ES2309340T3 - Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (I): (Ver fórmula) donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas: (Ver fórmulas) R 1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido; R 2 es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo; R 3 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y R 4 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia.
Description
Abridor del canal de K activado por calcio de
alta conductancia.
Esta invención se refiere a un excelente abridor
del canal de K activado por calcio de alta conductancia que
contiene un compuesto heterocíclico de 5 miembros como ingrediente
activo, que es útil para el tratamiento de trastornos o
enfermedades tales como la poliaquiuria, la incontinencia urinaria,
el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, y similares.
El potasio es el catión intracelular más
abundante, y es muy importante en el mantenimiento de la homeostasis
fisiológica. Los canales de potasio se encuentran presentes en casi
todas las células de vertebrados, y el influjo de potasio a través
de estos canales es indispensable para mantener el potencial de la
membrana en reposo hiperpolarizada.
Los canales de potasio activados por calcio de
alta conductancia (también denominados canales BK o canales
maxi-K) son expresados especialmente en neuronas y
células de la musculatura lisa. Debido a que tanto el incremento de
concentración de calcio intracelular como la despolarización de la
membrana pueden activar los canales maxi-K, se
piensa que los canales maxi-K juegan un papel
fundamental en la regulación del influjo de calcio dependiente del
voltaje. El incremento de la concentración de calcio intracelular
media muchos procesos tales como la liberación de
neurotransmisores, la contracción de músculos lisos, el crecimiento
y la muerte celular, y similares. Actualmente, la abertura de los
canales maxi-K ocasiona una fuerte hiperpolarización
de la membrana, y de ese modo inhibe estas respuestas inducidas por
calcio. Por consiguiente, inhibiendo las diversas respuestas
fisiológicas mediadas por la despolarización, se espera que una
sustancia que tiene una actividad de apertura de los canales
maxi-K tenga potencial para el tratamiento de
enfermedades como el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea,
la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, y similares.
Existen diversos informes sobre abridores del
canal del potasio activados por calcio de alta conductancia. Por
ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO 96/40634 y
WO99/36069 se han descrito derivados de pirrol, en la Publicación
de la Patente Japonesa Provisional Núm. 2000-351773,
se ha descrito un furano y en la Publicación Internacional
WO98/04135, se ha descrito un derivado de 5 miembros que contiene
nitrógeno en el que el nitrógeno está sustituido con un grupo
fenilo o un grupo bencilo.
En C.A. Vol. 134, Núm. 3 (2001), número de
resumen 29302 se describe un compuesto de fórmula
donde R^{1} es arilo o
heteroarilo (no) sustituido; R^{2} = H, alquilo inferior (no)
sustituido, Ph, R^{4}CO, R^{4}OCO, R^{4}NR^{5}NCO; R^{3}
= ciano, R^{6}SO^{2}; R^{4}, R^{5} = H, alquilo inferior,
Ph; R^{4}R^{5} = heterociclos de 3 a 8 miembros que contienen N;
R^{6} = alquilo inferior, Ph. Los compuestos son útiles para el
tratamiento de la poliaquiuria y la incontinencia
urinaria.
El documento US 3.743.656 hace referencia a
ácidos tienilalquil(inferior)carboxílicos y ácidos
furilalquil(inferior)carboxílicos que tienen
actividad anti-inflamatoria. Ciertos compuestos
descritos en el documento US 3.743.565 están excluidos de las
presentes reivindicaciones por estipulación.
En Macromolecules 28, 4548-4553
(1995) se hace referencia a la síntesis y caracterización de
poli(tiofenos), funcionalizados por grupos Espironaftoxazino
Fotocrómicos. Se hace referencia específica a
2,2',5',2''-tertiofeno (ácido
3'-acetico), excluido por estipulación de las
presentes reivindicaciones.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un abridor del canal de potasio activado por calcio de
alta conductancia excelente que contiene un compuesto heterocíclico
de 5 miembros como ingrediente activo, que es útil para el
tratamiento de trastornos o enfermedades tales como poliaquiuria,
incontinencia urinaria, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea,
y similares.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente para resolver los problemas, y como
resultado, han encontrado que una cierta clase de compuestos
heterocíclicos de 5 miembros tienen una actividad de apertura del
canal de K activado por calcio de alta conductancia excelente, por
medio de lo cual han completado la presente invención.
Esto es, la presente invención es como se
menciona más abajo.
[1] El uso de un compuesto heterocíclico de 5
miembros de fórmula (I):
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
- \quad
- R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido o no sustituido con un heterociclo; R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo; R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a
la apertura del canal de K activado por calcio de alta
conductancia.
[2] El uso de acuerdo con el apartado [1]
anterior, donde R^{1} es arilo que puede estar sustituido o no
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi,
trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono-
o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro,
hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro,
hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno,
alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3)
carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en formilo,
alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo,
(6) alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con
carboxi o alcoxicarbonilo, u (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano,
nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo,
mono- o di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
amino-alquilo, mono- o
di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo
o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[3] El uso de acuerdo con el apartado [1] o [2]
anteriores,
donde R^{1} es arilo sustituido o no
sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
R^{2} es carboxi, amino sustituido o no
sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo o
alquenilo sustituido o no sustituido; y
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido o
heterociclo sustituido o no sustituido.
[4] El uso de acuerdo con el apartado [1]
anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con
uno o dos halógenos o (2) heterociclo que puede estar sustituido con
halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y
heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[5] El uso de acuerdo con el apartado [1]
anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con
uno o dos halógenos, (2) tienilo que puede estar sustituido con
halógeno o (3) piridilo que puede estar sustituido con alquilo;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo, (4)
alcoxicarbonil-alquilo, (5)
alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7)
benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar
sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[6] El uso de acuerdo con el apartado [1]
anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con
uno o dos halógenos, o (2) tienilo que puede estar sustituido con
halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono-o
di-alquilcarbamoilalquilo, o (4)
alcoxi-carbonilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con
uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo,
(8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido
con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[7] El uso de acuerdo con el apartado [1]
anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con
uno o dos halógenos o (2) tienilo que puede estar sustituido con
halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo o (2)
alcoxicarbonil-alquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede
estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (4) pirimidinilo que
puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo
que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[8] El uso de acuerdo con uno cualquiera de los
apartados [1] a [6] anteriores, donde R^{2} es carboximetilo o
alcoxicarbonilmetilo.
[9] El uso de acuerdo con una cualquiera de los
apartados [1] a [8] anteriores, donde el Anillo A es un anillo
representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[10] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} es alquilo sustituido;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido
siempre que cuando R^{1} y R^{3} sean
fenilo, R^{2} no sea carboximetilo o etoxicarbonilmetilo,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
[11] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [10] anterior, donde R^{1} es un heterociclo sustituido o
no sustituido, un carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o
no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos.
[12] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [10] u [11] anterior,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi,
trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro,
hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi,
carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino,
aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoílo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoílo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con
heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[13] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los
apartados [10] o [11] anteriores,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o dos halógenos, o (2) heterociclo que puede
estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y
heterociclo; y
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\newpage
[14] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de
fórmula (III):
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es tienilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos;
- \quad
- R^{2} es alquilo sustituido;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; siempre que cuando R^{1} sea 2-tienilo, R^{3} no es 2-tienilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
[15] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [14] anterior,
donde R^{2} es alquilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino,
aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con
heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo; mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[16] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [14] anterior,
donde R^{2} es alquilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
formado por carboxi, carbamoilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[17] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los
apartados [10] o [14] anteriores,
donde R^{1} es tienilo que puede estar
sustituido con uno o varios halógenos;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo, (4)
alcoxicarbonilalquilo, (5) alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6)
tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7)
benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar
sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[18] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [17] anterior,
donde R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo o (4)
alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con
uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo,
(8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido
con alquilo.
[19] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [17] anterior,
donde R^{2} es carboxialquilo o
alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que
puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados
del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4)
pirimidinilo que puede estar sustituido con dialquilamino, (5)
tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo
que puede estar sustituido con alquilo.
[20] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno
cualquiera de los apartados [17] a [19] anteriores, donde R^{2} es
carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
[21] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno
cualquiera de los apartados [17] a [20] anteriores, donde el anillo
A es furano o tiofeno.
[22] Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en los compuestos descritos en los ejemplos y ejemplos
preferibles de la memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
[23] Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto heterocíclico de 5 miembros o, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de los apartados [10] a [22] anteriores mezclado con un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
[24] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno
cualquiera de los apartados [10] a [22] anteriores para su uso en un
método de tratamiento del organismo humano o animal mediante
terapia
[25] El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 de un compuesto heterocíclico de 5 miembros
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno
cualquiera de los apartados [10] a [22] anteriores.
[26] El uso de acuerdo con uno cualquiera de los
apartados [1] a [9] y [25] anteriores que es para la profilaxis y/o
el tratamiento de la poliaquiuria o la incontinencia urinaria.
También se describe: un compuesto heterocíclico
de 5 miembros de fórmula (I):
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
- \quad
- R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
[27] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el
apartado [26] anterior,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi,
trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro,
hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi,
carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3)
carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por formilo, alquilo,
alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo,
amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo,
(6) alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con
carboxi o alcoxicarbonilo, u (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
"Alquilo", y el alquilo de
"alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo"
están ilustrados por un alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, más específicamente, por metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, etc. Se
prefiere alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi", y el alcoxi de
"alcoxicarbonilo" están ilustrados por un alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
específicamente, por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Se prefiere alcoxi
C_{1}-C_{4}.
"Alquenilo" está ilustrado por un alquenilo
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado, más
específicamente, por vinilo, alilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-hexenilo, etc. Éste
es preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{5}.
"Alcanoilo" está ilustrado por un alcanoilo
C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, más
específicamente, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
pentanoilo, hexanoilo, etc. Éste es preferiblemente alcanoilo
C_{2}-C_{5}.
"Cicloalquilo" está ilustrado por
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente
cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
"Halógeno" está ilustrado por flúor, cloro,
bromo, yodo, etc., preferiblemente flúor, cloro.
"Arilo" está ilustrado por arilo
C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o
tricíclico, específicamente, fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo,
etc. Se prefieren fenilo y naftilo.
"Heterociclo" y el heterociclo del
"carbonilo sustituido con heterociclo" están ilustrados por un
heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico,
que puede estar parcial o totalmente saturado, que contiene de 1 a
4 heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre, y
similares.
El heterociclo monocíclico está ilustrado
preferiblemente por un heterociclo de 5 a 7 miembros y puede estar
parcial o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está ilustrado
específicamente por furilo, tienilo; tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidilo,
piperadinilo y morfolilo, etc.
El heterociclo bicíclico está ilustrado
preferiblemente por un heterociclo bicíclico en el que dos de los
heterociclos monocíclicos diferentes anteriores están fusionados, o
por un heterociclo bicíclico en el cual el heterociclo monocíclico
y el benceno están fusionados, y está ilustrado específicamente por
indolilo, dihidroindolilo, isoindolilo, quinolilo,
tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, naftilidilo, quinoxalilo,
dihidroquinoxalilo, ftaladinilo, quinazolinilo, quinolinilo,
dihidroquinolinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurilo,
benzotienilo, benzodioxanilo, cromenilo, indolidinilo, purinilo,
quinuclidinilo, trihidrociclopentatienilo, benzotianilo,
benzotiazolilo, imidazopiridilo, indolinilo, cromanilo,
tiofenopiridilo, furanopiridilo, dihidrobenzopiranilo y 3-,
4-metilendioxifenilo, etc.
El heterociclo tricíclico está ilustrado
preferiblemente por un heterociclo tricíclico en el cual el
heterociclo monocíclico anterior y el heterociclo bicíclico
anterior están fusionados, o un heterociclo tricíclico en el cual
el heterociclo monocíclico anterior y dos bencenos están fusionados,
y está ilustrado específicamente por carbazolilo, carbolinilo,
xantenilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenazinilo, y
fenoxazinilo, etc.
El heterociclo preferido está ilustrado por un
heterociclo que tiene al menos un anillo aromático. Está ilustrado
específicamente por furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo,
pirrolidinilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
tetrazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo,
benzotienilo, dihidrobenzofurilo, tienopiridilo y benzodioxanilo,
etc. El heterociclo preferido de R^{1} está ilustrado por tienilo
y piridilo, etc. El heterociclo preferido de R^{3} está ilustrado
por benzotienilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo,
tieno[3,2-b]piridilo, indolilo,
benzofurilo y dihidrobenzofurilo, etc., y particularmente
preferiblemente benzo[b]tienilo, piridilo,
pirimidinilo, tienilo,
tieno[3,2-b]piridilo e
indolilo,
etc.
etc.
El sustituyente del "arilo sustituido" de
R^{1} está ilustrado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano,
carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, etc. El arilo puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El
sustituyente o los sustituyentes preferidos están ilustrados por un
halógeno tal como cloro y flúor,
etc.
etc.
El sustituyente para el "heterociclo
sustituido" de R^{1} está ilustrado por nitro, hidroxi,
formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo,
halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, etc. El heterociclo puede
estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como
se ha mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes
preferidos están ilustrados por un halógeno tal como cloro y flúor,
alquilo, etc.
El sustituyente del heterociclo para el
"carbonilo sustituido con heterociclo sustituido" de R^{1}
está ilustrado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano,
amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, etc. El carbonilo sustituido
con heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes
iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente o
los sustituyentes preferidos están ilustrados por un halógeno tal
como cloro y flúor, etc.
El sustituyente para el "amino sustituido"
de R^{2} está ilustrado por formilo, alquilo, alcanoilo,
alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, etc. El amino puede estar
sustituido con 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes como se ha
mencionado antes.
El sustituyente para el "alquilo
sustituido" y el "alquenilo sustituido" de R^{2} está
ilustrado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino,
aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi,
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con 1 o 2
alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo,
etc. El sustituyente particularmente preferido está ilustrado por
carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, tetrazolilo, etc. El alquilo y
el alquenilo pueden estar sustituidos cada uno con 1 a 3
sustituyentes diferentes como se ha mencionado antes. El ejemplo
particularmente preferido del "alquilo sustituido" de R^{2}
incluye carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, mono-
o di-alquilcarbamoilmetilo y tetrazolilmetilo,
etc.
El sustituyente para el "arilo sustituido"
de R^{3} está ilustrado por ciano, nitro, amino, halógeno,
trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o
di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo,
sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo,
trimetileno y tetrametileno, etc. El arilo puede estar sustituido
con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado
antes. El sustituyente preferido está ilustrado por amino, halógeno,
alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o
di-alquilamino, etc., particularmente
preferiblemente halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, etc.
Cuando R^{3} es fenilo sustituido, la posición sustituida
preferida del sustituyente o los sustituyentes incluye una posición
para y una posición meta. Por ejemplo, los 2 o más sustituyentes
mencionados antes pueden estar sustituidos en posición para y en
posición meta, si no, un grupo divalente (un alquileno tal como
trimetileno, tetrametileno, etc.) puede estar sustituido en
posición para y posición meta.
El sustituyente para el "heterociclo
sustituido" de R^{3} está ilustrado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo, heterociclo,
trimetileno y tetrametileno, etc. El heterociclo puede estar
sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha
mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes presentes
están ilustrados por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino, etc. La posición sustituida
preferida del heterociclo sustituido incluye una posición \beta y
una posición \gamma (la segunda o la tercera posición desde la
posición de unión) desde la posición de unión al heterociclo de 5
miembros de la fórmula (1). Por ejemplo, 2 o más los sustituyentes
mencionados antes pueden estar sustituidos en la posición \beta y
la posición \gamma, o más, un grupo divalente (un alquileno tal
como trimetileno y tetrametileno, etc.) puede estar sustituido en
la posición \beta y la posición \gamma.
El sustituyente para el "alquilo
sustituido" de R^{3} está ilustrado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo, etc. El alquilo puede estar sustituido con 1 a 3
sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes.
El sustituyente para el "alquilo
sustituido" de R^{4} está ilustrado por mono- o
di-alquilamino, etc. El alquilo puede estar
sustituido con 1 o 2 sustituyentes respectivos iguales o diferentes
como se ha mencionado antes.
En el compuesto heterocíclico de 5 miembros (1)
puede estar presente un isómero óptico basado en un carbono
asimétrico o tautómero basado en un carbono asimétrico dependiendo
de la clase de sustituyente o sustituyentes. Puede estar incluido
cualquier isómero óptico, tautómero y una mezcla de los mismos.
Se pueden utilizar el compuesto heterocíclico de
5 miembros (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
el presente uso médico en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales
farmacéuticamente del compuesto (1) pueden incluir, por ejemplo,
sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato
o hidrobromuro, y sales de ácidos orgánicos tales como acetato,
fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
tosilato o maleato. Además, en el caso del compuesto que tiene un
grupo ácido tal como carboxi, se pueden mencionar las sales con una
base (por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de
sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como
una sal de calcio, sales de bases orgánicas tales como una sal de
trietilamina, o sales de aminoácidos tales como una sal de
lisina).
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye sus sales
internas, y solvatos tales como los hidratos.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar
oralmente o parenteralmente, y utilizar en forma de preparaciones
farmacéuticas comunes tales como comprimidos, gránulos, cápsulas,
polvos, inyectables e inhalantes con un portador o diluyente
farmacéuticamente acep-
table.
table.
Un portador farmacéuticamente aceptable para una
preparación para la administración oral incluye un material
utilizado comúnmente, por ejemplo, un aglutinante (tal como jarabe,
Goma Arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto y
polivinilpirrolidona), un excipiente (tal como lactosa, azúcar,
almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol y glicina), un
lubricante (tal como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol
y sílice), un disgregante (tal como almidón de patata) y un
humectante (tal como laurilsulfato de sodio anhidro).
Por otra parte, cuando el ingrediente activo de
la presente invención se administra parenteralmente, se puede
formular en forma de un inyectable o una infusión para goteo
utilizando agua destilada para inyectables, solución salina
fisiológica, una solución de glucosa acuosa y similares, o un
supositorio.
La dosis del compuesto heterocíclico de 5
miembros (1) o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
variar dependiendo de la ruta de administración, la edad, el peso,
las condiciones o la clase o grado de la enfermedad del paciente, y
es generalmente de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día,
concretamente preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 30 mg/kg por
día.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad
abridora del canal de K activado por calcio de alta conductancia e
hiperpolariza el potencial eléctrico de membrana de las células, de
manera que puede ser utilizado como agente para la profilaxis,
alivio y/o tratamiento, por ejemplo, de la hipertensión, el
nacimiento prematuro, el síndrome del intestino irritable; la
insuficiencia cardíaca crónica, la angina, el infarto de miocardio,
el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, el vasoespasmo
cerebral, la hipoxia cerebral, el trastorno de los vasos sanguíneos
periféricos, la ansiedad, la calvicie de patrón masculino, la
disfunción eréctil, la diabetes, el trastorno nervioso periférico
diabético, otras complicaciones diabéticas, la esterilidad, la
urolitiasis y el dolor que la acompaña, la poliaquiuria, la
incontinencia urinaria, la enuresis nocturna, el asma, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la tos acompañada de asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la apoplejía
cerebral, la isquemia cerebral, la encefalopatía traumática, y
similares.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) se
puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente [Método A] a
[Método G].
\newpage
Método
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde X es un resto reactivo, Z es -B(OR)_{2}, -B(OH)_{2} o -Sn (R)_{3}, R es alquilo, y el Anillo A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1) se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto (2) y compuesto (3) en presencia de un
catalizador de paladio. El catalizador de paladio está ilustrado por
un catalizador de paladio de valencia (0) o divalente tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y acetato de paladio
(II), y se utilizan adecuadamente. Cuando la reacción se lleva a
cabo utilizando el compuesto (3) donde Z es
-B(OR)_{2} o -B(OH)_{2}, se prefiere
añadir una base. La base se ilustra por medio de bases inorgánicas
tales como un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal
alcalino, un fosfato de metal alcalino y un fluoruro de metal
alcalino, o bases orgánicas tales como trietilamina, y se utilizan
adecuadamente. La presente reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado o sin disolvente. El disolvente, puede ser
cualquier disolvente que no ocasione ningún efecto nocivo en la
reacción, está ilustrado por dimetoxietano, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, metanol, etanol, tolueno, benceno, cloroformo o
una mezcla disolvente de los mismos, y se utilizan adecuadamente.
La presente reacción continúa adecuadamente de 60 a 150ºC,
concretamente preferiblemente de 80 a 120ºC. El resto reactivo de X
puede ser preferiblemente un halógeno, etc.
El compuesto de partida (2) puede ser producido,
por ejemplo, como se menciona más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el Anillo A, X, Z, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto (6) puede ser producido haciendo
reaccionar el compuesto (4) y el compuesto (5) de la misma manera
que el [Método A] anteriormente mencionado. El compuesto (6) también
puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (4) donde X es
-B(OR)_{2}, -B(OH)_{2} o
-Sn(R)_{3} con el compuesto (5) donde Z es un resto
reactivo.
Con posterioridad, se puede producir el
compuesto (2) halogenando el compuesto (6) utilizando un agente
halogenante de la manera convencional y similares. El agente
halogenante se ilustra por medio de bromo, cloro, yodo,
[bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno,
N-bromo-succinimida, etc., y se
puede utilizar adecuadamente. La presente reacción puede continuar
adecuadamente de la manera convencional de 0ºC a 30ºC.
El presente [Método A], es explicado por un
método en el que R^{1} y R^{3} son introducidos en este orden
en el Anillo A en el cual se ha introducido R^{2}, pero también es
posible introducirlos en el orden R^{3} y R^{1}, o introducir
otro sustituyente en la posición R^{2} y finalmente convertirlo en
R^{2}.
Este [Método A] puede ser aplicado adecuadamente
al compuesto (1) donde el Anillo A es furano y tiofeno.
\newpage
Método
B
- \quad
- donde R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1a) donde el Anillo A es furano
puede ser producido tratando el compuesto (7) con un ácido. El
ácido es ilustrado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluoroacético, etc. Como disolvente de reacción se puede utilizar
cualquier disolvente con tal que no cause ningún efecto nocivo en
la reacción, y, por ejemplo, se puede utilizar un disolvente que
pueda disolver el compuesto (7) y el ácido mencionado antes, y
específicamente se puede utilizar adecuadamente, ácido acético,
etc. En cuanto a la temperatura de reacción, se puede mencionar un
intervalo desde la temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente. En el método de preparación mencionado antes, se muestra
una reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración
mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el
que los sitios R^{1} y R^{2} se cambian entre sí de la misma
manera que se ha mencionado antes.
El compuesto de partida (7) puede ser producido,
por ejemplo, como se menciona más abajo.
- \quad
- donde X, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tiene los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (10) puede ser producido haciendo
reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (9) en presencia de
una base de la manera convencional. Con posterioridad, se hace
reaccionar el compuesto (10) con el compuesto (11) en presencia de
una base de la manera convencional para obtener el compuesto de
partida (7). En la presente reacción, se puede hacer reaccionar el
compuesto (11) con el compuesto (8) primero, y después, se hace
reaccionar el compuesto resultante con el compuesto (9).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
- \quad
- donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes y Ts es p-toluenosulfonilo.
El Compuesto (1a) donde el Anillo A es furano se
puede producir tratando el compuesto (12) con un ácido de la manera
convencional ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 4,
A. Katritzky, et al., Pergamon Press Ltd., págs.
661-662, 1984). En el método de preparación
mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y
R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se
puede preparar el compuesto en el que los sitios de unión de
R^{1} y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera
mencionada antes.
- \quad
- donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Ts tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto de partida (12) puede ser producido
haciendo reaccionar el compuesto (13) con R^{2}-X
y R^{1}-CHO en este orden en presencia de una
base de la manera convencional ("Comprehensive Heterocyclic
Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press
Ltd., págs. 661-662, 1984).
Método
D
- \quad
- donde R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1b) donde el Anillo A es tiofeno
puede ser producido haciendo reaccionar un agente sulfurante con el
compuesto (14) de una manera convencional ("Comprehensive
Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al.,
Pergamon Press Ltd., págs. 885-887, 1984). El agente
sulfurante está ilustrado por sulfuro de de hidrógeno, trisulfuro
de fósforo, reactivo de Lawesson
(2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-diosfetan-2,4-disulfuro),
etc. y son utilizados adecuadamente. El compuesto (14) también
puede ser producido, por ejemplo, a partir del compuesto de partida
(7) del [Método B]. En el método de preparación mencionado antes, se
muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la
configuración mencionada antes, pero también se puede preparar el
compuesto en el que los sitios de unión de R^{1}, y R^{2} están
intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
Método
E
- \quad
- donde R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1b) donde el Anillo A es pirrol se
puede producir haciendo reaccionar el compuesto (14) con
R^{4}NH_{2} o su sal de la manera convencional ("Comprehensive
Heterocíclico Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al.,
Pergamon Press Ltd., págs. 329-330, 1984). El
R^{4}NH_{2} o su sal está ilustrado por amoniaco, carbonato de
amonio, acetato de amonio, monoalquilamina, etc., y pueden ser
utilizados. El compuesto (1b) donde R^{4} es hidrógeno también
puede ser producido mediante reacción utilizando un derivado amida
tal como amiduro acético o un derivado sulfonamida en lugar de
R^{4}NH_{2} de la manera convencional, y sometiéndolo después a
hidrólisis. En el método de preparación mencionado antes, se muestra
la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración
mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el
que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados
entre sí de la misma manera mencionada antes.
Método
F
- \quad
- donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto (1c) donde el Anillo A es pirrol
puede ser producido haciendo reaccionar un agente reductor sobre el
compuesto (15) de la manera convencional. El agente reductor está
ilustrado por un disulfuro tal como disulfuro de difenilo, y una
fosfina tal como tri-n-butilfosfina,
y se pueden utilizar combinados. La temperatura de reacción puede
variar dependiendo del agente reductor, y es, por ejemplo, de 0ºC al
punto de ebullición del disolvente. En el método de preparación
mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2}
tienen la configuración mostrada antes, pero también se puede
preparar el compuesto en el que los sitios de unión de R^{1} y
R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada
antes.
Método
G
- \quad
- donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tiene los mismos significados definidos antes.
El compuesto (1c) donde el Anillo A es pirrol
puede ser producido haciendo actuar un catalizador de palado sobre
el compuesto (16) ("Comprehensive Heterocíclico Chemistry" Vol.
4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., pág. 321,
1984). En el método de preparación mencionado antes, se muestra la
reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración
mencionada antes, pero también se puede preparar un compuesto en el
que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados
entre sí de la misma manera mencionada antes.
En el compuesto heterocíclico de 5 miembros (1)
producido mediante los métodos de preparación mencionados antes, su
grupo funcional puede ser convertido en el otro grupo funcional, si
fuera necesario. La conversión entre los grupos funcionales se
puede llevar a cabo de la manera convencional, y se pueden utilizar
los métodos descritos, por ejemplo, en "Comprehensive Organic
Tranformations" Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., 1989,
"Comprehensive Organic Synthesis" Vol. 1-9,
Barry M. Trost et al., Pergamon Press Ltd., 1991, "Organic
Reactions" John Wiley & Sons Ltd., 1963, etc. Se mencionan la
conversión de carboxi en hidroxi, la transposición de Curtius de
carboxi en amino, la conversión de carboxi en amida, la condensación
de amida y reactivo de Grignard, la reacción de
Friedel-Crafts, la reacción de Vilsmeier y
similares, y los métodos específicos son los mencionados en los
siguientes métodos (a) a (u).
Método
(a)
El compuesto (1) donde R^{2} es un halógeno
puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto donde el
correspondiente R^{2} es hidrógeno y un agente halogenante. El
agente halogenante está ilustrado por bromo, cloro, yodo,
[bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno,
N-bromosuccinimida, etc., y se utilizan
adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a
30ºC.
Método
(b)
El compuesto (1) donde R^{1} es arilo que
puede estar sustituido o heterociclo que puede estar sustituido
puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el
correspondiente R^{1} es un halógeno y un compuesto de
trialquilestaño que tiene un arilo que puede estar sustituido o un
heterociclo que puede estar sustituido en presencia de un
catalizador. El catalizador está ilustrado por un catalizador de la
serie del paladio de valencia cero o divalente tal como cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio
(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), etc., y se
utiliza apropiadamente. La presente invención continúa
adicionalmente mediante la adición de una sal de cinc tal como
cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, etc. La presente
reacción continúa adecuadamente de 50ºC a 120ºC.
La presente reacción también se puede llevar a
cabo utilizando un compuesto de ácido bórico o un compuesto de
borato en lugar del compuesto de trialquilestaño en presencia de una
base. El catalizador de la serie de paladio y la base están
ejemplificados por cualquiera de los mencionados en el método A
mencionado antes, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción
continúa adecuadamente de 60ºC a 120ºC.
Método
(c)
El compuesto (1) donde R^{4} es alquilo que
puede estar sustituido puede ser producido haciendo reaccionar un
compuesto donde el correspondiente R^{4} es hidrógeno con un
haluro de alquilo (yoduro de alquilo, cloruro de alquilo, bromuro
de alquilo, etc.) o un alquilsulfonato
(alquiltrifluorometanosulfonato, alquilmetanosulfonato, etc.) ambos
los cuales pueden ser sustituidos en presencia de una base. La base
está ejemplificada por un hidruro de metal alcalino, un carbonato
de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, un hidróxido de
metal alcalino, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente
reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 80ºC.
Método
(d)
El compuesto (1) donde R^{2} es formilamino o
N-alquil-N-formilamino
puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el
correspondiente R^{2} es amino o N-alquilamino y
un formiato de alquilo (éster metílico, éster etílico, etc.). La
presente reacción continúa adecuadamente de 60ºC a 100ºC.
Método
(e)
El compuesto (1) donde R^{2} es
N-metilamino,
N-alquil-N-metilamino
o N-etilamino puede ser producido haciendo
reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es
formilamino,
N-alquil-N-formilamino
o N-acetilamino en presencia de un agente
reductor.
El agente reductor está ilustrado por un
complejo de borano (por ejemplo, complejo de
borano-sulfuro de dimetilo) o un hidruro de litio y
aluminio, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método
(f)
El compuesto (1) donde R^{2} es
alcoxicarbonilamino puede ser producido haciendo reaccionar un
compuesto donde el correspondiente R^{2} es amino y un haluro de
alcoxicarbonilo en presencia de una base. La base está ilustrada
por piridina, trietilamina, un carbonato de metal alcalino, un
alcóxido de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, etc., y
se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método
(g)
El compuesto (1) donde R^{2} es hidroxialquilo
puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el
correspondiente R^{2} es hidrógeno y formaldehído en presencia de
una base. La base está ilustrada por un carbonato de metal
alcalino, un alcóxido de metal alcalino, trietilamina, etc., y se
utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente
de 60ºC a 120ºC.
Método
(h)
El compuesto (1) donde R^{2} es un alquilo
halogenado puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto
donde el correspondiente R^{2} es hidroxialquilo con un agente
halogenante. El agente halogenante está ilustrado por cloruro de
tionilo, bromuro de tionilo, etc., y se utilizan adecuadamente. La
presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método
(i)
El compuesto (1) donde R^{2} es alcoxialquilo
puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el
correspondiente R^{2} es alquilo halogenado y un alcanol. El
alcanol está ilustrado por metanol, etanol, etc., y se utilizan
adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a
80ºC.
Método
(j)
El compuesto (1) donde R^{2} es
alquiltioalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un
compuesto donde el correspondiente R^{2} es un alquilo halogenado
y una sal sulfuro de alquilo. La sal sulfuro de alquilo está
iustrada por una sal de metal alcalino tal como metilsulfuro de
sodio, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción se
lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. La base está
ilustrada por trietilamina, piridina, un carbonato de metal
alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un alcóxido de metal
alcalino, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción
continúa adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método
(k)
El compuesto (1) donde R^{2} es
alquilsulfinilalquilo o alquil-sulfonilalquilo puede
ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el
correspondiente R^{2} es alquiltioalquilo con un agente oxidante.
El agente oxidante está ilustrado por ácido metacloroperbenzoico,
peróxido de hidrógeno acuoso, etc., y se utilizan adecuadamente. La
presente reacción continúa adecuadamente de -20ºC a 30ºC.
Método
(l)
El compuesto (1) donde R^{2} es carboxialquilo
puede ser producido hidrolizando el compuesto donde el
correspondiente R^{2} es alcoxicarbonilalquilo en presencia de
una base. La base está ilustrada por un hidróxido metálico, etc., y
se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 30ºC a 60ºC.
Método
(m)
El compuesto (1) donde R^{3} es un heterociclo
sustituido con sulfo puede ser producido haciendo reaccionar el
compuesto donde el correspondiente R^{3} es un heterociclo no
sustituido (siempre que éste pueda tener otro sustituyente o
sustituyentes en la cual el grupo sulfo está sustituido) y un ácido
sulfónico halogenado (ácido clorosulfónico, etc.), y después,
tratando el compuesto resultante con una solución alcalina básica
(amoniaco acuoso, etc.). La presente reacción continúa adecuadamente
de 0ºC a 50ºC.
Método
(n)
El compuesto (1) donde R^{3} es un heterociclo
sustituido con sulfamoílo puede ser producido tratando el compuesto
donde el correspondiente R^{3} es un heterociclo sustituido con
clorosulfonilo obtenido mediante el Método (m) mencionado antes con
amoniaco. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a
60ºC.
Método
(o)
El compuesto (1) donde R^{1} o R^{3} es un
heterociclo sustituido con hidroxialquilo puede ser producido
tratando un compuesto donde el correspondiente R^{1} o R^{3} es
un heterociclo sustituido con alcoxicarbonilo con un agente
reductor. El agente reductor está ilustrado por hidruro de litio y
aluminio, borohidruro de litio, un complejo de borano (por ejemplo,
un complejo de borano \cdot sulfuro de dimetilo, etc.), etc., y
se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método
(p)
El compuesto (1) donde R^{3} es piridilo
sustituido con mono- o di-alquilamino, o pirazinilo
sustituido con mono- o di-alquilamino puede ser
producido haciendo reaccionar el compuesto donde el correspondiente
R^{3} es piridilo halogenado o pirazinilo halogenado y el
correspondiente mono- o di-alquilamino. La presente
reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 120ºC.
Método
(q)
El compuesto (1) donde R^{3} es pirimidinilo
sustituido con mono- o di-alquilamino puede ser
producido oxidando un compuesto donde el correspondiente R^{3} es
un alquiltiopirimidinilo con un agente oxidante, y haciéndolo
reaccionar con posterioridad con una mono- o
di-alquilamina. El agente oxidante está ilustrado
por ácido m-cloroperbenzoico, peróxi-
do de hidrógeno, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 120ºC.
do de hidrógeno, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 120ºC.
Método
(r)
El compuesto (1) donde R^{2} es
carbamoilalquilo que puede estar sustituido puede ser producido
haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2}
es carboxialquilo y una amina correspondiente que puede estar
sustituida en presencia de un agente condensante. El agente
condensante está ilustrado por hidrocloruro de
3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
cianofosfato de dietilo, etc., y se utilizan adecuadamente. La
presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método
(s)
El compuesto (1) donde R^{2} es un
cianoalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto
donde el correspondiente R^{2} es un carbamoilalquilo y un agente
deshidratante. El agente deshidratante está ilustrado por
oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, cloruro de tionilo, etc.,
y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 50ºC a 100ºC.
Método
(t)
El compuesto (1) donde R^{2} es un
tetrazolilalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un
compuesto donde el correspondiente R^{2} es un cianoalquilo y un
compuesto azida. El compuesto azida está ilustrado por azida de
sodio, azida de trialquilestaño, azida de trialquilsilicio, etc., y
se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa
adecuadamente de 80ºC a 120ºC.
Método
(u)
El compuesto (1) donde R^{2} es
alcoxicarbonilmetilo puede ser sintetizado por medio de una reacción
de aumento de un carbono del compuesto donde el correspondiente
R^{2} es formilo. El reactivo de aumento de un carbono está
ilustrado por metil-(metilsulfinilmetil)sulfuro, isocianato
de tosilmetilo, dietilfosfonoditiano, fosfonato de
dietil-1-piperidinmetilo, etc., y se
utilizan adecuadamente. Después de reaccionar con estos reactivos
en presencia de una base, el compuesto resultante se hace reaccionar
con alcohol en presencia de un ácido para dar un compuesto de
alcoxicarbonilmetilo.
Las reacciones descritas en los métodos (a) a
(u) anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en un
disolvente que es inactivo para la reacción o en ausencia de
disolvente. El disolvente no está limitado específicamente, y está
ilustrado por cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
agua, acetato de etilo, dimetoxietano; tolueno, benceno, etc., o una
mezcla disolvente de los disolventes mencionados antes.
En las preparaciones mencionadas antes, se puede
llevar a cabo la protección y desprotección de un grupo funcional,
si es necesario. En cuanto al grupo protector para el grupo
funcional se pueden utilizar aquellos utilizados en la química
sintética orgánica general, y los ejemplos de los mismos incluyen
aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis"
T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and Sons 1991, etc. Las
condiciones para la introducción del grupo protector y la
desprotección están ilustradas por aquellas descritas en la
publicación anterior.
En las preparaciones mencionadas antes, los
respectivos compuestos y los respectivos intermedios que se van a
producir pueden ser purificados de la manera habitual tal como
cromatografía en columna, recristalización, etc. El disolvente que
se va a utilizar para la recristalización está ilustrado por un
disolvente alcohólico tal como metanol, etanol,
2-propanol, etc., un disolvente etérico tal como
éter dietílico, etc. un éster disolvente tal como acetato de etilo,
etc., un disolvente aromático tal como tolueno, etc., una cetona
disolvente tal como acetona, etc., un disolvente hidrocarbonado tal
como hexano, etc., agua y similares o una mezcla disolvente de los
disolventes mencionados antes. El compuesto (1) de la presente
invención puede ser convertido en una sal farmacéuticamente
aceptable de la manera convencional, y después de eso, se puede
llevar a cabo una recristalización, etc.
A continuación, se explicará la presente
invención con más detalle mediante la referencia a los Ejemplos,
Ejemplos de Referencia y Ejemplos Experimentales, pero la presente
invención no está limitada por los Ejemplos, etc.
Las siguientes abreviaturas utilizadas en la
presente memoria tienen los siguientes significados,
respectivamente.
Me: metilo
Et: etilo
Ph: fenilo
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DME: dimetoxietano
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se añadió una solución acuosa de carbonato
de sodio 2 N (5,5 ml) a una solución mixta del compuesto 1 (0,5 g,
3,6 mmoles),
2-bromo-5-clorotiofeno
(0,6 ml, 5,5 mmoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(250 mg, 0,36 mmoles) disueltos en DMF (17 ml). Después de someter
a reflujo con calentamiento durante 3 horas, la mezcla se sometió a
filtración con Celite. El producto filtrado se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo=20/1) para dar el compuesto 2 (215 mg,
28,2%) en forma de polvo. MS\cdotAPCI (m/z): 227/229
([M+H+MeOH-H_{2}O]^{+})
(2) A una solución del compuesto 2 (200 mg, 0,94
mmoles) disuelta en THF (5 ml) se añadieron
metil(metilsulfinilmetil)sulfuro (0,3 ml, 2,9 mmoles)
y Triton B (0,22 ml, 0,5 mmoles, solución en metanol al 40%), y la
mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas. La
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,5 N, y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en una solución de ácido
clorhídrico-etanol 0,5N (5 ml), y la mezcla se
sometió a reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. El
disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 20/1) para dar el
compuesto 3 (148 mg, 58,1%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 271/273
([M+H]^{+})
(3) A una solución del compuesto 3 (68 mg, 0,25
mmoles) disuelto en cloroformo (5 ml) se añadió gota a gota una
solución de bromo (40 mg, 0,25 mmoles) disuelto en cloroformo (1 ml)
enfriando con hielo. Después de añadir una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 15% y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida para dar el compuesto 4 bruto (0,1 g).
(4) A una solución del compuesto 4 y ácido
4-metiltiofenilbórico (75 mg, 45 mmoles) disuelto en
DMF se añadieron PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (60 mg,
0,029 mmoles) y una solución de carbonato de sodio 2N (0,86 ml, 1,8
mmoles). Después de someter a reflujo la mezcla de reacción con
calentamiento durante 3 horas, la mezcla resultante se sometió a
filtración con Celite. El producto filtrado se extrajo con acetato
de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano/acetato de etilo=20/1) para dar el compuesto 5 (57
mg, 57,9%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI (m/z): 393/395
([M+H]^{+})
(5) A una solución del compuesto 5 (52 mg, 0,13
mmoles) disuelto en etanol (5 ml) se añadió una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante la noche. A la mezcla resultante se le añadió
ácido clorhídrico 1N, y la mezcla resultante se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa para dar el correspondiente ácido carboxílico (34 mg,
71%).
MS\cdotESI (m/z): 363/365
([M-H]^{+})
El ácido carboxílico resultante (31 mg, 0,085
mmoles) se disolvió en metanol (1,5 mmoles), y a esto se le añadió
metóxido de sodio 0,5N (solución en metanol, 0,165 ml, 0,083
mmoles). El disolvente se separó para dar el compuesto 6 (35
mg).
MS\cdotESI (m/z): 363/365
([M-Na]^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto 1 (875 mg, 5 mmoles:
Helvetica Chimica Acta, 60, 2085 (1977)), se llevó a cabo la
reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 3
del Ejemplo 1 para dar el compuesto 2 (664 mg, 57,0%) en forma de
una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 250/252
([M+NH_{4}]^{+})
(2) Una solución del compuesto 2 (650 mg, 2,8
mmoles),
5-cloro-2-tienil(tributil)estaño
(1,71 g, 4,18 mmoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(98 mg, 0,14 mmoles) disuelto en tolueno (10 ml) se sometió a
reflujo calentando durante 4 horas. A la mezcla resultante se la
añadieron una solución acuosa de fluoruro de potasio (40%, 10 ml) y
etanol (5 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla
de reacción se le añadieron agua y éter isopropílico, y la mezcla
resultante se sometió a filtración con Celite. La capa orgánica del
producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo=30/1) para dar el compuesto 3 (154 mg,
20,4%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI. (m/z): 288/290
([M+NH_{4}]^{+})
(3) A una solución del compuesto 3 (145 mg, 0,54
mmoles) en cloroformo (5 ml) se añadió gota a gota una solución de
bromo (86 mg, 0,54 mmoles) disuelto en cloroformo (1 ml) enfriando
con hielo. Después de una hora, se añadieron una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa de
tiosulfato de sodio al 15% a la mezcla de reacción, y la mezcla
resultante se extrajo con hexano. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=50/1) para dar el
compuesto 4 (47 mg, 25,1%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotESI (m/z): 349/351
([M+H]^{+})
(4) Utilizando ácido fenilbórico (21 mg, 0,17
mmoles) y el compuesto 4 (40 mg, 0,11 mmoles), se llevó a cabo la
reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5
del Ejemplo 1 para dar el compuesto 5 (32 mg, 80,0%) en forma de
una sustancia oleosa.
MS\cdotESI (m/z): 347/349 ([M+
H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (28 mg, 0,08
mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la
preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar un ácido
carboxílico (20 mg, 77%), y el ácido carboxílico (16 mg, 0,05
mmoles) se convirtió en la sal de sodio para dar el compuesto 6 (17
mg, 99%).
MS\cdotESI (m/z): 317/319
([M-Na]^{+})
\global\parskip0.970000\baselineskip
(1) Utilizando el compuesto 1 (5 g, 26,17
mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la
preparación del compuesto 1 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 2
(4,58 g, 70,2%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 266/268
([M+NH_{4}]^{+})
(2) Utilizando el compuesto 2 (3,74 g, 15
mmoles) y ácido
5-cloro-2-tienilbórico
(3,17 g, 19,5 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma
manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 2 para dar
el compuesto 3 bruto (3,35 g) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 304/306 ([M+NH_{4}]^{+})
(3) Utilizando el compuesto 3 bruto (574 mg,
2,22 mmoles) y bromo (384 mg), se llevó a cabo la reacción de la
misma manera que en la preparación del compuesto 4 del Ejemplo 2
para dar compuesto 4 (80 mg, 9% (2 etapas)) en forma de una
sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 382/384
([M+NH_{4}]^{+})
(4) Utilizando ácido fenilbórico (366 mg, 3
mmoles) y el compuesto 4 (731 mg, 2 mmoles), se llevó a cabo la
reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5
del Ejemplo 2 para dar el compuesto 5 (552 mg, 72,9%) en forma de
una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 363/365
([M+H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (470 mg, 1,24
mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la
preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6
(91 mg, 20,5%).
MS\cdotESI (m/z): 333/335
([M-Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Una suspensión del compuesto 1 (25,6 g, 116
mmoles: Tetrahedron, 2000, 56, 7205), yodometano (11,0 ml, 0,177
mmoles) y carbonato de potasio (24,0 g, 0,174 mmoles) se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El
producto filtrado se concentró y el resido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de
etilo=20/1) para dar el compuesto 2 (23,17 g, 85,1%) en forma de
una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 252/254
([M+NH_{4}]^{+})
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) Utilizando el compuesto 2 (3,0 g, 12,8
mmoles) y
5-cloro-2-tienil(tributil)estaño
(7,80 g, 19,1 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma
manera que en la preparación del compuesto 3 del Ejemplo 2 para dar
el compuesto 3 (3,09 g, 88,8%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 273/275 ([M+H]^{+})
(3) Utilizando el compuesto 3 (3,0 g, 0,011
mmoles) y bromo (0,57 ml, 0,011 mmoles), se llevó a cabo la reacción
de la misma manera que en la preparación del compuesto 4 del
Ejemplo 2 para dar el compuesto 4 (3,62 g, 93,6%) en forma de una
sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 352/359
([M+H]^{+})
(4) Utilizando ácido
4-metoxifenilbórico (325 mg, 2,1 mmoles) y el
compuesto 4 (500 mg, 1,4 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la
misma manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 2
para dar el compuesto 5 (405 mg, 75,1%) en forma de una sustancia
oleosa. MS-APCI (m/z): 379/381
([M+H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (345 mg, 0,91
mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la
preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6
(239 mg).
MS\cdotESI (m/z): 363/365
([M-Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 y
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se
sintetizaron el éster etílico y la sal de sodio de ácido carboxílico
mencionados antes.
Compuesto (Y=etilo) del Ejemplo 5: MS\cdotAPCI
(m/z): 403/405 ([M+H]^{+})
Compuesto (Y=Na) del Ejemplo 6: MS\cdotESI
(m/z): 373/375 ([M-Na]^{+})
\newpage
Ejemplos 7 y
8
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se
sintetizaron el éster etílico y la sal de sodio de ácido carboxílico
mencionados antes.
Compuesto (Y=etil) del Ejemplo 7: MS\cdotAPCI
(m/z): 403/405 ([M+H]^{+})
Compuesto (Y=Na) del Ejemplo 8: MS\cdotESI
(m/z): 329/331
([M-Na-CO_{2}]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 9 a
16
De la misma manera que en el Ejemplo 3, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 9 a 16
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 17 a
26
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 17 a 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución del compuesto 1 (1,76 g, 12
mmoles) y el compuesto 2 (1,76 g, 10 mmoles) disuelta en etanol (20
ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio (1,12 g,
20 mmoles) (1,1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante la noche, y se añadió agua a la mezcla y los productos
precipitados se recogieron por filtración. Los productos
precipitados se lavaron con agua, se disolvieron en acetato de
etilo-THF, y se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro. Se añadió carbón activado al extracto, y la mezcla se
filtró y el producto concentrado se concentró. El residuo se
trituró en acetato de etilo-éter isopropílico para dar el compuesto
3 (2,36 g, 77%).
MS\cdotAPCI (m/z): 305/307
([M+H]^{+})
(2) Una solución de t-butóxido
de potasio (22 mg, 0,2 mmoles), 3-nitroacrilato de
metilo (200 mg, 1,5 mmoles: A. Rodríguez et al., Tetrahedron
Lett., 39, 8563 (1998)) y compuesto 3 (305 mg, 1 mmoles) disueltos
en THF (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche.
A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico al 10%, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo= 50/1) para
dar el compuesto 4 (312 mg, 71,2%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI (m/z): 438/440
([M+H]^{+})
(3) A una solución del compuesto 4 (700 mg, 1,6
mmoles) y disulfuro de difenilo (1,05 g, 4,81 mmoles) disueltos en
THF se añadió tri-n-butilfosfina
(2,4 ml, 9,64 mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se
sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo/hexano=1/1\rightarrow9/1)
para dar el compuesto 5 (340 mg, 55%).
MS\cdotAPCI (m/z): 388/390
([M+H]^{+})
(4) Utilizando el compuesto 5, se llevó a cabo
la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto
6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6.
MS\cdotESI (m/z): 372/374
([M-Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de diisopropilamina (13,68 g,
135 mmoles) disuelta en THF (600 ml) se añadió
n-butil litio (1,56 M en Hexano, 85 ml, 135 mmoles)
enfriando con hielo seco-acetona, y se añadió una
solución del compuesto 1 (38 g, 134 mmoles) disuelto en THF (50 ml)
a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura
durante 25 minutos, y después, se añadió a la mezcla una solución
del compuesto 2 (17 ml) disuelto en THF (20 ml). La temperatura de
la mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y la
mezcla se agitó adicionalmente durante 3,5 horas. Después de añadir
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de
reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y
el producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF
(750 ml), se añadió a la solución fluoruro de tetrabutilamonio 1N
(solución en THF, 130 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1
hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio, la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se
concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 5/1) para dar el
compuesto 3 (18,53 g, 48%).
MS\cdotAPCI (m/z): 308/310
([M+NH_{4}]^{+})
(2) El compuesto 3 (148 mg, 0,51 mmoles) se
disolvió en acetona (5 ml), y se añadieron a la solución carbonato
de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y bromuro de
4-fluorofenacilo (260 mg, 2,4 mmoles) y la mezcla
resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró, y después, se añadió agua al residuo y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el
producto filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 4
(163 mg, 75%).
MS\cdotAPCI (m/z): 427/429
([M+H]^{+})
(3) El compuesto 4 (83,1 mg, 0,195 mmoles) se
disolvió en ácido acético (2 ml), y se añadieron a la solución
ácido clorhídrico conc. (0,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se
sometió a reflujo con calentamiento durante 6 horas, y después, se
añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió carbón activado al
extracto y la mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró
para dar el compuesto 5 (48 mg, 73%).
MS\cdotESI (m/z): 335/337
([M-H]^{-})
\newpage
De la misma manera que en los Ejemplos
mencionados antes, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 29
a 62.
(1) Utilizando el compuesto 1 sintetizado de la
misma manera que en el Ejemplo 28 excepto que se utilizó malonato
de dialilo en lugar del compuesto 2 del Ejemplo 28, a una solución
del compuesto 1 (48 mg, 0,10 mmoles) disuelto en THF (2 ml) se
añadieron tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (12 mg, 0,01
mmoles) y morfolina (0,026 ml), y en atmósfera de argon, la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico, la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol=100:0 \rightarrow 95:5) para dar el compuesto
2 (35 mg, 99%).
MS\cdotESI (m/z): 353/355
(M-H)
(2) Una mezcla del compuesto 2 (209 mg, 0,59
mmoles) y acetato de amonio (910 mg, 12 mmoles) se agitó a 120ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, se
añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y después, se trató con carbón activado. Tras la
evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar el
compuesto 3 (104 mg, 53%).
MS\cdotESI (m/z): 334/336
(M-H)
El compuesto 3 se trató con metóxido de sodio de
la misma manera que en el Ejemplo 1(5) para dar la
correspondiente sal de sodio.
MS\cdotESI (m/z): 334
[M-Na]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 63 (2), utilizando una solución de
metilamina disuelta en metanol en lugar de acetato de amonio, se
llevó a cabo la misma reacción para dar el compuesto 2.
MS\cdotESI (m/z): 348/350
(M-H)
El compuesto 2 se trató con metóxido de sodio de
la misma manera que en el Ejemplo 1 (5) para dar la correspondiente
sal de sodio.
MS\cdotESI (m/z): 348/350
[M-Na]^{-}
De la misma manera que en los Ejemplos
mencionados antes, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 65
y 66.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de
5-bromo-2-dimetilaminopirimidina
(2,0 g, 9,9 mmoles: Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 2523 (1999))
disuelto en THF (25 ml) se le añadieron 1,56 M de
n-butil litio (solución en hexano, 7,0 ml, 10,9
mmoles) enfriando con un baño de hielo
seco-acetona. Después de agitar la mezcla durante 40
minutos, se añadió una solución de borato de triisopropilo (3,5 ml,
0,15 ml) disuelto en THF (6 ml) a la mezcla de reacción. La
temperatura de la mezcla se elevó a la temperatura ambiente, se
añadió ácido clorhídrico a la mezcla, y después se separó el
disolvente. El residuo se trituró por medio de metanol-éter
dietílico para dar hidrocloruro de ácido
2-dimetilamino-5-pirimidinilborico
(2,26 g).
El compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se utilizó en la preparación de los compuestos de los
Ejemplos 21 y 22.
De la misma manera que en los Ejemplos y
Ejemplos de Referencia mencionados antes, se puede sintetizar
adicionalmente el compuesto de más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
Se aisló la vejiga urinaria de conejos NZW macho
(peso corporal: 2,0-3,5 kg) y se sumergió en
solución de Krebs-bicarbonato enfriada con hielo
(en mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 2,55 CaCl_{2}, 1,18 MgSO_{4}, 1,18
KH_{2}PO_{4}, 24,88 NaHCO_{3} y 11,1 glucosa). La vejiga
urinaria se cortó en tiras longitudinales (5 mm de longitud,
3-4 mm de anchura) después de haber separado la capa
mucosa.
Las preparaciones se montaron en baños de
órganos que contenían 10 ml de solución de Krebs mantenida a 37ºC y
se gasificaron con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}. Por consiguiente,
las preparaciones se estiraron con una tensión inicial de
2,0\pm1,0 g, y se midieron los cambios en la tensión isométrica
mediante un transductor de fuerza con desplazamiento. Las
preparaciones se contrajeron previamente cambiando la solución del
baño de órganos a solución de Krebs con un elevado contenido de
K^{+} (30 mM) (en mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 2,55 CaCl_{2}, 1,18
MgSO_{4}, 1,18 KH_{2}PO_{4}, 24,88 NaHCO_{3} y 11,1
glucosa).
Después de obtener una tensión estable, los
compuestos se añadieron a los baños de órganos cumulativamente
(10^{-8} M-10^{-4} M). Los efectos de los
compuestos se expresaron como el porcentaje de la relajación máxima
producida por papaverina 10^{-4} M como el 100%. Se calculó la
concentración de relajación del 50% (CI_{50}) y el intervalo del
valor de la CI_{50} (\muM) de los compuestos de la presente
invención se mostró en la siguiente Tabla 1 con un rango de A, B o
C. Estos intervalos son los mencionados más abajo.
3 \muM
\geq C > 1 \muM \geq B \geq 0,5 \muM \geq
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
2
Para los experimentos, se utilizaron ratas
hembra Sprague-Dawley (9 a 12 semanas de edad) que
pesaban entre 200 y 300 g. Después de la anestesia con uretano
(administrada subcutáneamente con una dosis de 1,2 g/kg), se
colocaron cánulas en las venas femorales izquierda y derecha. Se
utilizó un catéter intravenoso para la administración de los
compuestos, y el otro para la infusión de sustancia P (0,33
\mug/kg/min). Los autores también canularon el uréter para hacer
pasar la orina. Se insertaron catéteres de polietileno en la arteria
carótida para controlar continuamente la presión sanguínea arterial
y el ritmo cardíaco. Para la infusión continua, se insertó un
catéter transuretral en la vejiga a través de la uretra y se fijó en
el sitio por medio de una ligadura alrededor del orificio de la
uretra. Un extremo del catéter se ancló a un transductor de presión
con el fin de medir la presión intravesical. El otro extremo del
catéter se utilizó para la infusión de solución salina en la
vejiga. Tras la estabilización de la presión sanguínea y el ritmo
cardíaco y después de vaciar la vejiga, se realizó una cistometría
rellenando lentamente la vejiga con aproximadamente 0,6 ml de
solución salina. Al cabo de aproximadamente 10 minutos, se inició la
infusión intravenosa de sustancia P (0,33 \mug/kg/min) para la
estabilización del reflejo de micturición. Los compuestos se
administraron después de obtener una contracción rítmica estable de
la vejiga a lo largo de 15 minutos. Todos los compuestos se
disolvieron o suspendieron en solución salina que contenía 0,5% de
Tween 80 para la administración intravenosa (0,1 ml/kg). La
frecuencia de la contracción rítmica y la presión intravesical se
observaron durante 35 minutos después de la administración del
compuesto de ensayo.
\newpage
Como resultado, los compuestos de la presente
invención disminuyeron la frecuencia de contracción rítmica de la
vejiga sin cambiar la amplitud de la contracción. Asimismo, los
autores de la presente invención determinaron un tiempo (minutos)
durante el cual la frecuencia de la contracción rítmica había sido
completamente inhibida por la administración de 0,25 mg/kg de
compuesto. En la siguiente Tabla 2 se muestra un tiempo (minutos) de
inhibición del 100% de los compuestos de la presente invención
seleccionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes activos de la presente
invención mostraron un efecto de relajación sobre la preparación
contraída por K^{+} 20 mM y el efecto fue bloqueado por la
iberiotoxina, un bloqueador del canal de k activado por calcio de
alta conductancia selectivo.
Asimismo en un estudio con animales in
vivo, la administración previa de iberiotoxina (0,15 mg/kg,
administración intravenosa) redujo el efecto inhibidor de los
ingredientes activos en la presente invención sobre la contracción
rítmica de la vejiga. De este modo, se sugirió a partir de los
resultados que los ingredientes activos de la presente invención
tienen una actividad relajante del detrusor por el canal de K
activado por calcio de alta conductancia.
De este modo, se demostró que los compuestos que
son ingredientes activos de la presente invención eran eficaces
para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como la
poliaquiuria, la incontinencia urinaria y similares por medio de la
actividad de apertura del canal de K activado por calcio de alta
conductancia.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable que es un ingrediente activo de
la presente invención tiene una actividad de apertura del canal de K
activado por calcio de alta conductancia excelente e hiperpolariza
el potencial eléctrico de membrana de las células, de manera que es
útil para un agente profiláctico, de alivio y/o tratamiento, por
ejemplo, de la hipertensión, el nacimiento prematuro, el síndrome
del intestino irritable, la insuficiencia cardíaca crónica, la
angina, el infarto de miocardio, el infarto cerebral, la hemorragia
subaracnoidea, el vasoespamo cerebral, la hipoxia cerebral, el
trastorno de los vasos sanguíneos periféricos, la ansiedad, la
calvicie de patrón masculino, la disfunción eréctil, la diabetes,
el trastorno nervioso periférico diabético, otras complicaciones
diabéticas, la esterilidad, la urolitiasis y el dolor que lo
acompaña, la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, la enuresis
nocturna, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), la tos que acompaña el asma o la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), la apoplejía cerebral, la isquemia
cerebral, la encefalopatía traumática, y similares.
Asimismo, el compuesto heterocíclico de 5
miembros (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene
una baja toxicidad, de manera que tiene una seguridad elevada como
medicamento.
Claims (28)
1. El uso de un compuesto heterocíclico de 5
miembros de fórmula (I):
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a
la apertura del canal de K activado por calcio de alta
conductancia.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación
1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyente seleccionados del grupo
que consiste en nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi,
trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro,
hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi,
carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo;
\global\parskip0.930000\baselineskip
R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3)
carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en formilo,
alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfoilcarbamoilo sustituido con heterociclo, (6)
alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con
carboxi o alcoxicarbonilo o (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o dialquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano,
carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino,
alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno,
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo,
mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 o
2,
donde R^{1} es arilo sustituido o no
sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
R^{2} es carboxi, amino sustituido o no
sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo o
alquenilo sustituido o no sustituido; y
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido o
heterociclo sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación
1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o dos halógenos o (2) heterociclo que puede
estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y
heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación
1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o dos halógenos, (2) tienilo que puede estar
sustituido con halógeno o (3) piridilo que puede estar sustituido
con alquilo;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono-o
di-alquilcarbamoilalquilo, (4)
alcoxicarbonil-alquilo, (5)
alquilsulfonilcarbamoilalquilo, o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7)
benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar
sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos
halógenos o (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo, o (4)
alcoxicarbonilalquilo,
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi o dialquil-amino, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo,
(8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido
con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación
1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o dos halógenos o (2) tienilo que puede estar
sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo o (2)
alcoxicarbonilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que
puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (4) pirimidinilo
que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que
puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]- piridilo o (7) indolilo que
puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, donde R^{2} es carboximetilo o
alcoxicarbonilmetilo.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 8, donde el Anillo A es un anillo representado
por cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde
dicho "alquilo", y el alquilo de dichos
"alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" es
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alcoxi", y el alcoxi de dicho
"alcoxicarbonilo" es alcoxi C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado;
dicho "alquenilo" es alquenilo
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "alcanoilo" es alcanoilo
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "cicloalquilo" es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
dicho "arilo" es arilo
C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o
tricíclico;
dicho "heterociclo" y el heterociclo de
"carbonilo sustituido con heterociclo" es un heterociclo de 5 a
14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar
parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre, oxígeno y azufre;
dicho sustituyente para el "arilo
sustituido" de R^{1} es un halógeno y el arilo puede estar
sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o
diferentes;
dicho sustituyente para el "heterociclo
sustituido" y el "carbonilo sustituido con heterociclo
sustituido" de R^{1} es un halógeno y el heterociclo puede
estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o
diferentes;
dichos sustituyentes para el "amino
sustituido" de R^{2} son 1 o 2 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre formilo; alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcanoilo
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado,
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado
y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" y el "alquenilo sustituido" de R^{2} son de 1
a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre carboxi,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
tetrazolilo;
dichos sustituyentes para el "arilo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre amino, halógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di-
alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
dichos sustituyentes para el "heterociclo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo,
amino, mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
C_{2}-C_{7} alcanoilamino lineal o ramificado,
alquilsulfonil-amino C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, hidroxiamino, mono- o di- alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sulfamoilo,
mono- o di- alquilsulfamoilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico,
bicíclico o tricíclico, que puede estar parcialmente o totalmente
saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre; y
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" de R^{4} son 1 o 2 sustituyentes mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{4}
lineales o ramificados iguales o diferentes.
11. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
- \quad
- R^{2} es alquilo sustituido;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; siempre que cuando R^{1} y R^{3} sean fenilo, R^{2} no sea carboximetilo o etoxicarbonilmetilo,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 11, donde R^{1} es heterociclo sustituido o no
sustituido, carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no
sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos.
13. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 11 o 12,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi,
trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y
fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro,
hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo; hidroxialquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro,
hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno,
alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o
di-alquilamino, mono- o
di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o
di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino,
aminosulfonilo, amidinotio, mono-o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con
heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi,
ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo;
y
y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
14. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 11 o 12,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar
sustituido con uno o dos halógenos, o (2) heterociclo que puede
estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo,
hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o
dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y
heterociclo; y
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\newpage
15. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es tienilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos;
- \quad
- R^{2} es alquilo sustituido;
- \quad
- R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
- \quad
- siempre que cuando R^{1} sea 2-tienilo, R^{3} no es 2-tienilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
16. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 15,
donde R^{2} es alquilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo,
amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo,
carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido
con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con
heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido
con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por
ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi,
carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo,
mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi,
alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2)
heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro,
amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o
di-alquilamino,
N-alquil-N-cicloalquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono-
o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo,
alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o
(3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi,
ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o
di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo,
trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o
di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y
heterociclo;
y
y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede
estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
17. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 15,
donde R^{2} es alquilo que puede estar
sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en carboxi, carbamoilo, mono- o
di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo,
hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos,
alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o
di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y
mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
18. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 11 o 15,
donde R^{1} es tienilo que puede estar
sustituido con uno o varios halógenos;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo, (4)
alcoxicarbonil-alquilo, (5)
alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo, (7)
benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar
sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
19. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 18,
donde R^{2} es (1) carboxialquilo, (2)
carbamoilalquilo, (3) mono- o
di-alquilcarbamoilalquilo o (4)
alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo
que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y
dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con
alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con
uno o dos alquilo, (6) tieno [3,2-b]piridilo,
(7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede
estar sustituido con alquilo.
20. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
Reivindicación 18,
donde R^{2} es carboxialquilo o
alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar
sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con
uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede
estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del
grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo
que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos, (6)
tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo
que puede estar sustituido con alquilo.
21. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 18 a 20, donde R^{2} es
carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
22. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 18 a 21, donde el anillo A es
furano o tiofeno.
23. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 22, donde
dicho "alquilo", y el alquilo de dicho
"alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" es
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alcoxi", y el alcoxi de dicho
"alcoxicarbonilo" alcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado;
dicho "alcanoilo" es alcanoilo
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "cicloalquilo" es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
dicho "arilo" es arilo
C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o
tricíclico;
dicho "heterociclo" y el heterociclo del
"carbonilo sustituido con heterociclo" es un heterociclo de 5 a
14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar
parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho sustituyente para el "arilo
sustituido" de R^{1} es un halógeno y el arilo puede estar
sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o
diferentes;
dicho sustituyente para el "heterociclo
sustituido" y el "carbonilo sustituido con heterociclo
sustituido" de R^{1} es un halógeno y el heterociclo puede
estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o
diferentes;
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" de R^{2} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, carbamoilo,
mono- o di-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
tetrazolilo;
dichos sustituyentes para el "arilo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "heterociclo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di-
alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o
diferentes seleccionados entre hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo,
amino, mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcanoilamino
C_{2}-C_{7} lineal o ramificado,
alquilsulfonil-amino C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, hidroxiamino, mono- o
di-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, trifluorometilo, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
sulfamoilo, mono- o di- alquilsulfamoilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y heterociclo
de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede
estar parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
dichos sustituyentes para el "alquilo
sustituido" de R^{4} son 1 o 2 sustituyentes mono- o
di-alquilamino C_{1}-C_{6}
lineales o ramificados.
24. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en los compuestos descritos en los Ejemplos y Ejemplos
preferibles de la memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
25. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 11 a 24 mezclado con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 24 para su uso en un método
para el tratamiento del organismo humano o animal mediante
terapia.
27. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 de un compuesto heterocíclico de 5 miembros
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 24.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10 y 27, que es para la profilaxis y/o el
tratamiento de la poliaquiuria o la incontinencia urinaria.
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