CN111315370B - 一种具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用,所述药物具有如式I或式II所示的结构,本申请所提供的药物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、互变异构体、立体化学异构体或药物组合物均对于炎症性肠病有良好的作用效果,可用于制备炎症性肠病的治疗药物,具有重要的临床意义和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本申请属于医药领域,涉及一种具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用,尤其涉及一种杨梅醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一组病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s Disease,CD),发病机制不明,但已发现的相关致病因素包括:遗传、感染、环境污染、饮食、肠道微生态等。炎症性肠病是北美和欧洲的常见病,溃疡性结肠炎在欧洲和美国的患病率240/10万,发病率为10/10万~20/10万,克罗恩病患病率200/10万,发病率为5/10万~10/10万。近30年来日本IBD发病率亦呈逐步增高的趋势。我国虽尚无普通人群的流行病学资料,但近十余年来本病就诊人数呈逐步增加趋势非常明显。综合多家医院病例的统计推测,溃疡性结肠炎的患病率为11.6/10万,发病率大约在3/10万;克罗恩病的患病率为1.4/10万,发病率大约在0.4/10万,实际病例可能更多。
以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为基础的传统IBD治疗方案目前仍是主流,由于病因复杂,疗效欠佳,许多接受治疗的患者没有得到缓解,高达80%的克罗恩病患者和30%的UC患者最终需要接受手术,这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。近些年,粪菌移植的临床试验和应用方兴未艾,但患者接受度低,需进一步探索。因此,找到一种能进入肠部发挥显著治疗作用,有效减少溃疡面积、缓解患者症状,且不产生耐药性、安全可靠的炎症性肠病(IBD)疾病治疗药物仍然是临床上急需解决的问题。
杨梅系杨梅科(Myricae)杨梅属(Myrica)植物,在我国种植面积广泛,历史悠久。中医论述:杨梅树皮味苦、性温,具有散瘀止血、止痛之功效,民间用于治疗跌打损伤、骨折、痢疾、胃和十二指肠溃疡、牙痛等。杨梅醇(Myricanol)是从杨梅树皮中提取的典型的大环联苯型的环状二芳基庚烷类化合物,结构如式III所示,因其具有独特的化学结构,该类化合物近年受到普遍关注,目前报道有关杨梅醇药理活性的研究,主要涉及其抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、清除自由基、免疫调节及抗过敏等方面,足见其潜在用途广泛。
CN102552243A公开了一种杨梅醇和/或杨梅酮在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的抗肿瘤药物包括用于预防和/或治疗肝癌的药物、用于预防和/或治疗肺癌的药物、用于预防和/或治疗白血病的药物、用于预防和/或治疗胃癌的药物或用于预防和/或治疗其他肿瘤的药物,此申请仅公开了杨梅醇在抗肿瘤方面的应用,局限于作为治疗肿瘤药物的作用。
CN105198714A公开了一种杨梅醇衍生物、其制备方法以及其在抗肿瘤中的应用,该杨梅醇衍生物的结构如下所示:
其中,R为取代的苄基。该杨梅醇衍生物以杨梅醇为原料,在碱性条件下,与取代苄基在常温下发生取代反应得到,该杨梅醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,通过在杨梅醇的5号位羟基上引入对位经F、Cl、Br、CN、NO2、Me或OMe取代的苄基类前药可在体内缓慢水解,释放出母体药物而延长疗效和作用时间,同时改善生物利用度,抗肿瘤活性也进一步加强,此方法制备的杨梅醇衍生物也仅仅局限于抗肿瘤方面的应用。
US8940945B2公开了一种减少Tau蛋白的方法、材料和神经退行性疾病的治疗方法,提供了一种杨梅醇化合物,在实施例中,杨梅醇衍生物是从蓖麻属植物中分离得到的,应用于神经退行性疾病的治疗。此申请公开的杨梅醇及衍生物也仅仅局限于在神经退行性疾病中的应用。
目前,还没有相关研究报道杨梅醇及其衍生物在炎症性肠病相关方面的应用。为了更好的将杨梅醇应用于这一特定的适应症,基于一定的构效关系,将杨梅醇进行修饰,经修饰的杨梅醇衍生物,目的在于增加其活性和/或成药性,更能满足炎症性肠病(IBD)治疗和预防的用药需求。
发明内容
本申请的目的在于提供一种具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用。
为达到此发明目的,本申请采用以下技术方案:
第一方面,本申请提供了一种具有抗炎症性肠病作用的药物,所述药物具有如式I或式II所示的结构:
其中,R1和R2均独立地选自氢、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、烯丙基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰基、磺酸基、磷酸基、苯甲酸基、苯甲酰胺基、苯甲酰环丙胺基、苯磺酸基、吡啶甲酰胺基、吡啶甲酰环丙胺基、嘧啶甲酰胺基或嘧啶甲酰环丙胺基中的任意一种;
R3选自氢、乙酰基、磺酸基或磷酸基中的任意一种;并且
满足在式I中,R1、R2和R3不同时为氢,R1、R2和R3不同时为自乙酰基,R1和R2不同时为苄基;在式II中,R1和R2不同时为氢或苄基。
本申请提供的具有抗炎症性肠病作用的药物,能够抑制与IBD相关的COX2的蛋白表达,具有很强的抑制炎症因子PGE2的能力,可有效减少炎症性肠病的溃疡面积、缓解症状,且无明显毒副反应,安全性高可靠。
相比现有方法中公开的杨梅醇及其衍生物在抗肿瘤方面的应用,本申请提供的具有抗炎症性肠病作用的药物开发出一种全新的用途,大大拓展了杨梅醇衍生物的应用范围。
上述COX2是诱导型酶,能被多种细胞因子和炎症递质所诱导,与炎症发生密切相关,目前已经有报道:在正常生理状态下COX2大多数不表达,一些病理状态下(如胃溃疡、炎症性肠病、结肠癌等)COX2的表达量则明显上升,PGE2是COX2下游的一个重要的炎症指标因子。
优选地,所述药物具有如下化合物A-J结构中的任意一种:
优选地,所述具有抗炎症性肠病作用的药物结构为 中的任意一种。
在本申请中,优选上述3种结构的杨梅醇的衍生物,具有更高的COX2的蛋白表达抑制率,更高的炎症因子PGE2的抑制率,抑制率可达到100%,相比于其他的杨梅醇衍生物,其抗炎效果更优异。
第二方面,本申请提供了具有式I所示结构的具有抗炎症性肠病作用的药物的制备方法,所述方法包括:
式III所示化合物杨梅醇在碱性试剂存在下与亲核试剂经过取代反应得到式I所示化合物,反应式如下:
其中,R1和R2均独立地选自氢、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、烯丙基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰基、磺酸基、磷酸基、苯甲酸基、苯甲酰胺基、苯甲酰环丙胺基、苯磺酸基、吡啶甲酰胺基、吡啶甲酰环丙胺基、嘧啶甲酰胺基或嘧啶甲酰环丙胺基中的任意一种;
R3选自氢、乙酰基、磺酸基或磷酸基中的任意一种;并且
满足R1、R2和R3不同时为氢,R1、R2和R3不同时为乙酰基,R1和R2不同时为苄基。
在本申请中,亲核试剂为与R1、R2和R3具有相同基团的卤代物或酸酐等,其反应后可得到式I结构,本领域技术人员可根据式I的结构选择亲核试剂。
优选地,所述碱性试剂包括吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合,优选为吡啶或三乙胺。
在本申请中,碱性试剂不仅仅局限于上述列举的试剂,可提供碱性环境,有利于反应正向进行的碱性试剂均可。
优选地,所述式III所示化合物杨梅醇与亲核试剂的摩尔比为1:(1-6),例如可以是1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或1:6。
在本申请中,式III所示化合物杨梅醇与亲核试剂的摩尔比决定了取代反应的过程。由于不同的亲核试剂空间位阻、电子效应不相同,因此,R1、R2、R3取代反应存在优先顺序为:一般地,优先顺序为R1>R2>R3;但是,若取代基相对应的取代试剂为酰卤,则优先顺序为R3>R1>R2;本申请在反应的过程中通过控制杨梅醇与亲核试剂的投料比,可以得到单取代或多取代的反应产物。
示例性的可以是:当反应顺序为R1>R2>R3时,杨梅醇与醋酸酐反应,控制反应的摩尔比约为1:2投料时,此时仅仅发生R1和R2位置的取代,此时可得到当杨梅醇与烯丙基溴反应时,控制反应的摩尔比为1:1投料时,此时仅发生R1位置的取代,得到的化合物为/>当反应顺序为R3>R1>R2时,杨梅醇与氯磺酸反应,控制二者反应的摩尔比约为1:1投料时,此时仅发生R3位置的取代,得到的化合物为/>
优选地,所述取代反应的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述取代反应的温度为0-80℃,例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等
优选地,所述取代反应的时间为1-30h,例如可以是1h、5h、10h、15h、20h、25h或30h等。
另外,本申请还提供了具有式I所示结构的具有抗炎症性肠病作用的药物的制备方法,所述方法包括:
式IV所示化合物在氧化剂存在下经过氧化反应得到式II所示化合物,反应式如下:
其中,R1和R2均独立地选自氢、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、烯丙基、异丁基、叔丁基、苄基、乙酰基、磺酸基、磷酸基、苯甲酸基、苯甲酰胺基、苯甲酰环丙胺基、苯磺酸基、吡啶甲酰胺基、吡啶甲酰环丙胺基、嘧啶甲酰胺基或嘧啶甲酰环丙胺基中的任意一种;并且
满足R1和R2不同时为氢或苄基。
优选地,所述式IV所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:(0.5-5),例如可以是1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5等。
优选地,所述氧化剂包括氯铬酸吡啶鎓盐、三氧化铬、臭氧、双氧水或三氧化硫任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述氧化反应的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述氧化反应的温度为0-50℃,例如可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。
优选地,所述氧化反应的时间为1-10h,例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h。
第三方面,本申请提供了一种如第一方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的药学上可接受的盐。
优选地,所述药学上可接受的盐为式I所示化合物的金属盐或式II所示化合物的金属盐。
优选地,所述金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐中的任意一种,优选为钠盐或钾盐。
第四方面,本申请提供了一种如第一方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的溶剂合物。
优选地,所述溶剂合物为式I所示化合物的水合物、式I所示化合物的醇合物、式II所示化合物的水合物或式II所示化合物的醇合物。
第五方面,本申请提供了一种如第一方面的具有抗炎症性肠病作用的药物的互变异构体或立体化学异构体。
在本申请中,互变异构体是指化学结构中双键的顺反异构,立体化学异构体是指R3基团中的各手性中心的异构。
第六方面,本申请提供了如第一方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的前药。
在本申请中,具有抗炎症性肠病作用的前药在体外无活性或活性较小,在经过体内代谢变化后释放出有活性的杨梅醇衍生物,从而发挥其作用。
第七方面,本申请提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括如第一方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物。
优选地,所述药物组合物还包括辅料。
优选地,所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述抗炎药物组合物的剂型包括口服制剂、外用制剂或肠胃外给药制剂中的任意一种。
例如在本申请中,所述药物组合物可以制备成固态、半固态、液态或气态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本申请中化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
第八方面,本申请提供了一种如第一方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物、第三方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的药学上可接受的盐、第四方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的溶剂合物、第五方面所述的具有抗炎症性肠病作用的药物的互变异构体或立体化学异构体、第六方面所述的具有抗炎症性肠病作用的前药或第七方面所述的药物组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。
相对于现有技术,本申请具有以下有益效果:
本申请提供的具有抗炎症性肠病作用的药物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、互变异构体或立体化学异构体或药物组合物对炎症性肠病能发挥良好的作用,均可开发为炎症性肠病的防治药物。本申请所提供的具有抗炎症性肠病作用的药物具有较好的成药性,可有效减少炎症性肠病的溃疡面积、缓解症状,且安全可靠,对于炎症性肠病这类需要缓解和改善症状的疾病更具有临床意义,具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是本申请实施例1化合物A核磁共振氢谱图。
图2是本申请实施例7化合物G核磁共振氢谱图。
图3是本申请实施例8化合物H核磁共振氢谱图。
图4A是本申请实施例10中化合物A对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4B是本申请实施例10中化合物B对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4C是本申请实施例10中化合物C对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4D是本申请实施例10中化合物D对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4E是本申请实施例10中化合物E对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4F是本申请实施例10中化合物F对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4G是本申请实施例10中化合物G对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图4H是本申请实施例10中化合物H对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性影响图。
图5是本申请实施例10中化合物A-H对小鼠巨噬细胞RAW264.7分泌的IL-6蛋白水平的影响图(n=3)。
图6本申请实施例10中化合物A-H对小鼠巨噬细胞RAW264.7分泌的TNF-α蛋白水平的活性影响图(n=3)。
图7本申请实施例10中化合物A、B、G和H对小鼠巨噬细胞RAW264.7分泌的PGE2的蛋白水平的影响图(n=3)。
图8本申请实施例10中化合物A、B、G和H对小鼠巨噬细胞RAW 264.7表达的COX2蛋白影响图。
图9本申请实施例10中化合物H对小鼠巨噬细胞RAW264.7表达的PGE2蛋白水平的活性比较图(n=3)。
图10本申请实施例11中化合物H对5%DSS诱导的急性IBD模型的体重变化率的影响图(n=10)(空白组vs 5%DSS***p<0.001;5%DSS vs5%DSS+5mg/kg##p<0.01)。
图11本申请实施例11中化合物H对5%DSS诱导的急性IBD模型的血清中的IL-6蛋白水平的影响图(n=10)。
图12本申请实施例11中化合物H对5%DSS诱导的急性IBD模型的DAI评分的影响图(n=10)。
图13本申请实施例11中化合物H对5%DSS诱导的急性IBD模型的结直肠病理的影响图。
图14本申请实施例11中化合物H对5%DSS诱导的急性IBD模型的结直肠MPO的影响图。
图15本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠湿重变化示意图。
图16本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠溃疡面积示意图。
图17本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠病理HE的炎症评分示意图(p<0.05vs空白#p<0.05vs 2.5%TNBS+溶媒)。
图18本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠病理HE大体损伤评分示意图(*p<0.05vs空白##p<0.01vs 2.5%TNBS+溶媒)。
图19本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠病理HE溃疡损伤评分示意图(*p<0.05vs空白#p<0.05vs 2.5%TNBS+溶媒)。
图20本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠解剖损伤示意图。
图21本申请实施例12中化合物H治疗大鼠结直肠HE病理示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本申请的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本申请,不应视为对本申请的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下方法制备5,17-二乙酰氧基杨梅醇
氮气保护下依次将杨梅醇(0.49g,1.37mmol)、二氯甲烷(30mL)及吡啶(0.32g,4.10mmol)加入100mL茄形瓶中;另取醋酸酐(0.31g,2.20mmol),以二氯甲烷(20mL)稀释,置于恒压滴液漏斗,缓慢滴入茄形瓶中,进行反应,约30min滴加完毕。体系转入60℃油浴中回流反应3h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得到5,17-二乙酰氧基杨梅醇(白色固体A,0.35g,LC-MS:m/z=443.1(M+1)+,纯度99.36%),收率58%。其核磁共振氢谱如图1所示。
实施例2
本实施例通过以下方法制备5-正丙氧基杨梅醇
氮气保护,依次将杨梅酮(0.36g,1.01mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、1-氯丙烷(0.17g,2.21mmol)及碳酸钾(0.42g,3.01mmol)加入100mL茄形瓶中。体系在100℃油浴中反应3h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得到5-正丙氧基杨梅醇(白色固体B,0.28g,LC-MS:m/z=395.6(M-H)-,99.38%),收率70%。
实施例3
本实施例通过以下方法制备5-苄氧基杨梅醇
氮气保护,依次将杨梅醇(0.36g,1.00mmol)、乙腈(10mL)、溴苄(0.38g,2.21mmol)及碳酸钾(0.42g,3.01mmol)加入100mL茄形瓶中。体系在80℃油浴中反应6h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得5-苄氧基杨梅醇(白色固体C,0.20g,LC-MS:m/z=447.6(M-H)-,98.09%),收率62%。
实施例4
本实施例通过以下方法制备5,17-二烯丙氧基杨梅醇
氮气保护,依次将杨梅醇(0.36g,1.00mmol)、乙腈(10mL)、烯丙基溴(0.27g,2.21mmol)及碳酸钾(0.42g,3.01mmol)加入100mL茄形瓶中。体系在80℃油浴中反应6h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得5,17-二烯丙氧基杨梅醇(白色固体D,0.35g,LC-MS:m/z=439.6(M-H)-,99.70%),收率79%。
实施例5
本实施例通过以下方法制备5-烯丙氧基杨梅醇
氮气保护,依次将杨梅醇(0.36g,1.00mmol)、乙腈(10mL)、烯丙基溴(0.13g,1.10mmol)及碳酸钾(0.42g,3.01mmol)加入100mL茄形瓶中。体系在60℃油浴中反应6h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得5-烯丙氧基杨梅醇(白色固体E,0.22g,LC-MS:m/z=399.2(M+H)+,96.64%),收率55%。
实施例6
本实施例通过以下方法制备5,17-烯丙氧基杨梅酮
称取5,17-二烯丙氧基杨梅醇(1.20g,2.74mmol)溶于二氯甲烷(50mL),加入氯铬酸吡啶盐(2.95g,13.69mmol),氩气保护反应1h。TLC(PE:EA=3:1)显示原料消失,停止反应,浓缩得浅棕色固体。使用快速制备色谱进行柱层析(石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,得5,17-烯丙氧基杨梅酮(白色固体F,0.71g,LC-MS:m/z=436.6(M+H)+,94.53%),收率59%。
实施例7
本实施例通过以下方法制备5-乙酰氧基杨梅醇
氮气保护,依次将杨梅醇(0.49g,1.37mmol)、二氯甲烷(30mL)及吡啶(0.32g,4.10mmol)加入100mL茄形瓶中;另取醋酸酐(0.16g,1.10mmol),以二氯甲烷(20mL)稀释,置于恒压滴液漏斗,缓慢滴入茄形瓶中,进行反应,约30min滴加完毕。体系转入60℃油浴中回流反应3h,取反应液送检LC-MS。反应液使用制备液相色谱分离(流动相:石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,合并接收液,旋干溶剂得5-乙酰氧基杨梅醇(白色固体G,0.32g,LC-MS:m/z=400.7(M+H)+,94.67%),收率80%。其核磁共振氢谱如图2所示。
实施例8
本实施例通过以下方法制备11-磺酰氧基杨梅醇
称取杨梅醇(0.36g,1.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL),加入三乙胺(0.24g,3.01mmol)。冰浴,滴加氯磺酸(0.18g,1.51mmol)和二氯甲烷(10mL)溶液,15min滴完,反应16h以上。TLC(PE:EA=3:1)显示原料消失。加入硅胶(100-200目,3g)拌样,使用快速制备色谱进行柱层析(流动相:二氯甲烷-MeOH:0-15%)梯度洗脱,旋干溶剂得11-磺酰氧基杨梅醇(白色固体H,0.38g,LC-MS:m/z=436.7(M-H)-,97.82%),收率86%。其核磁共振氢谱如图3所示。
实施例9
本实施例通过以下方法制备5,17-二乙酰氧基杨梅酮
将5,17-二乙酰氧基杨梅醇(0.36g,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入氯铬酸吡啶盐(1.29g,6.00mmol),氩气保护反应1h。TLC(PE:EA=5:1)显示原料消失,停止反应,浓缩得浅棕色固体。使用快速制备色谱进行柱层析(石油醚-乙酸乙酯:0-35%)梯度洗脱,得5,17-二乙酰氧基杨梅酮(白色固体J,0.32g,LC-MS:m/z=463.2(M+23)+,94.53%),收率94%。
实施例10
在本实施例中,将实施例1-8制备的化合物A-H进行体外抗炎活性测试
杨梅醇衍生物对细菌脂多糖(以下简称LPS)刺激诱导的小鼠巨噬细胞株RAW264.7所分泌的IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达影响:取预先制备好的细胞悬液,以15000个细胞/孔、100μl/孔接种96孔板,置37℃、5%CO2培养箱中培养过夜,细胞汇集80%,弃去原有培养液,每孔加配制好的不同浓度的受试药液100μL,加药培养1h后加入LPS溶液,培养体系中LPS终浓度为100ng/mL。各浓度设平行3孔,同时设细胞对照组(无药、无溶媒)、以及空白培养基对照组(无细胞,调零孔),继续培养24h。吸取细胞培养上清,采用R&DELISA检测试剂盒(M6000B;MTA00B;VAL601),检测各组的IL-6、TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达。
图4示出了各杨梅醇衍生物(即化合物A-H)对小鼠巨噬细胞RAW 264.7的增殖活性影响。由图4的结果可以看出,部分化合物A(40μM)、B(30μM)、C(30μM)、D(30μM)、E(30μM)、F(80μM)、G(40μM)、H(80μM)对小鼠巨噬细胞RAW264.7的增殖活性没有明显影响(n=3),后续抗炎活性均在该药物浓度或以下浓度所进行。
在细胞实验中,n为实验次数,每次有3个复孔(重复数);在动物实验中,n为每组动物的只数(样本量)。
图5、图6和图7示出了杨梅醇衍生物对小鼠巨噬细胞RAW 264.7的抗炎活性影响(n=3)。
由图5的结果可以看出,所有杨梅醇衍生物表现出具有对LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞分泌的IL-6抑制作用,部分化合物如A、B、G、H具有很强的抑制LPS刺激RAW264.7细胞IL-6分泌的作用,说明其可能具有对炎症性肠病病人血清或肠道局部的炎症具有抑制作用。
由图6的结果可以看出,部分杨梅醇衍生物表现出具有显著的对LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞分泌的TNF-α抑制作用,说明其可能具有对炎症性肠病病人血清或肠道局部的炎症具有抑制作用。
由图7的结果可以看出,部分杨梅醇衍生物(A、B、G、H)具有显著的对LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞分泌的PGE2抑制作用,说明其可能对炎症性肠病人血清或肠道局部的炎症具有抑制的作用。
由图8的结果可以看出,杨梅醇及其部分衍生物(A、B、G、H)能够抑制与IBD相关的COX2的蛋白表达,衍生物G和H的抑制效果优于杨梅醇。
由图9的结果可以看出,杨梅醇及其衍生物A、B、G和H具有很强的抑制炎症因子PGE2的能力,从图中可以看出,衍生物H抑制PGE2的活性具有良好的剂量依赖性,且在20μM剂量下,衍生物H的抑制效果优于杨梅醇。
杨梅醇及化合物H对LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7分泌的PGE2抑制作用如下表1所示:
表1
PGE2(pg/mL) | |
对照组 | -407.37±57.67 |
LPS | 1154.90±84.20 |
LPS+H-10μM | 804.30±18.46 |
LPS+H-20μM | 604.66±97.52 |
LPS+H-30μM | 448.16±55.26 |
LPS+H-40μM | 289.30±109.41 |
LPS+H-60μM | -82.01±357.30 |
LPS+H-80μM | -338.14±138.40 |
LPS+杨梅醇-20μM | 904.98±18.02 |
实施例11
在本实施例中,将杨梅醇衍生物化合物H在体内对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD小鼠体内模型的药效学活性进行测试
SPF级别C57BL/6小鼠,雌性,6~8周龄,适应性饲养3~7天后,以5%葡聚糖硫酸钠(DSS)水溶液饲喂小鼠,采取自由饮水的方式饲喂(day0),每2天更换一次新鲜的DSS水溶液,自由饮DSS水溶液7天(day7)后,更换新鲜的纯化水饲喂。在造模4天后,于造模第5天开始进行给药,以尾静脉给药,分别给予动物5mg/kg、2.5mg/kg、1.25mg/kg药物进行治疗。连续给药4天,然后观察1天,最后一次给药24小时后结束实验。
检测指标:观察及每天记录各组动物体重,同时收集每只动物粪便,检测便隐血情况,如不能判断明显便血,则用隐血检测试剂盒确认隐血情况,记录在实验记录纸上,并拍照记录。待实验结束时,收集动物血清,检测血液中IL-6的表达。同时对每只动物的粪便性状、隐血情况、体重变化率进行评分,所得分数相加的改制动物的DAI分数。收集动物结直肠组织样本,进行后续病理学以及组织内的MPO等检测。
由图10的结果可以看出,杨梅醇衍生物H表现出对5%DSS诱导的小鼠急性IBD模型体重下降趋势具有减缓的作用。说明其具有改善炎症性肠病病人体重减轻的作用。
由图11的结果可以看出,杨梅醇衍生物H表现出显著的抗炎作用,说明其具有改善炎症性肠病病人炎症反应的作用。
由图12的结果可以看出,杨梅醇衍生物H表现出显著的降低小鼠DAI评分的作用,说明其具有改善炎症性肠病病人整体疾病状态,具有改善病症的作用。
由图13的结果可以看出,杨梅醇衍生物H表现出显著的修复5%DSS对C57BL/6小鼠肠道粘膜损伤的作用,说明其具有改善炎症性肠病病人肠道损伤的作用。
由图14的结果可以看出,杨梅醇衍生物H具有一定改善5%DSS造成的小鼠结直肠部位氧化损伤的作用。
实施例12
在本实施例中,对化合物H在体内对2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的IBD大鼠体内模型的药效学活性进行测试。
试验方法:SPF级别SD大鼠,雌性,180~200g,适应性饲养5~7天后,开始造模,造模时首先麻醉大鼠,将预先标记好的猫导尿管穿过肛门进入结肠8厘米,然后慢慢地将250μL的2.5%(wt/vol)TNBS溶液注入结肠的内腔并倒置大鼠1分钟,1分钟后从肠道缓慢取出导管,将鼠头朝下放置1分钟然后将鼠放回笼子里,空白组大鼠给予相同体积的生理盐水。造模第二天即D1以灌胃方式进行给予,连续给药6天。
检测指标:观察及每天记录各组动物体重,实验开始即收集每只动物粪便,检测便隐血情况,如不能判断明显便血,则用隐血检测试剂盒确认隐血情况,记录在实验记录纸上,并拍照记录。待实验结束时,对每只动物的粪便性状、隐血情况、体重变化率进行评分,所得分数相加得最终每只动物的DAI分数。收集动物结直肠组织样本,并称量湿重,进行后续病理学检测。
实验结果显示:2.5%TNBS处理大鼠后大鼠肠湿重较与空白组与治疗组均有增加,但都无统计学差异,但是H-12.5mg/kg给药组具有减轻大鼠水肿的趋势(图15所示)。
实验结果:口服12.5mg/kg-H具有显著缩小2.5%TNBS诱导的IBD模型结直肠溃疡面积的作用(图16所示),在该指标上疗效比5-氨基水杨酸(5-ASA)略好。
实验结果:口服12.5mg/kg-H具有显著降低2.5%TNBS诱导的IBD模型结直肠炎症水平的趋势,在该指标上疗效与5-氨基水杨酸(5-ASA)相当(图17所示)。
实验结果:口服12.5mg/kg-H具有显著降低2.5%TNBS诱导的IBD模型结直肠大体损伤水平的作用,在该指标上疗效与5-氨基水杨酸(5-ASA)相当(图18所示)。
实验结果:口服12.5mg/kg-H具有显著降低2.5%TNBS诱导的IBD模型结直肠溃疡损伤评分的作用,在该指标上疗效比5-氨基水杨酸(5-ASA)要略好(图19所示)。
实验结果:口服12.5mg/kg-H、25mg/kg-H具有降低2.5%TNBS诱导的IBD模型结直肠溃疡损伤的作用(图20和图21所示)。
病理观察结果显示:口服12.5mg/kg-H具有显著缓解2.5%TNBS诱导的IBD模型大鼠结直肠炎症评分的作用(图17所示)、具有显著缩小2.5%TNBS诱导的IBD模型大鼠结直肠整体损伤程度的疗效(图18所示)、具有显著缓解2.5%TNBS诱导的IBD模型大鼠损伤严重程度的疗效(图19、图20和图21所示)。
综合以上实验结果,说明杨梅醇衍生物化合物H具有良好的抗炎症性肠病的作用。
实施例13
在本实施例中,对化合物A、B、G和化合物H的急性毒性进行考测试,具体步骤如下:
实验方法:采用SD大鼠30只,雌雄各半,分组时体重均数为雌性160~200g、雄性180~220g,个体体重应在平均体重±20%范围内。试验前动物需先适应环境至少5天,选择健康(雌性须未孕)大鼠作为受试动物。适应期的主要检查内容:是否与订购时要求的质量指标一致;一般状态检查;体重是否达到试验要求的体重范围。不合格的异常动物不纳入本试验。大鼠尾口服单次给药,给予低、中、高剂量,根据空白制剂预实验,剂量调整分别为100mg/kg、300mg/kg、1000mg/kg,另设对照组,口服等体积的溶媒。
观察方法:(1)一般状态观察:观察大鼠外观体征、给药部位(有无出血、红肿、瘀紫、硬结、化脓、溃烂)、被毛、一般行为活动、精神状态、腺体分泌、皮肤和粘膜颜色、呼吸状态、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其它毒性症状;每次给药后约0~2小时、4~6小时各观察1次;若有毒性症状可增加观察次数。(2)大体解剖观察:于试验第14天将各组所有存活大鼠解剖观察,并对给药部位及大体解剖,观察发现可能与供试品相关的异常脏器组织进行拍照记录。(3)濒死动物的处置:记录大鼠状态及观察时间,测定体重。(4)死亡动物的处置:记录大鼠死亡时间或发现死亡时间,测定体重后迅速解剖进行大体观察,并推测其死因。对化合物A、B、C和H的急性毒性剂量及结果如下表2所示:
表2
实验结果:SD大鼠单次灌胃给予上述化合物后未出现明显毒副作用,未见明显体重下降和饮食量下降趋势。说明杨梅醇衍生物的单次急性毒性耐受量MTD>1000mg/kg,其中H的MTD>1500mg/kg。
综合本申请的上述实施例,可以看出,本申请具有抗炎症性肠病作用的药物,合成原料取自天然产物,绿色环保,合成工艺过程简单,易于控制;从药效实验来看,该类化合物可以广泛用作治疗炎症性肠炎(IBD)疾病的药物,并且未见明显副作用,应用前景广阔。
申请人声明,本申请通过上述实施例来说明本申请的具有抗炎症性肠病作用的药物及其制备方法和应用,但本申请并不局限于上述工艺步骤,即不意味着本申请必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本申请的任何改进,对本申请所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本申请的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物在制备治疗炎症性肠病药物中的应用,其特征在于,所述化合物为如下化合物中的任意一种:
2.根据权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,其中,所述药学上可接受的盐为所述化合物的金属盐。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述金属盐为钠盐或钾盐。
6.根据权利要求1所述的化合物的互变异构体或立体化学异构体在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。
7.一种药物组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的应用,其包括如权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,其中,所述药物组合物还包括辅料。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述辅料为调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述抗炎症性肠病药物组合物的剂型为口服制剂、外用制剂或肠胃外给药制剂中的任意一种。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1646473A (zh) * | 2002-04-17 | 2005-07-27 | 北卡罗来纳查佩尔山大学 | 新的姜黄素类似物和其用途 |
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Alnuheptanoid B: a new cyclic diarylheptanoid from Alnus japonica stem bark.;Ibrahim, Sabrin R. M. 等;《Records of Natural Products》;20161231;第10卷(第3期);362-368 * |
Anti-Inflammatory Constituents from the Branches of Pourthiaea villosa (Thunb.);Decne. Ko, Ha Na 等;《Bulletin of the Korean Chemical Society》;20170614;第38卷(第7期);711-715 * |
Cyclization of 1, 7-diarylheptanoids through oxidative, reductive, and photochemical radical processes: total synthesis of the m, m-bridged biaryls myricanone and (±)-myricanol, and a related diaryl ether.;WHITING, DONALD A等;《Tetrahedron Letters》;19781231;第19卷(第26期);2335 - 2338 * |
Diarylheptanoid sulfates and related compounds from Myrica rubra bark.;YOSHIMURA, MORIO等;《Journal of Natural Products》;20121015;第75卷(第10期);1798 - 1802 * |
Total syntheses of the meta, meta-bridged biphenyls (±)-myricanol and myricanone, and of an isomeric biphenyl ether, a 14-oxa[7, l]metaparacyclophane.;WHITING, DONALD A等;《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999)》;19800101(第2期);623 - 628 * |
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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