KR850001224B1 - 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
도면 1 : MR 693의 구조.
본 발명은 진해제, 소염제, 해열제로 유효한 다음 일반식( I )의 3-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-벤조2, 4-디옥사 사이클로헥사논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 뛰어난 약리학적 성질을 갖는다. 예를들면, 코데인보다 우수한 진해효과를 지니며, 아세틸 살리실산과 실제적으로 동일한 소염효과 및 아세틸 살리실산보다 약간 약한 해열 효과를 갖는다. 본 화합물은 위장관 장애가 없으며 독성, (급성, 아급성독성, 만성독성)이 거의 없기 때문에 위장내의 유효농도에서도 거의 무독하게 하므로 본 화합물은 특히 경구 및 직장 투여에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물(이후로는 MR 693으로 칭함)은 아세틸 살리실산 클로라이드, 구아이아클 및 피리딘을 1 : 1 : 1의 몰비로 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 메틸렌 클로라이드등의 불활성 유기용매중에서 수행한다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예]
a) 아세틸 살리실산과 티오닐 클로라이드를 3시간동안 가열하고 과잉의 티오닐클로라이드를 증발시킨후 수득된 잔유물을 진공(150℃ /30mmHg)하에서 증류시켜 아세틸 살리실산 클로라이드를 제조한다.
수율 : 이론치의 50내지 70%
수득된 클로라이드를 0내지 4℃에서 18시간 방치시킨다.
b) a) 에서 수득된 아세틸살리실산클로라이드 709g(3.57몰)을 함유하는 685㎖의 메틸렌 클로라이드 용액에 442g(357.몰)의 구아이콜을 가한다. 얻어지는 혼합물을 욕중에서 냉각시킨후 282g(3.57몰)의 피리딘을 적가한다음 반응온도를 20내지 25℃로 유지시킨다. 적가반응이 완결되면 약 1시간 더 교반한다음 이 혼합물을 16시간동안 정치시킨다.
이 혼합물을 물로 여러번 세척하고 유기층을 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다음, 최종적으로 감압하에서 증발시킨다. 수득된 황색 잔유물은 서서히 결정화한다. 48시간후에 소량의 에탄올을 가하고, 얻어지는 혼합물을 여과하여 수득되는 결정을 세척한다. 에탄올로부터 결정화시키면 일반식( I )의 화합물이 291g수득된다.
융점 : 70내지 74℃
설정된 구조식은 원소분석 결과와 일치하며 결정학적 고찰로 확인되었다. MR 693(실험식 C16H14O5: 분자량=286.29)은 사방정계(Pbca그룹)형태로 결정화한다. 셀 지수(cell parameters)는 다음과 같다. a=9.968(3), b=23.808(4), c=11.668(2)Å, V=2769(2)Å3이들 값은 sin2Q값이 50리플렉스인 최소자승 분석법으로 결정하였다. 이 측정법은 자동 회절분석기 CAD4(Nonius)로 측정하거나 또는 MoKα선(λ=0.71069Å)을 사용하여 흑연 단색발광기로 측정한다. 셀내의 8개의 분자에 대하여 계산된 밀도는 1.373g/cm이다. 실험값은(K2HgI4용액중에서 플롯한 결과) 1.370g/cm이다.
거의 구상의 결정(직경 약 0.28mm)에 대해 동일한 자동회절 분석기를 사용하여 [여러가지 스피드에서 오메가-스캔(scan)법을 사용하여 2377강도를 측정하였다. 3가지 표준강도를 주기적으로 조절하면 결정이 변형되지 않음을 알 수 있다. 이들 데이타를 로렌쯔 인자와 편극 인자에 의해 수정하였으며 흡광도는 정정할 필요가 없었다. [μ(MoKα)=1.1cm-1]
그 구조는 직접적인 방법으로 해결하였다. (참조 : 도면). 양성 2055리플렉스에 준한 완전 최소자승법(complete matrix square minimums)의 연속 사이클을 이용하여 247개의 지수(환산계수, 2차 소광계수, 16C와 50에 대한 배위 및 열이방성인자, 14H에 대한 배위 및 등방성 B인자)를 최종적으로 재조정하였다, 최소량은 ΣW(F0-Fc)2이고 여기서 W=4F0 2/δ2(F0)2이다. 최종변화 계수 R(Σ｜｜F0｜-｜Fc｜｜/Σ｜F0｜)은 0.069이다. (이는 재조정시 사용된 2055리플렉스에서 계산됨) : 중량계수 Rw는 0.36이다(F2가 δ(F2)보다 큰 1662리플렉스에서의 R및 Rw값은 각각 0.048및 0.035이다). MR 693의 약리학적 성질 및 독물학적 성질이 아래에 요약되어 있다.
약동력학 및 대사
시험관내 및 생체내 실험을 모두 수행하였다. 시험관내 실험에서 화합물 MR 693은 효소에 의해 아세틸 살리실산과 구아이아콜로 가수분해됨을 알 수 있다. 에스테레이즈 활성이 가장 높은 장기는 폐와 신장임이 증명되었다. MR 693이온화될 수 있는 기능기룹이 존재하지 않기 때문에 친유성이 강하여 장관 상피조직을 매우 쉽게 통과할 수 있다는 것은 당연한 추론이다.
생체내 실험결과 본 발명에 따른 화합물은 경구투여되면 대부분이 흡수되어, 체내에서 아세틸살리실산, 살리실산, 구아이아콜로 가수분해된다는 것을 확인하였다. 이 살리실산과 그 아세틸 유도체는 전신 순환과정을 거쳐 요로 배설된다.
반대로, 구아이아콜로 흡수되어, 전신 순환과정을 거치지 않고 림프관을 통하여 허파로 들어가 호흡을 통하여 배설된다.
MR 693을 투여한후 폐내에서 관찰되는 살리실산 및 아세틸살리실산의 농도는 혈장 및 간에서 관찰되는 농도보다 높다. 따라서, 구아이아콜의 뛰어난 폐향성은 살리실레이트도 비교적 좋은 폐향성을 가진다는 것을 암시해주고 있다고 추론할 수 있을 것이다.
진해효과
시트르산 분무로 유도시킨 기침 시험법을 이용하여 기니아 피그에 있어서의 진해효과를 측정한다. 진해제로서 널리 알려진 코데인을 대조물질로 사용하여, 경구 및 비경구 투여한후 그 효능을 측정한다. 얻어진 결과를 요약하면 다음 표 1과 같다.
경구투여
MR 693을 500mg/kg의 양으로 투여하여 시험한 결과 대조군에 비해 기침의 횟수가 놀라울 정도로 감소되었다. 이 활성도는 코데인을 동일조건하에 25mg/kg의 양으로 경구투여했을 때 얻어진 결과보다 우수한 효과이다.
복강내투여
MR 693은 복강내 투여로도 우수한 활성을 보여준다. 즉, 100mg/kg의 양으로 투여했을때 기침의 횟수가 대조군에 비해 100% 감소된 반면, 코데인을 1.25mg/kg양으로 복강내 투여시 93%밖에 감소되지 않았다.
[표 1]
기니아피그에 있어서의 시트르산 분무에 의해 유도된 기침시험 : MR 693과 코데인의 진해작용.
위장관 장애
적어도 18시간 굶긴 쥐에게 MR 693과 아세틸살리실산(대조물질)을 경구로 투여한다.
실험을 시작한지 6시간후에, 쥐를 죽인후 위를 절개하고 위점막 손상을 확인 점검한다.
관찰결과를 손상된 부위의 평균 직경(mm)으로 표시하여 표 2에 요약하였다. 본 발명에 따른 화합물은 아세틸살리실산과는 달리, 사용되는 위내 용량에서 완전히 무해함이 증명되었다.
[표 2]
쥐에 있어서의 경구투여로 인한 MR 693및 아세틸 살리실산의 위장 장애 시험
※동몰량
소염효과
카라게닌에 의해 유도된 부종 시험에 의해 쥐에게 본 발명에 따른 화합물 및 아세틸살리실산(대조물질)을 동몰량 경구로 투여하여 MR 693의 소염 작용을 측정한다. 얻어진 결과로 MR693은 부종을 놀라울 정도로 감소시키며 대조물질과 실제적으로 동일한 활성도로 부종을 감소시키는 것을 볼 수 있다. 그 결과가 다음 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
쥐에 있어서의 카라게닌에 의해 유도된 부종시험 : MR693 및 아세틸살리실산의 동몰량 투여시의 소염효과
해열효과
본 화합물 및 대조물질로 아세틸살리실산을 동몰량 투여하여 이스트에 의해 유도된 쥐에 있어서의 과온증(hyperthermia)시험에 의해 해열효과를 측정한다.
얻어진 결과가 다음 표 4에 주어졌으며 MR 693은 아세틸살리실산에 의한 해열효과보다 약간 약한 해열작용이 있음을 알 수 있다.
[표 4]
쥐에 있어서의 이스트에 의해 유도된 과온증 시험 : MR 693과 아세틸살리실산의 동몰량에서의 해열 효과
독성
급성독성
본 발명에 따른 화합물을 경구 및 복강내로 쥐와 마우스에게 투여하여 급성독성 실험을 행한다. 다음 표5에서 보는 바와같이, MR 693은 거의 무독성 물질로 사료된다.
[표 5]
쥐와 마우스에 있어서의 MR 693의 급성 독성
아급성 독성
4주간 계속 MR 693을 경구로 쥐와 개에게 투여하여 아급성 독성을 시험한다. 본 시험에서 고려하여할 지수는 다음과 같다.
-행동성 -당뇨, 단백뇨, 알부민뇨 및 혈뇨
-치사율 -생체해부 시험
-체중 증가 -주요 기관의 무게
-혈액학적 데이타 -주요 기관의 조직학적 관찰.
-혈액화학적 데이타
그러나 본 발명에 따른 화합물의 처치로 인한 어떤 조직변질이나 기형은 관찰되지 않았다.
만성 독성
쥐에게 MR 693을 24주동안 계속 경구로 투여하고 또, 개에게 본 화합물을 경구 및 직장으로 24주동안 계속 투여하여 만성 독성을 시험하였다.
고려하여야 할 지수는 다음과 같다.
-평시 상태 -혈액의 생화학적 실험
-행동 -당뇨, 단백뇨. 혈뇨, 알부민뇨,
-치사율 -생체해부 시험
-혈액 붕괴 -주요기관의 무게 및 조직학적 관찰
그러나, 변질 또는 특별히 눈에 띄는 해부학적-병리학적 소견은 발견되지 않았다. 그외에도 위장관에 있어서의 점막의 손상은 눈에 띄지 않았다.
배자기형발생(Therotogenesis)
수태중에 있는 쥐와 토끼에게 MR 693을 경구로 투여하여 배자기형 발생에 대한 실험을 수행한다.
관찰하여야 할 것은 다음과 같다.
-수태된 암컷의 수 -죽은 배자의 총수
-죽은 암컷의 수 -재흡수된 경우의 총수
-모체의 최초체중 1최후 체중 -생존한 배자의 평균 무게
-배자(feetus)의 총수 -기형 가능성
-생존한 배자의 평균수
MR 693으로 처치한 결과 아무런 변화도 일으키지 않았다. 사실, 골격상 기형이나 근육기형이 관찰되지 않았을뿐 아니라 생존한 동물의 수에도 변화가 없었다.
약제학적 조성물
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 직장으로 투여할수 있는데 다음의 예로든 여러 약제학적 조성물로 성형할 수 있다.
활성성분 0.5g을 함유하는 정제 및 캅셀제, 5.0%및 3.3%(중량%)의 현탁제, 활성성분 1.2g 및 0.5g을 함유하는 좌제.
Claims (2)
- 아세틸 살리실산 클로라이드, 구아이아콜 및 피리딘을 불활성 유기 용매 존재하에 1 : 1 : 1의 몰비로 반응시킴을 포함하여 일반식( I )의 3-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-벤조-2, 4-디옥사 사이클로헥사논을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 불활성 유기용매는 메틸렌클로라이드인 방법.
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