JPH11302270A - １−〔（５−置換−２−フリル）メチル〕環状アミン誘導体及び関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 頻尿・尿失禁治療薬として、種々の原因によ
り発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾患の症状の
改善に使用することのできる化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表される１−〔（５−置
換−２−フリル）メチル〕環状アミン誘導体及び１−
〔（５−置換−２−チエニル）メチル〕環状アミン誘導
体並びにその塩類。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、水素，ハロゲン，ヒドロキ
シ，アルキル，アルコキシ，ヒドロキシメチル等を意味
するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が一緒になってメチレンジ
オキシ，トリメチレン等を形成してもよく、Ｒ³ は水
素，ヒドロキシ，アルキル等を、Ｒ⁴ は水素，アルキル
等を、Ｘは酸素，イオウ又はメチレンを、Ｙは酸素又は
イオウを、ｎは０，１又は２を、ｐは０又は１を、ｑは
３〜７の整数を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、排尿反射抑制作用
等を有する新規な１−〔（５−置換−２−フリル）メチ
ル〕環状アミン誘導体及びその関連化合物に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】近年の高齢化社会の到
来とともに、頻尿・尿失禁に悩む患者数は年々増加の傾
向をたどっており、優れた治療薬の出現が望まれてい
る。本発明者らは鋭意研究を続けた結果、後記式（Ｉ）
で表される１−〔（５−置換−２−フリル）メチル〕環
状アミン誘導体及びその関連化合物が強い排尿反射抑制
作用を有することを見いだし、本発明を完成した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される１−〔（５−置換−２−フリル）メチ
ル〕環状アミン誘導体及び１−〔（５−置換−２−チエ
ニル）メチル〕環状アミン誘導体並びにそれらの生理的
に許容される酸付加塩類が提供される。

【０００４】

【化２】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なって、水素原
子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメチル基，ホ
ルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカル
ボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が隣接する
炭素原子に結合するときは、それらが一緒になってメチ
レンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH₂O-)，エチ
レンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメチレン基
を形成してもよく、Ｒ³ は水素原子，ハロゲン原子，ヒ
ドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ ア
ルコキシ）メチル基を意味し、Ｒ⁴ は水素原子，ハロゲ
ン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アルコ
キシ）メチル基，ベンジル基又はフェネチル基を意味す
るか、或いはＲ³ 及びＲ⁴ が窒素原子に隣接する炭素原
子以外の炭素原子に結合するときは、それらが一緒にな
ってオキソ基を形成してもよく、Ｘは酸素原子，イオウ
原子又はメチレン基を意味し、Ｙは酸素原子又はイオウ
原子を意味し、ｎは０，１又は２を意味し、ｐは０又は
１を意味し、ｑは３〜７の整数を意味する。但し、ｐが
０のとき、Ｙは酸素原子である。〕

【０００５】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩類としては、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨ
ウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシ
ュウ酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩，フ
マル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸
塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合
物及びその塩は水和物又は溶媒和物の形で存在すること
もあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明
の化合物に包含される。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は場合により、数種
の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体，
それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含さ
れる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本明細書において、アルキル基及
びアルキル部分は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよ
い。「ハロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素を意味するが、フッ素，塩素が好ましく、特にフッ素
が好ましい。Ｒ¹ 及びＲ² の好適な具体例としては、水
素原子，ハロゲン原子（特にフッ素原子），ヒドロキシ
基，Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル基，メトキシ基，エトキシ基，
ヒドロキシメチル基，カルボキシ基，メトキシカルボニ
ル基又はエトキシカルボニル基が挙げられる。更に、Ｒ
¹及びＲ² が隣接する炭素原子に結合し、それらが一緒
になってメチレンジオキシ基，エチレンオキシ基，エチ
レンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメチレン基
を形成する場合も好ましい。Ｒ³ の好適な具体例として
は、水素原子，ハロゲン原子（特にフッ素原子），ヒド
ロキシ基又はメチル基が挙げられるが、水素原子，メチ
ル基が更に好ましい。Ｒ⁴ の好適な具体例としては、水
素原子又はメチル基が挙げられる。更に、Ｒ³ とＲ⁴ が
一緒になってオキソ基を形成する場合も好ましい。ｎと
しては、１又は２が好ましく、ｑとしては、特に４，５
又は６が好ましく、４又は５が最も好ましい。

【０００８】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【０００９】製法（ａ）――式（Ｉ）においてｐが１で
ある化合物は、下記式（II）で表される化合物を脱水す
ることにより製造することができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｘ，
Ｙ，ｎ及びｑは前掲に同じものを意味する。）

【００１２】本脱水反応は、アルコールからオレフィン
への脱水反応に適用しうる条件下に行うことができる。
例えば、式（II）の化合物と脱水剤とを無溶媒下あるい
は適当な溶媒中で反応させることにより行われる。脱水
剤の具体例としては、塩化水素，臭化水素，硫酸，リン
酸，ホウ酸のような無機酸、シュウ酸，ギ酸，トリフル
オロ酢酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな芳香族スルホン酸、無水酢酸のような有機酸無水
物、ｏ−スルホ安息香酸無水物、硫酸水素カリウムのよ
うな無水無機塩、塩化チオニル，オキシ塩化リンのよう
な無機酸塩化物、塩化アセチルのような有機酸塩化物、
塩化ｐ−トルエンスルホニル，塩化メタンスルホニルの
ようなスルホン酸塩化物、三フッ化ホウ素・ジエチルエ
ーテル錯体，塩化亜鉛のようなルイス酸、ヨウ素、アル
ミナ、シリカゲルが挙げられる。使用する溶媒は、脱水
剤の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例え
ばベンゼン，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン，エチルメチルケト
ンのようなケトン類、アセトニトリル、メタノール，エ
タノール，イソプロピルアルコールのようなアルコール
類、エチレングリコール、ギ酸，酢酸，プロピオン酸の
ような有機酸類、ピリジン、ジメチルスルホキシド、水
が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２
種以上混合して用いられる。反応温度は脱水剤の種類等
により異なるが、通常約−20℃〜約200 ℃である。な
お、本脱水反応に使用する式（II）の化合物は、ボラン
類のようなホウ素含有還元剤又はその分解物との錯体の
形であってもよく、無機酸，有機酸のような酸性の脱水
剤を使用することにより式（Ｉ）の化合物に導くことが
できる。

【００１３】原料化合物（II）は、例えば下記化４で示
される方法により製造することができ、後記参考例４は
具体例を示している。

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘ，Ｙ，ｎ
及びｑは前掲に同じものを意味し、Ｒ¹′及びＲ²′は、
ホルミル基及びカルボキシ基がそれぞれ保護されたホル
ミル基及び保護されたカルボキシ基に置き換わることを
除いて、前掲Ｒ¹ 及びＲ² と同じものを意味する。）

【００１６】上記化４においてＲ¹′及びＲ²′で表され
る保護されたホルミル基としては、例えばジメトキシメ
チル，ジエトキシメチル，エチレンジオキシメチル等の
アセタール類、ヒドロキシイミノメチルのようなオキシ
ム類が挙げられ、保護されたカルボキシ基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ
る。

【００１７】化４で示される方法の第１工程における出
発物質である環状ケトン類は、市販されているか、又は
自体公知の方法、例えば、ＷＯ96/33169号公報14頁に記
載の文献若しくはJ. Org. Chem., 26, 2728 (1961) に
記載の方法又は後記参考例１〜２に記載の方法、或いは
これらに準じた方法に従って製造することができる。も
う一方の出発物質である５−環状アミノメチル−２−フ
ランカルバルデヒド及び５−環状アミノメチル−２−チ
オフェンカルバルデヒドは、例えば、それぞれChem. Ab
str., 67, 64140m (1967) 及び同誌, 65, 10551b (196
6) に記載の方法、或いはこれらに準じた方法に従って
製造することができる。

【００１８】製法（ｂ）――式（Ｉ）においてｐが０で
ある化合物は、下記式（III)

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｘ，Ｙ及びｎは前掲
に同じものを意味する。）で表される化合物に、ホルム
アルデヒド及び下記式（IV）

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びｑは前掲に同じも
のを意味する。）で表される環状アミン類又はその酸付
加塩類を反応させることにより製造することができる。

【００２１】本反応は通常のマンニッヒ反応の条件下に
行うことができる。すなわち、式（III)の化合物，ホル
ムアルデヒド及び式（IV）の環状アミン類又はその酸付
加塩類（例：塩酸塩，硫酸塩，リン酸塩）を溶媒中で触
媒の存在下又は非存在下に反応させることにより行われ
る。溶媒としては、マンニッヒ反応において常用される
溶媒が用いられ、例えば水、メタノール，エタノール，
イソアミルアルコールのような低級アルコール類、ニト
ロメタン，ニトロベンゼンのようなニトロ炭化水素類、
ベンゼン，トルエンのような炭化水素類、酢酸が挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混
合して用いられる。触媒としては、塩酸等の酸類が挙げ
られる。ホルムアルデヒドは、ホルマリン又はトリオキ
サン，パラホルムアルデヒド等の重合体の形で使用され
る。環状アミン類（IV）を遊離の形で使用する場合に
は、脱水反応が十分に進行しないこともあるので、その
場合には塩化水素，臭化水素，ｐ−トルエンスルホン酸
のような脱水剤を添加することが望ましい。反応温度は
通常、約０℃〜約100 ℃である。

【００２２】原料化合物（III)は、例えば下記化７で示
される方法により製造することができ、後記参考例３は
具体例を示している。もう一方の原料化合物である環状
アミン類（IV）は市販されているか、又は自体公知の方
法、例えば、Synlett, 1995,55に記載の方法、或いはこ
れに準じた方法に従って製造することができる。

【００２３】

【化７】

【００２４】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ¹′，Ｒ²′，Ｘ，Ｙ
及びｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷
はそれぞれ低級アルキル基を意味する。）

【００２５】上記化７で示される方法の第１工程におけ
る出発物質であるカルボン酸エステル類は、自体公知の
方法、例えば、Chem. Pharm. Bull., 44, 132 (1996)に
記載の方法、或いはこれに準じた方法に従って製造する
ことができる。もう一方の出発物質である２，５−ジヒ
ドロ−２，５−ジアルコキシフラン類は、市販されてい
るか、又は自体公知の方法に従って製造することができ
る。

【００２６】上記製法により式（Ｉ）においてＲ¹ 及び
／又はＲ² がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカルボニル基である
化合物が得られる場合には、常法に従って該化合物を還
元することによりＲ¹ 及び／又はＲ² がホルミル基又は
ヒドロキシメチル基である化合物に、また常法に従って
加水分解することによりＲ¹ 及び／又はＲ² がカルボキ
シ基である化合物に導くことができる。

【００２７】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法に従
って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物
は、原料化合物の選定，反応・処理条件等により、遊離
塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、
例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのような塩基で処
理することにより、遊離塩基に変えることができる。一
方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理すること
により酸付加塩に導くことができる。

【００２８】以下に、本発明の代表的化合物についての
薬理試験の結果を示す。

【００２９】試験例１――律動性膀胱収縮（排尿反射）
抑制作用―― 本試験は、Maggi, C.A. and Meli,, A. の方法〔J. Pha
rmacol. Methods, 10,79 (1983)〕に準じて行った。本
試験で生理食塩液の注入により惹起される規則的な律動
性膀胱収縮は、自然排尿と同じ排尿反射の経路を介して
惹起されると理解されている。

【００３０】体重160 〜190 ｇのStd-Wistar系雌性ラッ
トを各群３〜４匹使用した。ウレタン（１ｇ／kg，皮下
投与）麻酔下に下腹部を正中切開した後、両側の輸尿管
を結紮し腎臓側で切断した。シリンジと圧トランスジュ
ーサーが接続されたカニューレを外尿道口より膀胱内に
挿入し、尿道近位部を結紮した。手術後、約30分放置し
た後、シリンジを用いて温生理食塩液（0.4 〜1.0 ml）
を膀胱内に律動性の収縮が惹起されるまでゆっくりと注
入し、膀胱内圧の変化を圧トランスジューサーを介して
レコーダー上に記録した。膀胱の律動性収縮が安定した
後、0.5 ％トラガント水溶液に溶解又は懸濁した試験化
合物を、予め装着された十二指腸カニューレを介して投
与し、15分毎の収縮回数（頻度）に対する影響を投与後
２時間まで観察した。

【００３１】表１に、試験化合物の所定用量における収
縮頻度抑制率（２時間）を示す。なお、収縮頻度抑制率
（２時間）は、試験化合物投与前15分間の収縮回数を10
0 ％として、投与後15分間毎の抑制率を２時間まで求
め、それらの平均値で表した。

【００３２】

【表１】 律動性膀胱収縮抑制作用 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 頻度抑制作用 化合物 用量; 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例３ 10 mg/kg; 50％, 30 mg/kg; 78％ 実施例４ 10 mg/kg; 11％, 30 mg/kg; 79％ 実施例５ 30 mg/kg; 54％ 実施例６ 30 mg/kg; 69％ 実施例８ 10 mg/kg; 40％ 実施例11 10 mg/kg; 69％ 実施例13 10 mg/kg; 24％, 30 mg/kg; 59％ 実施例20 10 mg/kg; 44％, 30 mg/kg; 78％ 実施例23 10 mg/kg; 41％ 実施例26 10 mg/kg; 56％ 実施例28 10 mg/kg; 44％ 実施例29 30 mg/kg; 53％ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３３】表１から明らかなように、試験した本発明
の化合物はいずれも10〜30 mg/kgの用量で律動性膀胱収
縮に対して強い頻度抑制作用を示した。

【００３４】このように、式（Ｉ）で表される化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩類（以下、「本発明
の化合物」と称することもある）は、強力な排尿反射抑
制作用を有するので、頻尿・尿失禁治療薬として、種々
の原因により発生する膀胱の蓄尿機能低下に起因する疾
患（例えば、不安定膀胱，神経因性膀胱，慢性膀胱炎，
慢性前立腺炎，神経性頻尿）の症状の改善に使用するこ
とができる。

【００３５】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、
化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異
なるが、通常0.1 〜20mg/kg/日、好ましくは0.4 〜10mg
/kg/日であり、１回又は数回に分けて投与することがで
きる。

【００３６】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキスト
ラン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニ
ウム，結晶セルロース，カルメロースナトリウム，ヒド
ロキシプロピルデンプン，カルメロースカルシウム，イ
オン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビア
ゴム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコー
ル，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ
酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシビ
ニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラ
フィン，白色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレ
ングリコール，水が挙げられる。

【００３７】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，貼付剤，注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，
顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。

【００３８】これらの製剤は、本発明の化合物を0.1 ％
以上、好ましくは１〜70％の割合で含有することができ
る。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有
していてもよい。

【００３９】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル
等により行った。

【００４０】以下の実施例において記載の簡略化のため
に次の略号を使用することもある。 Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ＭＡ：マレイン酸、
ＯＸ：シュウ酸、Ａ：エタノール、ＤＥ：ジエチルエー
テル、ＩＰ：イソプロピルアルコール。

【００４１】参考例１――４−（２，４−ジメチルフェ
ノキシ）ブタン酸の製造：−

【００４２】２，４−ジメチルフェノール100 ｇ，４−
ブロモブタン酸エチル176 ｇ及びヨウ化カリウム１ｇを
アセトン1000mlに懸濁し、終夜加熱還流した。冷後、不
溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去した。残渣をジエチル
エーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，水，
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去した。

【００４３】残渣をエタノール100 mlに溶解し、水酸化
ナトリウム72ｇの水溶液500 mlを加えた後、２時間加熱
還流した。反応液を氷冷後、濃塩酸で酸性にし、析出す
る結晶を濾取して目的物127 ｇを得た。

【００４４】参考例２――３，４−ジヒドロ−７，９−
ジメチル−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オンの
製造：−

【００４５】４−（２，４−ジメチルフェノキシ）ブタ
ン酸127 ｇをジクロロメタン500 mlに溶解し、攪拌しな
がら無水トリフルオロ酢酸141 ｇ及び三フッ化ホウ素・
ジエチルエーテル錯体12mlを加え、25℃で４時間攪拌し
た。反応液を氷水中にあけ、水層を炭酸カリウムでアル
カリ性にした。有機層を分取し、水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去した。残渣を減圧蒸留により精製して目的物36ｇ
を油状物として得た。沸点 約１２０℃／３mmHg

【００４６】参考例３――２−（２−フリル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールの製
造：−

【００４７】(1) １，２，３，４−テトラヒドロ−１−
オキソナフタレン−２−カルボン酸メチル63.5ｇと２，
５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフラン40.4ｇを酢酸
100mlと水40mlの混液に溶解し、氷冷下で塩化亜鉛63.4
ｇを少しずつ加えた。25℃で15時間攪拌した後、反応液
を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層
を水，炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち溶媒を減圧で留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−ヘキサン（１：１）で溶出し、２−（２−フリル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソナフタレン
−２−カルボン酸メチルを含む画分を集め、減圧で濃縮
して該２−（２−フリル）−２−カルボン酸メチル体51
ｇを油状物として得た。

【００４８】(2) 上記２−（２−フリル）−２−カルボ
ン酸メチル体51ｇをジメチルホルムアミド150 mlに溶解
し、塩化リチウム13.6ｇを加え、165 ℃で1.5 時間攪拌
した。反応液を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減
圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：１）で溶出
し、２−（２−フリル）−３，４−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ナフタレノンを含む画分を集め、減圧で濃縮して
該２−（２−フリル）体8.5 ｇを油状物として得た。

【００４９】(3) 上記２−（２−フリル）体8.5 ｇをメ
タノール85mlに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム2.3 ｇを少しずつ加え、25℃で２時間攪拌した。反応
液にアセトンを加え、溶媒を減圧で留去し、残渣に水を
加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出し、目的物を含む画分を集め、
減圧で濃縮して目的物6.1 ｇを油状物として得た。

【００５０】参考例４――１，２，３，４−テトラヒド
ロ−５−メトキシ−２−〔（５−ピペリジノメチル−２
−フリル）メチル〕−１−ナフタレノールの製造：−

【００５１】(1) ３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１
（２Ｈ）−ナフタレノン25ｇを95％エタノール200 mlに
溶解し、氷冷下、20％水酸化ナトリウム水溶液28.4ｇを
加えた後、更に５−ピペリジノメチル−２−フランカル
バルデヒド27.4ｇを加え、３時間攪拌した。溶媒を減圧
で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（５：１）で溶出し、３，４−ジヒドロ−
５−メトキシ−２−〔〔５−（ピペリジノ）メチル−２
−フリル〕メチレン〕−１（２Ｈ）−ナフタレノンを含
む画分を集め、減圧で濃縮して該縮合物39.3ｇを油状物
として得た。

【００５２】上記縮合物をエタノール中で常法に従って
マレイン酸と処理してマレイン塩とした。

【００５３】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.41-1.92 (m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.0-3.3
4 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.06 (s, 2
H), 6.85(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.22-7.46 (m, 3H),
7.57 (dd, 1H), 10.0-12.0 (br,2H).

【００５４】(2) 上記縮合物26ｇをメタノール260 mlに
溶解し、氷冷下攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム
4.2 ｇを少しずつ加えた後、１時間攪拌を続けた。反応
混合物にアセトン10mlを加え、溶媒を減圧で留去した
後、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出し、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５−メトキシ−２−〔（５−ピペリジノメチル−
２−フリル）メチレン〕−１−ナフタレノールを含む画
分を集め、減圧で濃縮して該アルコール体24.6ｇを得
た。

【００５５】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, CDCl₃,δ
ppm): 1.27-1.82 (m, 6H), 1.98 (brs, 1H), 2.44 (t,
4H), 2.71-3.13 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.82 (s, 3
H), 5.15 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.49
(s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.08(d, 1H), 7.21 (d, 1
H).

【００５６】(3) 上記アルコール体９ｇをエタノール90
mlに溶解し、５％パラジウム炭素を触媒とし、50℃で接
触水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去して
目的物を油状物として得た。

【００５７】実施例１――１−〔〔５−（３，４−ジヒ
ドロ−２−ナフタレニル）−２−フリル〕メチル〕ピペ
リジンの製造：−

【００５８】２−（２−フリル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレノール6.1 ｇ，ピペリジン4.
2 ｇ及びパラホルムアルデヒド1.3 ｇをエタノール60ml
に溶解し、５時間加熱還流後、10％塩化水素エタノール
溶液30mlを加え、0.5 時間加熱還流した。溶媒を減圧で
留去し、残渣に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性と
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ア
セトン（50：1)で溶出し、目的物を含む画分を集め、減
圧で濃縮して目的物2.0 ｇを油状物として得た。これを
エタノール中で常法に従ってマレイン酸と処理してマレ
イン酸塩とし、エタノールから再結晶して目的物のマレ
イン酸塩1.3 ｇを得た。融点１４１〜１４２℃

【００５９】実施例２――１−〔〔５−（３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２−ナフタレニル）−２−フリ
ル〕メチル〕ピペリジンの製造：−

【００６０】実施例１における２−（２−フリル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールの
代わりに２−（２−フリル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６−メトキシ−１−ナフタレノールを用い、実
施例１と同様に反応・処理して、目的物のマレイン酸塩
を得た。融点１６９〜１７０℃（エタノールから再結
晶）

【００６１】実施例３――１−〔〔５−〔（３，４−ジ
ヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタレニル）メチル〕−
２−フリル〕メチル〕ピペリジンの製造：−

【００６２】参考例４で得た、１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−２−〔（５−ピペリジノメチル
−２−フリル）メチル〕−１−ナフタレノールに30％塩
化水素エタノール溶液90mlを加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧で留去し、残渣を水に溶解し、炭酸カリ
ウムでアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出し、目的物を含む画分を
集め、減圧で濃縮して目的物4.8 ｇを油状物として得
た。

【００６３】上記遊離塩基をエタノール中で常法に従っ
てマレイン酸と処理してマレイン酸塩とし、イソプロピ
ルアルコールから再結晶して目的物のマレイン酸塩2.7
ｇを得た。融点１０８〜１０９℃

【００６４】¹H−ＮＭＲスペクトル（200MHz, (CD₃)₂S
O, δppm): 1.35-1.92 (m, 6H), 2.17(t, 2H), 2.71
(t, 2H), 2.85-3.30 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.76 (s,
3H), 4.29 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.
31 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.82 (d, 1
H), 7.10 (t, 1H), 8.5-10.5 (br, 2H).

【００６５】実施例４〜３０――実施例３における１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−〔（５
−ピペリジノメチル−２−フリル）メチル〕−１−ナフ
タレノールの代わりに対応するアルコール体を用い、実
施例３と同様に反応・処理して、化８で表される表２の
化合物及び化９で表される表３の化合物を得た。なお、
原料化合物であるアルコール体は、対応する出発物質を
用い参考例４と同様に反応・処理することにより得た。

【００６６】

【化８】

【００６７】

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施 Ｒ¹ Ｒ² ｑ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 4 Ｈ Ｈ ５ ＭＡ 137-138 Ａ 5 Ｈ 5-F ５ ＯＸ 154-156 Ａ 6 Ｈ 6-F ５ ＯＸ 143-145 Ａ 7 7-F Ｈ ５ ＭＡ・1/4H₂O 121-122 ＩＰ 8 Ｈ 5-Cl ５ ＭＡ 112-113 Ａ 9 Ｈ 6-Cl ５ ＯＸ 163-168 Ａ 10 7-Cl Ｈ ５ ＭＡ 145-146 Ａ 11 Ｈ 5-Me ５ ＭＡ 141-142 Ａ 12 Ｈ 6-Me ５ ＭＡ 140-141 Ａ 13 7-Me Ｈ ５ ＯＸ・1/4H₂O 149-151 Ａ 14 7-Et Ｈ ５ ＯＸ 160-164 Ａ 15 Ｈ 5-OMe ４ ＯＸ 148-151 Ａ 16 Ｈ 5-OMe ６ ＯＸ・1/4H₂O 157-159 Ａ 17 Ｈ 6-OMe ５ ＭＡ 124-125 Ａ 18 7-OMe Ｈ ５ ＭＡ 109-110 Ａ 19 8-OMe Ｈ ５ ＯＸ 136-137 Ａ 20 Ｈ 5-OEt ５ ＭＡ 110-112 Ａ−ＤＥ 21 7-Me 6-Me ５ ＭＡ 123-124 Ａ 22 8-Me 6-Me ５ ＯＸ 140-141 Ａ 23 7-(CH₂)₃-6 ５ ＯＸ・1/10H₂O 172-176 Ａ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６８】

【化９】

【００６９】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施 Ｒ¹ Ｒ² Ｘ ｎ Ｙ Ｑ 融 点 再結晶 例 （℃） 溶 媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 24 Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ０ Ｏ ＭＡ 126-127 Ａ 25 Ｈ Ｈ ＣＨ₂ １ Ｓ ＯＸ・0.1EtOH 151-152 Ａ 26 Ｈ OMe ＣＨ₂ １ Ｓ ＯＸ 165-166 Ａ 27 Ｈ Ｈ Ｏ １ Ｏ ＯＸ 151-153 Ａ 28 Ｈ Ｈ Ｓ １ Ｏ ＯＸ 125-127 ＩＰ 29 Ｈ Ｈ ＣＨ₂ ２ Ｏ ＭＡ 140-142 Ａ 30 Me Me Ｏ ２ Ｏ ＯＸ 149-151 Ａ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００７０】

【発明の効果】以上のように、式（Ｉ）で表される１−
〔（５−置換−２−フリル）メチル〕環状アミン誘導体
及び１−〔（５−置換−２−チエニル）メチル〕環状ア
ミン誘導体及びそれらの生理的に許容される酸付加塩類
は、強力な排尿反射抑制作用を有するので、頻尿・尿失
禁治療薬として、種々の原因により発生する膀胱の蓄尿
機能低下に起因する疾患の症状の改善に使用することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 407/14 ３０７ 407/14 ３０７ 409/14 ３０７ 409/14 ３０７ (72)発明者 河島 勝良 兵庫県神戸市須磨区多井畑東町21番10号 (72)発明者 志水 勇夫 兵庫県明石市朝霧町１丁目37番12号 (72)発明者 秋山 和久 大阪府高槻市大畑町11番７−303号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその
   生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、同一又は異なって、水素原
   子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅ アルキル
   基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，ヒドロキシメチル基，ホ
   ルミル基，カルボキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシカル
   ボニル基を意味するか、或いはＲ¹ 及びＲ² が隣接する
   炭素原子に結合するときは、それらが一緒になってメチ
   レンジオキシ基，エチレンオキシ基（-CH₂CH₂O-)，エチ
   レンジオキシ基，トリメチレン基又はテトラメチレン基
   を形成してもよく、Ｒ³ は水素原子，ハロゲン原子，ヒ
   ドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ ア
   ルコキシ）メチル基を意味し、Ｒ⁴ は水素原子，ハロゲ
   ン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₂ アルコ
   キシ）メチル基，ベンジル基又はフェネチル基を意味す
   るか、或いはＲ³ 及びＲ⁴ が窒素原子に隣接する炭素原
   子以外の炭素原子に結合するときは、それらが一緒にな
   ってオキソ基を形成してもよく、Ｘは酸素原子，イオウ
   原子又はメチレン基を意味し、Ｙは酸素原子又はイオウ
   原子を意味し、ｎは０，１又は２を意味し、ｐは０又は
   １を意味し、ｑは３〜７の整数を意味する。但し、ｐが
   ０のとき、Ｙは酸素原子である。〕
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 及びＲ² が同一又は異なって水素原
   子，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル
   基，メトキシ基，エトキシ基，ヒドロキシメチル基，カ
   ルボキシ基，メトキシカルボニル基又はエトキシカルボ
   ニル基であるか、或いは隣接する炭素原子に結合するＲ
   ¹ 及びＲ² が一緒になってメチレンジオキシ基，エチレ
   ンオキシ基，エチレンジオキシ基，トリメチレン基又は
   テトラメチレン基を形成する請求項１記載の化合物又は
   その生理的に許容される酸付加塩。