DK149769B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149769B DK149769B DK248181AA DK248181A DK149769B DK 149769 B DK149769 B DK 149769B DK 248181A A DK248181A A DK 248181AA DK 248181 A DK248181 A DK 248181A DK 149769 B DK149769 B DK 149769B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- carboxylic acid
- aminomethyl
- compound
- cyclohexane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- -1 AMINOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004727 Noryl Substances 0.000 description 1
- 229920001207 Noryl Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 149769
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til'fremstilling af en hidtil ukendt trans-4-[N-(substitueret-benzyliden)aminomethyl]-cyklohexan-1-carboxylsyre med den almene formel: m n 10 hvori X er hydroxyl, Y er methoxy, og m og n hver er 0 eller helt tal fra 1 til 5, og m + n er helt tal fra 1 til 5 eller et alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumsalt eller en Cj-Cg-alkylester deraf,forudsat at den substituerede ben-zylidengruppe ikke er 3,4-dihydroxybenzyliden.
15 .
Nævnte salte kan således således f.eks. være natriumsalt, kaliumsalt, calsiumsalt, magnesiumsalt, ammoniumsalt eller primært, sekundært, tertiært eller kvaternært ammoniumsalt.
Nævnte estere kan f.eks. være en methyl-, ethyl- eller n- eller 20 isopropylester.
De hidtil ukendte forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man omsætter en benzaldehydforbindelse med den almene formel (II): 25 joV— h (II)
Yn m n 30 hvori X, Y, m og n har de ovenfor anførte betydninger med undtagelse af 3,4-dihydroxybenzaldehyd, med trans-4-amino-methylcyklohexan-1-carboxylsyre eller en C^-C^-alkylester deraf og om nødvendigt neutraliserer den derved opnåede syre med en base til dannelse af et alkalimetal-, jordalkalimetal-eller ammoniumsalt deraf.
2 U9769
Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (II) og trans-4-amincrnethyl= cyklohexari-l-cårboxylsyrén. eller en ester heraf gennemføres i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur under 150°C, fortrinsvis ved 0-120°C under en atmosfære af inaktiv gas. Ved en tempe-5 ratur over 150°C falder udbyttet af det ønskede produkt på grund af forskellige sidereaktioner. Der kan anvendes et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel til reaktionen, hvis blot det ikke deltager i reaktionen. En lavere alkohol, såsom methanol eller ethanol, benzen, toluen, dimethylformamid, acetonitril 10 eller lignende, anvendes hensigtsmæssigt ved omsætningen.
Da der under reaktionen foregår en dehydratisering, gennemføres reaktionen i nærværelse af dehydratiseringsmiddel, eller medens man fjerner det under reaktionen dannede vand ved tilbage-15 svalingen af opløsningsmidlet. Et anhydrid af en lavere alkohol, såsom vandfri methanol eller ethanol, kan anvendes som opløsningsmiddel og samtidigt som dehydratiseringsmiddel.
Forbindelser med formlen (I) (syre eller esterform) isoleres 20 ved at reaktionsblandingen efter reaktionen behandles ifølge en kendt metode.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser af saltform fremstilles ved hjælp af den sædvanlige fremgangsmåde til 25 neutralisation ved anvendelse af en base, såsom et hydroxid, carbonat eller bicarbonat af et alkalimetal- eller jordalkali-metal, f.eks. natrium, kalium, calcium eller magnesium, etc., ammoniak eller primær, sekundær eller tertiær amin eller kvaternær ammoniumsalt. Der opnås f.eks. et natriumsalt ved at neutra-30 lisere den fremstillede forbindelse (syreform) opnået ved hjælp af den ovennævnte reaktion med en alkoholisk eller vandig opløsning af natriumhydroxid under en atmosfære af inaktiv gas ved en temperatur under 100°C, sædvanligvis ved 0-50°C.
35 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en hæmmende virkning på blodpladeaggregation og/eller bevægelsen af polynuclære leukocytter og en lav akut giftighed, som vist 149769 3 i eksempel 10. De omhandlede forbindelser er følgelig nyttige som lægemiddel mod forskellige sygdomme, såsom inflammation, thrombose, encephalorrhagi, hypertension, astma eller cancer, etc., specielt mod kroniske sygdomme, såsom rheumatisme eller 5 systemisk lupus erythematosus (SLE).
Forbindelserne kan administreres peroralt, rektalt eller ved injektion i forskellige doseringsformer som et præparat sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof.
10 I disse tilfælde kan der som aktiv bestanddel af et farmaceutisk produkt anvendes en blanding af to eller flere af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eller en blanding af en eller flere sådanne forbindelser med andre farmaceutisk aktive stoffer.
15
Præparatets doseringsform kan være som tablet, tablet til at tage under tungen, pulver, kapsel, sugetablet, vandig eller olieagtig opløsning, suspension, emulsion, sirup, vandig eller olieagtigt injektionspræparat. Et eksempel på den ovennævnte 20 bærer er vand, gelatine, lactose, stivelse, pektin, magnesium- stearat, stearinsyre, talkum, vegetabilsk olie, gummi arabicum, polyalkylenglycol, vaseline, sorbintantrioleat, polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, alkylphenol, alifatiske alkoholer, poly-vinylpyrrolidon eller lignende. 1 præparatet kan der om nød-25 vendigt også indgå blødgøringsmiddel, aromastof, farvende middel, konserveringsmiddel, salt til osmoseregulering eller puffer, dvs. sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer.
Indholdet af forbindelserne i det farmaceutiske præparat kan 30 varieres passende, men det udgør 0,01-100 vægt%/ fortrinsvis 0,05-80 vægt% af præparatet.
Det farmaceutiske præparat administreres til et menneske eller dyr parenteralt, f.eks. rektalt ved injektion (hypodermisk, 35 intramuskulært eller intravenøst eller ved infusion), fortrins vis peroralt (f.eks. sublingualt, etc.).
. 4 .
(' 149769
Doseringsmængden af det farmaceutiske præparat er 0,1-500 mg, fortrinsvis 0,5-200 mg per dag per 1 kg legemsvægt i tilfældet 5 af peroral administration til et menneske og 0,01-200 mg, fortrinsvis 0,1-100 mg i tilfældet af parenteralt administration, og de farmaceutiske præparater administreres en eller fire gange dagligt. Den anvendte dosis af det farmaceutiske præparat afhænger imidlertid af alder, individuelle forhold, sygdoms-^ karakter, etc. hos menneske eller dyr, og der kan anvendes en dosis inden for det ovenfor anførte interval.
Opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.
15
Eksempel 1
Fremstilling af trans-4-[N-(2!-hydroxybenzyliden) amino= methyl]cyklohexan-l-carboxylsyre 1,550 g (12,7 mmol) 2-hydroxybenzaldehyd blev opløst i 30 ml 20 dehydratiseret og renset methanol, og den resulterende opløsning blev dryppet i 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminomethyl= cyklohexan-l-carboxylsyre under atmosfærisk nitrogen, og den resulterede blandede opløsning blev tilbagesvalet under omrøring i 3 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 25 stuetemperatur blev det udfældede gule krystallinske materiale filtreret fra, vasket med methanol og vakuumtørret.
Der blev opnået 2,62 g trans-4-[N-=-( 2'-hydroxybenzyliden).-aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre i et udbytte på 83,6%.
De karakteristiske data for den ifølge opfindelsen opnåede 30 forbindelse var som følger: 5 (1) smp.: 151-153°C (målt ved hjælp af kapillarmetoden), (2) grundstofanalyse; C(%) H (%). N (%) teoretisk: 68,94 7,33 5f36 5 eksperimentelt; 69,1 7,2 5,4 (3) kernemagnetisk resonans-(NMRl spektrum i dimethyl= sulfoxid; δ = 0,95 - 2,0 (9H, m/, 2,0 - 2,15 (1H1, 3,45 (2H, d), 6,65 (IH), 10 6,94 (IH), 7,30 (IH), 7,42 (IH), 8,50 (IH), 13,0 (IH).
Eksempel 2
Fremstilling af natrium-trans·^-[N-(2'^hydroxybenzyliden)-15 aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylat 1,305 g (5 mmol) af det i eksempel 1 opnåede trans-4-[N-(2f-hydroxybenzyliden). aminomethyl] cyklohexan-l-carboxylsyre blev under en nitrogenatmosfære sat til 50 ml (5 mmol) 0,1 N vandig opløsning af natriumhydroxid, og den resulte-20 rende blanding blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur til opnåelse af en gul opløsning. Den gule opløsning blev filtreret og derpå frysetørret, og der blev opnået 1,42 g natrium-trans-4-[N-(2!-hydroxybenzyliden)aminomethyl]-cyklohexan-l-carboxylat.
25 De karakteristiske data for det således opnåede natriumsalt var som følger: 1 2 smp.: over 230°C (målt ved hjælp af kapillarmetoden), 2 grundstofanalyse: 149769 6 C(%) Η (%) N(%) teoretisk: 68,63 6,78 4,71 eksperimentelt: 64,0 6,9 4,9 (3) Infrarødt (IR) absorptionsspektrum: 5 v (cm*"1) = 3400, 2920, 1633, 1620, 1580, 1540, 1500, 1420, 1290, 1048, 858, 752.
Eksempel 3
Fremstilling af trans-4-[Kr-(41 -hydroxybenzyliden) -20 ami nornethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre
Reaktionen mellem 1,550 g (12,7 arnol) 4-hydroxybenzaldehyd og 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminomethylcyklohexan-1-carboxy1= syre blev gennemført under tilbagesvaling i 5 timer i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne metode, og der 25 blev opnået 1,26 g trans-4-[N-(4'-hydroxybenzyliden)amino= methyl]cyklohexan-l-carboxylsyre i form af orange krystaller i et udbytte på 38,0%,
De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: 30 (1) smp.; 208°C under dekomponering (målt ved hjælp af kapillarmetoden), (2) grundstofanalyse: C(%1 H(%) N(%) teoretisk: 68,94 7,33 5,36
eksperimentelt: 64,0 7,1 5,5Q
(3) NMR-spektrum; 35 5 = 0,9 - 2,0 (9H, ml, 2,1 - 2,2 (1H1, 3,35 (,2g, dl, 6,80 (2H, db 7,55 (2H, d), 8,12 (IH, s).
149769 7
Eksempel 4
Fremstilling af trans··^- [Ν~(2 > ,3 '-dihydroxybenzyliden)-ami norne thyl ] c’yklohexa’n-l-carboxylsyre og natriumsalt deraf
Reaktionen mellem 1,753 g (12,7 utnol) 2,3-dihydroxybenzaldehyd 5 og 1,994 g (12, 7 mmol) trans^4-aminomethylcyklohexan-l-carboxylsyre blev gennemført i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, og der blev opnået 2,53 g trans-4- [N- (2^31 -dihydroxybenzyliden).aminomethyl] -cyklohexan-l-=-carboxylsyre i form af gule krystaller med 10 et udbytte på 71,9%,
De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: (1) smp.: 190-192°C (målt ved hjælp af kapillarmetodenl (2) grundstofanalyse: 15 C(%) H(%} N (%} teoretisk: 64,97 6,91 5,05 eksperimentelt 64,6 6,9 4,9 (3) NMR-spektrum; δ = 0,97 - 2,00 (9H, m), 2,15 (IH), 20 3,65 (2H, d), 4,04 (2H), 6,53 - 6,88 (3H1, 8,45 (IH),.
Den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse blev yderligere neutraliseret med det ækvivalente natriumhydroxid til opnåelse af natrium-trans-4-[N-(2-,3!-dihydroxybenzyliden)-25 aminomethylJ cyklohexan-l-carboxylat.
8 148769
Eksempel 5
Fremstilling af trans-4-[N-(21,41-dihydroxybenzyliden)-aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre
Reaktionen mellem 1,753 g (12,7 nrool) 2,4-dihydroxybenzaldehyd 5 og 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminomethylcyklohexan-l- qarboxylsyre blev gennemført i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1, og der blev opnået 3,02 g trans- 4-[N-(2',4'-dihydroxybenzyliden)aminomethyl]cyklohexan-1-carboxylsyre i form af orangegule krystaller med et udbytte 10 på 85,8%.
De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: (1) smp.: 225°C under dekomponering-'målt ved hjælp af kapillarmetoden), (2) grundstofarialyse: 15 C(%) H (%) N(%) teoretisk: 64,97 6,91 5,05 eksperimentelt: 64,5 7,1 5,3 (3) NMR-spektrum: δ = 1,06 - 1,85 (9H, m) , 2,01 (IH)., 20 2,52 (2H), 3,39 (2H), 6.17 (IH), 6,28 (Iff), 7.17 (IH), 8,29 (IH), 10 - 12 (IH).
Eksempel 6 25 Fremstilling af trans-4-[N- (2 t-methoxybenzyliden).amino= methyl]cyklohexan-l-carboxylsyre og natriumsalt deraf
Reaktionen mellem 1,727 g(12,7 ntnol) 2-methoxybenzaldehyd og 1,994 g (12,7 mmol) trans-4-aminomethylcyklohexan-l-carboxyl= 9 1A9769 syre blev gennemført i overensstemmelse med den i eksempel 1 beskrevne metode, og der blev opnået 2,21 g trans-4-[N-(2'-methoxybenzyliden)aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre i form af farveløse krystaller med et udbytte på 63,3%.
5 De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: (1) smp.: 174-175°C (målt ved hjælp af kapillarmetoden), (2) grundstofanalyse: C(%) H (%) N (%).
teoretisk: 69,79 7,69 5,09 eksperimentelt 69,7 7,9 5,2 (3) NMR'spektrum: 6 = 0,90 - 1,98 (9H, m) , 2,10 (IH)., 3,49 (2H, d), 3,83 (3H, s), 15 6,99 (IH), 7,22 (IH), 7,46 (IH), 7,83 (IH), 8,58 (IH).
Natriumsaltet af den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse blev desuden fremstillet ved at neutralisere 20 med den ækvivalente mængde natriumhydroxid og sintret ved ca. 170°C.
Eksempel 7
Fremstilling af trans-4-[N-(31,4'-dimethoxybenzyliden)-aminomethyl]cyklohexan-i-carboxylsyre 25 Reaktionen af 2,12 g (12,72 mmol) 3,4-dimethoxybenzaldehyd med 2,00 g (12,72 mmol) trans-4-aminomethylcyklohexan-l-carboxylsyre blev gennemført i methanol i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 1, og der blev opnået 2,45 g trans-4-[Ν'(3',4'-dimethoxybenzyliden)aminomethyl]- 149769 ίο cyklohexan-l-carboxylsyre i form af farveløse krystalspåner med et udbytte på 63,1%.
De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: 5 (1) smp.: 196-199°C (målt ved hjælp af varm-plade-metoden), (2) grundstofanalyse: C(%) H (%) N(%) teoretisk: 66,86 7,59 4,59 eksperimentelt: 66,6 7,5 4,6 10 (3) NMR-spektrum: δ = 1,02 - 1,83 (9H, m), 1,90 - 2,18 (IH), 3,37 (2H, d), 3,79 (6H, s), 6,99 (IH, d), 7,24 (IH, d), 7,34 (IH, s), 8,17 (IH, s).
15 Eksempel 8
Fremstilling af trans-4-[N-(31 2, 4', 5'-trimethoxybenzyliden)-aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre
Reaktionen mellem 2,49 (12,72 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd og 2,00 g (12,72 mmol) trans-4-aminomethylcyklohexan-l-20 carboxylsyre blev gennemført i 60 ml methanol under tilbage svaling i 6,5 timer i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 1, og der blev opnået 3,32 g trans-4-[N-(31,4 *,5 *-trimethoxybenzyliden)aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre i form af farveløse krystalnåle med et udbytte 25 på 77,8%.
De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: smp.: 176-180°C (målt ved hjælp af varm-plade-metoden), 2 grundstofanalyse: 149769 11 C(%) H(%) N (%} teoretisk: 64,46 7,51 4,18 eksperimentelt: 64,3 7,5 4,1 (3) NMR-spektrum: 5 6 = 1,00 - 1,90 (9H, m), 2,00 - 2,15 (IH), 3,40 (2H, d), 3,70 (3H, s}, 3,81 (6H, s), 7,06 (2H, si, 8,18 (IH, s) .
Eksempel 9 10 Fremstilling af trans-4-[N^(31-methoxy-41-hydroxybenzyliden)-aminomethyl] cyklohexan-l-carboxylsyre
Reaktionen mellem 12,7 mmol 3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyd og 12,7 mmol trans-4-aminomethylcyklohexan-l-carboxylsyre blev gennemført i 60 .ml methanol i 10 timer i overensstemmelse 15 med fremgangsmåden fra eksempel 1. Reaktionsopløsningen blev filtreret,og methanol blev afdampet ved 110-120°C under reduceret tryk i 5 timer. Der blev opnået et gult pulver af trans-4-[N-(3'-methoxy-41-hydroxybenzyliden)aminomethyl]-cyklohexan-l-carboxylsyre med et udbytte på 80,2%.
20 De karakteristiske data for den således ifølge opfindelsen opnåede forbindelse var som følger: (1) snp.: 205-206°C under dekomponering (målt ved hjasip af kapillarmetoden), (2) grundstofanalyse: C(%) H(%) N(%) 25 teoretisk: 65,96 7,27 4,81 eksperimentelt 65,4 7,3 4,5 (3) IR-absorptionsspektrum vist i figur.
149769 12
Eksempel 10
Undersøgelse af farmakologiske virkninger og akut toksicitet
Farmakologiske virkninger og akut toksicitet af en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse blev undersøgt. I det 5 følgende er angivet de undersøgte prøver:
Prøve I: Natrium-trans-4-[N-(21-hydroxybenzyliden)amino= methyl]cyklohexan-l-carboxylat, der blev opnået i eksempel 2, II: Natrium-trans-4-[N-(2*,3'-dihydroxybenzyliden)amino= 10 methyl]cyklohexan-l-carboxylat, der blev opnået i eksempel 4, III: Natriumaalt af trans-4- [N- (2' ,4'-dihydroxybenzyliden) -aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre, der blev opnået i eksempel 5, 15 IV: Natrium-trans-4-[N-(2'-methoxybenzyliden)amino= methylJcyklohexan-l-carboxylat, der blev opnået i eksempel 6,
Sammenligningsprøve V: Indomethacin, VI: Romochlorcyklicin.
20 Sammenligningsprøverne V og VI, der har lignende farmakologiske virkninger som en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse, er i handelen i Japan.
Undersøgelsen blev gennemført i overensstemmelse med de herefter beskrevne metoder.
149769 13 (1) Metode til undersøgelse af hæmmende virkning på blod-pladeaggregation
Blodpladerig kanin-plasma (PRP blev anvendt til aggregationsundersøgelser. PRP blev fremstillet ved at centrifugere 5 blod opsamlet fra ørevenen på kanin og fortyndet til talkoncentration 300.000/μ1 med blodpladefattig plasma. Blod-pladeaggregation blev fremkaldt ved hjælp af natriumarachi= donat og overvåget (målt) med en fire-kanals-blodplade= aggregations-tracer PAT 4A (Niko Bioscience Co., Japan).
10 Aggregations-tracer-rør indeholdende 230 jil PRP blev forinkuberet ved 37°C i 5 min. ved hver prøve.
(2) Metode til undersøgelse af inhiberende virkning på bevægelse af polynuclære leukocytter
Bevægelse af polynuclære leukocytter hos rotte blev undersøgt 15 ved hjælp af Boyden-metoden (jvf. Japanese J. Clin. Med., 27(9), 172 (1969)) på følgende måde: Bn blanding af 10 volumen-dele kulturfiltrat af E. coli og 1 volumendel serum blev inkuberet ved 37°C i 1 time og fortyndet til 5 gange volumenet med fysiologisk saltopløsning, og den 20 resulterende blanding blev anvendt som tiltrækningsmiddel.
Efter forinkubering af den polynuclære leukocytsuspension med hver prøve i 10 min. blev de polynuclære leukocytters bevægelse undersøgt.
(3) Metode til undersøgelse for akut toksicitet 25 Akut toksicitet blev undersøgt ved peroralt at administrere en vandig opløsning af hver prøve til JCL-ICR hunmus 5-6 uger efter fødselen.
Resultaterne er angivet i tabellen.
149769 14
pH
•Η O' (!) +1 fi i β •η β a ¾ -- iti o <u 8 β d in m 43 S C g
— ~ >1 S
O' O'
M -H O' o tJ
i \ o o o o oo OSqjTO
Λ! O' o o o o mm β -H
0 -P B o o o o m fB β m <» 4-1 Q) ^ cm ro ro ro 4J ,¾ ra . o 4-i jo/*/^ tn β q) to 4-1 -H O C Ό -ri O) >
3 ϋ m h>mqM
ΛΉ P 3 HH «Ί ri! ω β «4 <U (1) 0,44 T3 cn η β a μ β
----·Η Φ > S <U
04 4-> Μ φ > Ό —g .® Λί ιη 3- Ο) θ' * ~ > ® 3 Μ g Ο (0004«» ΟΙ Ο Ό- β Ο 0,γΙ α) β ο σι ο σι σι t^o β O' ιμ 44 05 * οι ο) ο Η η a t n 0 tn Η+ι Η (Ο^-,^Όβ 0)4-1 ft ϋ d° S „ 6 « o s £(0-¾¾ >03- Χί H iq Ό Λ 0) ,¾ σι ιο 04 θ' ΐ0)Ο Λ(0β β 3 ο ro Ο «» 04 (400 1)4¾ ί4θ,+1 0) ο β ο οι-η tn θ>
1) Η Η αϊ +J > W
0 — Λ θ' ο) Ό > H4 α) s ι β Μ t n
β 3 +> ·Η 4J ' S
j ό pa a w 2 S c ~ & Η ns Τ-4 3 β ε Q) ου> ® β ϋ om04o ο οο β ο Β ο ιηφ
< ¢3 ο 04 γ-η «» 0¾ ί β QH
Ε4 tri β Η ·Η ·Η ο ^ _ |J1 >, -Ρ 43 Μ ,¾ ^ θ' ΰ r4 β 0 Ο Μ 4 0 Μ H) >4 ^ ffl\ so, s £ ϋ S'
S3 β β β > 0) S
Bi« οοοο om (i) g · tu j: ο Ϊ33 fd *—I Ή 0 3 Ή Ό β β ·η a ό ro tu ο β 3 β 0) Μ 4-1 ίΒ > ·Η 0) -----(d Ο > Η 43 0) β ο in n Φ β 44 «» 4J 0) Ό <u in >44 -14 44 ¾1 ,—i Ό n) Ό β 44 Ό Ή βΗ 5 <U Μ >, 1 ο Ο -Η .—. > Β U Η ' ο) -η a ο ο g <» α> ο ® Ό 4J 3 Ο 13 1-4 Ο 4J β^Όΐ
β - . τ GoO'fid'O
Η θ' Ο I Ο 2 ΙΟ Ο) Η ’S 0) Q) ·Η -Ρ a 0) Ο οοοο m ο α - to ο η a ιϋ OHO 0(400 - ο 0 O' r-4 1—I I—1 I—t -» Οι—I -—- - - Η ΟΏ Λ Ο. Λ Η 04 Π EQ β Η _ β φ φ -μ > Η 0 & Η Η > Η β β ΗΗΗΗ>> Ό ft 0 __ft
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af trans- 4-[N-(substitueret-benzyliden)-aminomethyl]cyklohexan-l-carboxylsyre med den almene formel (I): CH = N - CH2—^ ^-COH (I) X ' Y m n hvori X er hydroxyl, Y er methoxy, og m og n hver er 0 eller helt tal fra 1 til 5, og m + n er helt tal fra 1 til 5 eller et alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumsalt eller en Cj-C^-alkylester deraf, forudsat at den substituerede ben-zylidengruppe ikke er 3,4-dihydroxybenzyliden, kendetegnet ved, at man omsætter en benzaldehydforbindelse med den almene formel (II): 149769 \0y-ch {II) Χ^Λ 5 in n hvori X, Y, m og n har de ovenfor anførte betydninger med undtagelse af 3,4-dihydroxybenzaldehyd, med trans-4-amino-methylcyklohexan-l-carboxylsyre eller en C^-C^-alkylester deraf og om nødvendigt neutraliserer den derved opnåede syre med en base til dannelse af et alkalimetal-, jordalkalimetal-eller ammoniumsalt deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydroxylgruppen, og Y er hydrogen. 15
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er methoxygruppen, og Y er hydrogen.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydroxylgruppen, og Y er methoxygruppen.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at benzaldehydforbindelsen er 2-hydroxybenz- 25 aldehyd.
6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at benzaldehydforbindelsen er 4-hydroxy-benzaldehyd. 30
7. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at benzaldehydforbindelsen er 2,3-dihydroxy-benzaldehyd.
8. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at benzaldehydforbindelsen er 2,4-dihydroxy-benzaldehyd.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7505580 | 1980-06-04 | ||
| JP7505580A JPS572256A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Benzylideneaminocarboxylic acid derivative and its preparation |
| JP179081 | 1981-01-09 | ||
| JP179081A JPS57116035A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Novel benzylideneaminocarboxylic acid derivative and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK248181A DK248181A (da) | 1981-12-05 |
| DK149769B true DK149769B (da) | 1986-09-29 |
| DK149769C DK149769C (da) | 1987-03-23 |
Family
ID=26335078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK248181A DK149769C (da) | 1980-06-04 | 1981-06-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377594A (da) |
| EP (1) | EP0041826B1 (da) |
| AU (1) | AU542972B2 (da) |
| CA (1) | CA1183150A (da) |
| DE (1) | DE3161771D1 (da) |
| DK (1) | DK149769C (da) |
| NO (1) | NO152252C (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59193822A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 腎炎治療剤 |
| US4758591A (en) * | 1983-12-26 | 1988-07-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate |
| EP0585130B1 (en) * | 1992-08-27 | 1998-01-28 | Shiseido Company Limited | External preparation for skin containing a depigmentation agent |
| SE9300013L (sv) * | 1992-12-30 | 1994-07-01 | Kabi Pharmacia Ab | Nytt förfarande och mellanprodukter för framställning av pro- läkemedel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3563923A (en) * | 1967-07-26 | 1971-02-16 | Univ California | Optically active adsorbents |
| US4071686A (en) * | 1968-12-17 | 1978-01-31 | U.S. Philips Corporation | Novel benzylidene amino-oxyalkyl carboxylic acids and carboxylic acid derivatives |
| US3697589A (en) * | 1970-10-12 | 1972-10-10 | Geigy Chem Corp | N-(4-carboxy-benzylidene)amines |
-
1981
- 1981-05-26 US US06/267,249 patent/US4377594A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-29 AU AU71168/81A patent/AU542972B2/en not_active Ceased
- 1981-06-03 DE DE8181302466T patent/DE3161771D1/de not_active Expired
- 1981-06-03 CA CA000378938A patent/CA1183150A/en not_active Expired
- 1981-06-03 NO NO811887A patent/NO152252C/no unknown
- 1981-06-03 EP EP81302466A patent/EP0041826B1/en not_active Expired
- 1981-06-04 DK DK248181A patent/DK149769C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK248181A (da) | 1981-12-05 |
| NO811887L (no) | 1981-12-07 |
| US4377594A (en) | 1983-03-22 |
| NO152252B (no) | 1985-05-20 |
| DK149769C (da) | 1987-03-23 |
| EP0041826A3 (en) | 1982-07-21 |
| CA1183150A (en) | 1985-02-26 |
| AU542972B2 (en) | 1985-03-28 |
| NO152252C (no) | 1985-08-28 |
| EP0041826B1 (en) | 1983-12-28 |
| DE3161771D1 (en) | 1984-02-02 |
| EP0041826A2 (en) | 1981-12-16 |
| AU7116881A (en) | 1981-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US11420949B2 (en) | Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria | |
| JPH0150700B2 (da) | ||
| CA3049161A1 (en) | Piperidine-2,6-dione derivatives and crohn's disease treating | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| US11504379B2 (en) | Amide compound, and Pin1 inhibitor, therapeutic agent for inflammatory diseases and therapeutic agent for cancer that use the same | |
| CN113620930A (zh) | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 | |
| DK149769B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-4-(n-(substitueret-benzyliden)aminomethyl)-cyklohexan-1-carboxylsyre og derivater heraf | |
| EP0086126A1 (fr) | Dérivés d'imidazolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0046713A1 (en) | Fluorinated pentene diamine derivatives | |
| JP3032053B2 (ja) | ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| CN113402414A (zh) | 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途 | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| DE69409961T2 (de) | Triarylethylenderivate zur therapeutischen verwendung | |
| JPH0262544B2 (da) | ||
| EP0055145A1 (en) | 4-(Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives | |
| DK152649B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en 4-oen-(3',4'-dihydroxybenzyliden)-aminomethylaacyklohexan-1-carboxylsyre og derivater deraf | |
| CN114539204B (zh) | 己糖激酶抑制剂及其合成方法和应用 | |
| JPH11505240A (ja) | 減量用薬剤 | |
| EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| JPH11302174A (ja) | 細胞接着阻害剤 | |
| FR2544313A1 (fr) | Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| EP0072762B1 (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| JPH0251423B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |