TWI271402B

TWI271402B - Large conductance calcium-activated K channel opener

Info

Publication number: TWI271402B
Application number: TW92128367A
Authority: TW
Inventors: Toshihiro Hosaka; Mari Kusama; Kiyomi Ohba; Rikako Kono; Shuntarou Kohnomi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2007-01-21
Also published as: ATE401324T1; AU2003272099A1; JP2006503111A; ZA200503023B; JP4657917B2; AR041616A1; RU2005114524A; ES2309340T3; EP1556376B1; US20060135597A1; BR0315386A; MXPA05003972A; EP1556376A1; WO2004035570A1; IS7745A; US7531655B2; CA2501979A1; CN1705659A; PL375890A1; NO20052023L

Description

1271402 玫、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關一種優良的高傳導性鈣活化之鉀通道開啟:，其含有5_員雜環化合物作為活性成分，該開啟物可用來治療失調症或疾病例如頻尿（p〇llakiuria)、尿失禁、腦梗塞、蜘蛛膜出血，等。【先前技術】鉀為取豐盛的細胞内陽離子，且在維持生理恆定性 ^iysi〇1()giealh〇me〇stasis)上非常重要。鉀通道係存在於幾乎所有的脊椎動物細胞中，且通過此等通道的卸注入 (influx)係維持高度極化靜止膜電位所不可缺少者。

、、高傳導性鈣活化之鉀通道(也稱為BK通道或maxi_K 通道）會特定地在神經元和平滑肌肉細胞内表現出。因為細胞内與濃度的增加和細胞膜去極化（depohization)兩項都可能活化maxi-K通道，戶斤以maxi_K通道經認為在電壓依賴性舞注人的調節中具有關鍵性作用。細胞内㈣度的增 ;周節泎夕耘序例如神經傳遞質（neur〇transmitter)的釋 :,平滑肌的收縮、細胞生長和死亡，等。事實上，m a X i K 、逼：開起會引起強烈的細胞膜高度極化作用，且因而抑制此專两誘發的回座 … Μ 〇口此之故，經由抑制多種去極化作生理回應’具有開啟通道的活性之物質 :以預期具有治療諸如下列疾病之潛能：職塞、蜘蛛膜出血、頻尿、尿失禁，等。對於间傳導性甸活化之郐通道開啟物已經有多種報 315126修正版 6 1271402 導。例如，在國際專利公報w〇 96/40634和w〇99/36〇69 之中，有揭示出吡咯衍生物，於曰本臨時特許公報第2〇〇〇_ 3 5 1 773唬中，揭示出一種呋喃衍生物且在國際專利公報 WO 98/04135中揭示出一種含氮的5_員環衍生物其中的氮上含有苯基或苯甲基取代基。【發明内容】本發明的一項目的為提供 …，丨王丨瓦民μ向1寻等性(iarge 化人％ nGe)m之鉀通這開啟物，其含有—5_黃雜環為活性成分開啟物可用來治療失調症或疾病尿失禁、腦梗塞、给蛛膜出血，等。姓果本^發明人業經進行過精深研究以解決諸問題，且性舞活化之鉀通…、雜％化合物具有優良的高傳導亦卽，+ „ 4因而完成本發明。本^明為下面所述者。 [1 ] 一種高傳導性無 5 a ^ w 、巧，舌化之鉀通道開啟物，盆句括士 %貝雜環化合物： ^ 具a括式（I)之其中環A為下

面諸式中任何一者所表 (I) 之環： 315126修正版 7 1271402

R1為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環或經取代或未經取代之經雜環所取代之羰基； R2為氳、鹵素、羧基、經取代或未經取代的胺基、經取代或未經取代的烷基、烷氧羰基、經取代或未經取代的烯基或環烷基； R3為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環基或經取代或未經取代的烷基；且 R4為氫或經取代或未經取代的烷基；或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 [2]根據上面[1]之高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物，其中R1為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：頌基、胺基、經基、胺基曱酿基、氰基、魏基、三氟甲基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、院氧烧氧基、早-或二-烧基胺基、早-或二-烧酿基胺基、烧硫基、烧基續酸基、烧基亞績酿基、胺基續酸基、单_ 8 315126修正版 1271402 或二-烷基胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、和苯基烷氧基，（2) 可含有遥自下列所構成的群組之中的取代基之雜環：硝基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、胺基、羧基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、單-或二_烧基胺基、單-或二-烷醯基胺基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、和單_或二_烷基胺基磺醯基，或 (3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之經雜環取代之羰基：硝基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、烷鲁乳羧基、鹵素、烧基、經基烧基、烧氧基、烧醯基、單_ 或二-烧基胺基、單-或二-烷醯基胺基、烷硫基、烷基磧醯基、烧基亞續酸基、胺基續醯基、和單-或二_烧基胺基石黃醯基； R2為（1)氫，（2)鹵素，（3)羧基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之胺基：甲醯基、烷基、烧醯基、烧基績醯基、和烧氧缓基，（5)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烧基·鹵素、經基、氰基、緩基、胺基_ 曱醯基、胺基、胺基續酸基、脒基硫基、單-或二_烧基胺基、烷醯胺基、烷基磺醯胺基、羥基胺基、單-或二_烧基胺基甲醯基、三氟甲基、院氧基、烧硫基、烧基亞石黃醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、羥基胺基甲醯基、含有一或兩個烧基取代基的經基胺基甲酿基、烧基石黃酸基胺基甲酸基、胺基崎8藍基、单-或二-烧基胺基續酸基、烧氧碳基、雜環、經雜環取代的胺基曱醯基、經雜環取代的院基胺基甲醯基和經雜環取代的磺醯基胺基甲醯基；（6)燒氧碳基， 315126修正版 9 1271402 (7)可含有魏基或烷氧羰基取代基的烯基，或（8)環烷基； R為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：氰基、硝基、胺基、！I素、三氟曱基、羧基、羥基、胺基曱醯基、單_或二_烷基胺基、胺基烷基、單_或二 "烷基胺基烷基、單-或二_烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、烷醯氧基、烷醯氧烷基、酉文基、烧4基、燒硫烧基、烧基續醯基、胺基績醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、和烷基亞磺醯基；（2)可含有選鲁自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、i素、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、N_烷基_N_環烷基胺基、胺基烷基、單 -或二-烷基胺基烷基、單_或二_烷基胺基曱醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷醯基、磺酸基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二_烷基胺基磺基烧基亞〜醯基和雜環基；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烷基：羥基、氰基、羧基、胺基_ 甲.基胺基、單-或一 β烧基胺基、烧醯基胺基、烧基石黃醯胺基、羥基胺基、單_或二-烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基 '烷基磺醯基、胺基甲I基、單-或二-烷基胺基甲醯基、烷氧羰基、和雜環基；且 R為（1)氫或（2)可含單-或二_烷基胺基取代基的烷基。 [3 ]根據上面[1 ]或[2]之咼傳導性鈣活化之鉀通道開啟物，其中R1為經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經 315126修正版 10 1271402 取代的雜環基； R為缓基、參τ<跑> _ 取代的燒基、燒氧^取代的胺基、經取代或未經 R3為妹而、或經取代或未經取代的烯基；的雜環基。）方基、或經取代或未經取代 [4]根:广面⑴之高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物， ⑵可人右r^(l)可合有_或兩個幽素取代基之芳基，或 ()了；有南素或烷基取代基之雜環基； V為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烧基：㈣、胺基f醯基、單或二院基胺基甲醯基、窥基胺基甲醯基、含有一式二、個$元基取代基的羥基胺基甲醯基、烧氧碳基、㈣伽基胺基甲醯基和雜環； R為⑴可含有-或兩個選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：胺基、齒素、院基、院氧基、單-或二 -烧基胺基、和烧硫基或⑺可含有選自下列所構成的群组之中的取代基之芳基··胺基、齒素、烧基、烧硫基、Μ ^ 基、和單-或二-烷基胺基；且 R4為氫或烷基。 [5]根據上面[1]之高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物，其中R1為（1)可含有一或兩個鹵素取代基之芳基，（2) 可含有鹵素取代基之噻吩基，或（3)可含有烷基取代基之〇比 σ定基； R2為（1)羧基烧基’（2)胺基曱酿基烧基，（3)單·或二_ 烧基胺基甲醯基烧基’（4)烧氧碳基烷基，（5)烷基磺醯基胺 315126修正版 11 1271402 基甲醯基焼基，或（6)四嗤基烧基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：_素、烧硫基燒基、烧氧基、和二烧基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：烷基、烷氧基、和二燒基胺基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基：烷氧基、烷基、二烷基胺基或烷硫基，（5)可含有一或兩個烧基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2_b]u比啶基（7)本并咬喃基’（8)一虱苯弁吱喃基，或（9)可含烧基取代基的吲哚基；且 R4為氫或烷基。 [6]根據上面[1]之高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物，其中R1為（1)可含有一或兩個鹵素取代基之芳基，或 (2)可含有鹵素取代基之π塞吩基； R2為（1)羧基烷基，或（2)胺基甲醯基，（3)單-或二_烷基胺基甲醯基烷基，或（4)烷氧羰基烷基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：鹵素、烷硫基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有烷基烷氧基或二烷基胺基取代基之吼啶基，（4)可含有烷氧基或二烷基胺基取代基之嘧啶基’（5)可含有一或兩個烷基取代基之噻吩基， (6)噻吩并[3,2-b；h比啶基，（7)苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，或（9)可含烷基取代基的吲哚基；且 R為氫或炫基。 12 315126修正版 1271402 [7]根據上面[1 ]之高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物，其中R1為（1)可含有一或兩個鹵素取代基之芳基，或 (2)可含有鹵素取代基之η塞吩基； R為（1)叛基烧基’或（2)烧氧幾基烧基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基··齒素、烧硫基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有烷氧基或二烷基胺基取代基之吨啶基，（4)可含有二烷基胺基取代基之嘧啶基，（5)可含有一或兩個烷基取代基之噻吩基，噻吩并 [3,2-b]吡啶基，或（7)可含烷基取代基的吲哚基；且 r4為氫或烷基。 m根據上面π]至[6]的高傳導性約活化之_通道開啟物，其中R2為羧基甲基、或烷氧羰基甲基；装Φ童女塔 Λ 杳-T- t 、、.

m根據上面⑴至[8]的高傳導性㈣化之鉀通道開啟物， 315126修正版 13 1271402 R1 R2

R3 (Π) 其中環A為下面諸式中任何一者所表之環：

R1為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環或經取代或未經取代之經雜環所取代之羰基； R2為經取代烷基； R3為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜環基或經取代或未經取代的烷基；且 R4為氫或經取代或未經取代的烷基；但其限制條件為當R1和R3都是苯基時，R2不為羧基甲基或乙氧魏基甲基，或其藥學上可接受的鹽。 [11]根據上面[10]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為經取代或未經取代的雜環、經取代或未經取代之羰基，該羰基係經雜環取代或為含有兩個鹵素取代基的芳基。 14 315126修正版 1271402 [12]根據上面[10]或[11]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：硝基、胺基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、三氟甲基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、院氧烧乳基、早-或二"·烧基胺基、早-或二-烧酸基胺基、烧硫基、烧基績醯基、烧基亞磺醢基、胺基續醢基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、和苯基烷氧基，（2)鲁可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：硝基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、胺基、羧基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、單-或二-烷基胺基、单-或二"院酿基胺基、烧硫基、烧基績酿基、烧基亞續酿基、胺基續酸基、和早-或二-烧基胺基續酿基，或 (3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之經雜環取代之羰基：硝基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷醯基、單-_ 或二-烧基胺基、早-或二-烧酸基胺基、烧硫基、烧基績酉篮基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、和單-或二-烷基胺基磺醯基； R2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之院基：鹵素、經基、氰基、魏基、胺基甲酿基、胺基、胺基續酿基、肺基硫基、早-或二-院基胺基、院酿胺基、烧基磺醯胺基、羥基胺基、單-或二-烷基胺基甲醯基、三氟甲基、烧氧基、炫硫基、烧基亞項驢基、烧基項酿基、烧 15 315126修正版 1271402 基磺醯胺基、羥基胺基曱醯基、含有一或兩個烷基取代基的羥基胺基甲醯基、烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基、雜環、經雜環取代的胺基甲醯基、經雜環取代的烷基胺基甲醯基和經雜環取代的磺醯基胺基甲醯基； R3為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：氮基、石肖基、胺基、ώ素、三氟》曱基、叛基、說基、胺基甲酿基、早-或二-烧基胺基、胺基烧基、早-或二鲁 -烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、院氧基、烧氧戴基、烧酸基、烧醯氧基、烧ϋ氧烧基、磺酸基、烧硫基、烧硫烧基、烧基績醢基、胺基磺酸基、單-或二-烷基胺基磺醯基、和烷基亞磺醯基；（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、羧基、羥基、甲醯基、胺基曱醯基、單-或二·烷基胺基、Ν-烷基環烷基胺基、胺基烷基、單或二-烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基曱醯基、烷基、羥® 基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷醯基、磺酸基、燒硫基、烧基績酷基、胺基續酿基、单-或二-烧基胺基石黃醯基、烷基亞磺醯基和雜環基；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烷基：羥基、氰基、羧基、胺基曱酿基、胺基、单-或二-烧基胺基、烧酿基胺基、烧基石黃醯胺基、羥基胺基、單-或二-烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵素、烧氧基、烧硫基、烧基亞磺醯基、烧基績醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基、和雜環 16 315126修正版 1271402 基；且 R為（1)氫或（2)可含單-或二_烷基胺基取代基的烷基。 Π3]根據上面[1〇]或ρ〗]之5_員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為（1)可含有一或兩個鹵素取代基之芳基，或 (2)可含有_素或烷基取代基之雜環基； R為可含有送自下列所構成的群組之中的取代基之烷基·羧基、胺基甲醯基、單-或二_烷基胺基甲醯基、羥基胺基甲酿基、含有一或兩個燒基取代基的經基胺基^醯基、烷氧碳基、烷基磺醯基胺基甲醯基和雜環； R:為⑴可含有一或兩個選自下列所構成的群組之中的取代基之雜壞基·胺基、函素、燒基、燒氧基、單或二 -院基胺基、和嶋或⑺可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基··脸A 上主土、iS素、烧基、烧硫基、烧氧基、和單_或二_烷基胺基；且 R為鼠或纟完基。 [14]一種式（ΙΠ)之員雜環化合物··

(III) 其中環Α為下面諸式中任何一者所表之環 315126修正版 17 1271402

R為經取代烷基； R為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的_ 雜％基或經取代或未經取代的烧基；且 R為氫或經取代或未經取代的炫基； ^ 限制條件為當r1為塞吩基之時，R3不是2_嗟吩基，或其藥學上可接受的鹽。 [15]根據上面[丨4]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中H2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代_ 基之烧基：_素、羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、脉基硫基、單-或二_烷基胺基、烷醯胺基、烧基磺醯胺基、經基胺基、單-或二-烧基胺基甲醯基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炫基續酿胺基、沒基胺基甲酿基、含有一或兩個烧基取代基的羥基胺基甲醯基、烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基、雜環、經雜環取代的胺基甲醯基、經雜環取代的烷基胺基甲醯基和經雜 18 315126修正版 1271402 5衣取代的石黃酿基胺基甲酿基； R3為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：氰基、硝基、胺基、鹵素、三氟曱基、羧基、羥基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、胺基烷基、單-或二 -烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、烷醯氧基、烷醯氧烷基、磺酸基、烷硫基、烷硫烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二-烧基胺基績酸基、和烧基亞續醮基；（2)可含有選_ 自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、N-烷基瓖烷基胺基、胺基烷基、單 -或二-烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烧基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷醯基、磺酸基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烧基亞績醢基和雜環基；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烧基：羥基、氰基、羧基、胺基_ 曱&&基、胺基、單_或二-烧基胺基、烧醢基胺基、烧基石黃醯胺基、羥基胺基、單-或二-烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基甲醯基、單_或二-烷基胺基甲醯基、烷氧羰基、和雜環基；且 R4為（1)氫或（2)可含單_或二_烷基胺基取代基的烷基。 [16]根據上面[14]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽， 315126修正版 19 1271402 其中R2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烷基··羧基、胺基曱醯基、單-或二-烷基胺基曱醯基、羥基胺基甲醯基、含有一或兩個烷基取代基的經基胺基甲醢基、烧氧魏基、完基確Sf基胺基甲醯基和雜環； R3為（1)可含有一或兩個選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：胺基、iS素、烷基、燒氧基、單_咬二 -烧基胺基、和烧硫基，或（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基··胺基、_素、烷基、烷硫基、烧氧基、和單-或二-烧基胺基；且 R4為氩或烷基。 [17]根據上面[1〇]或[14]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為可含有鹵素取代基之噻吩基； R2為（1)羧基烧基，（2)胺基曱醯基燒基，（3)單_或二_ 烷基胺基甲醯基烷基，（4)烷氧羰基烷基，（5)烷基磺醯基胺基甲醯基烧基，或（6)四唾基烧基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：_素、烧硫基、烷基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：烷基、烷氧基、和二烷基胺基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基··烷氧基、烷基、二烷基胺基或烷硫基，（5)可含有一或兩個烷基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2_b]咄啶基，（7)苯并呋喃基，（8)二氫苯并呋喃基，或（9)可含烷基 315126修正版 20 1271402 取代基的°引u朵基；且 R4為氫或烧基。 [18] 根據上面[17]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為（1)羧基烷基，（2)胺基曱醯基烷基，（3)單_ 或一-烷基胺基甲醯基烷基，或（4)烷氧羰基烷基·，且 R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：_素、烷硫鲁基燒基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：烷基、烷氧基、和二烷基胺基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基：烷氧基、或二烷基胺基，（5)可含有一或兩個烷基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2_b]nfc啶基，（7)苯并呋喃基，（8)二氫苯并呋喃基，或（9)可含烷基取代基的吲哚基。 [19] 根據上面[1 7]之5 -員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽， _ 其中R2為羧基烷基，或烷氧羰基烷基； R為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之_的取代基之苯基：齒素、烷硫基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：烷基、烷氧基及二烷基胺基， (4)可含有二烷基胺基取代基之嘧啶基，（5)可含有一或兩個烷基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2_b]吡啶基，或（7)可含烷基取代基的吲哚基。 315126修正版 21 1271402 [2〇]根據上面问至[η]中任—項之％員雜環化合物或立藥學上可接受的鹽，其中R、緩基甲基，或燒氧幾基甲基。則根據上面[17]至[20]中任—項之5_員雜環化合物或其樂學上可接受的鹽，其中環八為呋喃或噻吩。 [22]-種選自由說明書内實施例和較佳實施例中所述諸化合物所構成的群組中之化合物，或其藥學上可接受之鹽。種藥劑’其包括根據上面[1〇]至[22]中任—項所述％員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽。 _ U4]—種高傳導性舞活化之钾通道開啟物，其包括根據上面[1〇]至[22]中任-項所述5_員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。叫根據上面⑴至[9]和[Μ]中任一項所述高傳導性角活化之鉀通道開啟物，其係用於預防及/或治療頻尿（p〇Uakiuria) 或尿失禁。 [26]—種式（I)之5-員雜環化合物：

R1 R2 · R3 其中環A為下面諸式中任何一者所表之變 315126修正版 22 1271402

R為經取代或未經取代雜環或經取代或未經取件 > 取代次未經取代纪代之經雜環所取代之羰基；

•K馬氧、鹵素、錄I 亨羧基、經取代或未經取代的胺基、麵稀基或較基；氧叛基、、錄代或未經取制 I取代或未輕取代的芳基、經取代或未經取代的雜展基4或經取代或未絲代的縣；且 R為氫或經取代或未經取代的烷基；或其藥學上可接受的鹽。 []根據上面[26]之5-員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：硝基、胺基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、三ll曱基、烷氧羰基、_素、烷基、羥基烷基、烷氧基、烧氧烷氧基、單-或二_烧基胺基、單-或二-烧醯基胺基、 23 315126修正版 1271402 烧硫基、烧基續酿基、烧基亞續酿基、胺基績酷基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、和苯基烷氧基，（2) 可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：硝基、經基、甲酿基、胺基甲酸基、氣基、胺基、魏基、烧氧幾基、iS素、烧基、經基烧基、烧氧基、單-或二-烧基胺基、早-或二-烧酸基胺基、烧硫基、烧基續酿基、烧基亞石黃酿基、胺基績酿基、和单-或二-烧基胺基績酿基，或 (3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之經雜環取代之羰基：硝基、羥基、胺基甲醯基、氰基、羧基、烷氧幾基、iS素、烧基、經基院基、烧氧基、烧酸基、單-或二-烧基胺基、早-或二-烧酸基胺基、烧硫基、烧基續酿基、院基亞續酿基、胺基續酿基、和早-或二-烧基胺基績醯基； R2為（1)氳，（2)鹵素，（3)羧基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之胺基：甲醯基、烷基、烷醯基、烷基磺醯基、和烷氧羰基，（5)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烧基：鹵素、輕基、氰基、魏基、胺基曱醯基、胺基、胺基磺醯基、脒基硫基、單-或二-烷基胺基、烧胺基、烧基續si：胺基、經基胺基、单-或二-烧基胺基甲酸基、三氣甲基、烧氧基、烧疏基、烧基.亞石黃酿基、烧基續龜基、烧基續聽胺基、經基胺基甲酿基、含有一或兩個烷基取代基的羥基胺基甲醯基、烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基續基、早-或二-烧基胺基續酿基、烧氧獄基、雜環、經雜環取代的胺基甲醯基、經雜環取代的烷基胺基 24 315126修正版 1271402 甲酿基和經雜環取代的磺醯基胺基甲醯基；（6)烷氧羰基， (7)可含有羧基或烷氧羰基取代基的烯基，或（8)環烷基； R為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基·氰基、硝基、胺基、（素、三氟甲基、羧基、羥基、胺基甲醯基、單_或二_烷基胺基、胺基烷基、單-或二 -烷基胺基烷基、單·或二_烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、烷醯氧基、烷醯氧烷基、磺酸基、烷硫基、烷硫烷基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、_ 單-或二-院基胺基續醯基、和烧基亞磺醯基；（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、烷基-N-環烷基胺基、胺基烷基、單 -或二-烷基胺基烷基、單-或二-烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷醯基、磺酸基、烧硫基、烧基磧酿基、胺基確醯基、單-或二-烧基胺基磺醯基、烷基亞磺醯基和雜環基；或（3 )可含有選自下列所構籲成的群組之中的取代基之烷基：羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、單-或二-烷基胺基、烷醯基胺基、烷基磺酉蓝胺基、备基胺基、単-或二-烧基胺基曱酿基、三氟曱基、鹵素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基、和雜環基；且 R4為（1)氫或（2)可含單-或二-烷基胺基取代基的烷基。【實施方式】 25 315126修正版 1271402 “烷基”，及在“烷硫基”，“烷基亞磺醯基，，和“烷基石备酿基”之中的烷基之例子為直鏈型或支鏈型Ci_6燒基，更特定言之為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基，等。較佳者為（^_4烷基。 “烷氧基”，及在“烧氧羰基，，之中的烷氧基之例子為直鏈型或支鏈型C〗-6烷氧基，更特定言之為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戍氧基、己氧基，等。較佳者為Ci-4烷氧基。 “烯基”之例子為直鏈型或支鏈型€27烯基，更特定言之為乙烯基、烯丙基、3_丁烯基、2_戊烯基、3_己烯基，等。較佳者為C2-5烯基。 6烷醯基，，之例子為直鏈型或支鏈型，烷醯基，更特定言之為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基，等。較佳者為c2_5烷醯基。 " %知基’’之例子為c38環烧基、較佳者為c “環燒基。氯。‘‘齒素，，之例子為氣、氯、澳、破，等，較佳者為氣、方基”的例子為單環狀、雙環狀或特定言之為苯基、萘基、/狀C6·"方基和萘基。非基、恩基，專。較佳者為苯; “雜環’’與在“經雜環取代之二環狀、雔四土之雜環的例子為j 衣狀雙每狀或三環狀5_至14_員雜環全飽和者，含右1 1 / /、了為。P刀或）等。 3有1至4個選自氣、氧和硫之中的雜原子 315126修正版 26 1271402 單環狀雜㈣例子較佳衫％至分或完全飽和，含古T 1 貝雜級且可以為部子者，且其特定的選自氮、氧和硫之中的雜原基、異嗟唑基、『坐λ靖基、喧吩基、噻唾基、嗟㈣丞％唑基、異噚唑基、吡咯咪唾基…比唾基、三唾基、四唾基、土 ”比洛基、啡基、㈣基、_基^基…比基。 /、風呢畊基和嗎啉

的上的例子較佳者為其中將兩個相同的_ 的上面所述早裱狀雜環予以稠合之雙 H 將上述單環狀雜環與苯稠合雜才衣’或為其t 為蝴、二她基、異州、？且其特定例子異啥啉基、嘹咬基、啥。若基H若：四風啥啉基、琳基、㈣基、二氫㈣基、苯并咬喃c喧哇二氫苯并吱读基、苯并嗟吩基、苯并:、本…基、浠基、十朵唆基…票呤基、嗎唆基、三環己燒基、喷苯并㈣基、苯并㈣基、咪。師噻吩基、基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、二：」卜木啉基、喷 3,4-亞甲二氧基苯基，等。氧苯并哌喃基、和二環狀雜環的較佳例子為其中狀雜環稠合在一起的三環狀雜環=環狀雜環與雙環環與兩個苯稠合在—起的三環狀雜環、中上述單環狀雜唾基“卡琳基、口山基、啡咬基、^其且其特定例子為咔和啡噚哄基，等。疋土、呕σ定基、啡哄基較佳雜環的例子為具有至少—個芳族環的雜環。其特 315126修正版 27 1271402 子為夫喃基、嗟吩基、嗟唾基、異噚嗤基、σ比格唆基、各基吨σ疋基、吡哄基、。密唆基、四唾基、吲哚基.、喹異琳基、苯并ϋ夫喃基、苯并σ塞吩基、二氫苯并吱南基1 11塞吩并吼啶基、和苯并二氧雜環己烷基，等。較佳、雜環之例子為Π塞吩基和σ比唆基，等。較佳的R3雜環之例子為苯并噻吩基、σ比啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩并 [^2-b]吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、和二氫苯并呋喃基，等，且特別較佳者為苯并[b]噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻鲁 %基、養吩并[3 ·2_b]吡啶基、和吲哚基，等。 R 「經取代芳基」所含取代基的例子為硝基、胺基、經基、胺基甲醯基、氰基、羧基、三氟甲基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、單-或二_ 烷基胺基、單_或二_烷醯基胺基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、單_或二_烷基胺基磺醯基、烷基磺醯胺基、和苯基烷氧基，等。該芳基可以含有丨至 3個相同或相異的上面所提及之取代基。較佳的取代基之_ 例子為_素例如氯和氟，等。 R「經取代雜環」所含取代基的例子為硝基、經基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、胺基、羧基、烷氡羰基、鹵素、烷基、經基-烧基、烧氧基、單_或二_院胺基、單_或二 -烷醯基胺基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基以及單-或二-烷基胺基磺醯基，等。該雜環可經i 至3個相同或相異之上述取代基所取代。較佳之取代基的例子為鹵素（如氯及氟）以及烷基等。 315126修正版 28 1271402 R1「經經取代雜環取代的羰基」的雜環上所含取代基的例子為硝基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、氰基、胺基、羧基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷醯基、單-或二烷基胺基、單-或二-烷醯基胺基、烷硫基、烷基石頁基、烧基亞〜酿基、胺基續酿基、和單-或二_院基胺基磺醯基，等。該經雜環取代的羰基可以含有1至3個相同或相異的上面所挺及之取代基。較佳的取代基之例子為鹵素例如氯和氟，等。 R2「經取代胺基」的取代基之例子為甲醯基、烷基、烷醯基、烷基磺醯基、和烷氧羰基，等。該胺基可以含有 1或2個相同或相異的上面所提及之取代基。 R2「經取代烷基」和「經取代烯基」的取代基之例子為鹵素、羥基、氰基、綾基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、脒基硫基、單-或二·院基胺基、烷醯胺基、烷基磺醯胺基、羥基胺基、單-或二-烷基胺基曱醯基、三氟甲基、烧氧基、烧硫基、烷基亞續醯基、烷基磺醯基、烷基續醯胺基、羥基胺基曱醯基、含有一或兩個烷基取代基的羥基胺基甲醯基、烷基磺醯基胺基甲醯基、胺基磺醯基、單_ 或一-烧基胺基％ S&基、烧氧羰基、雜環、經雜環取代的胺基甲醯基、經雜環取代的烷基胺基甲醯基和經雜環取代的磺醯基胺基甲醯基、等。特別較佳的取代基之例子為羧基、烷氧羰基、胺基甲醯基、單_或二_烷基胺基甲醯基、四唑基，等。該烷基和烯基可以含有丨至3個相同或相異的上面所提及之取代基。R2「經取代烷基」的特別較佳例子包 315126修正版 29 1271402 括羧甲基、烷氧羰基甲基、胺基甲醯基甲基、單-或二-烧基胺基甲醯基甲基、和四唑基甲基，等。 R3「經取代芳基」的取代基之例子為氰基、硝基、胺基、i素、三氟甲基、羧基、羥基、胺基甲醯基、單-或二 _烷基胺基、胺基烷基、單-或二-烷基胺基烷基、單-或二_ 烷基胺基甲醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、烷醯氧基、烷醯氧烷基、磺酸基、烷硫基、烧硫烧基、烧基績醯基、胺基確醯基、單-或二-烧基胺基磺醯_ 基、烧基亞石黃醯基、二亞甲基和四亞甲基，等。該芳基可以含有1至3個相同或相異的上面所提及之取代基。較佳的取代基之例子為胺基、鹵素、烷基、烷硫基、烷氧基、和單一或二烷基胺基，等。特別較佳者為_素、烷硫基、烷氧基、和二烷基胺基，等。當R3為經取代苯基時，取代基的較佳取代位置包括對-位和間_位。例如，2或更多個上或者一個二價基面所述取代基可以在對-位和間-位取代

(伸烧基例如三亞甲基、四亞甲其望、口 T丞，4 )可以在對·位和間位取代。 R3「經取代雜環」的取代其夕也」J取代暴之例子為酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、竣基、經基、田而产甘、土 &丞甲醯基、胺基甲醯基、單- 或二-烧基胺基、N-燒基環检其A 、土衣燒基月女基、胺基烷基、單_ 或二-烧基胺基烧基、單-咬- 平及一-烷基胺基甲醯基、烷基'羥基烷基、烷氧基、烷氧烷基、餘4 # 丞沉乳叛基、烷醯基、磺酸基、烧硫基、烷基石黃醯基、胺基綠醢其抑二土基、早-或二·烷基胺基碏醯基、烷基亞磺醯基、雜環基、二一兑甲基、和四亞甲基， 315126修正版 30 1271402 等。该雜裱可以含有1至3個相同或相異的上面所提及之取代基。較佳的取代基之例子為胺基、鹵素、烷基、烷硫基、烷氧基、和單-或二-烷基胺基，等。經取代雜環的較佳取代位置包括相對於對式0)5—員雜環的結合位置之冷_ 位和r _位（相對於結合位置的第二或第三位置）。例如，上述2或更多個取代基可以在石_位和r _位取代，或者一個二價基（伸烷基例如三亞甲基、四亞甲基，等）可以在石_位和,_位取代。 φ R3「經取代烷基」的取代基之例子為羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、單-或二_烷基胺基、烷醯基胺基、烷基磺醯胺基、羥基胺基、單_或二_烷基胺基甲醯基、三，氟甲基、自素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺. 醯基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基，和雜環基，等。該烷基可以含有！至3個相同或相異的上面所提及之取代基。 R4「經取代烷基」的取代基之例子為單_或二_烷基胺_ 基’等。該院基可以含有1或2個相同或相異的上面所提及之個別取代基。於本發明5-員雜環化合物（1)之中’依照取代基的類型，可能含有以不對稱碳為基礎之光學異構物或互變異構 4勿。任何光學異構物’互變異構物或彼等的混合物都可涵蓋在本發明之内。本發明5-員雜環化合物（1)或其藥學上可接受之鹽可以用其游離形式或其藥學上可接受之鹽的形式用於本皿發明 315126修正版 31 1271402 醫療用途中。化合物⑴的藥學上可接受鹽之例子可包括，例如，無機酸鹽類例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫填酸鹽、及有機酸鹽類例如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、曱烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、或=丁烯二酸鹽。此外，於具有酸性基例如羧酸基的化合物之情况中，可以提及者為與鹼的鹽類（例如，鹼金屬鹽類如鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如鈣鹽、有機鹼鹽類如三乙胺鹽、或胺基酸鹽類如離胺酸鹽）。本發明5-員雜環化合物〇)或其藥學上可接受之鹽包括其内鹽、和溶劑合物例如水合物。 ^ 本發明5-員雜環化合物（1)或其藥學上可接受之鹽可以經口或非經腸地給用，且以一般的藥學製劑使用，例如具有藥學上可接受的載劑或稀釋劑之錠劑、粒劑、膠粉末、注射劑和吸入劑。經口給藥的製劑所用藥學上可接受的載劑包括—般常 ::物質’例如，黏合劑(例如糖漿、阿膠、明膠、山梨：、只蓍膠、和聚乙烯基η比洛貌酉同），賦形劑（例如乳糖 :米澱粉、碟酸鉀、山梨醇和甘胺酸)，濁滑劑(例如硬脂、 I鎂、滑石S、聚乙二醇和氧化矽)’崩解劑(例如馬鈴薯澱粉）和保濕劑（例如無水月桂基硫酸鈉）。 7 於—方面’當本發明活性成分係以非經腸方式办用之 t夜ΓΓ使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、㈣糖水為P 配成為注射劑或點滴注輸液之形式，或調配成 315126修正版 32 1271402 本發明5-員雜環化合物⑴或其劑量可能依給藥途徑、* 、老予上可接受之鹽的工 W香的年齡、興別或程度而變昱，日、s # * 趙重、狀況或疾病類 /、逍吊為約0.1或山士別較佳者為約〇 3至〇宅克/公斤/天，特 •主3〇笔克/公斤/天。本發明5-員雜環化合物⑴或其藥 — 有優良的高傳導性鈣活化之鉀通道門：之鹽具細胞膜電位，使得其可用為一種率=性且可高度極化療，例如，高血愿、早產，、預防’奸解及/或治竭、心絞痛、心梗塞、腦梗夷n _ 臟农1 卜土知蛛膜出血、腦血管痒攣、腦低乳症、周圍血管失調症、隹 u . , λ 、、、似雄性禿（male-pattern baldness)、勃起功能障礙、糖 κ病、糖尿病性周圍神經失調症、其他糖尿病性併發症、不孕症、尿石病和因此所伴隨的疼痛'頻尿、尿失禁、夜遺尿、喘蜂、慢性堵塞性肺疾病（COPD)、伴隨氣喘或慢性堵塞性肺疾病⑼⑼之咳漱腦溢血（eerebralap〇plexy)、腦絕血、創傷性腦病，等。本發明5_員雜環化合物⑴可經由，例如，下面的[方（法A]至[方法G]予以製備。 [方法A]

其中X為反應性歹4基’ Z為_b(〇R)2、-B(〇H)2或 315126修正版 33 1271402 -Sn(R)3 ’ R為烷基，且環a、r1、r2和r3都具有與上面 k 所定義者相同的意義。化口物（1)可以經由將化合物（2)與化合物（3)在鈀催化存在中反應而製備。該鈀催化劑的例子為零（0)價或二價鈀催化劑例如肆（三苯基膦）鈀（〇)，氯化雙（三苯基膦）鈀 ()矛乙酉欠鈀（11)，且彼等都可以適當地使用。於使用化合物P)中z 4_b(〇r)2、或_B(〇H)2者進行反應之時，較佳要、力驗該驗的例子為無機驗例如驗金屬碳酸鹽、驗_ ^屬氫氧化物、鹼金屬磷酸鹽和鹼金屬氟化物，或有機鹼類例如三乙胺，且彼等都可以適當地使用。該反應是在適畜的洛劑内或在沒有任何溶劑之下進行。該溶劑可為不會對反應造成任何不好的影響之任何溶劑且其例子為二甲氧 f乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、甲苯、苯、氯仿或彼等的混合溶劑，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在6〇至⑽，特別較佳者係在Μ至12〇 C之下進行。反應殘基χ較佳者為可為南素，等。馨起始化合物（2)可按，例如，下面所述予以製造。

其中環A、X、Z、R1、和R2都具有與 R1 R2

相同的意義。、上面所定義者 315126修正版 34 1271402 化合物（6)可以經由將化合物（4)和化合物（5)以上面所述[方法A]之相同方式反應而製得。化合物（6)也可以經由將化合物（4)中X為-B(0R)2、_B(0H)2或_Sn(R)3者與化合物（5)中Z為反應性殘基者反應而製得。隨後，可以使用鹵化劑根據習用方式和類似者將化合物（6)鹵化而製成。鹵化劑的例子為溴、氯、碘、[雙（三氟 :醯氧基)碘]苯、N-溴丁二醯亞胺，冑，且彼等都可以適當地使用。該反應可以根據習用方式在〇t：至⑽艽下進行。籲於該[方法A]中，係以在已經導入R2的環A中將r1 和R3依照此順序導入之方法予以解說，不過也可以依昭以和反1的順序導人，或在R2的位置導人另—取代基且最後將其轉化為R2。此[方法A]可以適當地應用於化合物（1)中環A為呋喃和π塞吩者。 [方法B] 義

co2r H+

其中R'RLr2和R3都具有與上面所定義者相同的意化口物（la)中環A為咳D南者可以經由使肖酸處理化合物（7)而製成。該酸的例子為鹽酸、硫酸、硝酸、雄酸、甲 315126修正版 35 1271402 烷磺酸、三氟乙酸，等。有關反應溶劑，任何溶劑都可以使用只要其不會對反應造成任何不好的影響即可且、用，例如，可以溶解化合物（7)與上面提及的酸之溶劑，且特定言之可以使用乙酸等。有關反應溫度，可以提^ = 從室溫到溶劑的沸點之範圍。於上面提及的製備方法中’、'、係顯示出其中R1和R2具有上面所提及的組態之反應，不過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中…和^^2白結合部位彼此互換之化合物^ ' 起始化合物⑺可按，例如，下面所述予以製造。

R和R3都具有與上面所定義者相同

co2r ⑻ 其中X、R、R1 的意義。化合物⑽可以經由將化合物（8)和化合物⑺於驗存在中根據習用方式反應而製得。隨後，將化合物⑽和处合物（11)於驗存在中根據習用方式反應而製得起始化合物於該反應中，化合物㈤可Μ和化合物⑻反應，而後，將所得化合物與化合物（9)反應。 [方法C] 315126修正版 36 1271402

其中R1、R2和R3都具有與上面所定義者相同的且Ts為對-甲苯磺醯基。化合物（la)其中環a為呋喃者可以經由使用酸根據習用方式（Comprehensive Heterocyclic Chemistry，，，Vol· 4， A. Katritzky, et al.? Pergamon Press Ltd., p. 661-662, 1984) 處理化合物（12)予以製造。於上面所述製備方法中，係顯不出其中R和R2具有上面所提及的組態之反應，不過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中Rl和r2的結合部位彼此互換之化合物。

其中R1、R2、R3、叉和Ts都具有與上面所定義者相同的意義。起始化合物（12)可以經由將化合物（13)與R2_x和 315126修正版 37 1271402 R -CHO以此順序在鹼存在中根據習用方式反應而製造成 (^Comprehensive Heterocyclic Chemistry5% Vol. 4? A. Katritzky，et al·，Pergamon Press Ltd·，ρ· 661-662，1984)。 [方法D] R1 R2 R1 R2

y_/ (f \硫化劑 r3 (14) R3 (lb) 其中R、R1、R2，和r3都具有與上面所定義者相同的意義。化合物（1 b)中環A為嗟吩者可以經由使用硫化劑對化合物（14)根據習用方式反應而製造成（“c〇inprehensive

Heterocyclic Chemistry，，，Vol. 4, A. Katritzky，et al·， Pergamon Press Ltd·，p· 885_887, 1984)。該硫化劑的例子為硫化氫、三硫化磷、Lawesson’s劑（2，4-雙（4 -甲氧基苯其） —1 ’ 3 - —硫雜-2，4 · 一碟雜環丁烧-2，4 -二硫化物），等且彼等都可以適當地使用。化合物（14)也可以從，例如，[方法B] 的起始化合物（7)製造。於上面所提及的製備方法中係顯示出其中Ri和R2具有上面所提及的組態之反應，不過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中Ri和R2的結合部位彼此互換之化合物。 [方法引 315126修正版 38 1271402

其中R、R、R2、R3，和r4都具有與上面所定義者相同的意義。化口物（lb)中％ A為吡咯者可以經由用化合物（丨句與_ R4NH2或其鹽根㈣用方式反應而製造（“一μ Heterocyclic Chemistry，，，Vol· 4, Α· Katritzky, et al·，

Pergamcm Press Ltd·，ρ· 329-33〇, 1984)。該 r4nH2 或其鹽得例子為氨、碳酸銨、乙酸銨、單烷基胺，等且彼等都可以使用。化合物（lb)中R4為氫者也可以經由使用醯胺衍生物例如乙驢胺或磺醯胺衍生物取代r4NH2根據習用方式進行該反應’且然後進行水解。於上面所提及的製備方法中係顯示出其中R1和R2具有上面所提及的組態之反應，不籲過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中Rl和R2的結合部位彼此互換之化合物。 [方法F] 39 315126修正版 1271402 R1 R2 R1 r2

其中R、R2，和r3都具有與上面所定義者相同的意義。化合物（lc)中環A為吡咯者可以經由使用還原劑對化合物（1 5)根據習用方式進行反應而製造成。該還原劑的例子為二硫化物例如二硫化二苯基，與膦例如三正丁基膦，且彼等都可以組合使用。反應溫度可以按照還原劑類別而變異，且為，例如，從Ot：到溶劑的沸點。於上面所提及的製備方法中係顯示出其中R ^和R 2具有上面所提及的組態之反應，不過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中R1和R2的結合部位彼此互換之化合物。 [方法G] 其中義

fR2,和R3都具有與上面所定義者相同的意 315126修正版 40 1271402 化曰物（1 C)中環A為吼咯者可以經由使用鈀催化劑對化合物（16)作用而製備（“c〇mprehensive Heter〇cyciie

Chemistry^, Vol. 45 A. Katritzky, et al.? Pergamon Press Ud·，^321，1984)。於上面所提及的製備方法中係顯示出其中R1和R2具有上面所提及的組態之反應，不過也可以用與上面提及的相同方式製備出其中Rl和R2的結合部位彼此互換之化合物。於使用上面提及的諸製備方法所製造成的5_員雜環化_ 合物（1)中，於需要時，可以將其官能基轉化成其他的官能基。諸官能基之間的轉化可以根據習用方式進行，且可以使用在’例如 ’ Comprehensive Organic Transformations” Richard C· Larock，VCH，Publishers Inc.，1989， “Comprehensive Organic Synthesis” Vol. 1-9, Barry M·

Trost et al.? Pergamon Press Ltd., 1991 ^ "Organic

Reactions” John Wiley & Sons Ltd·，1963，等之中所揭示的方法。其中提及者為從缓基變成經基的轉化，從緩基變成_ 胺基的Curtius重排，從羧基變成醯胺基的轉化，醯胺與格里納試（Grignard reagent)的縮合反應，Friedel-Crafts 反應’ Vilsmeier反應和類似者，且於下面方法（a)至（u)中要、提及諸特定方法。方法（a) ·· 化合物（1)中R2為齒素者可以經由用其中對應的R2為氫的化合物與齒化劑反應而製造成。鹵化劑的例子為溴、氯、碘、[雙（三氟乙醯氧基）碘]苯、N-溴丁二醯亞胺，等， 41 315126修正版 1271402 、/等都可以適當地使用。該反應可以在0 °C至3 0 °c下適當地進行。方法（b): 化口物（1)中Ri為可經取代的芳基者或為可經取代的雜衣者可以經由將其中對應的R1為鹵素的化合物與具有可、、二取代的芳基或可經取代的雜環之三烷基錫化合物在一催化剡存在中反應而製備。該催化劑的例子為零（〇)價或二 ^貝1巴系列催化劑例如氣化雙（三笨基膦）把（II)，乙酸鈀 (11)肆（二笨基膦）鈀（0)，等，且彼等都可以適當地使用。該反應可進一步添加鋅鹽例如氯化辞，溴化鋅，碘化辞，等而適畜地進行。該反應適當地係在50°C至120°C之下進行。該反應也可以經由使用硼酸化合物或硼酸鹽化合物取代該二烷基錫化合物在鹼存在中進行。該鈀系列催化劑和該鹼的例子為在上面提及的方法A中所提及者中之任一者，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在6〇它至 120°C之下進行。方法（c): 化合物（1)中R4為可經取代的烷基者可以經由用其中對應的R4為氫的化合物與可經取代的烷基之鹵化物（烷基埃、烧基氣、烧基溴，等）或可經取代的炫基之續酸酯（燒基二氟甲烷磺酸酯、烷基甲烷磺酸酯，等）在鹼存在中反應而製造成。鹼的例子為鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、驗金屬烷氧化物、鹼金屬氫氧化物，等，且彼等都可以適當 42 315126修正版 1271402 地使用。該反應適當地係在3(rc至8〇。〇之下進行方法（d): 化合物⑴中R2為甲醯胺基或i烧基_N_.甲酿胺基者可以經由用其中對應的r2為胺基u•烧基胺基的化合物與烧基曱㈣（甲基酯、乙㈣，等）反應而製造成。該反應適當地係在60°C至100°C之下進行。方法（e): 化合物⑴中R2為N-甲胺基、N道基善甲醯胺基或 N-乙胺基者可以經由用其中對應的r2為甲醯胺基、Ν·烷基-N-曱ϋ胺基或N_6醯胺基的化合物在還原劑存在中反應而製造成。還原劑的例子為硼烷複合物（例如，硼烷-二甲基硫醚複合物，等）或氫化鋰鋁，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在〇 °C至6 0 °c之下進行。方法（f) ·· 2化。物（1 )中R2為烷氧羰胺基者可以經由用其中對應的R2為胺基的化合物與烧氧幾基齒化物在驗存在中反應而製造成。鹼的例子為吡啶、三乙胺、鹼金屬碳酸鹽、鹼孟屬烷氧化物、驗金屬氫化物，#，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在〇它至5〇〇c之下進行。方法（g): 2、化a物（1 )中R2為羥基烷基者可以經由用其中對應的 R為虱的化合物與甲醛在鹼存在中反應而製造成。鹼的例子為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬烷氧化物、三乙胺，等，且彼 315126修正版 43 1271402 等都可以適當地使用。該反應適當地係在60°C至1201：之下進行。方法（h): , 化合物（1)中R2為鹵素烷基者可以經由用其中對應的 R2為瘦基烷基的化合物與鹵化劑反應而製造成。鹵化劑的例子為亞續醢氯、亞石黃醯溴，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在〇°C至50°C之下進行。方法（i): 化合物（1 )中R2為烷氧基烷基者可以經由用其中對應的R2為鹵素烷基的化合物與烷醇反應而製造成。烷醇的例子為甲醇、乙醇，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在3 0 °C至8 0 °c之下進行。方法⑴：化合物（1 )中R2為烷硫基烷基者可以經由用其中對應的R2為i素烷基的化合物與烷基硫化物鹽反應而製造成。該烧基硫化物鹽的例子為鹼金屬鹽例如甲基硫化鈉，等’且彼等都可以適當地使用。該反應較佳者係在鹼存在中進行。驗的例子為三乙胺、吡啶、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在彳它至60。〇之下進行。方法（k): 化合物（1 )中R2為烷基亞磺醯基烷基或烷基磺醯基烷基者可以經由用其中對應的R2為烷硫基烷基的化合物與氧化劑反應而製造成。氧化劑的例子為間氯過苯甲酸、過 315126修正版 44 1271402 氧化氫水溶液，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在-20°C至3 0t之下進行。方法⑴： 2、化I物⑴中R2為緩基烧基者可以、經由用其中對應的 R2為烷氧羰基烷基的化合物在鹼存在中水解而製造成。該驗的例子為驗金屬氫氧化物，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在3〇〇c至6〇〇c之下進行。方法（m) ·· ^ 化曰物（1)中R為績酸基取代的雜環者可以經由用其中對應的R3為未經取代雜環的化合物（但其限制條件為其可在該雜環上項酸基取代的位置以外的位置上具有其他取代:基）與，切酸（氯續酸，等）反應且然後使用驗性水溶液 (氨水等)處理所得化合物而製造成。該反應適當地係 °C至50°C之下進行。 ’、方法（η): 化合物（1)中R3為胺基磺醯基取代的雜環者可以經由用氨處理上述方法（m)所得其中對應的含有氯績醯基取代土的雜環之化合物而製造成。該反應適當地係〇至60°c之下進行。 ” 方法（0): -物（1 )中R1或R3為經基烧基取代的雜環者可以經、G原知處理其中對應的R1或R3為含有烷氧羰基取代基的雜％之化合物而製造成。該還原劑的例子為氫化鋰鋁硼烷複合物（例如，硼烷-二甲基硫醚複合物，等）或且 315126修正版 45 1271402

下進行。方法: 。該反應適當地係在〇°C至60°C之甘a * R為含有單-或二·烷胺基取代基的吡啶

至12(TC之下進行。 4匕合物（1)中R3 ^馬鹵素吡啶基或_素σ比畊基之化合物與對應的單蠖- a分 —-院基胺反應而製造成。該反應適當地係在30〇c 方法（q): 化5物（1)中R3為含有單-或二_烷胺基取代基的嘧啶基者可以經由用氧化劑將其中對應的R3為烷硫基嘧啶基之化σ物’且隨後與單-或二-烷基胺反應而製造成。該氧化劑的例子為間_氯過苯甲酸、過氧化氫水溶液，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在30°c至120°c之下進行。方法⑴：化合物（1)中R2為可含有取代基的胺基甲醯基烷基者可以經用其中對應的R2為羧基烷基之化合物與對應的可含有取代基的胺在縮合劑存在中反應而製造成。該縮合劑的例子為3-乙基二甲胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽、氮基一乙基磷酸.，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在〇它至5 〇之下進行。方法（s): 化e物（1 )中R2為氰基烧基者可以經用其中對應的反2 46 315126修正版 1271402 為胺基甲醯基烷基之化合物與脫水劑反應而製造成。該脫水劑的例子為氧氯化磷、乙酸酐、亞磺醯氯，等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在5〇它至1〇〇。(3之下進行。方法（t): 化合物（1 )中R2為四唑基烷基者可以經用其中對應的 R2為氰基烧基之化合物與疊氮化合物反應而製造成。該疊氮化合物的例子為疊氮化鈉、疊氮化三烷基錫、疊氮化三鲁烧基石夕’等，且彼等都可以適當地使用。該反應適當地係在80°C至120°C之下進行。方法（u): 化合物（1)中R2為烷氧羰基甲基者可以經用其中對應的R2為甲醯基之化合物以一碳增加性反應予以合成。該一碳增加劑的例子為甲基（甲基亞磺醯基甲基）硫醚、甲苯磺酉也基甲基異氰酸酯、二乙基膦酸基二噻烷、膦酸二乙基酯

1-六氫吡啶基曱基酯，等，且彼等都可以適當地使用。在與此等藥劑於鹼存在中反應之後，將所得化合物與醇在酸存在中反應而付燒氧幾基甲基化合物。有特別地限制’且其例子為二氯甲烧甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺上所提及的方法⑷至⑷中述及之諸反應可以在對反應不具活性的溶劑之内或在沒有溶劑之下進行。該溶劑沒氯仿、四氫咬喃、二甲亞楓、水、乙甲苯、苯，等，或上面所提諸溶酸乙酯、二甲氧基乙烷、劑的混合溶劑。乂 315126修正版 47 1271402 於上面所提及的諸製備中，於需要時，可以進行官能基的保護和去保護（de-protection)。有關官能基所用的保護基，可以使用在一般有機合成化學中使用者，且其例子包括在 Protective Groups in Organic Synthesis” T· W· Greene, Ρ· Μ· Wutsr John Wiley & Sons 1991，等之中所述及者。導入保護基和去保護基所用的條件都為在上述出版物中舉例說明者。〜工囬尸/r提及 ^…… A π & 脚列亿合物和個別中間產物可用常用方式予以純化，例如使用管柱層析再結晶所用的溶劑之例子為醇溶劑例如乙酵、2-丙醇，等，喊溶劑例如乙越等，醋溶劑例如乙酸乙酯，等，芳族溶劑例如酮十烴溶劑例如己院，等，I。：劑例如丙溶劑。本發明化合物⑴可以根據習用方=:劑的混合可接受的鹽，且於其後，可以進行再成為藥學上本發明之最佳具體實例阳：' 於下文中，要參照實施例，表 ρ 更詳細第解說，不過，本發明不受：：例和實驗例予以於本說明書中使用到的下列縮：施例等所限制。義。％寫分別具有下面的意

Me :甲基 Et :乙基 Ph ··苯基 THF :四氫呋喃 315126修正版 48 1271402 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 DME :二甲氧基乙烷實施例1

C02Na SMe 6 (1)於化合物1(0·5克，3.6毫莫耳），2_溴-5-氯-噻吩（0 6毫升，5.5毫莫耳），和pdCl2(PPh3)2 (250毫克，0.36毫莫耳）溶解在DMF(1 7宅升）中的混合溶液中加入2N碳酸納水溶液（5·5毫升）。在進行加熱回流3小時之後，用矽藻土（Celite)鲁過濾該混合物。將濾液用乙酸乙酯萃取，用水和食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯=20/1)予以純化而得粉末化合物 2 (215 毫克，28.2%)。MS · APCI (m/z) ·· 227/229 ([M+H+Me0H-H20] + ) 〇 (2)於化合物2 (200毫克，〇·94毫莫耳）溶解在THF(5毫升）中的溶液中加入甲基（甲基亞磺醯基甲基）硫醚（〇·3毫升， 2.9毫莫耳）和Triton B (0.22毫升，0.5毫莫耳，40%曱醇 49 315126修正版 1271402 洛液）’並將混合物加熱迴流4小時。將反應混合物傾倒在文之内，並用乙酸乙g旨萃取。將萃取物用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物溶解在〇·5Ν鹽酸-乙醇溶液（5毫升）中，並將混合物加熱迴流u 小4。在減壓下移除掉溶劑，並使用乙酸乙酯萃取剩餘物。將萃取物用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯= 20/1)予以純化而得油狀物質化合物3 (148毫克，58.1%)。鲁 MS · APCI (m/z) : 271/273 ([M+H]+)。 (3) 於化合物3 (68毫克，〇·25毫莫耳）溶解在氯仿（5毫升）中的溶液中在冰冷卻之下逐滴加入溴（4〇毫克，〇·25毫莫耳）溶解在氯仿（1毫升）中的溶液。於在反應混合物内加入飽和碳酸氫鈉水溶液之後，用乙酸乙酯萃取所得混合物。將萃取物用15%硫代硫酸鈉水溶液和食鹽水依次萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮而得粗製化合物4 (〇1 克）。 _ (4) 於化合物4和4-甲硫基苯基硼酸（75毫克，45毫莫耳）溶解在DME中的溶液中加入Pdcl2(pph3)2(6〇毫克，〇〇29 毫莫耳）和2N碳酸鈉水溶液（0.86毫升，18毫莫耳）。在將反應混合物加熱回流3小時之後，用矽藻土過濾所得混合

物。將濾液用乙酸乙酯萃取，用水和食鹽水萃洗，以無I 硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯=2 0 /1)予以純化而得粉末化合物5 (57 毫克，57.9%)。 315126修正版 50 1271402 MS · APCI (m/z) : 393/395 ([M+H]+)。 (5)於化合物5(52毫克，〇·13毫莫耳）溶解在乙醇（5毫升）中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液，並在室溫下攪拌該混合物整夜。於反應混合物中加入1N鹽酸，並用乙酸乙酯萃取所得混合物，將有機層用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水和過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將剩餘物以製備型HPLC純化而得對應的羧酸（34毫克，71%)。 MS · ESI (m/z) : 363/365 ([M-H]+)。將所得羧酸（31毫克，〇·〇85毫莫耳）溶解在甲醇（15 毫莫耳）中，並於其中加入〇·5Ν甲氧化鈉（甲醇溶液，〇165 毫升，0.083毫莫耳）。移除溶劑而得到化合物6(55毫克）。 MS · ESI (m/z) : 363/365 ([M_Na]-）。實施例2

(1)經由使用化合物1(875毫克，5毫莫耳：Helvetica

Chimica Acta，60, 20 85 (1977))，以實施例 1 製備化合物 3 51 315126修正版 1271402 的相同方式進行反應而得油狀物f化合物2 (664毫克， 57·0ο/〇) 〇 MS · APCI (m/z) ·· 250/252 ([Μ+ΝΗ4]+)。 ⑺將化合物2(650毫克，2·8毫莫耳），5_氯_2_嗟吩基（三丁基）錫（1.71 克，4.18 毫莫耳），和 Pdcl2(pph3)2(98 毫克， 0+14毫莫耳）溶解在甲苯（1〇毫升）中的溶液加熱回流*小時。於所得混合物中加人說化鉀水溶液（4〇%，1〇毫升）和乙醇（5笔升），並攪拌該混合物3〇分鐘。於反應混合物中鲁加入水和異丙基醚，並用矽藻土過濾所得混合物。將濾液有機層用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物以氧化石夕凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯= 3〇/1)予以純化而得粉末化合物3(154毫克，2〇4%)。 MS · APCI (m/z) : 288/290 ([M+NH4] + )。 (3) 於化合物3(145毫克，〇·54毫莫耳）在氯仿（5毫升）中的溶液中在冰冷卻之下逐滴加入溴（86毫克，〇·54毫莫耳）溶解在氯仿（1毫升）中的溶液。於i小時之後，於反應混合物_ 中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和15%硫代硫酸鈉水溶液，並用己院萃取所得混合物。將有機層用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮。將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯=5 0/1)予以純化而得油狀物質化合物 4 (47 毫克，25·1%)。 MS · APCI (m/z) : 349/35 1 ([Μ+Η] + )。 (4) 經由使用苯基硼酸（21毫克，〇· 17毫莫耳）和化合物4 (4〇笔克’ 0，11毫莫耳），以實施例1製備化合物5的相同方式 52 315126修正版 1271402 進行反應而得油狀物質化合物5 (32毫克，80.0%)。 MS · ESI (m/z) : 347/349 ([M+H] + )。 (5)經由使用化合物5(28毫克，0.08毫莫耳），以實施例j 製備化合物6的相同方式進行反應而得羧酸（2〇毫克， 77。/。），並將該羧酸（16毫克，〇·〇5毫莫耳）製成鈉鹽而得化合物6(17毫克，99%)。 MS · ESI (m/z) : 317/319 ([M-Na] + )。實施例3

(1) &由使用化合物1(5克，2617毫莫耳），以實施例2製備化合物1的相同方式進行反應而得油狀物質化合物2 (4.58 克，70.2%)。 MS · APCI (m/z) : 2( (2)經由使用化合物2 基硼酸（3,17克，19 的相同方式進行反應 266/268 ([M+NH4]+) 0 勿2(3.74克，15毫莫耳），和5_氯-2-噻吩 I9,5毫莫耳），以實施例2製備化合物5 ^應而得粗製油狀物質化合物3(3.35克）。 53 315126修正版 1271402 MS · APCI (m/z) : 304/306 ([M+NH4]+)。 (3) 經由使用粗製化合物3(574毫克，2·22毫莫耳），和漠 (3 84毫克），以實施例2製備化合物4的相同方式進行反應而得油狀物質化合物4 (80亳克，9°/。（2步驟））。 MS · APCI (m/z) : 382/384 ([M+NH4]屮）。 (4) 經由使用苯基爛酸（3μ毫克，3毫莫耳）和化合物4 (731 笔克，2毫莫耳），以實施例2製備化合物5的相同方式進行反應而得油狀物質化合物5 (552毫克，72·9。/〇)。 MS · APCI (m/z) : 363/365 ([M+H]+) 〇 (5) 經由使用化合物5(47〇毫克，毫莫耳），以實施例 2製備化合物6的相同方式進行反應而得化合物6(91毫克，20.5%) 〇 MS · ESI (m/z) : 333/335 ([M— Na] + ) 〇實施例4

315126修正版 54 1271402 (1) 將化合物 1(25.6 克，116 毫莫耳·· Tetrahedron, 2000，56， 7205)’峨甲烧（ιι·〇毫升’ 〇·177毫莫耳）和碳酸钟（2 4 · 0克， 0.174毫莫耳）的懸浮液在室溫下攪拌整夜。將反應混合物傾倒在水中，用乙酸乙酯萃取，用食鹽水萃洗，以無水硫酸納脫水和過濾、。將滤液濃縮並將剩餘物以氧化石夕凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯=20/1)予以純化而得油狀物質化合物 2(23.17 克，85.1%)。 MS · APCI (m/z) : 252/254 ([Μ+ΝΗ4] + )。 · (2) 經由使用化合物2(3.0克，12.8毫莫耳），和5_氯_2_噻吩基（三丁基）錫（7.80克，19.1毫莫耳），以實施例2製備化合物3的相同方式進行反應而得油狀物質化合物3 (3 · 09 克，88.8%) 〇 MS · APCI (m/z) ： 273/275 ([M+H] + ) 〇 · (3) 經由使用化合物3(3 ·0克，0.011毫莫耳），和溴（0·57毫升，〇·〇11毫莫耳），以實施例2製備化合物4的相同方式進行反應而得油狀物質化合物4 (3.62克，93.6%)。 · MS · APCI (m/z) ： 352/354 ([M+H] + ) 〇 (4) 經由使用4-甲氧基苯基硼酸（325毫克，2_i毫莫耳）和化合物4(5 00毫克，1.4毫莫耳），以實施例2製備化合物5 的相同方式進行反應而得油狀物質化合物5(4〇5毫克， 75.1%) 〇 MS · APCI (m/z) : 379/381 ([M+H] + )。 (5) 經由使用化合物5 (345毫克，0·91毫莫耳），以實施例 1製備化合物6的相同方式進行反應而得化合物6 (239毫 55 315126修正版 1271402 克）。 MS · ESI (m/z) ·· 363/365 ([M—Na]+)。實施例5和6

以實施例2中之相同方式，合成上面所述乙基酯和羧酸鈉鹽。實施例 5 化合物（Y=乙基）：MS · APCI (m/z) : 403/405 ([M+H]+) ° 實施例 6 化合物（Y=Na) : MS · ESI (m/z) : 373/375 ([Μ-Na] + )。實施例7和8

56 315126修正版 1271402 以實施例2中之相同方式，合成上面所述乙基酯和羧酸納鹽。實施例 7 化合物（Y=乙基）：MS · APCI (m/z) : 403/405 ([M+H] + )。實施例 8 化合物（Y=Na) : MS · ESI (m/z) : 329/33 1 ([Μ-Na- C02] + )。實施例9至16 以實施例3中之相同方式，合成實施例9至1 6化合物。

CI R3 實施例 R3 Y MS 9 4-貌苯基乙基 381/3 83[M+H]+ (APCI) 10 4-就苯基 Na 307/309 ([M-Na—C02]一 (ESI) 11 2-苯并[b]噻吩基乙基 419/421[M+H]+ (APCI) 12 2-苯并[b]噻吩基 Na 345/347 ([M-Na-C02r (ESI) 13 4-甲硫基苯基乙基 409/411[M+H]+ (APCI) 14 4-甲硫基苯基 Na 335/337([M-Na-C02] 一 (ESI) 15 4-甲氧基苯基乙基 393/395[M+H]+ (APCI) 16 4-曱氧基苯基 Na 319/321([M-Na-C02]~ (ESI) 57 315126修正版 1271402 實施例17至26 以實施例4中之相同方式，合成實施例17至26化合物。

R3 實施例 R3 Y MS 17 4-1苯基曱基 367/369 [M+H]+ (APCI) 18 4-氟苯基 Na 351/353 [M-Nar (ESI) 19 6 -二甲胺基-3 - °比11 定基曱基 393/395 [M+H]+ (APCI) 20 6-二甲胺基-3-吡啶基 Na 377/379 [M-Na]' (ESI) 21 2-二曱胺基-5-嘧啶基甲基 394/396 [M+H]+ (APCI) 22 2-二曱胺基-5-嘧啶基 Na 378/380 [M-Na]~ (ESI) 23 2-苯并[b]噻吩基曱基 405/407 [M+H]+ (APCI) 24 2-苯并[b]噻吩基 Na 389/391 [M-Na]~ (ESI) 25 4-曱硫基苯基甲基 395/397 [M+H]+ (APCI) 26 4-曱硫基苯基 Na 379/381 [M-Na]* (ESI) 實施例27

58 315126修正版 1271402

C02Na 6 ⑴於化合物1(1.76克，12毫莫耳）和化合物2(i %克，ι 毫莫耳）溶解在乙醇（20毫升）中的溶液中加入氫 (U2克，20毫莫耳）水溶液（1」毫升）。在室溫下擾掉混洽物整夜，加水於該混合物中並過據㈣沉殿物。用水洗满該沉澱物’將該沉澱物溶解在乙酸乙酯/THF中，並以無冰硫酸鎮脫水。於萃取液中加人活性碳，過濾混合物並將鴻液濃縮。剩餘物用乙酸乙酯_異丙醚研析而得化合物3 (2.3< 克，77%)〇 MS · APCI (m/z) : 305/307 ([M+H]+)。 (2)將第二丁氧化鉀（22毫克，〇·2毫莫耳），3_硝基丙烯酸甲酉曰(200 毫克 ’ 1·5 宅莫耳：a· Rodriquez et al·， Tetrahedron Lett·，39, 8563 (1998))和化合物 3(305 毫克，i 毫莫耳）溶解在THF (10毫升）中的溶液在室溫下攪拌整夜。於反應混合物中加入1 〇%鹽酸，並用乙酸乙酯萃取所得混合物’將有機層用食鹽水萃洗，以無水硫酸鈉脫水和過濾’並在減麼下濃縮。將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（氯仿/乙酸乙酯=50/1)予以純化而得粉末化合物4(312 毫克，71·2%)〇 59 315126修正版 1271402 MS · APCI (m/z) : 438/440 ([M+H]+)。 (3)於化合物4 (700毫克，1.6毫莫耳）和二硫化二苯基（1.05 克，4.81毫莫耳）溶解在THF中的溶液中在室温下加入三正丁基膦（2.4毫升，9.64毫莫耳），並將混合物加熱迴流2 小時。將反應混合物濃縮並以氧化矽凝膠管柱層析術（氯仿 /己烷= 1/1— 9/1)予以純化而得化合物5 (340毫克，55%)。 MS · APCI (m/z) ： 3 88/390 ([M+H] + )。 (5)經由使用化合物5，以實施例1製備化合物6的相同方式進行反應而得化合物6。 MS · ESI (m/z) : 372/374 ([M-Na] + )。實施例28 〜 /C〇2Me

f OSi(t-Bu)Me2

3 it 2 \c〇2Me

(1)於二異丙基胺（13,68克，135毫莫耳）溶解在丁1^(600 60 315126修正版 1271402 毫升）中的溶液中在冰-丙酮冷卻之下加入正丁基鋰（156m 於己烧中’ 85毫升，135毫莫耳）並於該混合物中加入化合物1(38克，134毫莫耳）溶解在THF(5〇毫升）中的溶液。在相同溫度下攪拌所得混合物25分鐘，然後於該混合物中加入化合物2(17毫升）溶解在THF(20毫升）中的溶液。將反應混合物的溫度回復到室溫並繼續攪拌該混合物3 ·5小日守。於在該反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液之後，用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層以無水硫酸鈉脫水和鲁過濾，並將濾液濃縮。將剩餘物溶解在THF(75〇毫升）中，於該溶液中加入1N氟化四丁基銨（Thf溶液，13〇毫升）並攪拌所得混合物1小時。在該反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物·，將萃取液以無水硫酸鈉脫水，於過濾之後，並將濾液濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術（己烷/乙酸乙酯=5/1)予以純化而得化合物3(1 8·53克，48%)。 MS · APCI (m/z) ： 308/3 10 ([M+NH4]+) 〇 · ⑺將化合物3(148毫克，〇.51毫莫耳）溶解在丙酮（5毫升）中，並於溶液中加入碳酸鉀（1〇6毫克，〇 77毫莫耳）和4_ 氟苯甲醯甲基漠（26G毫克，2.4毫莫耳）並授拌所得混合物整夜。將反應混合物濃縮，然後，於剩餘物中加入水並用乙酸乙酯萃取所得混合物’將萃取液以食鹽水萃洗，並用無水硫酸納脫水。於過濾之後，液濃縮，並將剩餘物以氧化矽凝膠管柱層析術純化而得化合物4(163毫克， 75%) 〇 315126修正版 1271402 MS · APCI (m/z) ： 427/429 ([M+H]+) 〇 (3)將化合物4 (83·1毫克，0.195毫莫耳）溶解在乙酸（2毫升）中，並於溶液中加入濃鹽酸（0.5毫升）和水（〇·5毫升）。將混合物加熱迴流6小時，然後於混合物中加入水並用乙酸乙S旨萃取所得混合物。將有機層以食鹽水萃洗，並用無水硫酸鈉脫水。於萃取液中加入活性碳並過濾混合物，將濾液濃縮而得化合物5 (48毫克，73%)。 MS · ESI (m/z) : 335/337 ([Μ~ΗΓ)。

至62化合物

C〇2Y 315126修正版 62 實施例 R3 Υ Z MS 29 4-氟苯基乙基 0 365/367 [M+H]+ (APCI) 30 4-氟苯基 Na 0 291/293 [M-Na-COO]" (ESI) 31 6 -二甲胺基-3 -σ比 17定基乙基 0 391/393 [M+H]+ (APCI) 32 6-二甲胺基-3-吡啶基 Na 0 317/319 [M-Na-COO] — (ESI) 33 \ 6-二曱胺基-3-°比 ϋ定基乙基 S 407/409 [M+H]+ (APCI) 34 6-二曱胺基-3-吡啶基 Na S 333/335 [M-Na-COO]' (ESI) 35 2-二甲胺基-5-嘧 17定基乙基 0 392/394 [M+H]+ (APCI) 36 2_二曱胺基-5-嘧啶基 Na 0 318/320 [M-Na-COO]' (ESI) 37 2-二曱胺基-5-嘧啶基乙基 S 408/410[M+H]+ (APCI) 38 2-二曱胺基-5-嘧 σ定基 Na S 334/336 [M-Na-COO]· (ESI) 39 4-甲硫基苯基乙基 0 393/395 [M+H]+ (APCI) 40 4-甲硫基苯基 Na 0 319/321 [M-Na-COO]" (ESI) 41 4-甲氧基苯基乙基〇 377/379 [M+H]+ (APCI) 42 4-曱氧基苯基 Na 0 303/305 [M-Na_COO] — (ESI) 63 315126修正版 1271402 R1 R2

實施例 R1 R2 鹽 MS 43 苯基羧基甲基 Na鹽 249[M-Na-COO]'(ESI) 44 4-氯苯基羧基甲基 Na鹽 655/657[2M-2Na+H]~ (ESI) 45 3-吼。定基羧基甲基 Na鹽 250[M-Na-CO〇r (ESI) 46 5-氯塞吩基 1-叛基-1-曱基乙基 Na鹽 363/365[M-Na+2H]~ (APCI) 47 3-嗟吩基羧基甲基 Na鹽 621/RM-Na]+ (ESI) 48 3 -σ比σ定基乙基鹽酸鹽 266[M+H]+ (APCI) 49 5-氣-2-1¾ 吩基胺基甲醯基甲基 334/336[M+H]+ (APCI) 50 5-氣-2-°塞吩基 Ν-曱基胺基曱醯基甲基 348/350[M+H]+ (APCI) 51 5-氯-2-噻吩基 Ν，Ν-二甲基-胺基-甲醯基甲基 362/364[M+H]+ (APCI) 52 5-氯-2-σ 塞吩基羥基-胺基甲醯基-甲基 350/352[M+H]+ (APCI) 53 5 -氯-2-嗟吩基甲氧基-胺基曱醯基-甲基 364/366[M+H]+ (APCI) 64 315126修正版 1271402

R3 實施例 R3 Υ MS 54 苯基乙基 347/349 [M+H]+ (APCI) 55 苯基 Na 317/319 [M- Na]- (ESI) 56 4- IL苯基 Na 335/337 [M— Na]— (ESI) 57 6-二甲胺基-3- 吡啶基乙基 391/393 [M+H]+ (APCI) 58 6-二甲胺基-3- σ比σ定基 Na 361/363 [M-Na]~ (ESI) 59 2-二甲胺基-5_ 嘴σ定基乙基 392/394 [M+H]+ (APCI) 60 2 -二甲胺基- 5- ϋ密唆基 Na 362/364 [M- Na]~ (ESI) 61 4-甲氧基苯基乙基 377/379 [M+H]+ (APCI) 62 4-甲氧基苯基 Na 347/349 [M- Na]— (ESI) 實施例63

(1)經由使用以實施例28之相同方式，但不同之處在於使 65 315126修正版 1271402 用丙二酸二烯丙基酯取代實施例28中的化合物2所合成的化a物1 ’在化合物丨（48毫克，〇1〇毫莫耳）溶解在tHF(2 毫升）中的溶液中，在氬氣圍之下加入肆（三苯基膦）鈀（12 笔克，0.01毫莫耳）和嗎啉（0 026毫升），並在室溫下攪拌該混合物整夜。於該反應混合物中加入檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物。並將有機層以食鹽水萃洗，並用無水硫酸鈉脫水。於蒸發掉溶劑之後，將剩餘物以氧化石夕凝膝管柱層析術（氯仿：甲醇=〗〇〇 : 9 5 ·· 3)純化而得化合物2 (35毫克，99%)。 MS · ESI (m/z) : 353/355 ([M-Η]-)。 (2)將化合物2 (209毫克，〇·59毫莫耳）和乙酸銨（9ι〇毫克， 12氅莫耳）的混合物在120°C下攪拌30分鐘。於將反應混合物冷卻之後，於剩餘物中加入水，並用乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機層以食鹽水萃洗，用無水硫酸鈉脫水，然後，用活性碳處理。於蒸發掉溶劑之後，將剩餘物以氧化石夕凝膠管柱層析術（氯仿）純化而得化合物3(1(M毫克， 53%) 〇 MS · ESI (m/z) : 334/3 36 ([Μ - H]-)。以實施例1(5)中的相同方式使用甲氧化鈉處理化合物 3得到對應的鈉鹽。 MS · ESI (m/z) : 334 [M—Na]-。實施例64 66 315126修正版 1271402

於實施例63(2)中，經由使用溶解在甲醇中从m ^ τ的甲胺溶液取代乙酸銨，進行相同的反應和處理而得化合物2。 MS · ESI (m/z) : 348/350 [M-Η]。以實施例1(5)中的相同方式使用甲氧化鈉處理化合物 2得到對應的鈉鹽。 MS · ESI (m/z) : 348/350 [M-Nar。以與上面所提諸實施例相同的方式，合成實施例65 和66之化合物。

R3 貫施例 R3 Y R4 MS 65 苯基 Na Η 316/318[Μ- Na]~ (ESI) 66 笨并[b]嗟吩基 Na Η 372/374[Μ- Na]" (ESI) 67 315126修正版 1271402 參考實施例

9.9毫莫耳：Bull. 於5_溴_2_二甲胺基嘧啶（2·〇克，

Chem· Soc· jpn·，72, 2523(1999))溶解在 THF (25 毫升）中、1.56Μ的正丁基於攪拌該混合物的溶液内’在用乾冰-丙酮浴冷卻之下加入裡（己烧溶液，7·0毫升，ι〇·9毫莫耳）。另 40分鐘之後，於該反應混合物中加入溶解在THF(6毫升）中的硼酸二異丙基酯（3.5毫升，〇·ΐ5毫莫耳將該混合物的▲度提南到室溫，於混合物中加入鹽酸，然後移除溶劑。以甲醇-乙醚研析剩餘物而得2_二甲胺基_5_嘧啶硼酸鹽酸鹽（2·2ό 克）。參考實施例1中所得化合物係用於實施例2丨和22化合物的製備之中。以與上面所提諸實施例的相同方式，可以進一步合成下面所提及的化合物。

較佳實施例 R3 4-農苯基

68 315126修正版 1271402

R3 較佳實施例 R3 2 苯基 3 4-甲氧基苯基 4 2-苯幷[b]噻吩基 Γ

R3 較佳實施例 R3 Υ R4 5 苯基乙基 Η 6 苯基 Na Η 7 苯基 ’ Na 甲基 8 苯基 Na 甲基 9 4-氣苯基乙基 Η 10 4-說苯基 Na Η 11 6 -二甲胺基-3 - ntb 11 定基乙基 Η 12 6 -二甲胺基-3 -σ比σ定基 Na Η 13 2 -二甲胺基-5 -11密11 定基乙基 Η 14 2-二甲胺基-5-嘧啶基 Na Η 15 2 -苯幷[b ]σ塞吩基乙基 Η 16 4-曱硫基苯基乙基 Η 17 4 -曱硫基苯基 Na Η 18 4-甲氧基苯基乙基 Η 19 4-甲氧基苯基 Na Η 69 315126修正版 1271402

R3 較佳實施例 R3 Y R4 20 苯基乙基 Η 21 苯基 Na 甲基 22 4- it苯基乙基 Η 23 6 -二甲胺基-3 - °比σ定基乙基 Η 24 6 -二甲胺基-3 -σ比σ定基 Na Η 25 2-二甲胺基-5-嘧啶基乙基、 Η 26 2-二甲胺基-5-嘧啶基 Na Η 27 2-苯幷[b]噻吩基乙基 Η 28 4 -曱硫基苯基乙基 Η 29 4 -曱硫基苯基 Na Η 30 4-曱氧基苯基乙基 Η 3 1 4-甲氧基苯基 Na Η 70 315126修正版 1271402

C02Na R3 較佳實施例 X R1 R3 32 0 3,4-二氟苯基苯基 33 s 3,4-二氟苯基苯基 34 0 3，4-二敦苯基 2-二甲胺基嘧啶-5-基 35 s 3，4-二貌苯基 2-二甲胺基嘧啶-5-基 36 0 3,4-二氟苯基 4-甲氧基苯基 3 7 s 3，4-二氟苯基 4-甲氧基苯基 38 0 4-氯-3 -氟苯基苯基 39 s 4 -氯-3-貌苯基苯基 40 〇 4-氯-3-敗苯基 2-二甲胺基嘧啶-5-基 41 s 4-氯-3 -就苯基 2-二甲胺基嘧啶-5-基 42 0 4-氯-3 -氟苯基 4-甲氧基苯基 43 s 4-氯-3 -氟苯基 4-甲氧基苯基 71 315126修正版 1271402

4-甲氧基苯基 4-氟苯基 4-氟苯基甲胺基吼 4-氯-3_氟苯基 4_氯-3-@苯基 4:氯_3_B基 4-氯-3_氟苯基 2_ R3 4-二f苯基 4:二，4-二 3?4-^ ir^n 3,4-二^苯基 4"-一氣苯基 4-氯 4-氯-3 -氟苯基 4-1苯基 4-氟苯基 — ---—-_ 2-二甲胺基吡 2_二 ¥ 胺基基苯基^ 土 2 - —甲胺基12比°定_5 -某基苯基^ 土 ϊ7?^"基苯基貫驗例1 野於分離出的兔子膀胱的鉀誘發收縮之鬆弛效應、，從雄的NZW兔子（體重：2.〇至3.5.公斤）分離出膀胱並浸沒在冰冷的Krebs-碳酸氳鹽溶液（以瓜河計：U8

NaCh 4.7 KCM’ 2.55 CaCl2，1.18 MgS04，L18 KH2p〇4，从88NaHC〇3，和u]葡萄糖）之内。於移除掉黏膜層之後，將膀胱切成長條（5毫米長，3至4毫米寬）。將製備物安置在裝有保持在37t：下的1()毫升 315126修正版 72 1271402 溶液之器官槽内並使用95% 0:2/C〇2通氣。於此之下，將製備物用2.0±1.0克的起始張力於以拉伸，並使用力-位移轉導器（force_displacement transducer)測量等長度張力 (isometric tension)。經由將器官槽溶液改變成高_κ+(3〇^Μ) Krebs 溶液（以 mM 計：118 Nacn，4·7 Kc 卜 2 55 CaCL， U8 MgS〇4，1.18 ΚΗ2Ρ04，24.88 NaHC〇3，和 u」葡萄糖）使該製備物預收縮。

於獲得穩定的張力之後，將化合物漸增地加到器官槽之内（10·8Μν10·4Μ)。將化合物的效應表為以使用罌粟驗所產生的最大鬆弛為100%時之百鬆弛濃度（IC5〇)且將本發明諸化合物的Ic A、B或C之等級列於下面的表1之中。所提及者。分比。計算出50% 5〇值範圍（// M)以此等範圍係下面

3 # Μ - 1 /ζ Μ - Β>0·5 # Mg A 表1 實施例 IC50 值 2(化合物6) A ~ ^~ 3(化合物6) B 6 A — 8 A 10 A 14 B 16 C 26 A ~ 315126修正版 73 1271402 實驗例2 對於經由物曾P尤& 、在麻私大鼠體内誘發的節律性膀胱收縮之抑制作用對於此實驗，係使用體重在200至300克之間的 P /ue Dawley雌性大鼠（9至12星期大者）。在胺基甲酸乙醋（Umh叫麻醉（使肖1.2克/公斤之劑量皮下給藥）之 f於其右和左兩股靜脈内放置入插管。使用一靜脈内導管來給用化合物，而玄_憎μ 八而另一冷官則用於物質Ρ (0.3微克/公斤 L刀）之/主輸。此外’也在輸尿管内插置導管用以排尿。將來乙稀^官插置於頸動脈之内用以連續監測動脈血壓和心 f為了連續注冑，穿過尿道於膀脱中插入透尿道膀脱導 &並使用結紮線繫在尿道口周圍予以固定。該導管的一端係連接在一壓力轉導器以測量膀胱内壓力（iMraMskd pressure)。導官的另_端係用來將生理食鹽水注輸到膀脱之内。於血壓和心律穩定之後且於膀胱排空之後，經由使用约〇·6毛升的食鹽水慢慢地填充膀胱以實施膀胱容積壓力測定（cystometry)。於約丨〇分鐘之後，起始物質p的靜 ^ (0.33 ^ ^ ^ } ^ ^ ^ ^ ^ ^ (micturition reflex)。於付到穩定的節律性膀胱收縮之後給用化合物工$ 分鐘。所有的化合物都溶解或懸浮在含有〇.5%Tween8〇的生理食鹽水内以供靜脈内給藥之用（〇ι毫升/公斤於給甩試驗化合物之後，觀察節律性收縮頻率和膀胱内壓力 3 5分鐘。其結果’本發明諸化合物都可以減低膀胱節律性收縮 74 315126修正版奶1402 的頻率而不會改變收縮幅度。此外，我們也測定經由給用 0.25毫克/公斤化合物將節律性收縮的頻率完全抑制之°過程的時間（分鐘）。下面表2中列出所選本發明化合物的 100°/。抑制時間（分鐘）。、表2

性成分顯示出對2GmMK+_收縮的製備物 t用且該作用會被伊貝歐毒素（ibeAtoxin)，-種高 V性舞活化之鉀通道的選擇性_#卜所阻斷。此外在*活體内（inviv。)動物研究中，預先給用伊貝對於(二5笔克’公斤，靜脈内給用)可減低本發明活性成推::Τί膀胱收縮的抑制作用。如此，從此等結果可推測出本發明活性成分呈古、采的迫肌鬆弛活性。/、有透過高傳導性約活化之钟通透二=f出作為本發明活性成份的諸化合物都可. 遂過向傳導性鈣活化之钾療Μ 已鉀通道開啟活性而有效地預防和； :老如頻尿、尿失禁、和類似者之疾病。產業應用性、 315126修正版 75 1271402 作為本發明活性成份的5_員雜環化合物⑴或1 接受之鹽，具有優良的高傳㈣活化之鉀通道開啟 2性，且可將細胞的膜電位高度極化，使得其可用為一種樂^以預防，纾解及/或治療，例如，高血壓、早產、刺激腸徵候群、，性心臟衰竭m心梗塞、腦梗塞、蜘蛛媒出血、腦血管痙攣、腦低氧症、周圍血管失調症、焦慮、雄性充、勃起功能障礙、糖尿病、糖尿病性周經失财、其他糖尿病性併發症、不孕症、尿石病和因此< 所伴Ik的疼痛、頻尿、尿失禁、夜遺尿、喘哮性肺疾病（⑽D)、喘哮或慢性堵塞性肺疾病（C 土隨的咳漱、腦溢血、腦絕血、創傷性腦病等。此外甘該5_員雜環化合物⑴或其藥學上可接受之越毒性低，使其具有作為藥物的高安全性。又

315126修正版 76

Claims

,12214.02

纟R月日修(更)正本二______ 第92128367號專利申請案申請專利範圍修正本 -種用於高傳導性m (95年8月10曰) 物，其包括、、V鈣活化之鉀通道開啟物之醫藥組合的鴎作^ ^式（1)之5_員雜環化合物或其藥學上可接受孤作為活性成分·· R1

⑴

R3 其中環A為下面$ 卜面褚式中任何一者所表之環

的雜環或經取代或未 R為氫、鹵素、

經取代的芳基、經取代或未經取代 •取代之經雜環所取代之魏基，緩基、經取代或未經取代的胺基、 315〗26修正本 1271402 經取代或未經取代的烷基、烷氧羰基、經取代或未經取代的烯基或環燒基； R3為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代勺雜環或經取代或未經取代的院基；且 R4為氫或經取代或未經取代的烷基。 2·如申凊專利範圍第1項之醫藥組合物，其中， R為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代鲁基之芳基：硝基、胺基、羥基、胺基曱醯基、氰基、羧基、三氟甲基、烷氧羰基、_素、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、單-或二-烷基胺基、單-或二-烷醯基胺基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、單-或二_烷基胺基磺醯基、烷基磺醯胺基和苯基烧氧基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環：硝基、經基、甲醯基、胺基甲酸基、氰基、胺基、羧基、烷氧羰基、鹵素、烷基、羥基烷基、烷氧籲基、單-或二-烷基胺基、單_或二-烷醯基胺基、烷硫基、烧基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基和單-或二-垸基胺基磺醯基，或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之經雜環取代之羰基：硝基、經基、胺基甲醯基、氰基、魏基、烧氧幾基、齒素、烧基、經基炫基、烧氧基、烧酿基、早-或二-烧基胺基、單-或二_烧酿基月女基、烧硫基、烧基％龜基、烧基亞續驗基、胺基碍醯基和早-或二-烧基胺基續驢基； R2為（1)氫，（2)鹵素，（3)羧基，（4)可含有選自下列 315】26修正本 2 1271402 所構成的群組之中的取代基之胺基：甲醯基、烷基、烷醯基、烷基磺醯基和烷氧羰基，（5)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烧基：素、經基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、脒基硫基、單 -或二-烧基胺基、烧酸胺基、烧基續醯胺基、經基胺基、單-或二-烷基胺基曱醯基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基、烧基亞續酿基、烧基續酿基、院基續酿胺基、經基胺基甲醯基、含有一或兩個烷基取代基的羥基胺基甲醯基、烷基磺醯基胺基曱醯基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、烷氧羰基、雜環、經雜環取代的胺基甲醯基、經雜環取代的烷基胺基甲醯基和經雜環取代的磺醯基胺基甲醯基；（6)烷氧羰基，（7)可含有羧基或烷氧羰基取代基的烯基，或（8)環烷基； R3為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：氰基、石肖基、胺基、鹵素、三氟曱基、魏基、H 羥基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、胺基烷基、單 -或二-烧基胺基烧基、早-或二-烧基胺基甲酿基、烧基、羥基烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、烷醯氧基、烷驢氧烧基、續酸基、烧硫基、烧硫烧基、烧基續酸基、胺基績酸基、早-或二-烧基胺基績酸基和烧基亞績酿基；（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、魏基、經基、甲醯基、胺基甲醯基、單-或二-烷基胺基、N-烷基-N-壞烧基胺基、胺基完基、早-或二-烧基胺基烧基、单- 3 3]5126修正本 1271402 或二-烷基胺基曱醯基、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷醯基、磺酸基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二_烷基胺基磺醯基、烷基亞磺醯基和雜環；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烷基：羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、單-或二-烷基胺基、烷醯基胺基、烷基磺醯胺基、羥基胺基、單_或二-烷基胺基甲醯基、三氟甲基、鹵素、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基曱醯基、單-或二-烷基胺基曱醯基、烷氧羰基和雜環；以及 R為（1)氫或（2)可含單-或二-烷基胺基取代基的院基0 3·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中， R1為經取代或未經取代的芳基、或經取代或未經取代的雜環；

R為羧基、經取代或未經取代的胺基、經取代或未絰取代的烷基、烷氧羰基或經取代或未經取代的烯基；以及 R為經取代或未經取代的芳基，或經取代或未經取代的雜環。 4 ·如申凊專利範圍第1項之醫藥組合物，其中，尺]為（1)可含有一個或兩個鹵素取代基之芳基，或 (2)可含有！§素或烷基取代基之雜環； R2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之烷基·羧基、胺基甲醯基、單_或二-烷基胺基甲醯基、 4 315126修正本鉍基胺基甲醯基、含有一個或兩個烷基取代基的羥基胺基曱醯基、烷氧羰基、烷基磺醯基胺基曱醯基和雜環； R為（1)可含有一個或兩個選自下列所構成的群組之中的取代基之雜環··胺基、_素、烷基、烷氧基、單、或二-烷基胺基，和烷硫基或（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之芳基：胺基、鹵素、烷基、烷硫基 '烷氧基和單-或二-烷基胺基；以及彳 R4為氫或烷基。如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中， R為（1)可含有一個或兩個鹵素取代基之芳基，（2) 可έ有_素取代基之噻吩基，或（3)可含有烧基取代基之吡啶基； 2 R為（1)羧基烷基，（2)胺基甲醯基院基，（3)單-或 ―院基胺基甲醯基烷基，（4)烷氧羰基烷基，（5)烷基磺 ^基月女基甲酿基烧基，或（6)四唾基烧基； 3 R為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：鹵素、烷硫基、烷基、烷氧基和二烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基··烷基、烷氧基、和二燒基胺基，（4)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基：烷氧基、烷基、二烷基胺基或烧硫基，（5)可含有一個或兩個烷基取代基之噻吩基，（6) 噻吩并[3,24]吼啶基，（7)苯并呋喃基，（8)二氫苯并呋喃基’或（9)可含烷基取代基的吲哚基；以及 5 315]26修正本 1271402 R為氫或院基。 6.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中，尺〗為（1)可含有一個或兩個_素取代基之芳基，或 (2)可含有_素取代基之噻吩基； R為（1)魏基烧基，或（2)胺基曱醯基烧基，（3)單_ 或二-烷基胺基甲醯基烷基，（4)烷氧羰基烷基； R為（1)可含有鹵素取代基之笨并噻吩基，（2)可含籲有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基·鹵素、烷硫基、烷基、烷氧基、和二烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：烷基、烷氧基或二烷基胺基，（4)可含有烷氧基或二烷基胺基取代基之嘧啶基，（5)可含有一個或兩個烷基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2-b]吡啶基，（7)苯并呋喃基，（8)二氫苯并呋喃基，或（9)可含烷基取代基的吲哚基；以及 R4為氫或烷基。 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中， R為（1)可含有一個或兩個鹵素取代基之芳基，或 (2)可含有鹵素取代基之噻吩基； R2為（1)羧基烷基，或（2)烷氧羰基烷基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基··鹵素、烷硫基、烷氧基、和二院基胺基，（3)可含有烷氧基或二烧基胺基取代基之吼σ定基，（4)可含有二烧基胺基取代基之嘧啶基，（5)可含有一個或兩個烷基取代基之噻 6 315〗26修正本 1271402 吩基，（6)噻吩并[3,2-b]吡啶基，或（7)吁含烷基取代基的吲哚基；以及 R4為氫或烧基。 8 .如申請專利範圍篥1 $ < I 靶固弟1至ό項中住一項之醫藥組合物，其中，R2為羧基甲基，或烷氧羰基甲基。 9 ·如申請專利範圍第1至8頊击丄王6項中住一項之醫藥組合物，其中，該環Α為下面諸放中权崤式中任何一者所表之環： <

10·—種式（II)之5 員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽

(II) 所表之環

R為經取代或未經取代白勺c ^ 經取代的5至14 6·14芳基，經取代或未 …U經取代或未經取代之經5至 315126修正本 7 1271402 1 4-員雜環取代的羰基； R2為經取代的C〗_6烷基 R為經取代或未經取代的匕… 經取代的5 5丨4 g 土，、·、至取代或未 π八的5至14-貝雜環基或姐烷基；且次、、二取代或未經取代的C】-6 R為氫或經取代或未經取代的C】.6院基；但其限制條件為當R1和3 基甲基或乙氧幾基甲基。都疋本基時，R不為缓專利範圍第1〇項之5-員雜環化合物或其藥學上 η又的鹽’其中’ Rl為經取代或未經取代的5至14 員雜環，經取代或未經取代之經5至14_M雜環取代的故基或為含有兩個南素取代基的c6]4芳基。 12.如申請專利_第Hu項之5·員雜環化合物或其藥车上可接受的鹽，其中， R為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代土 L6·14芳基：硝基、胺基、羥基、胺基甲醯基、氰叛基、二氟甲基、C1-6烧氧基-魏基、鹵素、Ci-6 统基、經基-C〗·6烷基、Cu烷氧基、Cu烷氧基-Cw 燒氧基、單-或二烷基胺基、單-或二-C2-7烷醯基胺基、C1·6燒硫基、c]_6烷基磺醯基、Cw烷基亞磺醯基、胺基續醢基、單-或二_c] 6烷基胺基磺醯基、cl-6烷基續酿胺基和苯基-CN6烷氧基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之5至14-員雜環基：硝基、羥基、甲酿基、胺基曱醯基、氰基、胺基、羧基、Cu烷 8 315126修正本 1271402 氧基-裁基、鹵素、Cl-6烷基、羥基_Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、單-或二烷基胺基、單-或二<2-7烷醯基胺基'C】·6燒硫基、Ci_6烷基磺醯基、Ci6烷基亞磺醯基、胺基續酸基和單-或二弋】_6烷基胺基磺醯基，或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之經5至14員雜環取代的羰基：硝基、羥基、胺基曱醯基、氰基、羧基、c〗·6烧氧基-羰基、鹵素、烷基、羥基基、Cu燒氧基、c27烷醯基、單-或二烷基胺基、單-或二-C2-7院酿基胺基、C】-6烷硫基、Ci.6烷基磺醯基、C!·6燒基亞磺醯基、胺基磺醯基和單-或二6烷基胺基續酿基； R2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之<^〗-6烷基：鹵素、羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、胺基磺醯基、脒基硫基、單_或二6烷基胺基、 C、2·7烷醯基-胺基、Ci_6烷基磺醯胺基、羥基胺基、單_ _ 或一-Cw烷基胺基甲醯基、三氟甲基、Cu烷氧基、ci 6 烷石瓜基、C^6烷基亞磺醯基、c】_6烷基磺醯基、烷基磺醯胺基、羥基胺基甲醯基、含有一個或兩個c“ 烷基取代基的羥基胺基甲醯基、c] 6烷基磺醯基-胺基甲醯基、胺基磺醯基、單_或二_C16烷基胺基磺醯基、 C】-6烷氧基-羰基、5至14-員雜環、經5至i心員雜環取代的胺基曱醯基、經5至14_員雜環取代的烷基 -胺基曱《和經5至14_M料取代的伽基胺基甲酶基； 315〗26修正本 9 1271402 R3為（1)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之Cn4芳基：氰基、硝基、胺基、鹵素、三氟甲基、羧基、經基、胺基曱醯基、單-或二烷基胺基、胺基-C!·6院基、單-或二-C】-6烷基-胺基-Ci 6烷基、單-或二-C〗-6烧基-胺基甲醯基、Cl-6烷基、羥基-Ci 6烷基、 Cu烧氧基、CK6烷氧基-羰基、c2-7烷醯基、c2_7烷醯氧基、Cw烧醯基-氧基-Ci 6烷基、磺酸基、c1-6烷硫_ 基、Cm烧基-硫基烷基、c]6烷基磺醯基、胺基石只δαα基單-或—-C ! _ 6烧基胺基續酿基和C 1 - 6烧基亞石黃醢基’(2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之5至14員-雜環基：酮基、氰基、硝基、胺基、_素、羧基、.基、甲醯基、胺基曱醯基、單-或二_Ci6烷基胺基、N-C】·6烷基-Ν-(：3·8環烷基胺基、胺基烷基、單-或二-Cw烷基·胺基· Ci 6烷基、單-或二-c】_6烷基_ 胺基甲醯基' c〗·6烷基、羥基_ Cl 6烷基、Ci 6烷氧基、_ C!-6炫氧基-C〗·6烷基、（：16烷氧基_羰基、C2_7烷醯基、石黃酸基、C!·6烷硫基、Ci 6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二-c]·6院基-胺基磺醯基'Ci 6烷基-亞磺醯基和$ 至14-員雜環；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之C】4烷基：羥基、氰基、羧基、胺基甲醯基、胺基、單-或二-烷基胺基、c2 7烷醯基胺基、Ci 6 烷基-磺醯胺基、羥基胺基、單_或二-Ci6烷基-胺基甲醯基、三氟甲基、鹵素、C卜6烷氧基、C】_6烷硫基、（:】·6 烷基亞磺醯基、Ci·6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或 10 315126修正本 1271402 二-Cl·6烧基胺基磺醯基員雜環；以及 Ci-6烷氧基-羰基和5至14- 的 R為（1)氫或（2)可含單 C 1.6院基。烧基胺基取代基 1 3 ·如申請專利範圍第1 . A 11項之5_貝雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R為（1)可含有一個或兩個齒素取代基之匸6_"芳基’或（2)可含有齒素或Ci-6烧基取代基之5至14員雜環； R2為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之Cm烷基：羧基、胺基甲醯基、單-或二_ Ci 6烷基_ 胺基甲醯基、羥基胺基甲醯基、含有一個或兩個烷基取代基的羥基胺基甲醯基、Ci6烷氧基_羰基、烧基-磺酸基-胺基曱醯基和5至14員雜環； R3為（1)可含有一個或兩個選自下列所構成的群組之中的取代基之5至14-員雜環··胺基、虐素、Ci 6^ 基、C!·6烷氧基、單-或二_ C】-6烷基胺基和Ci 6烷硫基或（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之 C6-14芳基·胺基、鹵素、C〗-6燒基、C】-6^硫基、CN6 烷氧基和單-或二-Cb6烷基胺基；以及 R4為氫或烷基。 14· 一種式（III)之5 -貝雜ί哀化合物或其藥學上可接受的鹽·· π 315126修正本 1271402

(III)

其中’環A為下面諸式中任何一者〜

其為二取代或未經取代的噻吩基、戋含有Μ 取代基之c6-14芳基；有兩個處 ^為經取代的c16烷基； R3為經取代或未經取代的c6· 經取代的5至14_員雜，、二取代或基；以及 U取代或未經取代的c16 R為氫或經取代或去奴 Ά禾經取代的CV6烷基；但其限制條件為當R】A 噻吩基。吩基之時，V不是】5·如申請專利範圍第14項之5_員雜環化合物或其藥學可接受的鹽，其中， _ 為可3有選自了列所構成的君羊組之中的取代基之院基：齒素、經基、氰基、幾基、胺基甲酿基胺基、胺基石黃酿基、脒基硫基、單-或二-Cl_6炫基胺基、 3]5126修正本 17 1271402 C2-7院酿胺基、Ci-6烧基石黃酿脸I , ** a* ^ ^ jl, •Cl-6烧基-胺基甲醯基、三氟甲基、C"烧氧基、一院硫基、Cl.6烧基亞續醒基'CM院基續醯基、CM 基磺醯胺基、羥基胺基甲醯其人丄 ^ ^ ^ T贴暴、含有一個或兩個Ci-6 烷基取代基的羥基胺基甲醯其 ^ ^ ^ ^ τ恤基、CN6烷基-磺醯基-胺基甲醯基、胺基磺醯基、單0 ^ ^ , ^ A —· Cr6烷基胺基磺醯基、 Ci-6院氧基-幾基、5至14-画雜班 ^ 貝雜j展、經5至14 -員雜％ - 取代的胺基甲醯基、經5至14。〜 ^ ^ 1 14~貝雜環取代的Cu烷基 -胺基曱酸基和經5至14>員雜芦私' ^ ^ . ^ m ^ 貝雜％取代的磺醯基胺基曱醯基； R為⑴可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之C6_14芳基：氰基、硝基、胺基、鹵素、三氟曱基、叛基、經基、胺基甲酸基、單_或二_c】烧基胺基、胺基-Cw烷基、單-或二_Ci 6烷基_胺基_c^烷基、單_ 或二-Cu烷基-胺基甲醯基、c〗6烷基、羥基_。-6烷_ 基、Cu烷氧基、Cl_6烷氧基_羰基、c2 7烷醯基、c2_7 烷醯氧基、C2·7烷醯基_氧基_ Ci6烷基、磺酸基、c】_6 烷硫基、C!_6烷基-硫基_ C】_6烷基、Ci 6烷基磺醯基、胺基磺醯基、單-或二-C1-6烷基胺基磺醯基和cle6烷基亞磺醯基；（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之5至14-員雜環：酮基、氰基、硝基、胺基、鹵素、羧基、羥基、甲醯基、胺基甲醯基、單-或二-Ci6 烷基胺基、N- (：]·6烷基-N- (：3·8環烷基胺基、胺基-Cl_6 烧基 '單-或一 -c〗_6院基-胺基-C〗-6烧基、單·《或二-C1-6 13 315126修正本 1271402 烷基-胺基曱醯基、C】·6烷基、羥基-C]·6烷基、cle6烷氧基、C】-6烷氧基-Cw烷基、Ci_6烷氧基-幾基、C2.7 烧醯基、確酸基、Cu烧硫基、cle6炫基項酿基、胺基磺醯基、單-或二-C】_6烷基胺基磺醯基、Cl.6烷基亞磺醯基和5至14-員雜環；或（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之Cl_6烷基：羥基、氰基、羧基、胺基曱醯基、胺基、單-或二_ Cl_6烷基胺基、C27烷醯基_ 胺基、C】-6烷基磺醯胺基、羥基胺基、單-或二-燒基-胺基曱醯基、三氟曱基、_素、0卜6烷氧基、c16 烧硫基、C】·6烧基亞磺醯基、Ci 0烷基磺醯基、胺基石黃醯基、單-或二_ c^6烷基胺基磺醯基、Ci 6烷氧基_羰基、和5至14-員雜環；以及 R為（1)氫或（2)可含單-或二_c]_0烷基胺基取代基的Cu烷基。 16·如申請專利範圍第14項之可接受的鹽，其中， -員雜環化合物或其藥學上 R為可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之C】·6烷基：羧基、胺基甲醯基、單胺基甲醯基、羥基胺基甲醯基、含有單-或二-Cu烷基-有一個或兩個CN6 烷基取代基的羥基胺基甲醯基、Cm烷氧基_羰基、c 烧基-石黃醯基-胺基曱酿基和5至1 4-員雜产·

3】5126修正本 14 ^ 或（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基 C6-14芳基：胺基、鹵素、c】_6烷基、C]_6烷硫基、 C]·6烷氧基和單·或二-CK6烷基胺基；以及 r4為氫或Cu烷基。如申晴專利範圍第1 0或1 4項之5-員雜環化合物或其藥本上可接受的鹽，其中， R為可含有_素取代基之噻吩基； r2為（1)羧基-cle6烷基，（2)胺基甲醯基-Cu烷基’（3)單-或二-Ci6烷基_胺基甲醯基烷基，（4) 燒氧基-羰基-(:^烷基，（5) Ci 6烷基-磺醯基_胺基甲酉&基-匕^烷基，或（6)四唑基-Ci_6烷基； R3為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：_素、 c]-6燒硫基、Cu烷基、Cl 6烷氧基和二-Cl_6烷基胺基， (3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之卩比咬基· 烧基、Cl-6烷氧基和二-Ci 6烷基胺基，⑷可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基：燒氧基、Cu烷基、二-Cl 6烷基胺基或c】6烷硫基’（5)可含有一個或兩個c】_6烷基取代基之噻吩基， (6)噻吩并[3,24]13比啶基，（7)苯并呋喃基，（8)二氫笨并口夫喃基’或（9)可含Ch6烷基取代基的吲哚基；以及 R4為氫或烷基。 δ·如申請專利範圍第1 7項之員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， 15 315126修正本 l27l4〇2 R為（1)羧基-CN6烷基，（2)胺基甲醯基-Cu烷基’（3)單-或二-c】6烷基-胺基曱醯基-Ci6烷基，或（4) 烧氧基-羰基-Cle6烷基；以及 3 R為（1)可含有鹵素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：鹵素，烷硫基，Cl_6烷基，Cl_6烷氧基和二_ Ci 6烷基胺基， (3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶_ 基· Cy烷基，Ci·6烷氧基和二_ 烷基胺基，（妁可 S有選自下列所構成的群組之中的取代基之嘧啶基： I·6烷氧基’或二_Ci ·ό烷基胺基，（5)可含有一個或兩個Ci_0烷基取代基之噻吩基，（6)噻吩并[3,2_^]吡啶基， (7)苯并呋喃基，（8)二氫苯并呋喃基，或（9)可含Gy烷基取代基的吲哚基。 19 •如申請專利範圍第17項之5_員雜環化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， / R為羧基- cv6烷基，或Ci6烷氧基-羰基_c “烷· 基； R3為（1)可含有_素取代基之苯并噻吩基，（2)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之苯基：鹵素， Cl=烷硫基，Cl_6烷氧基和二_ C】_6烷基胺基，（3)可含有選自下列所構成的群組之中的取代基之吡啶基：C" ^基_ C】4烷氧基或二- Cl-6烷基胺基，（4)可含有二一 Ci·,烷基胺基取代基之嘧啶基，（5)可含有一個或兩個垸基取代基之噻吩基’（6)嚷吩并[3,2仰比咬基，或 3】5】26修正本】6 l27l4〇2 (7)可含Cu烷基取代基的吲哚基。 2〇.如申請專利範圍第17項之5_員雜環化合物戒其藥學上可接受的鹽，其中，R2為羧基甲基，或Cl-0烷氧基-羰基·甲基。 21.如申請專利範圍第17項之5_員雜環化合物或其藥學上可接文的鹽，其中，環A為D夫喃或噻吩。 22·種樂劑，其包括如申請專利範圍第1 〇至21項中任一項之5 _貝雜％化合物或其藥學上可接受的鹽。 23 ·種用於高傳導性鈣活化之鉀通道開啟物之醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1Q至21項中任一項之 5貝雜％化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。如申明專利範圍第1至7項和第23項中任一項之醫藥組合物，其係用於預防及/或治療頻尿（ponakiuda)或尿 315126修正本 17