 μ Μ之間改變。在比色分析中，以 H-Ala-Pro-pNA.HCl(BachemL-1115) 當為受質。將在1 0%MeOH/H2O中的1 0 mM儲存溶液貯存在- 2 0°C直至使用。在測定IC50時使用最終200 μΜ之受質濃度。在測定Km、Vm ax、Ki動態參數之檢定中，受質濃度係在介於100 μΜ，及200 μΜ之間容改變。在 Perkin Elmer Luminescence Spectrometer L S 50B 中以4 0 0毫微米激發波長及5 0 5毫微米放射波長以每1 5秒連續經1 0至3 0分鐘偵測螢光值。以最適合的線性回歸校正法計算初速度常數。在Packard SpectraCount中以405毫微米波長以每2分鐘連續經3 0至1 2 0分鐘偵測自比色受質放出的pN A吸收值。以最適合的線性回歸校正法計算初速度常數。在9 6井中及在3 7 °C下在1 〇〇微升總檢定體積中進行 DPP-IV活性檢定。檢定緩衝液係由包括〇. 1毫克/毫升BSA 之 50 mM Tris/HCl(pH 7·8)及 100 mM NaCl所組成的。將 -20- 200303303 (16) 發明說明續頁試驗化合物溶解在100% DMSO中，在10% DMS0/H20中稀釋成預期濃度。在檢定中的最終DMSO濃度係1% (體積/ 體積）。在該濃度時以DMSO的酵素失活作用<5%。將化合物以及不以酵素預培育（在3 7 °C下1 〇分鐘）。以塗覆受質開始酵素反應，並接著立即混合。

以至少5種不同的化合物濃度的DPP-IV抑制作用最適合的非線性回歸校正法計算試驗化合物的IC 5 0測定值。以至少5種不同的受質濃度及至少5種不同的試驗化合物濃度計算酵素反應的動態參數。本發明較佳_的化合物展現1 nM至10 μΜ之IC50值，以 1-100 ηΜ更佳，如下表的展示：實例 ΙΟ50[μΜ] 7 0.0027 3 0.045 9 0.0 18 10 0.080 25 1.9 1 28 1.59 32 0.366 可以式I化合物及/或彼等在醫藥上可接受之鹽類作為藥劑使用，例如，具有經腸、非經腸或局部投藥的醫藥製品形式。可將彼等經例如口服（例如，以藥片、塗佈之藥片、糖衣錠、硬及軟白明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式）、直腸（例如，以栓劑形式）、非經腸（例如，以注射溶 -21 - 200303303 (17) 發明魏鄕績買液或灌注溶液形式）或局部（例如，以軟膏、乳膏或油形式）投藥。以口服投藥較佳。以任何熟悉本技藝的人熟悉的方式可以完成醫藥製品的生產作用，其係藉由使得所說明之式I化合物及/或彼等在醫藥上可接受之鹽類視需要與其它有治療價值之物質和適合的無毒性、惰性及在治療上相容的固態或液態載體物質及若必要時常見的醫藥佐劑一起組合成醫師式治療法用之投藥形式。適合的載體物質不僅係無機載體物質，並也是有機載體物質。因此，例_如，可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類作為藥片、塗佈之藥片、糖衣錠及硬白明膠膠囊之載體物質。適合於軟白明膠膠囊之載體物質係例如植物油、蠟、脂及及半固態和液態多元醇（依據活性成份的本性而定，但是，在軟白明膠膠囊的案例中可能不需要任何載體）。適合於生產溶液及糖漿之載體物質係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及類似物。適合於注射溶液之載體物質係例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。適合於栓劑之載體物質係例如天然或硬化油、蠟、脂及半固態或液態多元醇。適合於局部製品之載體物質係甘油酉旨、半合成及合成甘油酯、氫化油、液態竣、液態石堪、液態脂肪醇、留醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。考慮常見的穩定劑、保存劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改進劑、氣味改進劑、改變滲透壓之鹽類、緩衝物質、溶解劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 -22- 200303303 (18) 讎麵續:賢、式I化合物的劑量可在依據欲控制之疾病、病患年齡及個別病況和投藥模式而定的寬範圍内改變，並且當然將配合每一個特殊案例的個別要求。就成人病患而言，則考慮約1至1 000毫克之日劑量，尤其係約1至100毫克。依據疾病的嚴重性及精密的藥物動力學分布而定，可將化合物以一或數次的日劑量單元投藥（例如，以1至3次劑量單元）。醫藥製品方便包括約1 - 5 0 0毫克式I化合物，以1 -1 0 0毫克較佳。以下的實例具有更詳細例證本發明的目的。但是不希望彼等以任何方多限制其範圍。實例縮寫· NMR=核磁共振光譜法，MS二質譜法，aq=水性，THF = 四氫呋喃，DMF =二甲基甲醯胺，DMSO =二甲基亞颯，TFA = 三氟^醋酸，s a t d ·=飽和，r · t ·=室溫，f p ·=閃蒸點。實例1 芳基曱叉丙二腈之合成作用 2-(2,4-二氯卞叉）-丙二月膏將2，4-二氯苯醛（30.00公克，171毫莫耳）及丙二腈（13.59 公克，206毫莫耳）在氬氣下懸浮在1-丁醇（350毫升）中。在攪拌1 5分鐘之後，在室溫下加入8滴哌啶。在再攪拌3 小時之後，加入二乙醚。將沉澱物過濾，並以二乙醚及己烷清洗，以得到成為無色固體之標題化合物（3 5 . 3 4公克， 92%)，MS: m/e = 222.8(M + )。 -23 - 200303303 麵爆勝續翁： (19 ) 丨 6 1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO，25Χ：):5(ρριη) = 7·45(1Η， m)，7·59(1Η，m)5 8· 1 8(2Η，m)。實例2 2 -胺基菸鹼腈之合成作用 (在反應流程I中的步騾1) 2 -胺基- 4- (2，4-二鼠豕基）-5,6-二氮木并[h]峻淋-3 -猜將2-(2,4-二氯芊叉）-丙二腈（1.125公克，5毫莫耳）、α-莕滿酮（735亳克，5毫莫耳）、醋酸銨（578毫克，7·5毫莫耳）與甲苯（5毫升）之混合物在回流下攪拌3小時。在一經冷卻至室溫時，將馮-合物溶解在醋酸乙酯中，以飽和NaHC03、水及飽和NaCl萃取，並經Na2S04乾燥。接著將溶劑蒸發，並以管柱色層分離法（石夕膠，己燒，醋酸乙醋）自殘餘物分離出標題化合物（ 86 8 毫克，47%)，MS: m/e = 3 65.9(M + H + )。以類似於以上所說明之步驟製備以下的2 -胺基菸鹼腈：自1-茚滿酮製備成為固體之2 -胺基-4-(2，4 -二氯苯基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈（3 22 毫克，18%)，MS: m/e = 3 5 2.0(M + H + ) 〇自1-苯并環庚酮製備成為固體之2-胺基- 4-(2，4-二氯苯基二氫- 5H-苯并[6,7]環庚[l，2-b]吡啶-3·腈（730毫克，38%)，MS: m/e = 379.9(M + ) 〇自5 -曱氧基-1-茚滿酮製備成為固體之2-胺基- 4-(2，4-二氯苯基）-7 -甲氧基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈（715毫克， 37%)，MS: m/e = 381.8(M + )。自5，6 -二甲氧基-1-茚滿酮製備成為固體之2 -胺基 -24- 200303303

(20) 4_(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基_511-茚并[1，2_13]吡啶-3-腈（180毫克，9%)，MS: m/e = 412.0(M + H + )。自苯并呋喃-3(2H)酮製備成為固體之2-胺基-4·(2,4-二氯苯基）-苯并[4，5]呋并[3,2-b]吡啶-3-腈（128毫克， 13%)，MS: m/e二3 54.0(M + H + )。實例3 3-胺甲基吡啶-2-基胺之合成作用 (在反應流程I中的步騾2) 3-胺甲基- 4-(2,4·二氯苯基）-5,6-二氫苯并[h]喹啉-2-基胺 -

將在THF(1毫升）中的2-胺基_4-(2,4 -二氯苯基）-5,6·二氮苯并[h]^琳-3-腈（200毫克，〇.58毫莫耳）之溶液在氬氣下緩加入在THF(1毫升）中的LiAm4(162毫克，426毫莫耳）< 懸 >于液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物々部至_2〇 C ，並加入水（0.2毫升）。在15分鐘之後，加入醋酸乙i旨’並將混合物經迪卡利特（DecaHte)過濾。接著將有機相分開’以水清洗及經硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分離法（石夕骖’甲醇’二氯甲烷）的純化作用供應成為淺黃色口之 I 題化合物（53 亳克，26%)，ms: m/e==3 69.9(M + H + )。實例4 月女甲基-4-(2,4-二氯苯基）-51^茚并[1，2_15]吡啶_2-基胺 -25 - 200303303

發明說明續頁自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物 (64 毫克，67%)，MS: m/e = 3 5 5.8 (M + ) ° 實例5 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-6,7-二氫-5 H-苯并[6,7]環庚 [l，2-b]吡啶-2-基胺

自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[6,7]環庚[l，2-b]吡啶-3-腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物（40毫克，25%)，MS: m/e = 3 83.9(M + )。實例6 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7-甲氧基-5^1-茚并[1，2-13] 叶匕p足-2 -基胺

自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-7 -甲氧基-5 H-茚并[l，2-b] 吡啶-3 -腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物（14 毫克，9%)，MS: m/e = 3 8 5.9(M + )。 200303303 (22) 發明說明續頁實例7 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5 H-茚并 [l，2-b]吡啶-2-基胺 NH.

CI

自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]吡啶-3-腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物（9毫克，6%)，MS: m/e = 415.9(M + )。 — ' 實例8 3-胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3，2-b]吡啶 _ 2 _基月安

自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3,2-b]吡啶 -3 -腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物（0.8毫克，62%)，MS: m/e = 3 5 7.8(M + )。實例9 自芳基甲叉丙二腈以高物料通過合成之3 -胺甲基吡啶 -2 _基月安 (在反應流程I中的步驟3) 2-胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-10H-9-氧雜-4-氮雜菲-3-基胺 -27 - 200303303 (23)

將2-(2，4-二氯芊叉）-丙二腈（95毫克，0.4毫莫耳）、色滿 --4·酮（59毫克，0.4毫莫耳）、醋酸銨（78亳克，1.2毫莫耳）及甲苯（4毫升）放入反應小瓶中，並在118°C下搖動隔夜。在一經冷卻及過濾時，將溶液在真空離心機中蒸發（45 。(：），並將殘餘以自動化製備性HPLC (YMC CombiPrep _ C18管柱 5 0x20 毫米，在0_l%TFA(水性）中的5-9 5%CH3CN 之溶劑梯度（經:〇分鐘），λ=230毫微米，40毫升/分鐘之流速）純化。將所獲得的固體（2 8毫克）溶解在THF (1毫升）中，並在氬氣下加入在反應小瓶中在1毫升THF中的100 毫克氫化鋰鋁之冷卻（0 °C )的懸浮液中。將反應混合物先在室溫下搖動2小時及接著在4 0 °C下搖動4小時。在一經冷卻時，小心加入水及將混合物過滤。將過滤物在真空離心機中蒸發（45 °C )。以自動化製備性HPLC(YMC CombiPrep φ

Cl8管柱 50x20 毫米，在0.1%丁FA(水性）中的5_9 5%CH3CN _ 之溶劑梯度（經6 · 0分鐘），又=2 3 0毫微米，4 0毫升/分鐘之 / 流速）純化再溶解（DMF ’ 1毫升）之殘餘物，以得到成為固體之11毫克（7%)標題化合物，MS:m/e = 371.9(M + H + )。實例1 0 · 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-11] · 喳啉-2 -基胺

-9R - 200303303

(24) 自 6,7-二氫-5H-明之方法製備 m/e = 3 76.0(M + H + )〔 2-胺甲基-1-(2,4-二苯并[b]嘧吩-4-酮以類似於實例9所說成為固體之標題彳C合物，MS: 實例1 1 氯苯基）-6-氟基-10H-9-氧雜-4-氮雜菲 - 3 -基月安

自6 -氟基色碑-4 成為固體之標題化 2-胺甲基-l-(2,4-二 -酮以類似於實例9所說明之方法製備合物，MS: m/e二390.2(M + H + )。實例1 2 .氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺

同以類似於實例9所說明之方法製備成物，MS: m/e = 3 8 8.2(M + H + )。自硫代色滿-4 -酉為固體之標題化合 3·胺甲基- 4- (2，4-，實例1 3 二氯苯基）_5_甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶 _ 2 _基月安

-29- 200303303 (25) 發明說明續頁自3 -甲基茚滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 70.1 (M + H + )。實例1 4 2-胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-9H-10-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺 nh2 nh2

自異硫代色滿-4 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 8 8.2(M + H + )。 - 實例15 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-10-氟基- 6,7-二氫- 5H-苯并 [6,7]環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺

自3 -氟基-6，7，8，9 -四氫苯并環庚-5 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 402.0(M + H + ) 〇實例1 6 3-胺曱基- 4-(2,4-二氯苯基）-7-氟基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶

-2 -基月安 NhL

200303303 (26) 發明說明續頁自5 -氟基-1 -茚滿酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 74.3 (M + H + )。實例1 7 3·胺甲基·4-(2,4-二氯苯基）-8 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶 -2画基月

自6 -甲基茚滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標§化合物，1^8:111^二3 70.0(1^ + 11 + )。實例1 8 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-9-甲氧基-5，6-二氫苯并[h] 峻4 - 2 -基胺

自7 -甲氧基- 3,4-二氫- 2H-莕-1-酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化*合物，MS: m/e = 400.3 (M + H + ) 〇實例1 9 2-胺甲基-6-氯基-1-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲 -3 -基胺

-31 - 200303303

(27) 自6-氯基-硫代色滿-4-酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS·· m/e = 422.0(M + )。實例2 0 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6_二氫苯并[11]

自5,7-二甲基- 3,4-二氮- 2H -奈-1-S同以類似於實例9所說明之方法製/僙成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 9 8.0(M + H + )。實例2 1 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-10H-9·氧雜-4_氮雜菲 -3 _基胺 nh2 nh2

Cl 自6 -甲基色滿-4 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 86.2(M + H + )。實例22 3-胺甲基-7-溴基- 4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶 _ 2 -基月安

-32- 200303303

(28) 自5 -溴基印滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: = + + 。實例23 喹啉-3 -腈之合成作用 a) 2 -胺基-4 -經基p查琳-3 -月| 知氫化鈉（60%，6.05公克，151.3毫莫耳）加入在DMF(21〇氅升）中的丙二腈（10公克，151·4毫莫耳）之溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，加入靛紅酸酐（22·2公克，1361毫莫耳），將混合物在60 °C下攪拌30分鐘。將混合物倒入1.4 公升冰/水中及—過濾。將過濾物以37% HC1酸化，攪拌時，並分離沉澱物。在40。〇的減壓下乾燥之後，將黃色固體溶解在DMF(100毫升）中及加熱至12〇它經1〇分鐘。在冷卻至室溫之後，將混合物倒入水（1·5公升）中，並以過濾分離及在50°C的減壓下乾燥成為黃色固體之標題化合物 (24.33公克，96%)，MS: m/e=l85.1(M + )。 b) 2 -胺基-4 -溪基峻淋-3 -赌將2 -胺基-4 -羥基喹啉-3 -腈（6公克，3 2 · 4亳莫耳）懸浮在乙腈（2公升）中。加入三溴化磷（3 3公克，1 1 · 5亳升，丄2 2 毫莫耳）及溴（1 9.1 5公克，6.1 5毫升，1 20亳莫耳），並將混合物加熱至回流隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物溶解在1當量NaOH中。以過濾分離，以水清洗及乾燥標題化合物（5.05公克，62%)，MS:m/e = 248.2(M + )。實例24 2-胺基·4-芳基喹啉-3-腈之合成作用 200303303

(在反應流程11中的步驟4) 2 -胺基-4 -對-甲苯基喹啉-3 -腈將2-胺基-4 -溴基喹啉-3-腈（248毫克，1毫莫耳）、4 -甲基苯基硼酸（204毫克，1.5毫莫耳）、醋酸鈀（11)(11毫克，〇·〇5毫莫耳）、2-二環己基膦基-2’-(Ν,Ν-二甲基胺基）聯苯 (39毫克，0.10毫莫耳）及Κ3Ρ04(425毫克，2毫莫耳）懸浮在 4毫升甲苯中（在氬氣下），並加熱至1 0 0 °C經2 1小時。將反應混合物溶解在二乙醚中，以水性NaOH及食鹽水清洗，並經Na2S04乾燥。將溶劑蒸發，並以管柱色層分離法（矽膠，二氯甲烷/_甲_醇=1 0 0 : 0 - 8 5 : 1 5 )自殘餘物分離出標題化合物（46毫克，18%)，MS:m/e = 259.9(M + H + )。以類似於以上所說明之步騾製備以下的2-胺基-4-芳基 p奎淋-3 -月青· 自2 -氣苯基棚酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 -氯基1?奎淋-3 -赌製備成為固體之2 -胺基-6-氯基- 4- (2 -氣苯基）-ρ奎琳-3 -赌（54 毫克，10%)，MS: m/e = 29 8.2(M + + H)。自苯基棚酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 -氯基p奎淋-3 -赌製備成為固體之2-胺基-6-氯基-4-苯基喹啉-3-腈（60毫克， 11%)，MS: m/e = 279.8(M + + H) 〇自2 -氯苯基删酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 ·氯基峻淋-3 -猜製備成為固體之2 -胺基-6-氯基- 4- (2 -氯苯基奎淋-3-赌（33 毫克，5%)，MS: m/e = 313.7(M + + H)。自2 -氣苯基测酸及2 -胺基-4 ->臭基-6-苯基峻17林-3 -赌製備成為固體42 -胺基-4-(2 -氟苯基）-6 -苯基峻淋-3-赌（72 -34- 200303303

(30) 耄克，12%)，MS: 11：1/6：=339.8(；]\/1 + + 11)。自苯基测酸及2-胺基-4_溴基-6_三氟甲基喹啉-3_腈製備成為固體之2-胺基-4·苯基-6_三氟甲基喹啉-3 _腈（47亳克，6%)，MS·· m/e = 313.8(M + + H)。自2 -甲氧基苯基硼酸製備成為固體之2_胺基-4气2_甲氧基苯基）-口奎淋-3-腈（35 毫克，5%)，MS: m/e = 275.7(M + + H)。自2,4 -二氯苯基硼酸製備成為固體之2_胺基_4_(2,4_二氯苯基）-4 4 - 3-腈（8 毫克，2 4%)，MS: ^/^314.0(1^1 ++ H)。自2 -氯苯基酸製備成為固體之胺基氯苯基口奎淋-3-腈（6 1 毫_克，11%)，ms: m/e = 279.9(M + + H)。自4-氯苯基硼酸製備成為固體之2-胺基气4_氯苯基）_ 口奎琳-3-腈（52 毫克，9%)，MS: m/e = 279.9(M + + H)。實例2 5 3 -胺甲基-4 -芳基p奎琳-2 -基胺之合成作用 (在反應流程II中的步騾5) 3 -胺甲基-4 -對-甲苯基喹啉-2 -基胺

將在THF (0.5毫升）中的2-胺基-4-對-曱苯基喹啉-3-腈 (46亳克，〇.丨77毫莫耳）之溶液在氬氣下緩慢加入在 THF(1毫升）中的LiAlH4(67.3毫克，1.77毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在4 0 °C下攪拌2小時。在一經冷卻至_ 2 0 °C 時，加入0.3亳升水及持續在室溫下攪拌1 5分鐘。將混合 -35- (31) 200303303

物溶解在醋酸乙S旨中及輕迪卡食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇 ^ y f過遽。將過滤物以水及 (YMC CombiPrep C18^ - 以自動化製備性 HPLc

紅5〇x2〇毫米’在〇」％TF 中的5-95% CH3CN之溶齋！； Μ梯度（經6.0分鐘），又=230亳微米，40毫升/分鐘之流逮）純化再溶解（dmf，ι毫升）之殘餘物，以得到成為固體之 3-胺甲基-6-氯基 5毫克（1 1 %)標題化合物。實例26 氣苯基）-p奎淋基月^

自2 -胺基-6 -氯基-4 - (2 -氟苯基）_ p奎琳-3 -腈以類似於實例2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克， 8%)，MS: m/e = 3 02.0(M + + H) 〇實例27

3 -胺甲基· 6 -氯基-仁苯基4 4 - 2 -基胺自2 -胺基-6 -氯基-4 -苯基p奎嘛—3 -腈以類似於貪例2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克，7 % )，M S : m/e = 2 83.1 (M + + H)。實例2 8 3-胺甲基-6-氯基- 4- (2-氯苯基）-ίΤ奎p林-2-基胺 -36 - 200303303 (32) 1^^·

Cl 自2 -胺基-6-氯基-4-(2-鼠豕基）-p奎琳-3-赌以類似於實例2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（3毫克， 10%)，MS: m/e = 3 16.9(M + + H)。實例2 9 3-胺甲基-4-苯基-6-二氣甲基林-2-基胺

自2-胺基-4 -琴基-6-二氣甲基峻淋-3 -腊以類似於貫例 2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克， 9%)，MS: m/e二3 17.3(M + + H)。實例3 0 3-胺甲基- 4- (2 -甲氧基苯基）-峻琳-2-基胺

h2n η 自2 -胺基- 4- (2-曱氧基苯基）奎琳-3-猜以類似於實例2 5 所說明之方法製備成為固體之標題化合物（1毫克，2%)， MS: m/e二279.1 (M + + H)。實例3 1 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-喹啉-2-基胺 -37- 200303303 (33)

Cl

自2 ·胺基-4 - (2，4 -二氯苯基）-p奎淋· 3 - 2猜以類似於貫例 2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（6毫克， 14%)，MS: m/e = 317.1(M + + H)。實例3 2 3-胺甲基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺

自2-胺基- 4-(2-氯苯基）-喹啉-3-腈以類似於實例25所說明之方法製備成為固體之標題化合物（3毫克，2%)，MS: m/e = 284.0(M + + H) 〇實例3 3 3-胺甲基- 4-(4-氯苯基）-喹啉-2-基胺

自2-胺基- 4-(4-氯苯基）-喹啉-3-腈以類似於實例25所說明之方法製備成為固體之標題化合物（2毫克，6%)，MS : m/e = 284.0(M + + H) 〇 -38- 200303303 (34)

實例3 4 3 -胺甲基-4 -木基峻琳· 2 -基胺

自2 -胺基-4 -苯基苯并p比1?足-3 -赌以類似於實例3所說明之方法製備成為淺黃色固體之標題化合物（0.56公克， 12%)，閃蒸點：225-226°C。醫師式治療法用之實例

實例A 可以慣例的方式製造包括以下成份的以膜塗佈之藥片：成份每一個藥片核心部份：式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克微結晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克無水乳糖 6 0.0毫克 70.0毫克普威隆（povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克殿粉乙醇酸鋼 12.5毫克 17.0毫克硬脂酸鎂 1 .5毫克 4.5毫克 (核心部份的重量） 120.0毫克 3 5 0.0毫克膜塗料：羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克聚乙二醇6 0 0 0 〇 . 8毫克 1.6毫克滑石粉 1 .3毫克 2.6毫克 39- 200303303 (35) 發明說明續頁氧化鐵（黃） 0.8毫克 1.6毫克二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克將活性成份過篩及與微結晶纖維素混合，並將混合物以在水中的聚乙烯基環吡啶酮之溶液粒化。將顆粒與澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂混合，並壓製，分別產生1 2 0或3 5 0毫克核心部份。將核心部份以上述的膜塗料之水溶液/懸浮液塗覆。

實例B 可以慣例的方式製造包括以下成份的膠囊·· 每一個膠囊 25.0毫克 150.0毫克 2 0.0毫克 5.0毫克成份式（I)化合物乳糖玉米澱粉滑石粉將成份過篩及混合，並填充在尺寸2之膠囊内。

實例C 注射溶液可以具有以下的組合物：式（I)化合物 3.0毫克聚乙二醇400 150.0毫克醋酸調整至pH5.0 注射溶液用的水調整至1 . 0毫升將活性成份溶解在聚乙二醇400與注射用的水（份量）之混合物中。將p Η以醋酸調整至5.0。將體積以加入殘餘的 -40- 200303303 (36) mmm'K :¾發壞駿贺題纖丨:鐵缝體鑛懸择丨緣离戀黎丨:丨; 水量調整至1. 〇毫升。將溶液過濾，使用適當過量的商品填充在小瓶内及消毒。

實例D 可以慣例的方式製造包括以下成份的軟白明膠膠囊：膠囊内容物 '式（I)化合物黃躐氫化之大豆油部份氫化之植物油大豆油膠囊内容物的重量白明膠膠囊白明膠甘油8 5 % K a r i ο η 8 3 二氧化鈥氧化鐵黃 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 1 10.0毫克 165.0毫克 75.0毫克 32.0毫克 8 · 〇毫克（乾物質） 0.4毫克 1.1毫克將活性成份溶解在溫熔融之其它成份中及將混合物填充在適當尺寸之軟白明膠膠囊内。根據常見的步驟處理填充之軟白明膠膠囊。實例Ε 可以慣例的方式製造包括以下成份的藥袋包·· 式（I)化合物 50.0毫克細粉末乳糖 1 0 1 5.0毫克 -41 - 200303303 (37) 發明說明續1 1400.0毫克 14.0毫克 1 0.0毫克 10。0毫克 1.0毫克

微結晶纖維素（AVICEL PH102) 羧甲基纖維素鈉聚乙烯環p比啶酮K 3 0 硬脂酸鎂調味添加齋J 將活性成份與乳糖、微結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合，並以在水中的聚乙婦基環吡啶酮之混合物粒化。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並填充在藥袋包内。 -42-

Claims

200303303 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I)化合物

其中 R1係氫或低碳院基； R2係雜環基、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低碳烷基Γ胺基或i素經單-、二-或三-取代之雜環基、芳基或獨立以自素、低碳烷基、低碳烷氧基、胺基或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代之芳基； R3及R4和與彼附著之碳原子共同形成苯基環（可將其視需要獨立以i素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代）或5 -、6-或7 -員飽和環（其可.視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以自素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以齒素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低緩烷氧基經單-、二-或三-取代）；及彼等醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係氫。 200303303 鎌專_細:讀:頁:、、 3. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R2係選自ρ比淀基、喊p定基、吱喃基、p塞嗯基、嗓基、苯并[1，3 ]二噁茂基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、二苯并咬喃基、p惡吐基、咪σ坐基、p塞嗤基、異嗔η坐基、峨口坐基、異遽17坐基、ρ惡二1:7坐基、ρ塞二峻基、三u坐基、四口坐基、嗔三峻基、P塞三峻基、P達嗪基、P比P井基、P比略啶基、氮呼基及嗎啉代之雜環基，可將該雜環基視需要獨立以卣素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低碳燒氧基經單-、二-或三-取代。 4. 根據申請專-利範圍第3項之化合物，其中R2係未經取代之嘧嗯基或未經取代之苯并[1，3 ]二噁茂基。 5. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R2係視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、胺基或全氟低碳烷基經鄰-、間-或對位-取代之苯基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2係2，4-二氯苯基。 7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成可視需要獨立以鹵素、低破烷基、全氟低竣烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代之苯基環。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成未經取代之苯基環或以鹵素或全氟低碳烷基經單-取代之苯基環。 9. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 200303303 申請專利範圍績頁 R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5 -、6 -或7 -員飽和環，其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以齒素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄭位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、低破貌基、全氟低竣燒基或低竣燒氧基經單-、二-或三-取代。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3及R4共同為

其中可將苯基部份視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單、二-或三-取代及R’係低碳烷基。 1 1 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3及R4共同為 200303303 申請專利範園績頁

其中可將苯基部份視需要獨立以自素、低碳燒基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代及R’係低碳烷基。 1 2 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R1係氫；R2_係視需要獨立以低碳烷基、鹵素、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經鄰-、間-或對位-取代之苯基； R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5-、6-或7·員飽和環（其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以_素、低碳燒基、全氟低碳燒基或低碳燒氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選自 Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、低竣燒基、全氟低碳烷基或低竣燒氧基經單-、二 -或三-取代）。 1 3 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R 1係氫；R2係視需要獨立以低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基經鄰-及/或對位-取代之苯基；R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成苯基環（可將其視需要以鹵素或全氟低碳烷基經單-取代）或R3及R4和與彼附著之碳原子 200303303 申請專利範園續頁一起形成5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自Ο 及S之雜原子，並可將該飽和環視需要以低碳烷基經單-取代，將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要在環結構中包括硫原子，並可將該芳族環視需要獨立以_素、低碳燒基、全氟低後燒基或低碳烷氧基經單-或二-取代）。 1 4.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係選自由·‘ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-5,6-二氮苯并[h]峻琳-2- 基胺， -' 3-胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[1,2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[6,7]環庚[1,2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺曱基- 4-(2,4-二氯苯基）-7 -甲氧基- 5H-茚并[l，2-b] 口比p定-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3，2-b]吡口足-2 -基胺’ 2- 胺曱基- l-(2,4-二氯苯基）-10H_9-氧雜_4-氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-h]喹淋-2 -基胺’ 200303303 申請專利範圍續頁 2-胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-6 -氣基-10H-9 -氧雜-4-氮雜非-3 -基胺’ 2- 胺甲基- 二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲- 3- 基胺’ 3- 胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-511-茚并[1，2-13]吡口足-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-9H-10-硫雜-4-氮雜菲- 3- 基胺， 3- 胺甲基_4_ (2,4-二氯苯基）-10 -氟基-6,7-二氫-5 H-苯并[6,7]環庚-[l，2-b]吡啶-2-基胺， 2- 胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡口足-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-9 Η-fO-硫雜-4 -氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺曱基-4-(2，4-二氯苯基）-10 -氟基-6,7·二氮- 5H -苯并[6,7]環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺曱基- 4_(2,4-二氯苯基）-7-氟基- 5H-茚并[l，2-b]吡呢-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-8-曱基-511-印并[1，2-13] 口足-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-9-甲氧基-5,6-二氮苯并 [h ] p奎琳-2 -基胺， 200303303 申請專利範園續頁 2 -胺甲基· 雜菲-3 -基 3-胺甲基-[h ]峻淋-2 2- 胺甲基· 雜菲-3 -基 3- 胺甲基-咱：-2 -基胺 3 -胺甲基-3 -胺甲基-3 -胺甲基_ 3 -胺甲基_ 3 -胺甲基-3 -胺甲基_ 3 -胺甲基-3 -胺甲基-3 -胺曱基_ 3 -胺甲基-及彼等在 1 5 . —種用於之式（I)化 (a)將式 -6-氯基-1-(2,4-二氯豕基）-1011-9-硫雜-4-氮胺， •4-(2,4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6-二氫苯并 "基胺’ -1-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-1011-9-氧雜-4-氮胺， 7-、/臭基-4-(2,4-二氯本基）-511-印并[1，2-13]叶匕， 4 -對-甲苯基ρ奎p林-2 -基胺， 6二_氯基-4-(2-氣苯基）-p奎淋-2-基胺， 6 -鼠基-4-木基峻淋-2 -基胺’ 6 -氯基- 4- (2-鼠豕基）-p奎琳-2-基胺’ 4-苯基-6-三氟甲基喹啉-2-基胺， 4-(2-甲氧基苯基）-喹啉-2-基胺， 4-(2,4-二氯苯基）-峻琳-2-基胺’ 4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 4-(4 -氯苯基丨-峻淋-2-基胺，及 4 -本基ρ奎琳-2 -基胺所組成的群組醫藥上可接受之鹽類。造如申請專利範圍第1至2項中任一項定義合物的方法，該方法包含：

200303303 申請專利範園續頁 (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項之定義）；還原成式

之胺之胺 NH2NH.

R, (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項之定義）；或 (b)將式 R4 (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項之定義）；烷基化成式之化合物 R3 (其中R1、R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項之定義）。 1 6.根據申請專利範圍第1 5項之方法製造根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物。 1 7 . —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至1 4 項中任一項之化合物及在醫藥上可接受之載體及/或佐劑。 1 8 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，係作為治療活性物質。 200303303 %_變醜獲 1 9 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，係作為治療及/或預防與D P P IV關連之疾病的治療活性物質。 2 0.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於治療及/或預防與D P P IV關連之疾病的應用。 2 1 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、高血壓、利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及/或代謝徵候群的應用。 2 2 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於製備供治療及/或預防與DPP IV關連之疾病的藥劑之應用。 2 3 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於製備供治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、高血壓、利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及/或代謝徵候群的藥劑之應用。 200303303 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 柒、本案若有化學式時，審揭示最能顯示發明特徵的化學式： NH, NHR1