NO156452B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,4-dioxacykloheksanonderivat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,4-dioxacykloheksanonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156452B NO156452B NO821499A NO821499A NO156452B NO 156452 B NO156452 B NO 156452B NO 821499 A NO821499 A NO 821499A NO 821499 A NO821499 A NO 821499A NO 156452 B NO156452 B NO 156452B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- dioxacyclohex
- acetylsalicylic acid
- rats
- analogy procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 claims description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062344 Congenital musculoskeletal anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000064 subacute toxicity study Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ånalogifremgangsmåte ved
fremstilling av eh terapeutisk aktiv 3- (2-iæteksy-fenoksy)-3-metyl-benzo-2,4-dioxacykloheksanon med formel
Forbindelsen viser bemerkelsesverdige farmakologiske egen-
skaper. F.eks. har den høyere anti-hostevirkning enn kodein,
en antiinflammatorisk virkning som er praktisk talt lik acetylsalisylsyrens og antipyretisk virkning som bare er litt lavere enn den acetylsalisylsyren viste. Disse fordelaktige biologiske egenskaper samtidig med fullstendig mangel på
gastrolesiv virkning og en nesten neglisjerbar toksisitet (både akutt, subakutt og kronisk) gjør at denne substansen er nesten perfekt tolererbar i gastriske mengder og følgelig spesielt egnet for oral og rektal administrering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av forbindelsen I som
i det følgende kalles MR 693 for korthets skyld, består av å omsette acetylsalisylsyreklorid, guaiakol og pyridin i molforholdet 1:1:1.
Reaksjonen utføres i inert organiske løsningsmidler så som
f.eks. metylenklorid.
Det følgende ikke-begrensende eksempel er gitt for å
illustrere oppfinnelsen bedre.
EKSEMPEL
a) Acetylsalisylsyreklorid ble fremstilt ved å
koke syren og tionylklorid i 3 timer, avdampe overskuddet
av tionylklorid og destillere den erholdte rest under vakuum
(150°C/30 mm Hg)
Utbytte: 50-70% av teoretisk.
Det erholdte klorid ble holdt ved 0-4°C i 18 timer.
b) En løsning av 709 g (3,57 mol) acetylsalisylsyreklorid erholdt som under a) i 685 ml metylenklorid ble satt
til 442 g (3,57 mol) guaiakol. Den resulterende blanding ble utvendig avkjølt med et vannbad, deretter ble 282 g (3,57 mol) pyridin tilsatt dråpevis, mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 20-25°C. Etter at tilsetningen var ferdig ble rør-ingen forlenget med ca. 1 ytterligere time, og blandingen fikk deretter stå i 16 timer.
Blandingen ble vasket flere ganger med vann, den organiske fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og tilslutt for-dampet under redusert trykk. Den erholdte gule rest krystal-liserte langsomt. Den ble etter 4 8 timer opptatt i en liten mengde etanol, den resulterende blanding ble filtrert og de erholdte krystaller ble vasket. Etter krystallisering fra etanol fikk man 291 g av forbindelsen med formel I, smelte-punkt 70-74°C.
Elementæranalysen stemmer med den antatte struktur, hvilket også er bekreftet ved krystallografiske undersøkelser: MR 693 (empirisk formel <C>16H14°5<;> m-v- = 286,29). Krystalliseres i det ortorombiske system, romgruppe
Pbca.
Celleparametrene er: a = 9,968 (3), b = 23,808(4), c = 11,668(2)8; V = 2769(2)A°3> De ble bestemt gjennom en minste
2"
kvadraters analyse på sin & verdiene for 50 reflekser. Målingene ble utført med et automatisk diffraktometer CAD4
(Nonius) , ved bruk av Mo K^ stråling = 0,71069 8),
med grafittmonokromator. Densiteten beregnet for 8 molekyler i cellen er 1,373 g/cm; den eksperimentelle verdi (ved fIotasjon i ^H^I^ løsning) er en 1,370 g/cm 2.
På en tilnærmet sfærisk krystall (diameter ca. 0,28 mm) ved bruk av samme diffraktometer og ved anvendelse av omega-scan-ning teknikk ved varierbar hastighet ble 2377 intensiteter målt. Den periodiske kontroll av tre standard intensiteter viste ingen forsemring av krystallet. Dataene er korrigert gjennom Lorentz- og polarisasjonsfaktorer; ingen absorpsjons-korreksjon har vært nødvendig Jji (Mo K©\ ) = 1,1 cm .
Strukturen (se vedlagte tegning) er bestemt ved direktemetod-er. Den endelige bestemmelse av 247 parametre (skalafaktor, sekundær ekstinksjon koeffisient, koordinater og termiske anisotropifaktorer for 16C og 50, koordinater og isotropiske B faktorer for 14 H) er utført gjennom påfølgende cykler
av fullstendig minste kvadraters matrise, basert på 2055 reflekser med positiv intensitet. Den minimaliserte mengde var
Den endelige variant indeks
er 0,069, beregnet på 2055 reflekser som ble brukt ved be-stemmelsen; vektindeksen R er 0,036 [for de 1662 reflekser
2 2 w
med F > <*(F ) er verdiene for R og Rw 0,048 hhv. 0,035].
De farmakologiske og toksikologiske egenskapene til MR 693 er beskrevet nedenfor.
Farmakokynetikk og metabolisme
Undersøkelser utført både in vitro og in vivo.
In vitro eksperimentene har vist at forbindelsen MR693 hydroliseres enzymatisk til acetylsalisylsyre og guaiakol. Organene som viser den høyeste esteraseaktivitet viste seg
å være lungene og nyrene. Da MR 6 93 ikke har noen ioniserbar
- intraperiotoneal administrering
MR 693 viser utmerket aktivitet også gitt ad denne vei.
I en dose på 100 mg/kg observeres en 100% reduksjon i sammen-ligning med kontrollene av antall hosterier, mens kodein ved 12,5 mg/kg , igjen gitt ad intraperiotoneal vei, forårsaket en reduksjon på 93%.
TABELL 1
Sitronsyre aerosol indusert hoste forsøk hos marsvin: antihosteaktivitet av MR 693 og kodein
Gastrolesiv aktivitet
MR 693 og acetylsalisylsyre som sammenligningsforbindelse ble gitt ad oral vei til rotter som hadde fastet i minst 18 timer.
Etter 6 timer fra begynnelsen av eksperimentet ble rottene avlivet og magene åpnet og undersøkt for å fastslå nærværet av lesjoner på de gastriske slimhinner.
De erholdte resultater uttrykt som gjennomsnitlig diameter (i mm) av lesjonene er angitt i den følgende tabell 2: De viser klart at forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse i motsetning til acetylsalisylsyre tolereres fullstendig i gastriske mengder.
TABELL 2
Gastrolesiv aktivitet hos rotter av MR 693 og acetylsalisylsyre etter oral administrering.
Antiinflammatorisk virkning
De antiinflammatoriske egenskapene til MR 693 ble under-søkt ved hjelp av karagenin indusert ødemforsøk hos rotter ved å gi forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen ad oral vei og bruke acetylsalisylsyre som sammenligningssubstans i ekvi-molære doser.
De oppnådde resultater viser klart at MR 693 forårsaker en markert reduksjon av ødem og at denne reduksjon er praktisk talt av samme størrelse som den sammenligningssubstansen viser. Disse resultater er sammenfattet i den følgende tabell 3.
TABELL 3
Karagenin indusert ødemforsøk i rotter: antiinflammatorisk aktivitet av ekvimolare doser av MR 693 og acetylsalisylsyre
Antipyretisk aktivitet
Denne akivitet ble undersøkt ved hjelp av gjærindusert hyper-termiforsøk hos rotter, idet acetylsalisylsyre gitt i ekvimolare doser ble brukt som sammenligningssubstans.
De erholdte resultater som er sammenfattet i den følgende tabell 4 viser at MR 693 har en markert antipyretisk virkning, som bare er litt lavere enn den acetylsalisylsyren viser.
TABELL 4
Gjærindusert hypertermiforsøk i rotter: antipyretisk aktivitet av ekvimolare doser av MR 693 og acetylsalisylsyre.
Toksisitet
Akutt toksisitet
Akutte tosisitetsforsøk ble utført i mus og rotter ved å gi forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen ad oral og intraperitoneal vei. Som man ser fra resultatene som er angitt i den følg-ende tabell 5, kan MR 693 ansees å være en meget lite toksisk forbindelse.
TABELL 5
Akutt toksisitet av MR 693 i mus og rotter
Subakutt toksisitet
Subakutt toksisitetsstudier ble utført på rotter og hunder ved å gi MR 693 ad oral vei i 4 påfølgende uker.
Parametrene som er tatt i betraktning er de følgende:
- adferd
- dødelighet
- vektøkning
- hematologiske data
- hematokjemiske data
- glykosuri, proteinuri, albuminuri og hematuri
- autoptisk undersøkelse
- vekt av hovedorganer
- histologiske undersøkelser av hovedorganene; men ikke i noen tilfeller fant man endringer eller misdannelser som kunne tilskrives behandlingen med forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Kronisk toksisitet
Kroniste toksisitetsstudier ble utført på rotter som ad oral vei fikk MR 693 i 24 etterfølgende uker, og hunder som ad oral og rektal vei fikk forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen i 24 uker.
Parametrene som er tatt i betraktning er som følger:
- generelle tilstander
- adferd
- dødelighet
- hematisk krasis
- biokjemisk undersøkelse av blodet
- glykosuri, proteinuri, hematuri, albuminuri
- autoptisk undersøkelse
- vekt og histologisk kontroll av hovedorganene;
men ingen forandringer eller spesielt signifikante anatomiske
-patologiske tilstander ble overhodet ikke funnet.
Dessuten viste undersøkelsen av fordøyelses-trakten ingen forandring av slimhinnene.
Teratogenese
Teratogenesestudier ble utført på rotter og kaniner som
ad oral vei ble behandlet med MR 693 under hele svangerskaps-tiden. Undersøkelsen av:
- antall gravide hunner
- antall døde hunner
- opprinnelig kropsvekt/sluttvekt (av mødrene)
- totalt antall foetuses
- gjennomsnittstall av levende fuetuses
- totalt antall døde foetuses
- totalt antall re-absorpsjoner
- gjennomsnittsvekt av levende foetuses
- mulige misdannelser
viste at behandlingen med MR 6 93 ikke forårsaket noen forandring. Hverken somatiske eller skjelettmisdannelser ble observert, og heller ingen variasjon i antall av overlevne kull.
Farmasøytiske blandinger
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan gi oralt eller rektalt, og kan anvendes i forskjellige farmakologiske blandinger så som f.eks: Tabletter og kapsler som inneholder 0,5 g av den aktive be-standdel
5, 0% og 3, 3% ( vekt) suspensjoner
suppositorier som inneholder 1,2 og 0,5 g av den aktive be-standdel .
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 3-(2-metoksy-fenoksy)-3-metyl-benzo-2,4-dioksa-cykloheksanon med formelkarakterisert ved at man omsetter acetylsalisylsyreklorid, guaiakol og pyridin i det molare forhold 1:1:1, i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21558/81A IT1142016B (it) | 1981-05-07 | 1981-05-07 | Derivato del 2,4-diossacicloesanone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821499L NO821499L (no) | 1982-11-08 |
| NO156452B true NO156452B (no) | 1987-06-15 |
| NO156452C NO156452C (no) | 1987-09-30 |
Family
ID=11183577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821499A NO156452C (no) | 1981-05-07 | 1982-05-06 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,4-dioxacykloheksanonderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4358444A (no) |
| JP (1) | JPS57185278A (no) |
| KR (1) | KR850001224B1 (no) |
| AR (1) | AR229802A1 (no) |
| AT (1) | AT380246B (no) |
| AU (1) | AU533718B2 (no) |
| BE (1) | BE890731A (no) |
| CA (1) | CA1162552A (no) |
| CH (1) | CH648841A5 (no) |
| DE (1) | DE3139085C2 (no) |
| DK (1) | DK153402C (no) |
| ES (1) | ES505919A0 (no) |
| FI (1) | FI75157C (no) |
| FR (1) | FR2505336A1 (no) |
| GB (1) | GB2098201B (no) |
| GR (1) | GR82423B (no) |
| IT (1) | IT1142016B (no) |
| LU (1) | LU84067A1 (no) |
| MX (1) | MX7054E (no) |
| NL (1) | NL187482C (no) |
| NO (1) | NO156452C (no) |
| NZ (1) | NZ200252A (no) |
| PT (1) | PT74770B (no) |
| SE (1) | SE452617B (no) |
| ZA (1) | ZA822711B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI821903A0 (fi) * | 1981-06-10 | 1982-05-28 | Harris Pharma Ltd | Nytt foerfarande foer framstaellning av 3-metyl-3-(o-metoxifenoxi)-benzo-2,4-dioxacyklohexanon |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3420830A (en) * | 1966-07-11 | 1969-01-07 | Syntex Corp | 4-keto-1,3-benzodioxane and 4-keto-1,3-benzooxazine derivatives |
| US3741985A (en) * | 1971-01-21 | 1973-06-26 | Syntex Corp | Phenyl-benzodioxane derivatives |
| US4046887A (en) * | 1976-10-28 | 1977-09-06 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
-
1981
- 1981-05-07 IT IT21558/81A patent/IT1142016B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-09-28 GB GB8129194A patent/GB2098201B/en not_active Expired
- 1981-09-28 US US06/306,183 patent/US4358444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-30 ES ES505919A patent/ES505919A0/es active Granted
- 1981-10-01 DE DE3139085A patent/DE3139085C2/de not_active Expired
- 1981-10-01 CH CH6314/81A patent/CH648841A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-10-09 FR FR8119087A patent/FR2505336A1/fr active Granted
- 1981-10-12 NL NLAANVRAGE8104634,A patent/NL187482C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 BE BE2/59418A patent/BE890731A/nl not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-06 JP JP57018073A patent/JPS57185278A/ja active Granted
- 1982-04-01 AT AT0129382A patent/AT380246B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821159A patent/FI75157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 LU LU84067A patent/LU84067A1/fr unknown
- 1982-04-06 NZ NZ200252A patent/NZ200252A/en unknown
- 1982-04-07 SE SE8202254A patent/SE452617B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AU AU82513/82A patent/AU533718B2/en not_active Ceased
- 1982-04-15 MX MX8210034U patent/MX7054E/es unknown
- 1982-04-16 AR AR289122A patent/AR229802A1/es active
- 1982-04-19 PT PT74770A patent/PT74770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-04-21 ZA ZA822711A patent/ZA822711B/xx unknown
- 1982-04-27 CA CA000401725A patent/CA1162552A/en not_active Expired
- 1982-04-29 GR GR68016A patent/GR82423B/el unknown
- 1982-04-29 DK DK191982A patent/DK153402C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 NO NO821499A patent/NO156452C/no unknown
- 1982-05-06 KR KR8201967A patent/KR850001224B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH642619A5 (it) | Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
| EP0117570B1 (en) | Sodium salt of ursodeoxycholic sulphate | |
| KR850000609B1 (ko) | 5-벤조일-6-클로로(또는 브로모)-1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| US4500731A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| NO156452B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2,4-dioxacykloheksanonderivat. | |
| CN112574172B (zh) | 一种没食子酸硫化氢衍生物及其制备方法及医药用途 | |
| US4134989A (en) | Guaiacol p-isobutyl hydratropate | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| EP0088734B1 (en) | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4136194A (en) | 2-phenyl-2-carboxyethyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate and process for preparation thereof | |
| US4454155A (en) | Pharmaceutical compositions containing a mono-substituted derivative of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, and methods of using them in treating gastric and gastroduodenal ailments | |
| US4307091A (en) | Process for treatment of allergic conditions with benzoxazinediones | |
| US4256760A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| US4867737A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid their preparation process, their use as medicaments and compositions containing them | |
| AU2020274362B2 (en) | Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| US6809087B2 (en) | Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid | |
| JPH0128743B2 (no) | ||
| FI72512B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. | |
| JPS6312843B2 (no) | ||
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives |