FI75157C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 3-(2-metoxi-fenoxi)-3-metyl-benso-2,4- dioxacyklohexanon. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 3-(2-metoxi-fenoxi)-3-metyl-benso-2,4- dioxacyklohexanon. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75157C FI75157C FI821159A FI821159A FI75157C FI 75157 C FI75157 C FI 75157C FI 821159 A FI821159 A FI 821159A FI 821159 A FI821159 A FI 821159A FI 75157 C FI75157 C FI 75157C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- benzo
- phenoxy
- methoxy
- acetylsalicylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- -1 2-METHoxy-PHENOXY Chemical class 0.000 title description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 12
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062344 Congenital musculoskeletal anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000008710 crystal-8 Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000064 subacute toxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 75157
Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista 3-(2-metoksi-fenoksi)-3-metyyli-bentso-2,4-dioksasykloheksanonia FÖrfarande för framställning av farmakologiskt värdefull 3-(2-metoxi-fenoxi)-3-metyl-benso-2,4-dioxacyklohexanon
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista 3-(2-metoksi-fenoksi)-3-metyyli-bentso-2,4-dioksa-sykloheksanoni, jonka kaava on od+.xp1 CH3 OCH3 jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että asetyylisalisyylihapon kloridia, guajakolia ja pyridiiniä saatetaan reagoimaan moolisuhteessa 1:1:1 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan edullisesti inerteissä orgaanisissa liuot-timissa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa.
Kaavan I mukaisella uudella yhdisteellä (jäljempänä NMR 693) on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia, esim. voimakkaampi antitussiivinen aktiivisuus kuin kodeiinilla ja anti-inflamma-toorinen vaikutus, joka on käytännöllisesti katsoen sama kuin asetyylisalisyylihapolla, ja antipyreettinen aktiivisuus, joka on vain hieman alhaisempi kuin asetyylisalisyylihapolla. Nämä suotuisat biologiset ominaisuudet yhdessä sen kanssa, että yhdisteellä ei ole lainkaan mitään mahaa vaurioittavaa vaikutusta ja lähes olematon toksisuus (sekä akuutti, subakuutti että krooninen), tekevät tämän yhdisteen täysin siedettäväksi plastisella tasolla ja siten erityisen sopivaksi oraaliseen ja rektaaliseen antamistapaan.
2 75157
FARMAKGKINETIIKKA JA METABOLIA
Tutkimuksia on suoritettu sekä in vitro että in vivo. In vitro-kokeet ovat osoittaneet, että MR 693 hydrolysoituu entsymaattisesti asetyylisalisyylihapoksi ja guajakoliksi. Esteraasiaktiivisuudeltaan voimakkaiksi elimiksi osoittautuivat keuhkot ja munuaiset. Koska yhdisteellä MR 693 ei ole mitään ionisoituvaa funktionaalista ryhmää, se on erittäin lipofiili-nen, ja sen voidaan olettaa kulkevan erittäin helposti suoliston epiteelin läpi.
In vivo kokeet ovat vahvistaneet, että keksinnön mukainen yhdiste, joka oraalisen antamisen jälkeen absorboituu suurimmalta osaltaan sellaisenaan, hydrolysoituu asetyylisalisyylihapoksi, salisyylihapoksi ja guajakoliksi. Salisyylihappo ja sen asetyylijohdos joutuvat systeemiseen kiertoon ja erittyvät virtsan kanssa. Sitä vastoin guajakoli absorboituu pääasiassa pre-systeemissä siihen; se joutuu keuhkoihin imusuonten kautta ja poistuu hengitysteiden kautta.
Yhdisteen MR 693 antamisen jälkeen keuhkoissa havaitut salisyylihapon ja asetyylisalisyylihapon konsentraatiot ovat osoittautuneet korkeammiksi kuin nämä konsentraatiot plasmassa ja maksassa. Näin ollen voidaan olettaa, että guajakolin selvä pulmonaarinen tropismi merkitsee myös salisylaattien suhteellisesti parempaa pulmonääristä tropismia.
ANTITUSSIIVINEN AKTIIVISUUS
Marsuilla on suoritettu kokeita indusoimalla yskä sitruuna-happoa ero soli1la. Yhdisteen MR 693 tehokkuutta on tutkittu antamalla tätä yhdistettä oraalisesti ja intraperitoneaalisesti ja käyttämällä vertailuyhdisteenä kodeiinia, so. yleisesti tunnettua ja laajalti käytettyä antitussiivista ainetta.
Saaduista tuloksista, jotka on koottu seuraavaan taulukkoon 1, voidaan vetää seuraavat johtopäätökset: 3 75157 - oraalinen antamistapa 500 mg/kg annoksella MR 693 pienentää selvästi yskäkohtausten määrää verrattuna kontrolleihin. Tämä aktiivisuus on parempi kuin kodeiinin oraalisella 25 mq/kq annoksella samoissa olosuhteissa.
- intraperitoneaalinen antamistapa MR 693:11a on erinomainen aktiivisuus myös tätä tietä annettaessa. Annostuksella 100 mg/kq on yskänkohtausten havaittu pienentyneen 100 % verrattuna kotro1leihin , kun taas kodeiini, jota annettiin intraperitoneaalisesti 12,5 mq/kq, pienensi yskäkohtauksia 93 %.
TAULUKKO 1
Sitruunahappoaerosolilla indusoitu yskätesti marsuilla: Yhdisteen MR 693 ja kodeiinin antitussiivinen aktiivisuus
Yhdiste Annos Antamistapa Yskänkohtausten (mg/kg) esto-?i MR 693 500 os 84,3 100 i.p. 100,0
Kodeiini 25 os 76,7 12,5 i.p. 93,7
MAHAA VAURIOITTAVA AKTIIVISUUS
Rotille, joita oli paastotettu vähintään IB tuntia, annettiin oraalisesti yhdistettä MR 693 ja vertailuyhdisteenä asetyyli-salisyylihappoa. Kuuden tunnin kuluttua kokeen alkamisesta rotat tapettiin ja mahat avattiin ja niistä tutkittiin mahan limakalvossa mahdollisesti olevat vauriot.
4 75157
Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty saadut tulokset ilmoitettuina vaurioiden keskimääräisenä halkaisijana (mm:nä): Tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaisen yhdisteen siedettävyys mahatasolla on täydellinen päinvastoin kuin asetyyli salisyylihapolla.
TAULUKKO 2
Yhdisteen MR 693 ja asetyylisalisyylihapon mahaa vaurioittava aktiivisuus rotilla oraalisen antamistavan jälkeen
Yhdiste Annos Vaurioiden keskimää- (mg/kg os) räinen halkaisija (mm)
Kontrollit - 0,1 +_ 0,1 MR 693 100 0 400* 0
Asetyylisali- syylihappo 250 3,7 + 0,8 *
Ekvimolaariset annostukset ANTI-INFLAMMATORINEN AKTIIVISUUS
Yhdisteen MR 693 a nti-inflammatoris ia ominaisuuksia on tutkittu rotilla karrageenilla indusoidussa edeematestissä antamalla keksinnön mukaista yhdistettä oraalisesti ja käyttämällä yhtä suuri moolimäärä asetyylisalisyylihappoa vertailuyhdisteenä.
Saadut tulokset osoittavat selvästi, että MR 693 selvästi pienentää edeemaa ja että tämä pienentyminen on käytännöllisesti katsoen samalla tasolla kuin vertailuyhdisteellä. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 3.
Il 5 75157 TAULUKKO 3
Karrageenilla indusoitu edeematesti rotilla: Yhdisteen MR 693 ja asetyylisalisyylihapon anti-inflammatorinen aktiivisuus ekvimolaaris illa annostuksilla
Yhdiiste Annos (mg/kg os) E de emän es to-?0 MR 693 400 30
Asetyylisali- syylihappo 250 33
ANTIPYREETTINEN AKTIIVISUUS
Tätä aktiivisuutta on tutkittu rotilla hiivan avulla indusoidussa hypertermia-testissä. Vertailuaineena käytettiin jälleen asetyylisalisyylihappoa ekvimolaarisena annostuksena.
Seuraavaan taulukkoon 4 kootut tulokset osoittavat, että yhdisteellä MR 693 on merkittävä antipyreettinen aktiivisuus. Tämä aktiivisuus on vain hieman alhaisempi kuin asetyylisalisyylihapolla.
TAULUKKO 4
Hiivalla indusoitu hypertermia-testi rotilla: Yhdisteen MR 693 ja asetyylisalisyylihapon antipyreettinen aktiivisuus ekvimolaarisella annostuksella
Yhdiste Annos (mg/kg os) Esto-?i MR 693 400 86
Asetyylisalisyy- lihappo 250 103 6 75157 TOKSISUUS Akuutti toksisuus
Hiirillä ja rotilla on suoritettu akuutin toksisuuden testejä antamalla keksinnön mukaista yhdistettä oraalisesti ja intraperitoneaalisesti. Kuten seuraajassa taulukossa 5 annetuista tuloksista voidaan havaita, voidaan yhdistettä MR 693 pitää toksisuudeltaan erittäin vähäisenä yhdisteenä.
TAULUKKO' 5
Yhdisteen MR 693 akuutti toksisuus hiirillä ja rotilla eläinlaji Antamistapa ^50 m9/,<9
Hiiri os / 3000
Rotta os y 3000 i.p. 1730
Subakuutti toksisuus
Rotilla ja koirilla on suoritettu subakuutin toksisuuden tutkimuksia antamalla yhdisettä MR 693 oraalisesti neljä peräkkäistä viikkoa.
Huomioonotetut parametrit ovat seuraavat: - käyttäytyminen - kuolleisuus - painon kasvu - hematologiset arvot - hematokemialliset arvot - glykosuria, pro teiiniuria, albumiiniuria ja hematuria - autoptinen tutkimus n 7 75157 - pääelinten paino - pääelinten histologinen tutkimus; kummassakaan tapauksessa ei voitu havaita mitään muutoksia tai epämuodostumia, jotka olisi voitu katsoa johtuvan keksinnön mukaiselle yhdisteelle suoritetusta käsittelystä.
Krooninen toksisuus
Rotilla on suoritettu kroonisen toksisuuden tutkimuksia antamalla yhdistettä MR 693 oraalista tietä 24 peräkkäistä viikkoa sekä koirilla antamalla keksinnön mukaista yhdistetä oraalisesti ja rektaalisesti myös 24 viikkoa.
Huomioonotetut parametrit ovat seuraavat: - yleistila - käyttäytyminen - kuolleisuus - hemaattinen yleisrakenne - veren biokemiallinen tutkimus - glykosuria, proteiiniuria, hematuria, albumiiniuria - autoptinen tutkimus - pääelinten paino ja histoloqinen kontrolli; mitään muutoksia tai erityisesti merkittäviä anatomo-pato-logisia tiloja ei kuitenkaan havaittu. Maha-suolitiehyeen tutkiminen ei myöskään osoittanut mitään limakalvojen muu-toks ia.
Tera toqenees i
Teratogeneesitutkimuksia on suoritettu rotilla ja kaniineilla, jotka on käsitelty oraalisesti yhdisteellä MR 693 koko tiineyden kestoajan. Tutkimukset, joissa kohteena oli: - tiineiden naaraiden määrä - kuolleiden naaraiden määrä - ruumiinpaino alussa/ruumiinpaino lopussa (emojen) 75157 o - sikiöiden kokonaismäärä - eloonjääneiden sikiöiden keskimääräinen määrä - kuolleiden sikiöiden kokonaismäärä - re-absorptioiden kokonaismäärä - eloonjääneiden sikiöiden keskimääräinen paino - mahdolliset epämuodostumat ovat osoittaneet, että käsittely yhdisteellä MR 693 ei ole aiheuttanut mitään muutoksia. Itse asiassa ei ole havaittu somaattisia eikä luuston epämuodostumia eikä myöskään mitään muutoksia eloonjääneiden jälkeläisten määrässä.
FARMASEUTTISET SEOKSET
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai rektaa lisesti. Erilaisia farmaseuttisia seoksia ovat es imerkiks i: tabletit ja kapselit, jotka sisältävät 0,5 g aktiivista ainesosaa 5,0 % jha 3,3 % (paino) suspensiot lääk epuikot, jotka sisältävät 1,2 ja 0,5 g aktiivista ainesosaa.
9 75157
ESIMERKKI
a) Asetyylisalisyylihapon kloridi valmistettiin kiehuttamalla 3 tuntia happoa ja tionyylikloridia, haihduttamalla ylimääräinen tionyylikloridi ja tislaamalla saatu jäännös tyhjiössä (150°C/3o mm Hg^·
Saanto: 50 - 70 % teoreettisesta.
Saatua kloridia säilytettiin 18 tuntia 0 - 4°C:ssa.
b) Liuokseen, joka sisälsi 709 g (3,57 moolia) kohdassa a) saatua asetyylisalisyylihapon kloridia ja 685 ml metyleeni-kloridia, lisättiin 442 g (3,67 moolia) guajakolia. Saatua seosta jäähdytettiin ulkoapäin vesihauteella, minkä jälkeen lisättiin tipottain 282 g (3,57 moolia) pyridiiniä, jolloin lämpötila pidettiin samalla 20 - 25°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin noin 1 tunti, minkä jälkeen seoksen annettiin seistä 16 tuntia.
Seos pestiin useita kertoja vedellä, orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin alipaineessa. Saatu keltainen jäännös kiteytyi hitaasti. 48 tunnin kuluttua se otettiin pieneen määrään etanolia. Saatu seos suodatettiin ja kiteet pestiin. Kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 291 g kaavan I mukaista yhdistettä, sp. 70 - 74°C.
Alkuaineanalyysi vastaa ehdotettua rakennetta, joka on myös vahvistettu kristallograafisin tutkimuksin: MK 693 (empiirinen kaava C16H14O5; mol.paino = 286,29)
Kiteytyy ortotrombisessa systeemissä, avaruusryhmä Pbca.
ιη 75157 ίο
Kideparametrit ovat: a = 9,968(3), b = 23,808(4), c = 11,668(2)Ä, V = 2769(2)A^. Ne on määritetty pienemmän neliösumman analyysillä 50 heijastuksen sin2p· - arvoista. Mittaukset on tehty automaattisella diffraktiometrillä CAD4 (Nonius) käyttämällä Mo K OC-säteilyä (λ= 0,71069 Ä) grafiittisen monokromaattorin avulla. Kiteen 8 molekyylillä laskettu tiheys on 1,373 g/cm; kokeellinen arvo (kelluminen K2Hgl4-liuoksessa on 1,370 g/cm.
Lähes pallomaisella kiteellä (halkaisija noin 0,28 mm) on mitattu 2377 intensiteettiä käyttämällä samaa diffrakto-metriä ja omega-skannaustekniikkaa muuttuvalla nopeudella. Kolmen standardi-intensiteetin jaksottainen kontrolli ei ole osoittanut mitään kiteen huonontumista. Tulokset on korjattu Lorentz- ja polarisaatio-kerroin; absorptiokorjaus ei ole ollut tarpeen [p(Mo K«) = 1,1 cm~l]
Rakenne (kts. kuvio 1) on ratkaistu suorilla menetelmillä.
247 parametrit (mittakerroin, sekundäärinen ekstentiokerroin, koordinaatit ja termiset anisotropiakertoimet 16 C:lle ja 50:lie, koordinaatit ja isotrooppiset B-kertoimet 14 H:lie) lopullinen selvittäminen on suoritettu täydellisellä pienemmän neliösumman matriisimenetelmällä peräkkäisinä sykleinä laskettuna 2055:stä intensiteetiltään positiivisesta heijastuksesta. Minimoitu määrä on ollut £w (F0-Fc)2, painolla w 4FQ2/Ö< 2 (po) 2 .
Lopullinen varianssi-indeksi R = (£||Fol - Fc1!/£Fo) on 0,069 laskettuna selvityksessä käytetystä 2055:stä heijastuksesta; painoindeksi Rw on 0,036 [1662 refleksille F^> ci(F2), r- ja Rw-arvot ovat vastaavasti 0,048 ja 0,035].
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21558/81A IT1142016B (it) | 1981-05-07 | 1981-05-07 | Derivato del 2,4-diossacicloesanone |
| IT2155881 | 1981-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821159A0 FI821159A0 (fi) | 1982-04-02 |
| FI821159L FI821159L (fi) | 1982-11-08 |
| FI75157B FI75157B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75157C true FI75157C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=11183577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821159A FI75157C (fi) | 1981-05-07 | 1982-04-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 3-(2-metoxi-fenoxi)-3-metyl-benso-2,4- dioxacyklohexanon. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4358444A (fi) |
| JP (1) | JPS57185278A (fi) |
| KR (1) | KR850001224B1 (fi) |
| AR (1) | AR229802A1 (fi) |
| AT (1) | AT380246B (fi) |
| AU (1) | AU533718B2 (fi) |
| BE (1) | BE890731A (fi) |
| CA (1) | CA1162552A (fi) |
| CH (1) | CH648841A5 (fi) |
| DE (1) | DE3139085C2 (fi) |
| DK (1) | DK153402C (fi) |
| ES (1) | ES505919A0 (fi) |
| FI (1) | FI75157C (fi) |
| FR (1) | FR2505336A1 (fi) |
| GB (1) | GB2098201B (fi) |
| GR (1) | GR82423B (fi) |
| IT (1) | IT1142016B (fi) |
| LU (1) | LU84067A1 (fi) |
| MX (1) | MX7054E (fi) |
| NL (1) | NL187482C (fi) |
| NO (1) | NO156452C (fi) |
| NZ (1) | NZ200252A (fi) |
| PT (1) | PT74770B (fi) |
| SE (1) | SE452617B (fi) |
| ZA (1) | ZA822711B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI821903A7 (fi) * | 1981-06-10 | 1982-12-11 | Dr Lo Zambeletti S P A | Uusi menetelmä 3-metyyli-3-(o- metoksifenoksi)-bentso-2,4- dioksasykloheksanonin valmistamiseksi. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3420830A (en) * | 1966-07-11 | 1969-01-07 | Syntex Corp | 4-keto-1,3-benzodioxane and 4-keto-1,3-benzooxazine derivatives |
| US3741985A (en) * | 1971-01-21 | 1973-06-26 | Syntex Corp | Phenyl-benzodioxane derivatives |
| US4046887A (en) * | 1976-10-28 | 1977-09-06 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
-
1981
- 1981-05-07 IT IT21558/81A patent/IT1142016B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-28 GB GB8129194A patent/GB2098201B/en not_active Expired
- 1981-09-28 US US06/306,183 patent/US4358444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-30 ES ES505919A patent/ES505919A0/es active Granted
- 1981-10-01 CH CH6314/81A patent/CH648841A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 DE DE3139085A patent/DE3139085C2/de not_active Expired
- 1981-10-09 FR FR8119087A patent/FR2505336A1/fr active Granted
- 1981-10-12 NL NLAANVRAGE8104634,A patent/NL187482C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 BE BE2/59418A patent/BE890731A/nl not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-06 JP JP57018073A patent/JPS57185278A/ja active Granted
- 1982-04-01 AT AT0129382A patent/AT380246B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821159A patent/FI75157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 LU LU84067A patent/LU84067A1/fr unknown
- 1982-04-06 NZ NZ200252A patent/NZ200252A/en unknown
- 1982-04-07 SE SE8202254A patent/SE452617B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AU AU82513/82A patent/AU533718B2/en not_active Ceased
- 1982-04-15 MX MX8210034U patent/MX7054E/es unknown
- 1982-04-16 AR AR289122A patent/AR229802A1/es active
- 1982-04-19 PT PT74770A patent/PT74770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-04-21 ZA ZA822711A patent/ZA822711B/xx unknown
- 1982-04-27 CA CA000401725A patent/CA1162552A/en not_active Expired
- 1982-04-29 GR GR68016A patent/GR82423B/el unknown
- 1982-04-29 DK DK191982A patent/DK153402C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 KR KR8201967A patent/KR850001224B1/ko not_active Expired
- 1982-05-06 NO NO821499A patent/NO156452C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4501914A (en) | 2-Hydroxy-3-(o-methoxy-phenoxy)propyl 2-(p-isobutyl-phenyl)-propionate and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4851426A (en) | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| US6040341A (en) | Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities | |
| EP0289262A2 (en) | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs | |
| PT86811B (pt) | Processo para a preparacao de amidas de acidos gordos saturados inibidoras do acil-coenzima a: colesterol aciltransferase e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPS59163400A (ja) | ウルソデソキシコ−ル酸硫酸エステルのナトリウム塩 | |
| FI75157B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 3-(2-metoxi-fenoxi)-3-metyl-benso-2,4- dioxacyklohexanon. | |
| JPH03215456A (ja) | アシルフェノール誘導体 | |
| US4183954A (en) | Benzoic acid derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| US4134989A (en) | Guaiacol p-isobutyl hydratropate | |
| KR920000374B1 (ko) | 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR840001072B1 (ko) | P-이소부틸-페닐-프로피온산의 아미드 유도체의 제조방법 | |
| JPS5951954B2 (ja) | インド−ル酢酸イソベンゾフラニルエステル、その製造方法及びそれを含有する鎮痛及び抗炎症剤 | |
| US4329340A (en) | Pharmaceutical composition having antiphlogistic, antipyretic and analgesic activity | |
| US4256760A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| US4272529A (en) | O-Alcoxycarbonylphenyl esters of anthranilic acid with therapeutical activity, method for their preparation and related pharmaceutical composition | |
| SU1634134A3 (ru) | Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации | |
| US4397862A (en) | Gastrointestinal sparing thioester drugs | |
| RU2513089C1 (ru) | Нестероидные противовоспалительные средства на основе производных пиридоксина | |
| FI68622B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US4049829A (en) | Sulphur containing hydroxy aliphatic compounds | |
| CH660480A5 (it) | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
| FI72512C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. L.O ZAMBELETTI S.P.A. |