KR20040081788A - 신규한 피리딘- 및 퀴놀린-유도체 - Google Patents

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KR20040081788A KR10-2004-7012463A KR20047012463A KR20040081788A KR 20040081788 A KR20040081788 A KR 20040081788A KR 20047012463 A KR20047012463 A KR 20047012463A KR 20040081788 A KR20040081788 A KR 20040081788A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
본 화합물은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병 및 손상된 포도당 내성과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

신규한 피리딘- 및 퀴놀린-유도체{NOVEL PYRIDINE- AND QUINOLINE-DERIVATIVES}
다이펩타이딜 펩티데이즈 IV 효소(EC.3.4.14.5, 이하 DPP-IV로 약칭함)는 여러 호르몬의 활성의 조절에 관여한다. 특히 DPP-IV는 인슐린 생성 및 분비의 가장 강력한 자극제중의 하나인 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1)을 효율적이고 신속하게 분해한다. DPP-IV를 억제하면 내인성 GLP-1의 효과를 강화하여, 보다 높은 혈장 인슐린 농도를 유도한다. 손상된 포도당 내성 및 유형 2 당뇨병을 앓는 환자에서, 보다 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화하여 조직 손상의 위험을 낮춘다. 결과적으로, DPP-IV 억제제는 손상된 포도당 내성 및 유형 2 당뇨병의 치료를 위한 약물 후보로 제시되어 왔다(예컨대, 빌하우어(Vilhauer)의 국제 출원공개 제 WO 98/19998 호 참조). 기타 당해 기술분야와 관련있는 사항은 국제 출원 공개 제 WO 99/38501 호, 독일 특허 제 19616486 호, 독일 특허 제 19834591 호, 국제 출원 공개 제 WO 01/40180 호, 국제 출원 공개 제 01/55105 호, 미국 특허 제 6110949 호, 국제 출원 공개 제 00/34241 호 및 미국 특허 제 6011155 호에서 찾을 수 있다.
본 발명은 신규한 피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 헤테로사이클릴; 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미노 또는 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 헤테로사이클릴; 아릴; 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 퍼플루오로-저급 알킬로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 아릴이고;
R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 페닐 환을 형성하고; 또는 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
본 발명자들은 혈장 포도당 수준을 매우 효율적으로 낮추는 신규한 DPP-IV 억제제를 발견하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성뿐 아니라 DPP-IV에 의하여 정상적으로 불활성화되는 펩타이드의 작용의 증폭이 치료 효능을 갖는 기타 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 또한 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병(Morbus Crohn), 비만 및/또는 대사성 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 이뇨제로 사용될 수 있고 고혈압의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 예상외로, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 다른 DPP-IV 억제제와 비교하여 개선된 치료 및 약리학적 특성(예: 약물동력학 및 생체이용률)을 보인다.
달리 지시하지 않은 경우, 하기 정의가 본원 발명을 기술하는데 사용되는 여러 용어의 의미 및 범주를 예시하고 한정하기 위하여 사용된다.
본원에서, "저급"이라는 용어는 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지4개로 구성되는 기를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 뜻하고, 불소, 브롬 및 염소가 바람직하다. 가장 바람직한 할로겐은 염소이다.
"알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 뜻한다. "저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 뜻한다. 나아가 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼로 예시된다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸 및 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
"퍼플루오로-저급 알킬"이라는 용어는 저급 알킬기의 모든 수소가 불소로 치환되거나 대체된 저급 알킬기를 뜻한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 헵타플루오로프로필이고, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 R'이 알킬인 R'-O- 기를 뜻한다. "저급 알콕시"라는 용어는 R'이 저급-알킬인 R'-O- 기를 뜻한다. 저급 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시 및 헥실옥시가 있고, 메톡시가 특히 바람직하다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 질소, 황 및 산소 또는 이의 조합로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 1가의 환형 라디칼을 뜻한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 다이벤조퓨라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴, 티아트라이아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐 및 모폴리노가 있다. 상기 헤테로사이클릴 잔기는 할로겐, 아미노, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로, 독립적으로, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐과 같은, 방향족 1가 단일- 또는 다중탄소환 라디칼을 뜻하고, 이는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 아미노 또는 퍼플루오로-저급 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등, 생체에 유해하지 않은 무기 또는 유기산과 상기 화학식 I의 화합물의 염을 포괄한다. 바람직한 산과의 염은 포름산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 메탄설폰산염이고, 염산염이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 양태에서, R1은 저급 알킬이고, 메틸 및 아이소프로필이 바람직하다. 바람직한 양태에서, R1은 수소이다.
본 발명의 다른 양태에서, R2는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 헤테로사이클릴이다. 바람직한 헤테로사이클릴 잔기 R2는 비치환 티에닐 및 비치환 벤조[1,3]다이옥솔릴이다. 바람직한 양태에서, R2는, 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 퍼플루오로-저급 알킬, 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 오르토-, 메타- 또는 파라-, 바람직하게는 오르토- 및 파라-치환된 아릴, 바람직하게는 페닐이다. 가장 바람직한 R2는 2,4-다이클로로-페닐이다.
한 양태에서, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐 환을 형성한다. 바람직하게는, 이 페닐 잔기는 비치환되거나, 또는 할로겐, 바람직하게는 염소, 또는 퍼플루오로-저급 알킬, 바람직하게는 트라이플루오로메틸로 단일-치환된다.
또 다른 양태에서, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환(환 A)을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환(환 B)에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐(예: 불소, 염소 및 브롬), 저급 알킬(예: 메틸), 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알콕시(예: 메톡시)로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
상기 환 A는 바람직하게는 비치환되거나 또는 메틸과 같은 저급 알킬로 치환되고, 환 B는 바람직하게는 페닐 또는 티에닐이고, 페닐이 특히 바람직하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된다.
본 양태의 바람직한 예는 다음과 같다:
상기 식중, 페닐부는 선택적으로 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, R'은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 더욱 바람직한 것은 다음과 같다:
상기 식중, 페닐부는 선택적으로 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있고, R'은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 식중 R1이 수소이고; R2는 선택적으로 저급 알킬(예: 메틸), 할로겐(예: 염소 및 불소), 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알콕시(예: 메톡시)로 독립적으로 오르토-, 메타- 또는 파라-치환된, 바람직하게는 오르토- 및 파라-치환된 페닐, 특히 바람직하게는 2,4-다이클로로-페닐이고; R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐(예: 불소, 염소 및 브롬), 저급 알킬(예: 메틸), 퍼플루오로-저급 알킬(예: 트라이플루오로메틸) 또는 저급 알콕시(예: 메톡시)로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,8-다이메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-벤조[4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-2-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-티에노[2,3-h]퀴놀린-2-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-6-플루오로-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-9H-10-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-10-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-플루오로-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-8-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-9-메톡시-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
2-아미노메틸-6-클로로-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,9-다이메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
3-아미노메틸-7-브로모-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
3-아미노메틸-4-p-톨릴-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
3-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민; 및
3-아미노메틸-4-페닐-퀴놀린-2-일아민.
R2가 오르토-치환된 페닐인 화학식 I의 화합물은 광학적으로 순수한 이성질체 또는 라세미체의 유형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이 모든 유형을 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 양태를 나타내고 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 되돌아가는 전환이 가능한 유도체를 제공하는 작용기로 유도체화될 수 있다고 인정된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 및 II에서 개설된 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 반응식 I에서, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고; R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 II에서, R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 페닐 환을 형성하고; R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 상기 화학식 I 및 V의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 화학식 II 및 VI의 나이트릴을 환원하여 각각 상기 화학식 Ia 및 Ib의 아민을 생성하는 것을 포함한다. 이 환원은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 실시한다. 예컨대, 환원은 비활성 용매중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드를 사용하여 실시될 수 있다.
화학식 II의 나이트릴은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수있다. 이러한 공정중 하나는 2-(2,4-다이클로로-벤질리덴)-말로노나이트릴과 같은 아릴리덴 말로노나이트릴 III과 α-테트랄론과 같은 케톤 IV의 반응이다. 예컨대, 반응은 메탄올과 같은 비활성 용매중 아세트산 암모늄과 함께 가열함으로써 실시될 수 있다.
상기 화학식 VI의 나이트릴은 2-아미노-4-브로모-퀴놀린-3-카보나이트릴 및 아릴보론산으로부터 "스즈키 커플링(Suzuki coupling)"과 같은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예컨대, 반응은 비활성 용매중 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 화합물, K3PO4와 같은 염기 및 선택적으로 포스피노 화합물, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐과 같은 첨가제와 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. 2-아미노-4-브로모-퀴놀린-3-카보나이트릴은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의하여 이사토산 무수물로부터 여러 단계에서 수득할 수 있다.
상기 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 알킬화 공정(예: 문헌 [Bar-Haim, G.; Kol, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2663])에 의하여, 각각 대응하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다.
나아가 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사성 증후군, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용될 수 있다.
그러므로, 또한 본 발명은 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사성 증후군과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서의 사용, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이뇨제로서의 사용 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사성 증후군과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 본 방법은 상기 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 고혈압 또는 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
나아가 본 발명은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사성 증후군과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 질병이 고혈압인 경우의 상기 용도 또는 이뇨제로서의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사성 증후군과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 질병이 고혈압인 경우의 상기 용도 또는 이뇨제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
상기 방법 및 용도에 있어서, 다음의 질병이 바람직한 양태와 관련이 있다: 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 비만 및/또는 대사성 증후군, 바람직하게는 인슐린 비의존성 당뇨병 및/또는 손상된 포도당 내성.
화학식 I의 화합물은 하기 방법, 실시예의 방법 또는 유사 방법에 의하여 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기 방법 또는 실시예와 유사한 방법 또는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 실시하였다.
DPP-IV 억제제의 활성은 인간 혈장 풀(pool)로부터 유도된 천연 인간 DPP-IV 또는 재조합 인간 DPP-IV로 분석될 수 있다. 다른 공여자로부터의 인간 시트르산염 혈장을 수집하고, 멸균 조건하에서 0.2마이크론 막을 통해 여과하고 1ml 분량을 급속 냉동하고 사용할 때까지 -120℃에서 저장한다. 전체 분석 용적 100㎕중 비색 DPP-IV 분석에서 인간 혈장 5 내지 10㎕, 형광 분석에서 인간 혈장 1.0㎕를 효소원으로 사용한다. N-말단 및 막횡단 영역으로 제한된, 아미노산 31 내지 766의 인간 DPP-IV 서열의 cDNA를 피키아 패스토리스(pichia pastoris)로 복제한다. 인간 DPP-IV가 발현되고 크기 배제 및 음이온과 양이온 크로마토그래피를 포함한 통상적인 관 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 정제한다. 쿠마시 블루(Coomassie blue) SDS-PAGE의 최종 효소 제제의 순도는 95% 초과이다. 전체 분석 용적 100㎕중 비색 DPP-IV 분석에서 20ng rec-h DPP-IV 형광 분석에서 2ng rec-h DPP-IV를 효소원으로 사용한다.
형광생성 분석에서 칼바이오켐(Calbiochem) No 125510의 Ala-Pro-7-아미도-4-트라이플루오로메틸쿠마린을 기질로 사용한다. 10% DMF/H2O중 20mM 원액을 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다. IC50측정에서 50μM의 최종 기질 농도를 사용한다. 동력학 매개변수를 Km, Vmax, Ki로서 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 10μM 내지 500μM로 다양하다.
비색 분석에서 바켐(Bachem) L-1115의 H-Ala-Pro-pNA.HCl을 기질로 사용한다. 10% MeOH/H2O중 10mM 원액을 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다. IC50측정에서 200μM의 최종 기질 농도를 사용한다. 동력학 매개변수를 Km, Vmax, Ki로서 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 100μM 내지 2000μM로 다양하다.
형광은 여기 파장 400nm 및 방출 파장 505nm에서 10 내지 30분동안 매 15초마다 계속적으로 퍼킨 엘머 루미네센스 스펙트로미터(Perkin Elmer Luminescence Spectrometer) LS 50B로 검출한다. 초기 속도 상수는 최적의 선형 회귀법에 의하여 계산한다.
비색 분석 기질로부터 유리되는 pNA의 흡수는 405nM에서 30 내지 120분동안 매 2분마다 계속적으로 패커드 스펙트라카운트(Packard SpectraCount)로 검출한다. 초기 속도 상수는 최적의 선형 회귀법에 의하여 계산한다.
DPP-IV 활성 분석은 전체 분석 용적 100㎕중 37℃에서 96 웰 플레이트에서 실시한다. 분석 완충액은 0.1mg/ml BSA 및 100mM의 NaCl을 함유하는 50mM Tris/HCl pH 7.8로 구성된다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해하고, 10% DMSO/H2O중 목적하는 농도로 희석한다. 분석중 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 이 농도에서 DMSO에 의한 효소 불활성화는 5% 미만이다. 화합물은 효소로 사전배양(37℃에서 10분)하거나 하지 않는다. 효소 반응은 기질 투입후 즉시 혼합으로 시작된다.
시험 화합물의 IC50측정은 5개 이상의 상이한 화합물 농도의 DPP-IV 억제의 비선형 최적 회귀법에 의하여 계산된다. 효소 반응의 동력학적 매개변수를 5개 이상의 상이한 기질 농도 및 5개 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산한다.
하기 표에서 나타내는 바와 같이 본 발명의 바람직한 화합물은 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50값을 나타낸다:
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예컨대 경구 투여(예: 정제, 코팅제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁제의 형태), 직장 투여(예: 좌제의 형태), 비경구 투여(예: 주사 용액 또는 주입 용액의 형태) 또는 국소 투여(예: 연고, 크림 또는 오일의 형태)될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 생산은 상기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료 활성 물질과 조합하여, 적절한, 비독성의, 비활성의, 치료적으로 혼화성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요한 경우, 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레누스제제 투여 형태로 함으로써 당해 기술분야의 숙련자에게 친숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예컨대, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 코팅제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체 물질은, 예컨대, 야채유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 의존하나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 요구되지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 생산에 적절한 담체 물질은, 예컨대, 물, 폴리올, 자당, 전화당 등이다. 주사 용액에 적절한 담체 물질은, 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 야채유이다. 좌제에 적절한 담체 물질은, 예컨대, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방성 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유탁화제, 농도 개선제, 향미 개선제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충 물질, 용해제, 착색제, 차폐제 및 항산화제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 질병, 환자의 나이 및 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 제한범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각 특정한 경우에 개개의 필요에 맞게 조절된다. 성인 환자에 대하여 1일 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물동력학적 양상에 따라 화합물을 하나 또는 수개의 일일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3회 투여량 단위로 투여할 수 있다.
알맞게는 약학 제제는 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시한다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
약어
NMR = 핵자기공명분광, MS = 질량 분석, aq = 수성, THF = 테트라하이드로퓨란, DMF = 다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸설폭사이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, satd. = 포화된, r.t. = 실온, fp. = 인화점.
실시예 1
아릴 메틸리덴 말로노나이트릴의 합성
2-(2,4-다이클로로-벤질리덴)-말로노나이트릴
아르곤 대기하에서, 2,4-다이클로로벤즈알데하이드(30.00g, 171mmol) 및 말로노나이트릴(13.59g, 206mmol)을 1-부탄올(350ml)중에 현탁하였다. 15분간 교반한 후, 실온에서 피페리딘 8적을 첨가하였다. 추가적인 3시간동안 교반한 후, 다이에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 다이에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물(MS: m/e = 222.8(M+))을 무색의 고체(35.34g, 92%)로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, d6-DMSO, 25℃): δ(ppm) = 7.45(1H, m), 7.59(1H, m), 8.18(2H, m).
실시예 2
2-아미노-니코티노나이트릴의 합성(반응식 I의 과정 1)
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-3-카보나이트릴
2-(2,4-다이클로로-벤질리덴)-말로노나이트릴(1.125g, 5mmol), α-테트랄론(735mg, 5mmol), 아세트산 암모늄(578mg, 7.5mmol) 및 톨루엔(5ml)의 혼합물을 3시간동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각한 직후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해하고 satd. NaHCO3, 물 및 satd. NaCl로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 그후 용매를 증발하고 표제 화합물(868mg, 47%), (MS: m/e = 365.9(M+H+))을 관 크로마토그래피(실리카겔, 헥산, 에틸아세테이트)에 의하여 잔여물로부터 단리하였다.
하기 2-아미노-니코티노나이트릴을 상기 과정과 유사하게 제조하였다:
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴(MS: m/e = 352.0(M+H+))을 1-인다논으로부터 고체(322mg, 18%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴(MS: m/e = 379.9(M+))을 1-벤조수베론으로부터 고체(730mg, 38%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴(MS: m/e = 381.8(M+)을 5-메톡시-1-인다논으로부터 고체(715mg, 37%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,8-다이메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴(MS: m/e = 412.0(M+H+))을 5,6-다이메톡시-1-인다논으로부터 고체(180mg, 9%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-벤조[4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-3-카보나이트릴(MS: m/e = 354.0(M+H+))을 벤조퓨란-3-(2H)온으로부터 고체(128mg, 13%)로 제조하였다.
실시예 3
3-아미노메틸-피리딘-2-일아민의 합성(반응식 I의 과정 2)
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민
아르곤 대기하에서, THF(1ml)중 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-3-카보나이트릴(200mg, 0.58mmol)의 용액을 THF(1ml)중 LiAlH4(162mg, 4.26mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고 물(0.2ml)을 첨가하였다. 15분후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 데칼라이트를 통하여 여과하였다. 그후 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올, 다이클로로메탄)에 의한 정제로 표제 화합물(MS: m/e = 369.9(M+H+))을 밝은 황색의 고체(53mg, 26%)로 수득하였다.
실시예 4
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 355.8(M+H+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(64mg, 67%)로 수득하였다.
실시예 5
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 383.9(M+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(40mg, 25%)로 수득하였다.
실시예 6
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 385.9(M+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(14mg, 9%)로 수득하였다.
실시예 7
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,8-다이메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 415.9(M+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,8-다이메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(9mg, 6%)로 수득하였다.
실시예 8
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-벤조[4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 357.8(M+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-벤조[4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(0.8mg, 62%)로 수득하였다.
실시예 9
아릴 메틸리덴 말로노나이트릴로부터 3-아미노메틸-피리딘-2-일아민의 고효율 합성(반응식 I의 과정 3)
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민
2-(2,4-다이클로로-벤질리덴)-말로노나이트릴(95mg, 0.4mmol), 크로만-4-온(59mg, 0.4mmol), 아세트산 암모늄(78mg, 1.2mmol) 및 톨루엔(4ml)을 반응 바이알에 놓고 118℃에서 하룻밤동안 진탕하였다. 냉각 및 여과한 후, 용액을 진공 원심분리기(45℃)에서 증발하고 잔여물을 자동화된 제조용 HPLC(YMC 콤비프렙(CombiPrep) C18 관 50×20mm, 용매 구배 6.0분동안 0.1% TFA(aq)중 5 내지 95% CH3CN, λ=230nm, 유속 40ml/분)에 의하여 정제하였다. 수득한 고체(28mg)를 THF(1ml)에 용해하고 아르곤 대기하에서 반응 바이알내 THF 1ml중 리튬 알루미늄 하이드라이드 100mg의 냉각된(0℃) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 우선 진탕하고 이어 40℃에서 4시간동안 진탕하였다. 냉각한 직후, 물을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 원심분리기(45℃)에서 증발하였다. 재용해한(DMF, 1ml) 잔여물을 자동화된 제조용 HPLC(YMC 콤비프렙 C18 관 50×20mm, 용매 구배 6.0분동안 0.1% TFA(aq)중 5 내지 95% CH3CN, λ=230nm, 유속 40ml/분)에 의하여 정제하여 표제 화합물((MS: m/e = 371.9(M+H+)) 11mg(7%)을 고체로 수득하였다.
실시예 10
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-티에노[2,3-h]퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 376.0(M+H+))을 6,7-다이하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 11
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-6-플루오로-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 390.2(M+H+))을 6-플루오로-크로만-4-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 12
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 388.2(M+H+))을 티오크로만-4-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 13
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.1(M+H+))을 3-메틸-인단-1-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 14
2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-9H-10-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 388.2(M+H+))을 아이소티오크로만-4-온으로부터 상기실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 15
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-10-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 402.0(M+H+))을 3-플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵탄-5-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 16
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-플루오로-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 374.3(M+H+))을 5-플루오로-1-인다논으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 17
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-8-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.0(M+H+))을 6-메틸-인단-1-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 18
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-9-메톡시-5,6-다이하이드록시-벤조[h]퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 400.3(M+H+))을 7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 19
2-아미노메틸-6-클로로-1-(2,4-다이하이드로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 422.0(M+H+))을 6-클로로-티오크로만-4-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 20
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,9-다이메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 398.0(M+H+))을 5,7-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 21
2-아미노메틸-1-(2,4-다이하이드로-페닐)-6-메틸-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 386.2(M+H+))을 6-메틸-크로만-4-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 22
3-아미노메틸-7-브로모-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 435.0(M+H+))을 5-브로모-인단-1-온으로부터 상기 실시예 9에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체로 수득하였다.
실시예 23
퀴놀린-3-카보나이트릴의 합성
a) 2-아미노-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보나이트릴
나트륨 하이드라이드(60%, 6.05g, 151.3mmol)를 DMF(210ml)중 말로노나이트릴(10g, 151.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 이사토산 무수물(22.2g, 136.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 1.4ℓ에 붓고 여과하였다. 여과액을 HCl 37%로 산성화하고, 1시간동안 교반하고, 침전물을 단리하였다. 감압하 40℃에서 건조한 후, 황색의 고체를 DMF(100ml)에 용해하고 120℃에서 10분간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(1.5ℓ)에 붓고, 여과에 의하여 표제 화합물(MS: m/e = 185.1(M+)) 24.33g(96%)을 황색의 고체로 단리하고 50℃에서 감압하 건조하였다.
b) 2-아미노-4-브로모-퀴놀린-3-카보나이트릴
2-아미노-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보나이트릴(6g, 32.4mmol)을 아세토나이트릴(2ℓ)에 현탁하였다. 인 3브롬화물(33g, 11.5ml, 122mmol) 및 브롬(19.15g, 6.15ml, 120mmol)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발하고, 잔여물을 1N NaOH에 용해하였다. 표제 화합물(MS: m/e = 248.2(M+)) 5.05g(62%)을 여과에 의하여 단리하고, 물로 세척하고, 건조하였다.
실시예 24
2-아미노-4-아릴-퀴놀린-3-카보나이트릴의 합성(반응식 II의 과정 4)
2-아미노-4-p-톨릴-퀴놀린-3-카보나이트릴
2-아미노-4-브로모-퀴놀린-3-카보나이트릴(248mg, 1mmol), 4-메틸페닐붕산(204mg, 1.5mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(11mg, 0.05mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(39mg, 0.10mmol) 및 K3PO4(425mg, 2mmol)을 톨루엔 4ml에 현탁하고(아르곤 대기) 21시간동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르에 용해하고, aq. NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발하고 표제 화합물(MS: m/e = 259.9(M+H+)) 46mg(18%)을 관 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 100:0 - 85:15)에 의하여 잔여물로부터 단리하였다.
하기 2-아미노-4-아릴-퀴놀린-3-카보나이트릴을 상기 과정과 유사하게 제조하였다:
2-아미노-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 298.2(M+H+))을 2-플루오로페닐붕산 및 2-아미노-4-브로모-6-클로로-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 고체(54mg, 10%)로 제조하였다.
2-아미노-6-클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 279.8(M+H+))을 페닐붕산 및 2-아미노-4-브로모-6-클로로-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 고체(60mg, 11%)로 제조하였다.
2-아미노-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 313.7(M+H+))을 2-클로로페닐붕산 및 2-아미노-4-브로모-6-클로로-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 고체(33mg, 5%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-6-페닐-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 339.8(M+H+))을 2-플루오로페닐붕산 및 2-아미노-4-브로모-6-페닐-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 고체(72mg, 12%)로 제조하였다.
2-아미노-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 313.8(M+H+))을 페닐붕산 및 2-아미노-4-브로모-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 고체(47mg, 6%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 275.7(M+H+))을 2-메톡시페닐붕산으로부터 고체(35mg, 5%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 314.0(M+H+))을 2,4-다이클로로페닐붕산으로부터 고체(8mg, 2.4%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 279.9(M+H+))을 2-클로로페닐붕산으로부터 고체(61mg, 11%)로 제조하였다.
2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴(MS: m/e = 279.9(M+H+))을 4-클로로페닐붕산으로부터 고체(52mg, 9%)로 제조하였다.
실시예 25
3-아미노메틸-4-아릴-퀴놀린-2-일아민의 합성(반응식 II의 과정 5)
3-아미노메틸-4-p-톨릴-퀴놀린-2-아민
아르곤 대기하에서 THF(0.5ml)중 2-아미노-4-p-톨릴-퀴놀린-3-카보나이트릴(46mg, 0.177mmol)의 용액을 THF(1ml)중 LiAlH4(67.3mg, 1.77mmol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. -20℃로 냉각한 후, 물 0.3ml를 첨가하고 교반을 실온에서 15분간 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해하고 데칼라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발하였다. 재용해한(DMF, 1ml) 잔여물을 자동화된 제조용 HPLC(YMC 콤비프렙 C18 관 50×20mm, 용매 구배 6.0분동안 0.1% TFA(aq)중 5 내지 95% CH3CN, λ=230nm, 유속 40ml/분)에 의하여 정제하여 표제 화합물 5mg(11%)을 고체로 수득하였다.
실시예 26
3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 302.2(M+H+))을 2-아미노-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(4mg, 8%)로 수득하였다.
실시예 27
3-아미노메틸-6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 283.1(M+H+))을 2-아미노-6-클로로-4-페닐-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(4mg, 7%)로 수득하였다.
실시예 28
3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 316.9(M+H+))을 2-아미노-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(3mg, 10%)로 수득하였다.
실시예 29
3-아미노메틸-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 317.3(M+H+))을 2-아미노-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(4mg, 9%)로 수득하였다.
실시예 30
3-아미노메틸-4-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 279.1(M+H+))을 2-아미노-4-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(1mg, 2%)로 수득하였다.
실시예 31
3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 317.1(M+H+))을 2-아미노-4-(2,4-다이클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(6mg, 14%)로 수득하였다.
실시예 32
3-아미노메틸-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 284.0(M+H+))을 2-아미노-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(3mg, 2%)로 수득하였다.
실시예 33
3-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e = 284.0(M+H+))을 2-아미노-4-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 25에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 고체(2mg, 6%)로 수득하였다.
실시예 34
3-아미노메틸-4-페닐-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(fp.: 225-226℃)을 2-아미노-4-페닐-벤조피리딘-3-카보나이트릴로부터 상기 실시예 3에서 기술한 방법과 유사하게 제조하여 밝은 황색의 고체(0.56mg, 12%)로 수득하였다.
갈레누스제제 실시예
실시예 A
하기 성분을 함유하는 막 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 체로 거르고 미세결정 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350mg의 내용물을 수득하였다. 내용물을 상기 코팅막의 수성 용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분들을 체로 거르고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
하기 성분을 함유하는 주사 용액을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액을 위한 물(부)의 혼합물에 용해한다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정한다. 물의 잔여량을 첨가하여 용적을 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 충분히 공급하여 바이알에 충진하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 가온 용융 상태의 다른 성분에 용해하고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사켓(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토오스, 미세결정 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향미제와 혼합하고 사켓에 충진한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 헤테로사이클릴; 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로-저급 알킬, 아미노 또는 할로겐으로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 헤테로사이클릴; 아릴; 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 퍼플루오로-저급 알킬로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 아릴이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 페닐 환을 형성하고; 또는 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 피리딜, 피리미디닐, 퓨릴, 티에닐, 인돌릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 다이벤조퓨라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴, 티아트라이아졸릴, 피리다질, 피라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐 및 모폴리노로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 이 헤테로사이클릴이 선택적으로 할로겐, 아미노, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 비치환 티에닐 또는 비치환 벤조[1,3]다이옥솔릴인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노 또는 퍼플루오로-저급 알킬로 독립적으로 오르토-, 메타 또는 파라-치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 2,4-다이클로로-페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 페닐 환을 형성하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 비치환 페닐 환 또는 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알킬로 단일-치환된 페닐 환을 형성하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고, 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3및 R4가 함께
    이고, 이때 페닐부는 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, R'은 저급 알킬인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R3및 R4가 함께
    이고, 이때 페닐부는 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, R'은 저급 알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2는 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 오르토-, 메타- 또는 파라-치환된 페닐이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된이종원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2는 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로 독립적으로 오르토- 및/또는 파라-치환된 페닐이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 선택적으로 할로겐 또는 퍼플루오로-저급 알킬로 단일-치환될 수 있는 페닐 환을 형성하거나, 선택적으로 O 및 S로부터 선택된 이종원자를 함유하고 선택적으로 저급 알킬로 단일-치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원의 포화된 환을 형성하고, 이 포화된 환은 선택적으로 환 구조에 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 방향족 환에 오르토-결합되고, 이 방향족 환은 선택적으로 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로-저급 알킬 또는 저급 알콕시로 독립적으로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,8-다이메톡시-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-벤조[4,5]퓨로[3,2-b]피리딘-2-일아민;
    2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5,6-다이하이드로-티에노[2,3-h]퀴놀린-2-일아민;
    2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-6-플루오로-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-9H-10-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-10-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7-플루오로-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-8-메틸-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-9-메톡시-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
    2-아미노메틸-6-클로로-1-(2,4-다이클로로-페닐)-10H-9-티아-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-7,9-다이메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]퀴놀린-2-일아민;
    2-아미노메틸-1-(2,4-다이클로로-페닐)-6-메틸-10H-9-옥사-4-아자-페난트렌-3-일아민;
    3-아미노메틸-7-브로모-4-(2,4-다이클로로-페닐)-5H-인데노[1,2-b]피리딘-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-p-톨릴-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-6-클로로-4-페닐-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-페닐-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2,4-다이클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민;
    3-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-2-일아민; 및
    3-아미노메틸-4-페닐-퀴놀린-2-일아민
    으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. (a) 하기 화학식 II의 나이트릴을 환원하여 하기 화학식 Ia의 아민을 생성하는 단계:
    [상기 식에서,
    R2, R3및 R4는 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다]; 또는
    (b) 하기 화학식 Ia의 아민을 알킬화하여 하기 화학식 Ic의 화합물을 생성하는 단계:
    화학식 Ia
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다]
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법에 의하여 제조된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병(Morbus Crohn), 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질병, 비만 및/또는 대사성 증후군과 같은 DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  21. DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염, 크론병, 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질병, 비만 및/또는 대사성 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. DPP-IV와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 손상된 포도당 내성, 장 질병, 궤양성 대장염,크론병, 고혈압, 이뇨제가 유리한 효과를 갖는 질병, 비만 및/또는 대사성 증후군의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 상기 신규한 화합물, 제조방법, 치료 및/또는 예방 방법 및 본 화합물의 용도.
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