KR20050057654A - 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 ｋ 채널 개방제 - Google Patents

고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 ｋ 채널 개방제 Download PDF

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Abstract

활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 기재하였다.
<화학식 I>
상기 식 중,
고리 A는 R4에 의해 치환될 수 있고, O, N 또는 S 중 어느 하나를 함유하는 5-원 헤테로고리 고리이고,
R1은 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 수소, 할로겐, 카르복시, 아미노, 알킬, 알콕시카르보닐, 알케닐 또는 시클로알킬이고;
R3은 아릴, 헤테로고리 또는 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고, 각 치환기는 치환될 수 있다.

Description

고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 Ｋ 채널 개방제 {Large Conductance Calcium-Activated Ｋ Channel Opener}
본 발명은 5-원 헤테로고리 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 우수한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제에 관한 것이며, 이는 빈뇨, 요실금, 뇌 경색, 지주막하 출혈 등과 같은 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
칼륨은 가장 풍부한 세포내 양이온이고 생리적 항상성을 유지하는데 매우 중요하다. 칼륨 채널은 거의 모든 척추동물 세포에 존재하고, 이들 채널을 통한 칼륨 유입은 과분극된 휴지 막 전위 유지에 필수적이다.
고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 칼륨 채널 (또한, BK 채널 또는 맥시 (maxi)-K 채널)은 특히 뉴런 및 평활근 세포에서 발현된다. 세포내 칼슘 농도의 증가와 막의 탈분극 모두가 맥시-K 채널을 활성화시킬 수 있으므로, 맥시-K 채널은 전압-의존성 칼슘 유입을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 한다고 여겨져 왔다. 세포내 칼슘 농도의 증가는 신경전달물질의 방출, 평활근의 수축, 세포 성장 및 사멸 등과 같은 많은 과정을 매개한다. 사실상, 맥시-K 채널의 개방은 강력한 막 과분극을 유발하기 때문에 이러한 칼슘-유도성 반응이 억제된다. 따라서, 맥시-K 채널을 개방하는 활성을 갖는 물질은 탈분극으로 매개되는 여러가지 생리적 반응을 억제함으로써 뇌 경색, 지주막하 출혈, 빈뇨, 요실금 등과 같은 질환의 치료에 잠재력이 있다고 기대된다.
고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 칼륨 채널 개방제에 대한 각종 보고들이 있다. 예를 들어, 국제 공개 W096/40634 및 WO99/36069에 피롤 유도체가 개시되어 있고, 일본 가특허 공개 제2000-351773호에 푸란 유도체가 개시되어 있으며 국제 공개 WO98/04135에 페닐기 또는 벤질기로 치환된 질소를 함유하는 5-원 유도체가 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 5-원 헤테로고리 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 우수한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제를 제공하는 것이며, 이는 빈뇨, 요실금, 뇌 경색, 지주막하 출혈 등과 같은 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명자는 상기 문제를 해결하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 특정 종류의 5-원 헤테로고리 화합물이 우수한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방 활성을 가짐을 발견함으로써 본 발명을 달성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 기재된 바와 같다.
[1] 활성 성분으로서 화학식 (I)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 수소, 할로겐, 카르복시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 시클로알킬이고;
R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
[2] 상기 [1]에 있어서,
R1은 (1) 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (3) 니트로, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 카르복시, (4) 포르밀, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노, (5) 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬, (6) 알콕시카르보닐, (7) 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 알케닐 또는 (8) 시클로알킬이고;
R3은 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[3] 상기 [1] 또는 상기 [2]에 있어서,
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리이고;
R2는 카르복시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 알케닐이고;
R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[4] 상기 [1]에 있어서,
R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 (2) 할로겐 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리이고;
R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알콕시카르보닐, 알킬술
포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[5] 상기 [1]에 있어서,
R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐 또는 (3) 알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜이고;
R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, (4) 알콕시카르보닐알킬, (5) 알킬술포닐카바모일알킬, 또는 (6) 테트라졸릴알킬이고;
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시, 알킬, 디알킬아미노 또는 알킬티오에 의해 치환될 수 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[6] 상기 [1]에 있어서,
R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, 또는 (4) 알콕시카르보닐알킬이고,
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[7] 상기 [1]에 있어서,
R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
R2는 (1) 카르복시알킬 또는 (2) 알콕시카르보닐알킬이고;
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜 또는 (7) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[8] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, R2가 카르복시메틸 또는 알콕시카르보닐메틸인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[10] 화학식 (Ⅱ)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 치환된 알킬이고;
R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
단, R1 및 R3이 페닐인 경우, R2는 카르복시메틸 또는 에톡시카르보닐메틸이 아니다.
[11] 상기 [10]에 있어서,
R1은 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐, 또는 2개의 할로겐에 의해 치환된 아릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[12] 상기 [10] 또는 [11]에 있어서,
R1이 (1) 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴 (2) 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 니트로, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해서 치환될 수 있는 알킬이고;
R3은 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[13] 상기 [10] 또는 [11]에 있어서,
R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리이고;
R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해서 치환될 수 있는 히드록시카바모일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[14] 화학식 (Ⅲ)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 티에닐, 또는 2개의 할로겐에 의해 치환된 아릴이고;
R2는 치환된 알킬이고;
R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
단, R1이 2-티에닐인 경우, R3은 2-티에닐이 아니다.
[15] 상기 [14]에 있어서,
R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R3는 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[16] 상기 [14]에 있어서,
R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[17] 상기 [10] 또는 상기 [14]에 있어서,
R1은 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, (4) 알콕시카르보닐알킬, (5) 알킬술포닐카바모일알킬 또는 (6) 테트라졸릴알킬이고;
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 또는 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시, 알킬, 디알킬아미노 또는 알킬티오에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[18] 상기 [17]에 있어서,
R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬 또는 (3) 알콕시카르보닐알킬이고;
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 제약상 허용가능한 염.
[19] 상기 [17]에 있어서,
R2는 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이고;
R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피디미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜 또는 (7) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[20] 상기 [17] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서,
R2는 카르복시메틸 또는 알콕시카르보닐메틸인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[21] 상기 [17] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서,
고리 A가 푸란 또는 티오펜인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[22] 본 명세서의 실시예 및 바람직한 실시예 내에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
[23] 상기 [10] 내지 [22] 중 어느 하나에 따른 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 의약품.
[24] 활성 성분으로서 상기 [10] 내지 [22] 중 어느 하나에 따른 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[25] 상기 [1] 내지 [9] 및 [24] 중 어느 하나에 있어서,
빈뇨증 또는 요실금의 예방 및/또는 치료를 위한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
[26] 하기 화학식 (Ⅰ)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능함 염.
<화학식 Ⅰ>
상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 수소, 할로겐, 카르복시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 시클로알킬이고;
R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
[27] 상기 [26]에 있어서,
R1은 (1) 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 니트로, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 카르복시, (4) 포르밀, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노, (5) 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬, (6) 알콕시카르보닐, (7) 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 알케닐 또는 (8) 시클로알킬이고;
R3은 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
바람직한 실시양태의 기술
"알킬", 및 "알킬티오", "알킬술피닐" 및 "알킬술포닐" 중의 알킬의 예로는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 더 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. C1-4 알킬이 바람직하다.
"알콕시", 및 "알콕시카르보닐" 중의 알콕시의 예로는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 더 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥소시 등을 들 수 있다. C1-4 알콕시가 바람직하다.
"알케닐"의 예로는 선형 또는 분지형 C2-7 알케닐, 더 구체적으로는 비닐, 알릴, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다. C2-5 알케닐이 바람직하다.
"알카노일"의 예로는 선형 또는 분지형 C2-7 알카노일, 더 구제척으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다. C2-5 알카노일이 바람직하다.
"시클로알킬"의 예로는 C3-8 시클로알킬, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬을 들 수 있다.
"할로겐"의 예로는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있으며, 플루오르, 염소가 바람직하다.
"아릴"의 예로는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 C6-14 아릴, 구체적으로 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 안트릴 등을 들 수 있다. 페닐 및 나프틸이 바람직하다.
"헤테로고리" 및 "헤테로고리-치환된 카르보닐" 중의 헤테로고리의 예로는 질소, 산소 및 황 등으로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자(들)를 함유하며 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 5- 내지 14-원 헤테로고리를 들 수 있다.
모노시클릭 헤테로시고리의 예로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하며 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로고리가 바람직하고, 이의 구체적인 예로는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라디닐 및 모르폴릴 등을 들 수 있다.
비시클릭 헤테로고리의 예로는 상기 동일한 또는 다른 모노시클릭 헤테로고리 2개가 융합된 비시클릭 헤테로고리 또는 상기 모노시클릭 헤테로고리와 벤젠이 융합된 비시클릭 헤테로고리가 바람직하고, 이의 구체적인 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리딜, 퀴녹살릴, 디히드로퀴녹살릴, 프탈라디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥사닐, 크로메닐, 인돌리디닐, 퓨리닐, 퀴누클리디닐, 트리히드로시클로펜타티에닐, 벤조티아닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 인돌리닐, 크로마닐, 티오페노피리딜, 푸라노피리딜, 디히드로벤조피라닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐 등을 들 수 있다.
트리시클릭 헤테로고리의 예로는 상기 모노시클릭 헤테로고리와 상기 비시클릭 헤테로고리가 융합된 트리시클릭 헤테로고리 또는 상기 모노시클릭 헤테로고리와 2개의 벤젠이 융합된 트리시클릭 헤테로고리가 바람직하고, 이의 구체적인 예로는 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크산테닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 펜아지닐 및 페녹사지닐 등을 들 수 있다.
바람직한 헤테로고리의 예로는 1개 이상의 방향족 고리를 가지는 헤테로고리를 들 수 있다. 구체적인 예로 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 티에노피리딜 및 벤조디옥사닐 등을 들 수 있다. R1의 바람직한 헤테로고리의 예로는 티에닐 및 피리딜 등을 들 수 있다. R3의 바람직한 헤테로고리의 예로는 벤조티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티에노[3,2-b]피리딜, 인돌릴, 벤조푸릴 및 디히드로벤조푸릴 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 벤조[b]티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 티에노[3,2-b]피리딜 및 인돌릴 등을 들 수 있다.
R1의 "치환된 아릴"의 치환기의 예로는 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시 등을 들 수 있다. 아릴은 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기(들)의 예로는 염소 및 플루오르와 같은 할로겐 등을 들 수 있다.
R1의 "치환된 헤테로고리"의 치환기의 예로는 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일 등을 들 수 있다. 헤테로고리는 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기(들)로는 염소 및 플루오르와 같은 할로겐, 알킬 등을 들 수 있다.
R1의 "치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐"의 헤테로고리 상의 치환기의 예로는 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일 등을 들 수 있다. 헤테로고리-치환된 카르보닐은 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기(들)로는 염소 및 플루오르와 같은 할로겐 등을 들 수 있다.
R2의 "치환된 아미노"의 치환기의 예로는 포르밀, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐 및 알콕시카르보닐 등을 들 수 있다. 아미노는 상기 언급한 바와 같은 1개 또는 2개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
R2의 "치환된 알킬" 및 "치환된 알케닐"의 치환기의 예로는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 치환기의 예로는 카르복시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 테트라졸릴 등을 들 수 있다. 알킬 및 알케닐은 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해서 각각 치환될 수 있다. R2의 "치환된 알킬"의 더욱 바람직한 예로는 카르복시메틸, 알콕시카르보닐메틸, 카바모일메틸, 모노- 또는 디-알킬카바모일메틸 및 테트라졸릴메틸 등이 있다.
R3의 "치환된 아릴"의 치환기의 예로는 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 아릴은 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기의 예로는 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 알킬티오, 알콕시 및 디알킬아미노 등을 들 수 있다. R3이 치환된 페닐인 경우, 치환기(들)의 바람직한 치환 위치는 파라-위치 및 메타-위치를 포함한다. 예를 들어, 2개 이상의 상기 언급된 치환기가 파라-위치 및 메타-위치에 치환될 수 있고, 그렇지 않으면 2가 기(트리메틸렌, 테트라메틸렌 등과 같은 알킬렌)가 파라-위치 및 메타-위치에 치환될 수 있다.
R3의 "치환된 헤테로고리"의 치환기의 예로는 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디- 알킬술파모일, 알킬술피닐, 헤테로고리, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 헤테로고리는 상기 언급된 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환기(들)의 예로는 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노 등을 들 수 있다. 치환된 헤테로고리의 바람직한 치환 위치는 결합 위치로부터 화학식 (1)의 5-원 헤테로고리로의 β-위치 및 γ-위치 (결합 위치로부터 두번째 또는 세번째 위치)를 포함한다. 예를 들어, 상기 언급된 2개 이상의 치환기가 β-위치 및 γ-위치에 치환될 수 있고, 그렇지 않으면 2가 기 (트리메틸렌 및 테트라메틸렌 등과 같은 알킬렌)가 β-위치 및 γ-위치에 치환될 수 있다.
R3의 "치환된 알킬"의 치환기의 예로는 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오르메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리 등을 들 수 있다. 알킬은 상기 언급한 바와 같은 1개 내지 3개의 동일한 또는 다른 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
R4의 "치환된 알킬"의 치환기의 예로는 모노- 또는 디-알킬아미노 등을 들 수 있다. 알킬은 상기 언급한 바와 같은 동일하거나 다른 1개 또는 2개의 각 치환기(들)에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1)에서, 치환기(들)의 종류에 따라 비대칭 탄소를 기준으로 한 광학 이성질체 또는 호변 이성질체가 존재할 수 있다. 광학 이성질체, 호변 이성질체 및 이들의 혼합물 중 어느 것이든 본 발명에 포함될 수 있다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로 본 치료법 사용을 위해 사용할 수 있다. 화합물 (1)의 제약상 허용가능한 염의 예에는 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등과 같은 무기산 염 및 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염 등과 같은 유기산 염 등이 포함될 수 있다. 또한 카르복시와 같은 산성 기를 보유하는 화합물의 경우에는, 염기를 포함하는 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염 또는 칼슘 염 등의 알칼리 토금속 염, 트리에틸아민 염 등의 유기 염기 염, 또는 리신 염 등의 아미노산 염)을 언급할 수 있다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염에는 그의 내부 염 및 수화물과 같은 용매화물이 포함된다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 제약상 허용가능한 딤체 또는 희석제와 함께 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제 및 흡입제 등과 같은 통상적인 제약 제제로서 사용할 수 있다.
경구 투여용 제제를 위한 제약상 허용가능한 담체에는 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어 결합제 (시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트 및 폴리비닐 피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트 및 글리신 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카 등), 붕해제 (감자 전분 등) 및 습윤제 (무수 라우릴 황산나트륨 등)가 포함된다.
한편, 본 발명의 활성 성분을 비경구 투여하는 경우에는, 주사용 증류수, 생리 염수, 글루코스 수용액 등을 사용한 주사제 또는 점적 주입제의 형태 또는 좌제의 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 또는 질환의 종류 또는 정도에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1일 당 약 0.3 내지 30 mg/kg이다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 우수한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방 활성을 가지며 세포의 막 전기 전위를 과분극시키므로, 예를 들어 고혈압, 조산, 과민성 장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기부전증, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 동반되는 기침, 뇌중풍, 뇌경색, 외상뇌병증 등의 예방제, 경감제 및(또는) 치료제로 사용할 수 있다.
본 발명의 5-원 헤테로고리 화합물 (1)은 예컨대 하기 [방법 A] 내지 [방법 G]에 의해 제조할 수 있다.
[방법 A]
상기 식 중, X는 반응성 잔기이고, Z는 -B(OR)2, -B(OH)2 또는 -Sn(R)3이고, R은 알킬이고, 고리 A, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다.
화합물 (1)은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화합물 (2)와 화합물 (3)을 반응시켜 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 0가 또는 2가의 팔라듐 촉매 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용될 수 있다. Z가 -B(OR)2 또는 -B(OH)2인 화합물 (3)을 사용하여 반응을 수행하는 경우, 염기를 추가하는 것이 바람직하다. 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 인산염 및 알칼리 금속 플루오르화물과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용될 수 있다. 본 반응은 적합한 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 반응에 악영향을 유발하지 않는 한 어느 용매도 가능하며, 예를 들어 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 상기 용매들의 혼합 용매가 있으며, 이들은 적합하게 사용될 수 있다. 본 반응은 60 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 80 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다. X의 반응 잔기는 할로겐 등이 바람직하다.
출발 화합물 (2)는 예를 들어 하기 언급한 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 식 중, 고리 A, X, Z, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다.
화합물 (6)은 상기 언급된 [방법 A]와 동일한 방법으로 화합물 (4)와 화합물 (5)를 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 화합물 (6)은 X가 -B(OR)2, -B(OH)2 또는 -Sn(R)3인 화합물 (4)를 Z가 반응 잔기인 화합물 (5)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
다음으로, 화합물 (2)는 통상적인 방법 등을 따라 할로겐화제를 사용하여 화합물 (6)을 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다. 할로겐화제의 예로는 브롬, 염소, 요오드, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠, N-브로모숙신산 이미드 등을 들 수 있고, 이들은 적합하게 사용될 수 있다. 본 반응은 통상적인 방법에 따라 0℃ 내지 30℃에서 적합하게 진행될 수 있다.
본 [방법 A]에서 R2가 도입된 고리 A에 R1 및 R2가 순서대로 도입되는 방법이 설명되었으나, R3 다음에 R1의 순서로 도입되는 것도 가능하며 또는 R2의 위치에 다른 치환기가 도입되고 마지막으로 이를 R2로 바꾸는 것도 가능하다.
상기 [방법 A]는 고리 A가 푸란 및 티오펜인 화합물 (1)에 적합하게 적용될 수 있다.
[방법 B]
상기 식 중, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다.
고리 A가 푸란인 화합물 (1a)는 화합물 (7)을 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 산의 예로는 염산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 반응 용매로는 반응에 악영향을 유발하지 않는 한 어떤 용매도 사용할 수 있으며 예를 들어 화합물 (7) 및 상기 언급된 산을 용해할 수 있는 용매가 사용될 수 있고, 특히 아세트산 등을 용해할 수 있는 용매가 적합하게 사용될 수 있다. 반응 온도로는 실온 내지 용매의 비점까지의 범위가 언급될 수 있다. 상기 언급된 제조 방법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응이 기재되었으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
출발 화합물 (7)을 예컨대 하기 언급된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 식 중, X, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가진다.
화합물 (10)은 통상적인 방법에 따라 염기의 존재하에서 화합물 (8)을 화합물 (9)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 다음으로, 화합물 (10)을 통상적인 방법에 따라 염기의 존재하에서 화합물 (11)과 반응시켜 출발 화합물 (7)을 수득한다. 본 반응에서 화합물 (11)을 먼저 화합물 (8)과 반응시킨 후, 생성된 화합물을 화합물 (9)와 반응시킨다.
[방법 C]
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고 Ts는 p-톨루엔술포닐이다.
고리 A가 푸란인 화합물 (1a)은 통상적인 방법 (["Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 4, A. Katritzky, et al., Pergamon Press Ltd., p.661-662, 1984])에 따라 화합물 (12)를 산으로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 언급된 제조 방법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응이 기재되었으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 식 중, R1, R2, R3, X 및 Ts는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
출발 화합물 (12)는 통상적인 방법 (["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., p.661-662, 1984])에 따라 염기의 존재 하에서 화합물 (13)을 순서대로 R2-X 및 R1-CHO와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[방법 D]
상기 식 중, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
고리 A가 티오펜인 화합물 (1b)는 통상적인 방법(["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., p.885-887, 1984])에 따라 황화제를 화합물 (14)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 황화제의 예로는 황화수소, 삼황화인, 로손 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드) 등을 들 수 있고, 이들은 적합하게 사용된다. 또한 화합물 (14)는 예컨대 방법 [B]의 출발 화합물 (7)로부터 제조할 수 있다. 상기 언급된 제조 방법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응을 기재하였으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[방법 E]
상기 식 중, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
고리 A가 피롤인 화합물 (1b)는 통상적인 방법 (["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., p.329-330, 1984])에 따라 화합물 (14)를 R4NH2 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R4NH2 또는 그의 염의 예로는 암모니아, 탄산암모늄, 아세트산암모늄, 모노알킬아민 등이 사용될 수 있다. 또한 R4가 수소인 화합물 (1b)는 통상적인 방법에 따라 R4NH2 대신에 아세트아미드 또는 술폰아미드 유도체와 같은 아미드 유도체를 사용하여 반응시킨 후 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 언급된 제조 방법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응이 기재되었으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[방법 F]
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
고리 A가 피롤인 화합물 (1c)는 통상적인 방법에 따라 화합물 (15) 상에 환원제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원제의 예로는 디페닐디술피드와 같은 디술피드 및 트리-n-부틸포스핀과 같은 포스핀을 들 수 있으며, 이들은 함께 사용할 수 있다. 반응 온도는 환원제의 종류에 따라서 다를 수 있으며, 예를 들어 0℃ 내지 용매의 비점까지 될 수 있다. 상기 언급된 제조법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응이 기재되었으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[방법 G]
상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다.
고리 A가 피롤인 화합물 (1c)는 화합물 (16) 상에 팔라듐 촉매를 작용시켜 제조할 수 있다 (["Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., p.321, 1984]). 상기 언급된 제조 방법에서 R1 및 R2가 상기한 구조를 가지는 반응이 기재되었으나, R1 및 R2의 결합 부위가 서로 바뀐 화합물도 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 언급된 제조 방법에 의해 제조된 5-원 헤테로고리 화합물 (1)에서 그의 작용기는 필요한 경우에 다른 작용기로 전환될 수 있다. 작용기 간의 전환은 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 문헌["Comprehensive Organic Tranformations" Richard C. Larock, VCH Pubishers Inc., 1989], 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" Vol. 1-9, Barry M. Trost et al., Pergmon Press Ltd., 1991], 문헌["Organic Reactions" John Wiley & Sons Ltd., 1963] 등에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 카르복시에서 히드록시로의 전환, 카르복시에서 아미노로의 커티어스(Curtius) 재배열, 카르복시에서 아미드로의 전환, 아미드 및 그리나드(Grignard) 시약의 축합, 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응, 빌즈마이어(Vilsmeier) 반응 등이 언급되어 있으며, 특별한 방법들은 하기 방법 (a) 내지 (u)에 언급된 바와 같다.
방법 (a):
R2가 할로겐인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 수소인 화합물과 할로겐화제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 할로겐화제의 예로는 브롬, 염소, 요오드, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠, N-브로모숙신산 이미드 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (b):
R1이 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로고리인 화합물 (1)은 촉매의 존재하에서 상응하는 R1이 할로겐인 화합물과 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로고리를 가진 트리알킬주석 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매의 예로는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등과 같은 0가 또는 2가의 팔라듐 계열 촉매를 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연 등과 같은 아연 염의 추가에 의해 더욱 적합하게 진행된다. 본 반응은 50℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
또한, 본 반응은 염기의 존재하에서 트리알킬주석 화합물 대신에 붕산 화합물 또는 붕산염 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 팔라듐 계열 촉매 및 염기의 예로는 상기 방법 A에서 언급한 촉매 및 염기를 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 60℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (c):
R4가 치환될 수 있는 알킬인 화합물 (1)은 염기의 존재하에서 상응하는 R4가 수소인 화합물을 치환될 수 있는 알킬 할라이드 (알킬 요오드화물, 알킬 염화물, 알킬 브롬화물 등) 또는 알킬 술폰산염 (알킬트리플루오로메탄술폰산염, 알킬 메탄술폰산염 등)과 반응시켜 제조할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 30℃ 내지 80℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (d):
R2가 포르밀아미노기 또는 N-알킬-N-포르밀아미노인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 아미노 또는 N-알킬아미노인 화합물과 포름산알킬 (메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등)을 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 60℃ 내지 100℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (e):
R2가 N-메틸아미노, N-알킬-N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노인 화합물 (1)은 환원제의 존재 하에서 상응하는 R2가 포르밀아미노, N-알킬-N-포르밀아미노 또는 N-아세틸아미노인 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
환원제의 예로는 보란 복합체 (예컨대 보란-디메틸술피드 복합체 등) 또는 리튬 알루미늄 수소화물을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (f):
R2가 알콕시카르보닐아미노인 화합물 (1)은 염기의 존재하에서 상응하는 R2가 아미노인 화합물과 알콕시카르보닐 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수소화물 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (g):
R2가 히드록시알킬인 화합물 (1)은 염기의 존재하에서 상응하는 R2가 수소인 화합물과 포름알데히드를 반응시켜 제조할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 60℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (h):
R2가 할로게노알킬기인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 히드록시알킬인 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 할로겐화제의 예로는 염화티오닐, 브롬화티오닐 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (i):
R2가 알콕시알킬인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 할로게노알킬인 화합물과 알칸올을 반응시켜 제조할 수 있다. 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 30℃ 내지 80℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (j):
R2가 알킬티오알킬인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 할로게노알킬인 화합물과 알킬술피드 염을 반응시켜 제조할 수 있다. 알킬술피드 염의 예로는 나트륨 메틸술피드 등과 같은 알칼리 금속 염을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용될 수 있다. 본 반응은 염기의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알콕시드 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (k):
R2가 알킬술피닐알킬 또는 알킬술포닐알킬인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 알킬티오알킬인 화합물을 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제의 예로는 메타클로로퍼벤조산, 과산화수소 수용액 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 -20℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (l):
R2가 카르복시알킬인 화합물 (1)은 염기의 존재하에서 상응하는 R2가 알콕시카르보닐알킬인 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 상기 반응은 30℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (m):
R3이 술포로 치환된 헤테로고리인 화합물 (1)은 상응하는 R3이 비치환된 헤테로고리인 화합물 (1) (헤테로고리 고리 중에서 술포기가 치환된 곳 이외의 위치에서 다른 치환기들을 가질 수 있음)과 할로게노술폰산 (클로로술폰산 등)을 반응시킨 후, 생성된 화합물을 염기성 수용액 (수성 암모니아 등)으로 처리하여 제조할 수 있다. 본 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (n):
R3이 술파모일로 치환된 헤테로고리인 화합물 (1)은 상응하는 R3가 상기 언급된 방법 (m)에 의해 수득한 클로로술포닐로 치환된 헤테로고리인 화합물을 암모니아로 처리하여 제조할 수 있다. 본 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (o):
R1 또는 R3이 히드록시알킬로 치환된 헤테로고리인 화합물 (1)은 상응하는 R1 또는 R3이 알콕시카르보닐기로 치환된 헤테로고리인 화합물을 환원제로 처리하여 제조할 수 있다. 환원제의 예로는 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소리튬, 보란 복합체 (보란-디메틸술피드 복합체 등) 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (p):
R3이 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 피리딜이거나 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 피라지닐인 화합물 (1)은 상응하는 R3이 할로게노피리딜 또는 할로게노피라지닐인 화합물과 상응하는 모노- 또는 디-알킬아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 30℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (q):
R3이 모노- 또는 디-알킬아미노로 치환된 피리미디닐인 화합물 (1)은 상응하는 R3이 알킬티오피리미디닐인 화합물을 산화제로 산화시킨 후에 모노- 또는 디-알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제의 예로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 30℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (r):
R2가 치환될 수 있는 카바모일알킬인 화합물 (1)은 축합제의 존재하에서 상응하는 R2가 카르복시알킬인 화합물과 상응하는 치환될 수 있는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 축합제의 예로는 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 시아노 디에틸포스포네이트 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (s):
R2가 시아노알킬인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 카바모일알킬인 화합물과 탈수제를 반응시켜 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 아세트산 무수물, 염화티오닐 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 50℃ 내지 100℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (t):
R2가 테트라졸릴알킬기인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 시아노알킬인 화합물과 아지드 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 아지드 화합물의 예로는 아지드화나트륨, 아지드화트리알킬주석, 아지드화트리알킬규소 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 본 반응은 80℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (u):
R2가 알콕시카르보닐메틸인 화합물 (1)은 상응하는 R2가 포르밀인 화합물의 탄소 한 개 늘림 반응에 의해 합성할 수 있다. 탄소 한 개 늘림 반응물의 예로는 메틸(메틸술피닐메틸)술피드, 토실메틸 이소시아네이트, 디에틸포스포노디티안, 디에틸 1-피페리디노메틸 포스포네이트 등을 들 수 있으며, 이들은 적합하게 사용된다. 염기의 존재하에서 상기 반응물을 반응시킨 후, 생성된 화합물을 산의 존재하에서 알콜과 반응시켜 알콕시카르보닐 화합물을 수득한다.
상기 언급된 방법 (a) 내지 (u)에 기재된 반응들은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물, 에틸 아세테이트, 디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠 등 또는 상기 용매들의 혼합 용매가 있다.
상기 언급된 제조법에서 필요하다면 작용기의 보호 및 탈보호를 수행할 수 있다. 작용기에 대한 보호기로서 일반적인 유기 합성 화학에서 사용되는 것들을 사용할 수 있으며, 이들의 예에는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and Sons 1991] 등에 기재된 것들이 포함된다. 보호기의 도입 및 탈보호를 위한 조건의 예로는 상기 문헌에 기재된 바를 들 수 있다.
상기 언급된 제조법에서 제조된 각각의 화합물 및 중간체들은 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 통상적인 방법에 의해 정제시킬 수 있다. 재결정화를 위해 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 알콜 용매, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르 용매, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매, 톨루엔 등과 같은 방향족 용매, 아세톤 등과 같은 케톤 용매, 헥산 등과 같은 탄화수소 용매, 물 등 또는 상기 용매들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 (1)은 통상적인 방법에 따라 제약상 허용가능한 염으로 전환가능하며, 그 이후에 재결정화 등을 수행할 수 있다.
발명의 실시양태의 최상의 상태
하기에 본 발명을 실시예, 참조예 및 실험예를 참고하여 더 자세히 설명할 것이나, 본 발명이 하기 실시예 등에 제한된 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 하기 약어는 각각 다음과 같은 의미를 가진다.
Me : 메틸
Et : 에틸
Ph : 페닐
THF : 테트라히드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DME : 디메톡시에탄
실시예 1
(1) 2N 탄산나트륨 수용액 (5.5 ml)을 DMF (17 ml) 중에 용해된 화합물 1 (0.5 g, 3.6 mmol), 2-브로모-5-클로로티오펜 (0.6 ml, 5.5 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (250 mg, 0.36 mmol)의 혼합 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 가열하면서 환류시킨 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=20/1)에 의해 정제하여 분말로서 화합물 2 (215 mg, 28.2%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 227/229 ([M+H+MeOH-H2O]+)
(2) THF (5 ml) 중에 용해된 화합물 2 (200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 메틸(메틸술피닐메틸)술피드 (0.3 ml, 2.9 mmol) 및 트리톤 B (0.22 ml, 0.5 mmol, 40% 메탄올 용액)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 0.5N 염산 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0.5N 염산-에탄올 용액 (5 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트= 20/1)에 의해 정제하여 오일 물질로서 화합물 3 (148 mg, 58.1%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 271/273 ([M+H]+)
(3) 클로로포름 (5 ml) 중에 용해된 화합물 3 (68 mg, 0.25 mmol)의 용액에 빙-냉각 하에서 클로로포름 (1 ml) 중에 용해된 브롬 (40 mg, 0.25 mmol) 용액을 적가하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 15% 티오황산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 화합물 4 (0.1 g)를 수득하였다.
(4) DME 중에 용해된 화합물 4 및 4-메틸티오페닐 붕산 (75 mg, 45 mmol)의 용액에 PdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0.029 mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액 (0.86 ml, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하면서 환류시킨 후, 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=20/1)에 의해 정제하여 분말로서 화합물 5 (57 mg, 57.9%)를 수득하였다.
MS·APCI(m/z) : 393/395 ([M+H]+)
(5) 에탄올 (5 ml) 중에 용해된 화합물 5 (52 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 상응하는 카르복실산 (34 mg, 71%)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 363/365 ([M-H]+)
생성된 카르복실산 (31 mg, 0.085 mmol)을 메탄올 (1.5 mmol) 중에 용해시키고, 여기에 0.5N 소듐 메톡시드 (메탄올 용액, 0.165 ml, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 용매를 제거하여 화합물 6 (35 mg)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 363/365 ([M-Na]-)
실시예 2
(1) 화합물 1 (875 mg, 5 mmol: [Helvetica Chimica Acta, 60, 2085 (1977)] )을 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 3의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 2 (664 mg, 57.0%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 250/252 ([M+NH4]+)
(2) 톨루엔 (10 ml) 중에 용해된 화합물 2 (650 mg, 2.8 mmol), 5-클로로- 2-티에닐(트리부틸)주석 (1.71 g, 4.18 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (98 mg, 0.14 mmol)의 용액을 4 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 생성된 혼합물에 불화칼륨 수용액(40%, 10 ml) 및 에탄올 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물 및 이소프로필 에테르를 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액의 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=30/1)에 의해 정제하여 분말로서 화합물 3 (154 mg, 20.4%)을 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 288/290 ([M+NH4]+)
(3) 클로로포름 (5 ml) 중의 화합물 3 (145 mg, 0.54 mmol)의 용액에 빙-냉각 하에서 클로로포름 (1 ml) 중에 용해된 브롬 (86 mg, 0.54 mmol) 용액을 적가하였다. 1 시간 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 15% 티오황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=50/1)에 의해 정제하여 오일 물질로서 화합물 4 (47 mg, 25.1%)를 수득하였다.
MS·ESI (m/z): 349/351 ([M+H]+)
(4) 페닐 붕산 (21 mg, 0.17 mmol) 및 화합물 4 (40 mg, 0.11 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 5의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 5 (32 mg, 80.0%)를 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 347/349 ([M+H]+)
(5) 화합물 5 (28 mg, 0.08 mmol)를 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 6의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 카르복실산 (20 mg, 77%)을 수득하였고, 이 카르복실산 (16 mg, 0.05 mmol)을 나트륨 염으로 만들어 화합물 6 (17 mg, 99%)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 317/319 ([M-Na]+)
실시예 3
(1) 화합물 1 (5 g, 26.17 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 1의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 2 (4.58 g, 70.2%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 266/268 ([M+NH4]+)
(2) 화합물 2 (3.74 g, 15 mmol) 및 5-클로로-2-티에닐 붕산 (3.17 g, 19.5 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 5의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 조 화합물 3 (3.35 g)을 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 304/306 ([M+NH4]+)
(3) 조 화합물 3 (574 mg, 2.22 mmol) 및 브롬 (384 mg)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 4의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 4 (80 mg, 9% (2 단계))를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 382/384 ([M+NH4]+)
(4) 페닐 붕산 (366 mg, 3 mmol) 및 화합물 4 (731 mg, 2 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 5의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 5 (552 mg, 72.9%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 363/365 ([M+H]+)
(5) 화합물 5 (470 mg, 1.24 mmol)를 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 6의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 6 (91 mg, 20.5%)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 333/335 ([M-Na]+)
실시예 4
(1) 화합물 1 (25.6 g, 116 mmol: [Tetrahedron, 2000, 56, 7205]), 요오도메탄 (11.0 ml, 0.177 mmol) 및 탄산칼륨 (24.0 g, 0.174 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=20/1)에 의해 정제하여 오일 물질로서 화합물 2 (23.17 g, 85.1%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 252/254 ([M+NH4]+)
(2) 화합물 2 (3.0 g, 12.8 mmol) 및 5-클로로-2-티에닐(트리부틸)주석 (7.80 g, 19.1 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 3의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 3 (3.09 g, 88.8%)을 수득하였다.
MS·APCI (m/z) : 273/275 ([M+H]+)
(3) 화합물 3 (3.0 g, 0.011 mmol) 및 브롬 (0.57 ml, 0.011 mmol)을 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 4의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 4 (3.62 g, 93.6%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 352/354 ([M+H]+)
(4) 4-메톡시페닐 붕산 (325 mg, 2.1 mmol) 및 화합물 4 (500 mg, 1.4 mmol)를 사용하여, 반응을 실시예 2의 화합물 5의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 오일 물질로서 화합물 5 (405 mg, 75.1%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 379/381 ([M+H]+)
(5) 화합물 5 (345 mg, 0.91 mmol)를 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 6의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 6 (239 mg)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 363/365 ([M-Na]+)
실시예 5 및 6
실시예 2와 동일한 방법으로, 상기 언급한 에틸 에스테르 및 카르복실산 나트륨 염을 합성하였다.
실시예 7 및 8
실시예 2와 동일한 방법으로, 상기 언급한 에틸 에스테르 및 카르복실산 나트륨 염을 합성하였다.
실시예 9 내지 16
실시예 3과 동일한 방법으로, 실시예 9 내지 16의 화합물을 합성하였다.
실시예 17 내지 26
실시예 4와 동일한 방법으로, 실시예 17 내지 26의 화합물을 합성하였다.
실시예 27
(1) 에탄올 (20 ml) 중에 용해된 화합물 1 (1.76 g, 12 mmol) 및 화합물 2 (1.76 g, 10 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.12 g, 20 mmol)의 수용액 (1.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트-THF 중에 용해시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 활성탄을 추출물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 연화처리하여 화합물 3 (2.36 g, 77 %)을 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 305/307 ([M+H]+)
(2) THF (10 ml) 중에 용해된 칼륨 t-부톡시드 (22 mg, 0.2 mmol), 메틸 3-니트로아크릴레이트 (200 mg, 1.5 mmol: [A. Rodriguez et al., Tetrahedron Lett., 39, 8563 (1998)]) 및 화합물 3 (305 mg, 1 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 10% 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/에틸 아세테이트= 50/1)에 의해 정제하여 분말로서 화합물 4 (312 mg, 71.2 %)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 438/440 ([M+H]+)
(3) THF 중에 용해된 화합물 4 (700 mg, 1.6 mmol) 및 디페닐디술피드 (1.05 g, 4.81 mmol)에 실온에서 트리-n-부틸포스핀 (2.4 ml, 9.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/헥산=1/1→9/1)에 의해 정제하여 화합물 5 (340 mg, 55%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 388/390 ([M+H]+)
(4) 화합물 5를 사용하여, 반응을 실시예 1의 화합물 6의 제조법과 동일한 방법으로 수행하여 화합물 6을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 372/374 ([M-Na]+)
실시예 28
(1) THF (600 ml) 중에 용해된 디이소프로필아민 (13.68 g, 135 mmol)의 용액에 빙-냉각하에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.56 M, 85 ml, 135 mmol)을 첨가하고, THF (50 ml) 중에 용해된 화합물 1 (38 g, 134 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 분 동안 동일 온도에서 교반시킨 후, THF (20 ml) 중에 용해된 화합물 2 (17 ml)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 복귀시키고 혼합물을 추가로 3.5 시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 THF (750 ml) 중에 용해시키고, 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 용액, 130 ml)을 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트= 5/1)에 의해 정제하여 화합물 3 (18.53 g, 48%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 308/310 ([M+NH4]+)
(2) 화합물 3 (148 mg, 0.51 mmol)을 아세톤 (5 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (106 mg, 0.77 mmol) 및 4-플루오로펜아실 브로마이드 (260 mg, 2.4 mmol)를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 (163 mg, 75%)를 수득하였다.
MS·APCI (m/z): 427/429 ([M+H]+)
(3) 화합물 4 (83.1 mg, 0.195 mmol)를 아세트산 (2 ml) 중에 용해시키고, 진한 염산 (0.5 ml) 및 물 (0.5 ml)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 가열하면서 환류시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 활성탄을 추출물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 화합물 5 (48 mg, 73%)를 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 335/337 ([M-H]-)
상기 언급된 실시예와 동일한 방법으로, 실시예 29 내지 62의 화합물을 합성하였다.
실시예 63
(1) 실시예 28의 화합물 2 대신에 디알릴 말로네이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 28과 동일한 방법으로 합성된 화합물 1을 사용하여, THF (2 ml) 중에 용해된 화합물 1 (48 mg, 0.10 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12 mg, 0.01 mmol) 및 모르폴린 (0.026 ml)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 → 95:5)에 의해 정제하여 화합물 2 (35 mg, 99%)를 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 353/355 (M-H)
(2) 화합물 2 (209 mg, 0.59 mmol) 및 아세트산암모늄 (910 mg, 12 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 120℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 활성탄으로 처리하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름)에 의해 정제하여 화합물 3 (104 mg, 53%)을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 334/336 (M-H)
화합물 3을 실시예 1 (5)와 동일한 방법으로 나트륨 메톡시드로 처리하여 상응하는 나트륨 염을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 334 [M-Na]-
실시예 64
실시예 63 (2)에서 아세트산암모늄 대신에 메탄올 중에 용해된 메틸아민 용액을 사용하고, 동일한 반응 및 처리를 수행하여 화합물 2를 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 348/350 (M-H)
화합물 2를 실시예 1 (5)와 동일한 방법으로 나트륨 메톡시드로 처리하여 상응하는 나트륨 염을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 348/350 [M-Na]-
상기 언급된 실시예와 동일한 방법으로, 실시예 65 및 66의 화합물을 합성하였다.
참조예 1
THF (25 ml) 중에 용해된 5-브로모-2-디메틸아미노피리미딘(2.0 g, 9.9 mmol: [Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 2523 (1999)])에 드라이 아이스-아세톤 조로 냉각 하에 n-부틸 리튬 (헥산 용액, 7.0 ml, 10.9 mmol) 1.56 M을 첨가하였다. 40 분 동안 혼합물을 교반시킨 후, THF (6 ml) 중에 용해된 트리이소프로필 붕산염 (3.5 ml, 0.15 ml)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 높이고, 염산을 혼합물에 첨가한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로 연화처리하여 2-디메틸아미노-5-피리미디닐붕산 염산염 (2.26 g)을 수득하였다.
참조예 1 중에 수득한 화합물을 실시예 21 및 22의 화합물의 제조 중에 사용하였다.
상기 언급한 실시예 및 참조예와 동일한 방법으로, 하기 언급된 화합물을 추가로 합성할 수 있다.
실험예 1
단리된 토끼 방광의 칼륨-유도성 수축에 대한 이완 효과
수컷 NZW 토끼 (체중: 2.0 내지 3.5 kg)에서 방광을 단리하고, 빙냉시킨 크렙스 (Krebs)-중탄산염 용액 (118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.55 mM CaCl2, 1.18 mM MgS04, 1.18 mM KH2PO4, 24.88 mM NaHCO3 및 11.1 mM 글루코스)에 침지시켰다. 점막층을 제거한 후, 방광을 세로 방향의 단편 (길이 5 mm, 폭 3 내지 4 mm)으로 절단하였다.
상기 제조물을 37℃에서 유지시킨 크렙스 용액 10 ml를 함유하는 장기조 (organ bath)에 넣고 95％ O2/5％ CO2 기체를 공급하였다. 제조물을 2.0±1.0 g의 초기 장력으로 신장시키고, 동일한 장력에서의 변화율을 힘-변위 변환기 (force-displacement transducer)로 측정하였다. 장기조 용액을 K+가 높은 (30 mM) 크렙스 용액 (118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.55 mM CaCl2, 1.18 mM MgS04, 1.18 mM KH2PO4, 24.88 mM NaHCO3 및 11.1 mM 글루코스)으로 바꾸어, 제조물을 예비-수축시켰다.
안정된 장력을 구한 후, 상기 장기조에 화합물을 누적 농도 (10-8 M 내지 10-4 M)로 첨가하였다. 화합물의 효과는 10-4 M 파파베린에 의한 최대 이완치(100%)에 대한 백분율로서 표현하였다. 50％ 이완 농도 (IC50)를 계산하고, 본 발명의 화합물의 IC50 값 범위 (μM)를 하기 표 1에서 A, B 또는 C의 등급으로 나타내었다. 이들 범위는 하기와 같다.
3 μM≥C>1 μM≥B>0.5 μM≥A
실험예 2
마취된 래트에서 물질 P로 유도한 주기적인 방광 수축에 대한 억제 효과
본 실험에서는 체중이 200 내지 300 g인 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 암컷 래트 (9 내지 12주령)를 사용하였다. 우레탄 마취 (1.2 g/kg의 투여량을 피하 투여함) 후, 우측 및 좌측 대퇴 정맥 모두에 캐뉼라를 삽입하였다. 한 쪽의 정맥내 카테터는 화합물 투여에 사용하였고, 다른 하나는 물질 P 주입 (0.33 ㎍/kg/분)에 사용하였다. 본 발명자들은 수뇨관에도 캐뉼라를 삽입하여 뇨를 통하게 하였다. 폴리에틸렌 카테터를 경동맥으로 삽입하여 동맥 혈압 및 심박수를 연속적으로 모니터링하였다. 연속 주입에서, 경요도 방광 카테터를 요도를 통해 방광으로 삽입하고 요도구 주변을 봉합사로 묶었다. 카테터의 한쪽 끝을 압력 변환기에 부착시켜 방광내 압력을 측정하였다. 카테터의 다른쪽 끝은 방광으로의 염수 주입에 사용하였다. 혈압 및 심박수가 안정화되고 방광이 비워진 후, 방광을 염수 약 0.6 ml로 천천히 채워 방광내압 측정을 수행하였다. 약 10분 후, 물질 P의 정맥내 주입 (0.33 ㎍/kg/분)을 시작하여 배뇨 반사를 안정화시켰다. 15분에 걸쳐 주기적인 방광 수축이 안정화된 후에 화합물을 투여하였다. 모든 화합물은 0.5％ 트윈 (Tween) 80을 함유하는 염수 중에 용해시키거나 현탁시켜, 정맥내 투여 (0.1 ml/kg)했다. 시험 화합물을 투여한 후, 35분 동안 주기적인 수축 빈도 및 방광내 압력을 관찰하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 방광의 주기적인 수축 빈도를 감소시키면서 수축 크기는 변화시키지 않았다. 또한, 본 발명자들은 화합물 0.25 mg/kg의 투여에 의해 주기적인 수축 빈도가 완전히 억제되는 동안의 시간 (분)을 측정하였다. 본 발명의 선택된 화합물의 100％ 억제 시간 (분)은 하기 표 2에 나타내었다.
본 발명의 활성 성분은 20 mM K+-수축된 제조물에서 이완 효과를 나타내었고, 이러한 효과는 선택적 고컨덕턴스의 칼슘-활성화 K 채널 차단제인 이베리오톡신에 의해 차단되었다.
또한 생체내 동물 연구에서, 이베리오톡신의 예비-투여 (0.15 mg/kg, 정맥내 투여)는 주기적인 방광 수축에 대한 본 발명의 활성 성분의 억제 효과를 감소시켰다. 따라서, 이러한 결과는 본 발명의 활성 성분이 고컨덕턴스의 칼슘-활성화 K 채널을 통한 배뇨근 이완 활성을 갖는다는 것을 제안한다.
따라서, 이는 본 발명의 활성 성분인 화합물이 고컨덕턴스의 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 통해 빈뇨, 요실금 등과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적임을 나타내는 것이다.
본 발명의 활성 성분인 5-원 헤테로고리 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 우수한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 가지며 세포의 막 전기 전위를 과분극시키므로, 예를 들어 고혈압, 조산, 과민성 장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기부전증, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 동반되는 기침, 뇌중풍, 뇌경색, 외상뇌병증 등의 예방제, 경감제 및(또는) 치료제로서 유용하다.
또한, 5-원 헤테로고리 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 독성이 낮으므로 의약으로서의 안전성이 높다.

Claims (25)

  1. 활성 성분으로서 화학식 (I)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
    <화학식 I>
    상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
    R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 카르복시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐 또는 시클로알킬이고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 (1) 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (3) 니트로, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 카르복시, (4) 포르밀, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아미노, (5) 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬, (6) 알콕시카르보닐, (7) 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환될 수 있는 알케닐 또는 (8) 시클로알킬이고;
    R3은 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리이고;
    R2는 카르복시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 알케닐이고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 (2) 할로겐 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리이고;
    R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알콕시카르보닐, 알킬술
    포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐 또는 (3) 알킬에 의해 치환될 수 있는 피리딜이고;
    R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, (4) 알콕시카르보닐알킬, (5) 알킬술포닐카바모일알킬, 또는 (6) 테트라졸릴알킬이고;
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시, 알킬, 디알킬아미노 또는 알킬티오에 의해 치환될 수 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
    R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, 또는 (4) 알콕시카르보닐알킬이고,
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
    R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, 또는 (4) 알콕시카르보닐알킬이고,
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 카르복시메틸 또는 알콕시카르보닐메틸인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리인 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  10. 화학식 (Ⅱ)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
    R1은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
    R2는 치환된 알킬이고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    단, R1 및 R3이 페닐인 경우, R2는 카르복시메틸 또는 에톡시카르보닐메틸이 아니다.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리-치환된 카르보닐, 또는 2개의 할로겐에 의해 치환된 아릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R1이 (1) 니트로, 아미노, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 및 페닐알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴 (2) 니트로, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 시아노, 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 니트로, 히드록시, 카바모일, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알카노일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-알카노일아미노, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 술파모일 및 모노- 또는 디-알킬술파모일으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리-치환된 카르보닐이고;
    R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해서 치환될 수 있는 알킬이고;
    R3은 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R1은 (1) 1개 또는 2개의 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 (2) 할로겐 또는 알킬에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리이고;
    R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해서 치환될 수 있는 히드록시카바모일, 알콕시카바모일, 알킬술포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  14. 화학식 (Ⅲ)의 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식 중, 고리 A는 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 고리이고;
    R1은 치환된 또는 비치환된 티에닐, 또는 2개의 할로겐에 의해 치환된 아릴이고;
    R2는 치환된 알킬이고;
    R3는 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    R4는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고;
    단, R1이 2-티에닐인 경우, R3은 2-티에닐이 아니다.
  15. 제14항에 있어서,
    R2는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 아미노술포닐, 아미디노티오, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알킬술포닐카바모일, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐, 헤테로고리, 헤테로고리-치환된 카바모일, 헤테로고리-치환된 알킬카바모일 및 헤테로고리-치환된 술포닐카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R3는 (1) 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알킬, 술포, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일 및 알킬술피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, (2) 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 포르밀, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알카노일, 술포, 알킬티오, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알킬술피닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리 또는 (3) 히드록시, 시아노, 카르복시, 카바모일, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술포닐아미노, 히드록시아미노, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 트리플루오로메틸, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 모노- 또는 디-알킬술파모일, 알콕시카르보닐 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R4는 (1) 수소 또는 (2) 모노- 또는 디-알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제14항에 있어서,
    R2는 카르복시, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 히드록시카바모일, 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 히드록시카바모일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐카바모일 및 헤테로고리로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 알킬이고;
    R3은 (1) 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시, 모노- 또는 디-알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 헤테로고리, 또는 (2) 아미노, 할로겐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 및 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제10항 또는 제14항에 있어서,
    R1은 할로겐(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐이고;
    R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬, (4) 알콕시카르보닐알킬, (5) 알킬술포닐카바모일알킬 또는 (6) 테트라졸릴알킬이고;
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 또는 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시, 알킬, 디알킬아미노 또는 알킬티오에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴이고;
    R4는 수소 또는 알킬인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R2는 (1) 카르복시알킬, (2) 카바모일알킬, (3) 모노- 또는 디-알킬카바모일알킬 또는 (3) 알콕시카르보닐알킬이고;
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 알콕시 또는 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜, (7) 벤조푸릴, (8) 디히드로벤조푸릴 또는 (9) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 제약상 허용가능한 염.
  19. 제17항에 있어서,
    R2는 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐알킬이고;
    R3은 (1) 할로겐에 의해 치환될 수 있는 벤조티에닐, (2) 할로겐, 알킬티오, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 페닐, (3) 알킬, 알콕시 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있는 피리딜, (4) 디알킬아미노에 의해 치환될 수 있는 피디미디닐, (5) 1개 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환될 수 있는 티에닐, (6) 티에노[3,2-b]피리딜 또는 (7) 알킬에 의해 치환될 수 있는 인돌릴인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 카르복시메틸 또는 알콕시카르보닐메틸인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 푸란 또는 티오펜인 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  22. 본 명세서의 실시예 및 바람직한 실시예 내에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  23. 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 의약품.
  24. 활성 성분으로서 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 5-원 헤테로고리 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
  25. 제1항 내지 제9항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    빈뇨증 또는 요실금의 예방 및/또는 치료를 위한 고컨덕턴스의 칼슘-활성화된 K 채널 개방제.
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