CH648841A5 - Derivato del 2,4-diossacicloesanone. - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto il 3-metil-3-(o-me-tossi-fenossi)-benzo-2,4-diossacicloesanone, di formula (I):

Questo prodotto possiede un'elevata attività antitussi-gena, superiore a quella della codeina stessa; una notevole attività antiinfiammatoria, praticamente sovrapponibile a quella dell'acido acetilsalicilico; e un'attività antipiretica solo leggermente inferiore a quella dello stesso acido acetilsalicilico. Queste proprietà, unite a una completa assenza di attività gastrolesiva e a una tossicità (acuta, subacuta e cronica) praticamente nulla, rendono questo prodotto perfettamente tollerabile anche a livello gastrico, e quindi somministrabile sia per via orale, sia per via rettale.

Il prodotto secondo l'invenzione, che per brevità verrà da ora in poi definito anche con la sigla MR 693, viene preparato per reazione tra cloruro dell'acido acetilsalicilico, guaiacolo e pridina in rapporto molare 1:1:1. La reazione viene effettuata in solventi organici inerti quali il cloruro di metilene.

L'esempio seguente è dato a titolo illustrativo ma non limitativo dell'invenzione.

Esempio

Si prepara il cloruro dell'acido acetilsalicilico in cloruro di tionile all'ebollizione (circa 3 h), seguito da evaporazione dell'eccesso di cloruro di tionile e distillazione del residuo sotto vuoto (150°/30 mm).

Resa: 50-70%.

Il cloruro è lasciato 18 h a 0-4°C.

Ad una soluzione di cloruro dell'acido acetilsalicilico (709 g, 3,57 moli) in cloruro di metilene (685 mi) è aggiunto il guaiocolo (442 g, 3,57 moli) e la miscela è raffreddata esternamente con acqua. Agitando vigorosamente si aggiun-5 ge goccia a goccia la piridina (282 g, 3,57 moli), mantenendo la temperatura della miscela di reazione a 20-25°C. A fine aggiunta si prosegue l'agitazione per circa 1 ora, poi si lascia a sè per 16 ore.

(I) La miscela è lavata più volte con acqua, la fase organi-

io ca essiccata su sodio solfato anidro ed infine evaporata a pressione ridotta. Il residuo giallo ottenuto cristallizza lentamente.

Dopo 48 ore si tratta con poco etanolo e si filtrano e lavano i cristalli. Si cristallizza da etanolo. Sì ottengono 15 291 g di prodotto. P.f. 70-74°C.

L'analisi elementare è in accordo con la struttura proposta per MR 693, struttura confermata dal seguente controllo cristallografico:

MR 693 (C1605Hj4, P. M. = 286,29) cristallizza nel 20 sistema ortorombico, gruppo spaziale Pbca. I parametri di cella sono: a = 9,968(3), b = 23,808(4), ç = 11,668(2) Â, V = 2769(2) Â3. Essi sono stati determinati con un trattamento a minimi-quadrati dei valori di sen2§. di 50 riflessi. Le misure sono state effettuate per mezzo di un difrat-25 tometro automatico CAD4 (Nonius), utilizzando la radiazione Mo Ka (X = 0,71069 Â), con un monocromatore di grafite. La densità calcolata per 8 molecole nella cella è 1,373 g/cm; quella sperimentale (per flottazione in soluzione di K2HgI4) risulta pari a 1,370 g/cm.

30 Da un cristallo reso approssimativamente sferico (diametro circa 0,28 mm) sono state misurate, sullo stesso difrat-tometro, 2377 intensità, impiegando la tecnica omega-scan con velocità variabile. Il controllo periodico di tre intensità standard non ha indicato alcun deterioramento del cristallo. 351 dati sono stati corretti per i fattori di Lorentz e di polarizzazione; la correzione di assorbimento non è stata rite-(I) nuta necessaria [|j,(Mo Ka) = 1,1 cm-1]. La struttura (si veda figura allegata) è stata risolta con i metodi diretti. Il raffinamento finale di 247 parametri (fattore di scala, coef-40 ficiente di estinzione secondaria, coordinate e fattori termici anisotropi per 16 C e 5 O, coordinate e B isotropi per 14 H) è stato effettuato per cicli successivi di minimi quadrati a matrice completa, basati sui 2055 riflessi aventi intensità positiva. La quantità minimizzata è stata 2w(F0—Fc)2, 45 con pesi w = 4F02/a2(F02). L'indice di disaccordo finale R (= 2||F0| — |FC||/2|F0|) è 0,069 sui 2055 riflessi utilizzati nel raffinamento; l'indice pesato Rw risulta = 0,036. [Per i 1662 riflessi con Fz> a (F2) i valori di R e Rw risultano pari a 0,048 e 0,035, rispettivamente].

so Le proprietà farmacologiche e tossicologiche di MR 693 sono poste in evidenza da quanto verrà ora illustrato.

Farmacocinetica e metabolismo Gli studi sono stati condotti sia in vitro sia in vivo. 55 Gli esperimenti in vitro hanno evidenziato che il prodotto MR 693 viene idrolizzato enzimaticamente in acido acetilsalicilico e guaiacolo.

Gli organi a più alta attività esterasica sono risultati essere i polmoni e i reni.

60 II prodotto MR 693 non possedendo gruppi funzionali ionizzabili, è altamente lipofilo e quindi è destinato ad attraversare molto bene l'epitelio intestinale.

Le prove in vivo nel ratto hanno confermato che il prodotto in esame, assorbito in gran parte come tale dopo som-65 ministrazione orale, viene idrolizzato in acido acetilsalicilico, in acido salicilico e in guaiacolo.

L'acido salicilico e il suo acetilderivato invadono il circolo sistematico e sono eliminati per via urinaria.

3

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Il guaiacolo invece viene assorbito prevalentemente per via presistemica e, attraverso i vasi linfatici, invade il polmone e viene eliminato per via respiratoria.

Le concentrazioni di acido salicilico e di acido acetilsalicilico misurate nel polmone, dopo somministrazione di MR 693, sono risultate superiori a quelle osservate nel plasma e nel fegato, per cui è ipotizzabile che lo spiccato tropismo polmonare riscontrato per il guaiacolo comporti anche un relativo miglior tropismo polmonare per i salicilati.

Attività antitussigena

Le esperienze sono state condotte sulla cavia utilizzando, per l'induzione della tosse, il metodo dell'aerosol di acido citrico.

L'efficacia del prodotto MR 693 è stata studiata somministrando il prodotto per via orale ed intraperitoneale e impiegando quale farmaco di confronto, ad attività antitussigena nota, la codeina.

I risultati ottenuti e riassunti nella tabella I dimostrano quanto segue:

— somministrazione orale

II prodotto, alla dose di 500 mg/kg, determina una notevole riduzione del numero dei colpi di tosse, rispetto a quelli osservati negli animali di controllo, con attività superiore a quella dimostrata, nelle stesse condizioni, dalla codeina alla dose di 25 mg/kg/os.

— somministrazione intraperitoneale

Anche per questa via il prodotto MR 693 si dimostra molto attivo: esso infatti alla dose di 100 mg/kg determina il 100% di inibizione, mentre la codeina alla dose di 12,5 mg/kg i.p. determina il 93% di inibizione.

TABELLA I

Test dell'induzione della tosse con aerosol di acido citrico nella cavia: attività antitosse di MR 693 e codeina

Prodotto

Dose

Via di

Inibizione

(mg/kg)

somm.

tosse

NR 693

500

os

84,3%

100

i.p.

100,0%

Codeina

25

os

76,7%

12,5

i.p..

93,7%

Attività gastrolesiva MR 693 e, per confronto, l'acido acetilsalicilico sono stati somministrati per via orale in ratti a digiuno da almeno 18 ore. Dopo 6 ore dai trattamenti, gli animali sono stati sacrificati e si è proceduto all'esame della mucosa gastrica, per evidenziare eventuali lesioni.

I risultati ottenuti, espressi come diametro medio (in mm) delle lesioni, sono riportati nella tabella II: da essi risulta evidente come il prodotto in esame, a differenza dell'acido acetilsalicilico, sia perfettamente tollerato a livello gastrico.

TABELLA II

Attività gastrolesiva di MR 693 ed acido acetilsalicilico nel ratto, dopo somministrazione orale

Prodotto

Dose (mg/kg/os)

Lesioni gastriche

Controlli

—

0,1 ± 0,1

MR 693

100

0

400*

0

Acido acetilsalicilico

250*

3,7 ± 0,8

(*) dosi equimolecolari

Attività antiinfiammatoria L'attività antiinfammatoria di MR 693 è stata valutata con il test dell'edema da carragenina nel ratto, con somministrazione del composto (I) per via orale. Quale farmaco di confronto è stato impiegato l'acido acetilsalicilico in dosi equimolecolari.

Dal riscontro dei risultati (tabella III), MR 693 ha dimostrato di ridurre in maniera significativa l'edema da carragenina, in misura praticamente sovrapponibile a quella del farmaco di confronto.

TABELLA III

Edema da carragenina nel ratto: attività antiinfiammatoria del prodotto MR 693 e dell'acido acetilsalicilico in dosi equimolari

Prodotto

Dose (mg/kg/os)

Inibizione edema

NR 693

400

30%

Acido acetilsalicilico

250

33%

Attività antipiretica La prova è stata condotta mediante il test della ipertermia indotta da lievito di birra nel ratto, in confronto ad acido acetilsalicilico in dosi equimolecolari.

I risultati ottenuti ed esposti nella tabella IV, hanno dimostrato che MR 693 possiede una marcata attività antipiretica, solo lievemente inferiore rispetto a quella dell'acido acetilsalicilico.

TABELLA IV

Ipertermia da lievito di birra nel ratto: attività antipiretica del prodotto MR 693 e dell'acido act tilsalicilico in dosi equimolecolari

Prodotto

Dose (mg/kg/os)

% Inibizione

NR 693

400

86

Acido acetilsalicilico

250

103

Tossicità Tossicità acuta Le prove sono state condotte nel topo e nel ratto, somministrando il prodotto in esame per via orale e intraperitoneale.

Come si può desumere dai risultati riportati in tabella V, MR 693 è un prodotto poco tossico.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

TABELLA V Tossicità acuta del prodotto MR 693 nel topo e nel ratto

Specie

Via di somministrazione

DL5o mg/kg

Topo os

>3000

Ratto os

>3000

i.p.

1750

Tossicità subacuta Lo studio è stato condotto su due specie animali (ratto e cane) trattate con MR 693 per via orale, per 4 settimane consecutive.

I parametri presi in esame sono stati i seguenti:

— comportamento

— mortalità

— incremento ponderale

— esami ematologici

— esami ematochimici

— glicosuria, proteinuria, albuminuria ed ematuria

— esame autoptico

— peso dei principali organi

— esame istologico dei principali organi ma in nesun caso sono state rilevate alterazioni imputabili al trattamento con il prodotto in esame.

Tossicità cronica Le prove di tossicità cronica sono state condotte nel ratto, trattato per 24 settimane per via orale e nel cane, trattato sempre per 24 settimane, per via orale e rettale.

L'analisi dei parametri valutati:

— stato generale

— comportamento

— mortalità

s — crasi ematica

— esami biochimici del sangue

— glicosuria, proteinuria, albuminuria, ematuria

— esame autoptico

— peso e controllo istologico dei principali organi io non ha posto in evidenza alterazioni o quadri anatomopato-logici di particolare rilievo.

Inoltre l'esame del tratto gastro-intestinale non ha messo in luce alterazioni a carico delle mucose.

15 Teratogenesi

Lo studio è stato condotto sul ratto e sul coniglio: questi sono trattati con MR 693, per via orale, per tutta la durata della gestazione.

Dai rilievi effettuati:

2o — n. femmine gravide

— n. femmine decedute

— peso corporeo madri inizio/fine

— n. totale feti

— n. medio feti vivi 25 — n. totale feti morti

— n. totale riassorbimenti

— peso medio feti vivi

— eventuali malformazioni

è emerso che il trattamento con MR 693 non ha indotto so alcuna alterazione. Infatti non sono state riscontrate malformazioni somatiche o scheletriche, nè si sono avute variazioni nel numero dei nati vivi.

Forme farmaceutiche 35 II prodotto secondo l'invenzione può essere somministrato, per via orale o rettale, in varie formulazioni, quali ad esempio:

compresse e capsule da 0,5 g sospensione al 5,0% e al 3,3%

40 supposto da 1,2 e 0,5 g.

v

1 foglio disegni

Claims (4)

1. 648841
2. 2. Procedimento per la preparazione del composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si pone a reagire il cloruro dell'acido acetilsalicilico con il guaiacolo e con piridina, operando in un solvente organico inerte.

   2

   RIVENDICAZIONI 1. 3-Metil-3-(o-metossi-fenossi)-benzo-2,4-diossaciclo-esanone di formula:
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che il solvente organico in cui si opera è il cloruro di metilene.
4. 4. Composizioni farmaceutiche ad attività antitussige-na, antipiretica e antiinfiammatoria, da somministrarsi per via orale o rettale, caratterizzate dal fatto che contengono, in qualità di principio attivo, il prodotto secondo la rivendicazione 1.