JP2001514668A - Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオギシゲナーゼ−２介在疾患の治療に有用な式（Ｉ）の新規化合物を包含するものである。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有するシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療のためのある種の医薬組成物をも包含するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル− ２−（５Ｈ）−フラノン類 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法および該治療のためのあ る種の医薬組成物に関するものである。 非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロスタグラ ンジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によって、それの抗炎症活性、鎮痛活性および解 熱活性のほとんどを行い、ホルモン誘発子宮収縮およびある種の癌成長を阻害す る。当初は、１種類のシクロオキシゲナーゼのみが知られており、それはシクロ オキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）すなわちウシ精嚢で最初に確認された構成酵 素に相当する。最近になって、第２の誘導可能な形のシクロオキシゲナーゼであ るシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子が、ニワトリ、マウスおよ びヒトの取得源からクローニング、配列決定および特性決定された。その酵素は 、ヒツジ、マウスおよびヒトなどの各種取得源からクローニング、配列決定およ び特性決定されたＣＯＸ− １とは異なったものである。第２の形のシクロオキシゲナーゼであるＣＯＸ−２ は、分裂促進剤類、エンドトキシン、ホルモン類、サイトカイン類および成長因 子類などの多くの作用物質によって急速かつ容易に誘発することができる。プロ スタグランジン類は生理的役割および病理上の役割の両方を有することから、構 成酵素ＣＯＸ−１がかなりの割合で、内因性プロスタグランジン類の基本的放出 を受け持ち、従って消化管系の保全性および腎臓血流の維持などの生理機能にお いて重要であるという結論に本発明者らは到達した。それとは対照的に、誘導可 能な形であるＣＯＸ−２は、催炎物質、ホルモン類、生長因子およびサイトカイ ン類などの物質に対する応答で、この酵素の急速な誘発を起こすと考えられるプ ロスタグランジンの病理効果を主として受け持つという結論を本発明者らは得て いる。そこで、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬は、従来の非ステロイド系抗炎症薬と 同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するであろうし、さらには、ホルモン 誘発子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する可能性があると考えられるが、その機 序に基づく副作用の一部を誘発する能力は低くなるであろう。特に、そのような 化合物では、消化管毒性の可能性が低下し、腎臓での副作用の可能性 が低下し、出血回数の低減効果があり、恐らくはアスピリン感受性の喘息患者に おける喘息発作誘発能の低下があるはすである。 さらに、そのような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することで プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息およ び好酸球関連障害の治療に使用することができる。その化合物はさらに、アルツ ハイマー病の治療、特に閉経後女性における骨損失の低減（すなわち、骨粗鬆症 の治療）および緑内症治療において有用でもある。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の可能な用途についての概説が、ベインらの 論文(John Vane，Nature，Vol.367，pp.215-216，1994)および他の雑誌の論文（Drug News and Perspectives ，Vol.7，pp.501-512，1994）にある。発明の概要 本発明は、下記式Ｉの新規化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患 の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して無毒性で治療上 有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を含むものである。 本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治 療用のある種の医薬組成物を含むものである。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉの新規な化合物ならびにシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の 治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して無毒性で治療上有 効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を含むものである。 式中、 Ｒは、モノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{1 〜12}アルキル、あるい はモノもしくは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜10} アルケニル、あるいは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしく は分岐Ｃ_{2 〜10}アルキニル、あるいは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{3 〜12} シクロアルケニル、あるいは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{5 〜1 2} シクロアルキニルであり； 以上における置換基は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン （ｂ）ＯＨ （ｃ）ＣＦ₃ （ｄ）Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル （ｅ）＝Ｏ （ｆ）ジオキソラン （ｇ）ＣＮ からなる群から選択され； Ｒ¹は、 （ａ）ＣＨ₃ （ｂ）ＮＨ₂ （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ （ｄ）ＮＨＣＨ₃ からなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立に、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_{1 〜10}アルキル からなる群から選択され； あるいはＲ²とＲ³が、それらが結合している炭素と一体となって、原子数３、 ４、５、６または７の飽和単環式炭素環を形成している。 本発明の好ましい実施態様は、Ｒがモノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは 分岐のＣ_{1 〜10}アルキルまたはモノ、ジもしくはトリ置換のＣ_{3 〜12}シクロアルキ ルであるものである。 別の好ましい実施態様は、Ｒ上の置換基がハロゲンであるものである。 別の好ましい実施態様は、Ｒ²およびＲ³がそれぞれメチルであるものである。 別の好ましい実施態様は、Ｒ¹がＣＨ₃もしくはＮＨ₂であるものである。 別の態様において、本発明はさらに、非ステロイド系抗炎症 薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療するための医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有す る組成物をも含むものである。 別の態様において、本発明はさらに、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択 的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾 患治療のための医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有す る組成物をも含むものである。 別の態様において、本発明はさらに、非ステロイド系抗炎症薬による治療に対 して感受性の炎症疾患を治療する方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Ｉの化 合物および医薬的に許容される担体を投与する段階を含む方法をも含むものであ る。 別の態様において、本発明はさらに、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択 的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾 患の治療方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の式Ｉの化 合物を投与する段階を含む方法をも含むものである。 別の態様において、本発明はさらに、非ステロイド系抗炎症薬による治療に対 して感受性の炎症疾患の治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物または医薬 組成物の使用を含むものである。 本発明は、本明細書に開示の実施例の化合物ならびに表Ｉの化合物によって例 示される。 １）定義 以下の略称は、ここに示す意味を有する。 ＡＡ＝アラキドン酸 Ａｃ＝アセチル ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホネート ＣＯＸ＝シクロオキシゲナーゼ ＤＡＳＴ＝３フッ化ジエチルアミノ硫黄 ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクス液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ¹−［２−エタン スルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール ＬＰＳ＝リポ多糖類 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬 ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＳＯ₂Ｍｅ＝メチルスルホン（ＳＯ₂ＣＨ₃とも書く） ＳＯ₂ＮＨ₂＝スルホンアミドアルキル基略称 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル ｔ−ＢＵ＝ターシャリーブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル用量関係略称 ｂｉｄ＝bis in die＝１日２回 ｑｉｄ＝quater in die＝１日４回 ｉｄ＝ter in die＝１日３回 本明細書に関して「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐 および環状の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例とし ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル 、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル− ２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シ クロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシク ロ［４．４．０］デシルなどがある。 本明細書に関して「フルオロアルキル」とは、１以上の水素がフッ素に置き換 わったアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂ ＣＦ₃、ｃ−Ｐｒ−Ｆ₅、ｃ−ＨｅＸ−Ｆ₁₁などがある。 本明細書に関して「アルコキシ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有する 指定数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例としては、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロ ヘキシルオキシなどがある。 本明細書に関して「アルキルチオ」とは、直鎖、分岐または環状の構造を有す る指定数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては 、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどがあ る。例示すれば、プロピルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。 本明細書に関して「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。 本発明の化合物の例は、後述する実施例に示してあり、以下のものを含む。 （１）５，５−ジメチル−３−（（１−メチルアリル）オキシ）−４−（４− メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２）５，５−ジメチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ ロポキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ； （３）５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２−プロピニル）オキシ）− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （４）３−（（１Ｒ，２Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロ キシ−１−メチルプロピル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス ルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （５）３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブテニル）オキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ ン； （６）３−（２−ブロモ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （７）３−（イソプロペニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル スルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （８）３−（（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （９）３−（（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１０）３−（（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロ ピル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）− ５Ｈ−フラン−２−オン； （１１）３−（（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１２）３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１３）３−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（ ２−プロピニルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１５）３−（アリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１６）３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１７）３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１８）５，５−ジメチル−３−（２−メチルアリルオキシ）−４−（４−メ チルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１９）５，５−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］ −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２０）３−｛［２−（フルオロメチル）アリル］オキシ｝−５，５−ジメチ ル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）一５Ｈ−フラン−２−オン； （２１）３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５ ，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−５Ｈ−フラン− ２−オン； （２２）３−［（１−フルオロシクロブチル）メトキシ］−５，５−ジメチル −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２３）３−｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］ メトキシ｝−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ −フラン−２−オン； （２４）３−（（２−オキソシクロペンチル）オキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２５）３−（（２，２−ジフルオロシクロペンチル）オキシ−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５，５−フラン−２−オン。 本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有することから、ジア ステレオマーおよび光学異性体を生じるものもある。本発明は、そのような可能 なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的 に純粋な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり 、別段の断りかない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとす る。 第２の実施態様において本発明は、シクロオキシゲナーゼの阻害および本明細 書に記載のようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための医薬組成物であっ て、医薬的に許容される担 体と無毒性で治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を含有する組成物を含む ものである。 この実施態様の範囲内において本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害お よび本明細書に記載のようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療のための医 薬組成物であって、医薬的に許容される担体と無毒性で治療上有効量の上記のよ うな式Ｉの化合物を含有する組成物を含むものである。 第３の実施態様において本発明は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯＸ− １に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効果的に治療され る本明細書に開示のようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法であっ て、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の本明細 書で開示のような式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法を包含する。 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物を含むものであり、医薬 的に許容される担体および適宜に他の治療成分を含有することができる。 式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染に関連 する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困 難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節 リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎 、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科手術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱お よび炎症の緩和に有用である。さらにそのような化合物は、細胞腫瘍転換および 転移性腫瘍成長を阻害することができ、従って、癌治療で使用することができる 。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症および腫瘍血管形成で起こるものなどのシクロオ キシゲナーゼ介在増殖性障害の治療および／または予防において有用なものとも なり得る。 化合物Ｉはさらに、収縮性プロスタノイド類の合成を防止することで、プロス タノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症、早産、喘息および好 酸球関連障害の治療において有用なものとなり得る。該化合物は、アルツハイマ ー病の治療ならびに骨損失予防（骨粗鬆症の治療）および緑内障治療においても 有用であろう。 高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性および／またはシクロオキ シゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に優先してのシクロオキシゲナーゼ−２に対する 特異性により、化合物Ｉは、 従来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する代替薬として有用である ことが明らかである。特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩 室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患者；消化管出血、低プロトロンビン血 症などの貧血を含む凝血障害、血友病その他の血液関係の問題のある患者；腎臓 疾患患者；手術前または抗凝血剤を服用している患者など、そのような非ステロ イド系抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。 同様に式Ｉの化合物は、従来のＮＳＡＩＤが現在他の薬剤または成分と併用投 与される製剤において、該従来のＮＳＡＩＤに対して部分的または完全に代わる ものとして有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で定義の ようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療のための医薬組成物であって、無 毒性で治療上有効量の上記で定義の式Ｉの化合物と、アセトアミノフェンもしく はフェナセチンなどの別の疼痛緩和薬；カフェインなどの強化剤；水酸化アルミ ニウムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコンなどのＨ₂拮抗薬；フェニレフ リン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、 オキシメタゾリン、エピネフリン、ナフ アゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボデスオキシェ フェドリン（levodesoxyephedrine）などの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコド ン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextra methorphan）などの鎮咳薬；ミソプロストール（misoprostol）、エンプロスチ ル（enprostil）、リオプロスチル（rioprostil）、オルノプロストール（ornop rostol）もしくはロサプロストール（rosaprostol）などのプロスタグランジン ；利尿薬；鎮静性もしくは非鎮静性の抗ヒスタミン剤などの１以上の成分とを含 有する組成物を含むものである。さらに本発明は、シクロオキシゲナーゼ介在疾 患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治 療上有効量の式Ｉの化合物を、適宜に１以上の直前に挙げたような成分との併用 で投与する段階を含む方法を包含するものである。 上記のシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれの治療においても、化合物Ｉは 、従来の無毒性で医薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で 、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または経直腸投与することが できる。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、皮下注射、静 脈注射、筋肉注射、組織内注射または注入法を含むものである。マウス、ラット 、ウマ、、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化 合物はヒトの治療において有効である。 上記のように、ここで定義のシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患治療用の医薬 組成物は適宜に、上記で挙げた１以上の成分を含有することができる。 上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性も しくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル 、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすること ができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの 方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着 色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的 に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に 好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する 。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース 、リン酸カルシウムまたはリ ン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸 などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの 結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタル クなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、 あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および 吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させる ことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ セリルなどの遅延材料を用いることができる。該材料は米国特許４２５６１０８ 号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーテ ィングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混 和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセ ルとしても提供することができる。 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または 例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂 肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分 エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、安 息香酸エチルまたは安息香酸ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１以 上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、ならびにショ糖、サッカリンも しくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および芳香剤を加え て、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物は、アスコ ルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁削の例としては、既に上述した ものがある。例えば甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる ことができる。 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相 は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ ンなどの鉱物油あるいはこ れらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチン などの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪 酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、なら びに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステ ルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤お よび芳香剤を含有することもできる。 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、 ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ うな製剤には、粘滑剤、保存剤および芳香剤ならびに着色剤を含有させることも できる。該医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ とができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤 を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。該無菌注射製剤は、例え ば１，３−ブタンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは 溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容さ れる媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液など がある。エタノール、プロ ピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を用いることも できる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用 いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商品 も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用い られる。 化合物Ｉは、該薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。その ような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で 融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混和すること で調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレン グリコール類である。 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁 液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうかい剤を含む ものとする）。局所投与製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保 存系および皮膚緩和剤を含有することができる。 上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あ るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜 約７ｇ／日程度の投与レベルが有用である。例えば炎症は、当該化合物を約０． ０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜 約３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。 担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療対 象宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えばヒトの経口投与 用製剤には、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲 で変動し得る）と配合して活性某剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができる 。単位製剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、 ５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６ ００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。 しかしながら、特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身 の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療 対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まる。 本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。方法Ａ 適切に置換された酸ハライドを、塩化アルミニウムなどのルイス酸存在下に、 クロロホルムなどの溶媒中でチオアニソールと反応させてケトンを得て、それを 次に、アリクアット（Aliquat）３３６などの相間移動剤とともに、四塩化炭素 などの溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基にて加水分解する。次に、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＭＭＰＰなどの酸化剤で処理することで、 スルホンＩＩを得る。 方法Ｂ 適切に置換されたアルコールを、ＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウムなど の塩基で処理し、次にブロモ酢酸と反応させて、酸ＩＩＩを得る。 方法Ｃ 方法Ｂの酸（ＩＩＩ）を、塩化メチレンもしくはベンゾトリフルオリドなどの 溶媒中、ＣＭＣなどのエステル化剤とともに、方法Ａのヒドロキシケトン（ＩＩ ）と反応させて、エステル（ＩＶ）を得る。それを、トリフルオロ酢酸イソプロ ピルの存在下もしくは非存在下に、アセトニトリルなどの溶媒中、ＤＢＵなどの 塩基で処理して環化することでＩを得る。 方法Ｄ 適切に置換された酸ハライドＶを、アセトニトリルなどの溶媒中、ピリジンな どの塩基の存在下に、ヒドロキシケトンＩＩと反応させ、さらにＤＢＵなどの塩 基で処理することで、ヒドロキシラクトンＶＩを得る。そのヒドロキシラクトン を、Ａｇ₂ＣＯ₃などの試薬とともに、ベンゼンなどの溶媒中、適切に置換された ハライドと反応ざせて、ラクトンＩを得る。別法として、上記ヒドロキシラクト ンを、ｎＢｕ₄ＮＩの存在下もしくは非存在下に、ＮａＨなどの試薬とともに、 ＤＭＦなどの溶媒中、アルキルハライドと反応させて、Ｉを得る。さらに、上記 ヒドロキシラタトンを、Ｅｔ₃Ｎなどの塩基とともに、エポキシドと反応させて 、Ｉを得ることができる。 方法Ｅ ブロマイド（方法Ｄａ）化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基 と反応させて、オレフィン化合物Ｉａを得る。 方法Ｆ アルコール（方法ＤｂまたはＤｃ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＤＡＳＴと反応させて 、フッ素化合物Ｉｂを得る。 方法Ｇ エステル（方法ＤａまたはＤｂ）をＬｉＢＨ₄で処理して、アルコールＩｃを 得る。 方法Ｈ シクロジオンモノアセタールをＮａＢＨ₄で還元し、得られるアルコールをヨ ウ化物に変換して、ヨードアセタールとヨードケトンの混合物を得て、それを分 離する。 方法Ｉ オレフィン化合物に、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中のジエチル亜鉛お よびジヨードメタンを加えて、シクロプロピル化合物Ｉｄを得る。 方法Ｊ ヒドロキシラクトンＶＩ（方法Ｄ）に、ＤＭＦ中のジクロロオレフィン化合物 およびＮａＨなどの塩基を加える。モノクロロ化合物Ｉｅを、ＣＨ₃ＣＮ中でｎ −Ｂｕ₄ＮＯＡｃ、ｎ−Ｂｕ₄ＮＩで処理して、アリルアルコールＩｆを得る。そ のアリルアルコールを次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中でＤＡＳＴで処理することで、相当す るフッ素化合物Ｉｇに変換する。 方法Ｋ ヒドロキシラクトンＶＩ（方法Ｄ）およびチアスピロ化合物のＤＭＦ溶液にＮ ａＨを加えて、アルコールＩｈを得る。 方法Ｌ アルコールＩｈにＤＡＳＴを加えて、フルオロシクロブタン化合物Ｉｉを得る 。 方法Ｍ アルコールＩｈに、ＭｓＣｌおよびＥｔ₃ＮのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を加える。得ら れるメシレートをｎＢｕ₄ＮＦで処理することで、フッ素化合物Ｉｊを得る。 方法Ｎ ケトン（方法ＨおよびＤから）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂またはベンゾトリフルオリドな どの溶媒中ＤＡＳＴで処理して、ジフルオロ化合物Ｉｋを得る。 代表的化合物 表Ｉに、本発明の新規化合物を示してある。 シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで、シクロオキシゲナーゼ活性阻害剤と して化合物を調べる。このアッセイでは、ラジオイムノアッセイを用いて、アラ キドン酸に反応してのプロスタグランジンＥ₂合成を測定する。このアッセイで 使用する細胞は、ヒトＣｏｘ−１またはＣｏｘ−２ ＣＤＮＡを含む真核細胞発 現ベクターＰＣＤＮＡＩＩＩで安定にトランスフェクションされたチャイニーズ ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系である。Ｕ９３７細胞ミクロソームも用いて、 Ｃｏｘ−１活性を測定する。ＣＨＯトランスフェクション細胞系を用いるＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１につい ての全細胞アッセイ このアッセイには、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２ ｃＤＮＡを含む真核細 胞発現ベクターｐＣＤＮＡＩＩＩで安定にトランスフェクションされたチャイニ ーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を用いる。これらの細胞系はそれぞれ、Ｃ ＨＯ［ｈＣＯＸ−１］およびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と称する。シクロオキシゲ ナーゼアツセイでは、、懸濁培養液からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細胞と付着細 胞のトリプシン処理によって得られるＣＨＯ ［ｈＣＯＸ−２］細胞を、遠心によって回収し（３００×ｇ、１０分間）、１５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳで１回洗浄し、細胞濃度１．５ ×１０⁶個／ｍＬで、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに再 懸濁させる。被験薬剤をＤＭＳＯに溶かして、最高被験薬濃度の６６．７倍とす る。化合物の試験は代表的には、最高薬剤濃度の連続３倍ＤＭＳＯ希釈液を用い て、二連にて８濃度で行う。細胞（０．３×１０⁶個／２００μＬ）を、３７℃ で１５分間、被験薬またはＤＭＳＯ媒体３μＬとともに前インキュベートする。 濃厚ＡＡのエタノール溶液を１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）含有ＨＢＳＳ で１０倍希釈することで、過酸化物を含まないＡＡの作業溶液（ＣＨＯ［ｈＣＯ Ｘ−１］アッセイおよびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイのそれぞれについて、 ５．５μＭおよび１１０μＭ ＡＡ）を調製する。Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイ Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１５９３）を、５０ＩＵ／ｍＬのペニシリン （Flow labs）、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（FLOW LABS）および２ｇ ／ＬのＮａＨＣＯ３（ＳＩＧＭＡ）を含む８９％ＲＰＭＩ−１６４０（ＳＩＧＭ Ａ）、１０％ウシ 胎仔血清（ＧＩＢＣＯ）中で培養した。細胞は、３７℃および６％ＣＯ₂の条件 で、１リットルのスピナーフラスコ（Corning）中、０．１〜２．０×１０⁶／ｍ Ｌの密度に維持した。通常の継代培養用に、細胞を新鮮な培地で希釈し、新しい フラスコに移し入れた。５００×ｇで５分間遠心することで、Ｕ９３７細胞をペ レット状とし、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、再度ペレットとした。０． １ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬのロイペ プチン、２μｇ／ｍＬの大豆トリプシン阻害剤、２μｇ／ｍＬのアプロチニンお よび１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオライドからなる均質化緩衝液に、 細胞を再懸濁させる。細胞懸濁液を１０秒間４回超音波処理し、４℃で１０分間 、１００００×ｇにて遠心する。上清を４℃で１時間、１０００００×ｇにて遠 心する。１０００００×ｇミクロソームペレットを０．１ＭトリスＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１０ｍＭ ＥＤＴＡに再懸濁させて、蛋白約７ｍｇ／ｍＬとし、−８ ０℃で保存する。 ミクロソーム取得物は使用直前に解凍し、短時間の超音波処理を施し、１０ｍ ＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのフェノール、１ｍＭの還元グルタチオンおよび１μ Ｍのヘマチンを含む０．１ ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で、蛋白１２５μｇ／ｍＬの濃度に希釈す る。アッセイは、最終容量２５０μＬで二連にて行う。最初に、深い９６ウェル （deepwell）ポリプロピレン力価測定プレートのウェルで、１０ｍＭ ＥＤＴＡ を含む０．１ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２０μＬに、ＤＭＳＯ媒体ま たは薬剤のＤＭＳＯ溶液５μＬを加える。次に、ミクロソーム調製液２００μＬ を加え、室温で１５分間前インキュベートしてから、１Ｍアラキドン酸の０．１ ＭトリスＨＣｌおよび１０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）溶液２５μＬを加える 。サンプルを室温で４０分間インキュベートし、１Ｎ ＨＣｌ（２５μＬ）を加 えることで反応を停止する。１Ｎ ＮａＯＨ（２５μＬ）を加えてサンプルを中 和してから、ラジオイムノアッセイ（Dupont-NENまたはAmershamのアッセイキッ ト）によって、ＰＧＥ₂含有量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ活性は、ア ラキドン酸存在下およびエタノール媒体存在下にインキュベートしたサンプル中 のＰＧＥ₂濃度差とする。ヒト全血アッセイ 試験実施の理由 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬などの抗炎症化合物の 生化学的効力の試験に適した蛋白・細胞豊富環境を提供する。研究により、正常 なヒト血液にはＣＯＸ−２酵素が含まれないことが明らかになっている。これは 、正常血液におけるＰＧＥ₂産生に対してＣＯＸ−２阻害薬が効果を持たないと いう所見と一致するものである。そのような阻害薬は、ＣＯＸ−２を誘発するヒ ト全血のＬＰＳとのインキュベーション後にのみ活性である。このアッセイを用 いて、ＰＧＥ₂産生に対する選択的ＣＯＸ−２阻害薬の阻害効果を評価すること ができる。さらに、全血中の血小板は多量のＣＯＸ−１酵素を含む。血液凝固の 直後、血小板はトロンビンが介在する機序によって活性化される。その反応によ り、ＣＯＸ−１の活性化を介して、トロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）が産生される 。そこで、血液凝固後のＴｘＢ₂レベルに対する被験化合物の効果を調べ、ＣＯ Ｘ−１活性の指標として用いることができる。従って、同じアッセイで、ＬＰＳ 誘発後のＰＧＥ₂レベル（ＣＯＸ−２）および血液凝固後のＴｘＢ₂レベル（ＣＯ Ｘ−１）を測定することで、被験化合物による選択性の程度を求めることができ る。方法 Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘発ＰＧＥ₂産生） 男性および女性の両方の志願者から、静脈穿刺によって、ヘパリンを塗った試 験管に新鮮血液を採血する。被験者には外見上で炎症状態はなく、採血前の７日 以上にわたってＮＳＡＩＤを服用していない。小分けした血液検体２ｍＬから直 ちに血漿を得て、ブランクとしで使用する（ＰＧＥ₂の基底線レベル）。残りの 血液を、室温で５分間、ＬＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem、大腸 菌からの＃Ｌ−２６３０；０．１％ＢＳＡ（リン酸緩衝生理食塩水）で希釈）と ともにインキュベートする。血液５００μＬずつを、３７℃で２４時間、１０ｎ Ｍ〜３０ｎＭの範囲の最終濃度の媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは被験化合物２μ Ｌとともにインキュベートする。インキュベーション終了後、血液を１２０００ ×ｇで５分間遠心して血漿を得る。小分けした血漿１００μＬをメタノール４０ ０μＬと混合して、蛋白を沈殿させる。上清を得て、それについて、メーカー指 定の方法に従って、ＰＧＥ₂をそれのメチルオキシメート誘導体に変換した後、 ラジオイムノアッセイキット（Amersham，RPA#530）を用いて、ＰＧＥ₂のアッセ イを行う。 Ｂ．ＣＯＸ−１（凝血誘発ＴｘＢ₂産生） 抗凝血剤の入っていないバキュテーナーに新鮮血液を採血する。５００μＬず つを直ちに、１０ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の最終濃度でＤＭＳＯまたは被験化合物 ２μＬを予め入れておいたシリコン処理微量速心管に移し入れる。該速心管を３ ７℃で１時間、渦攪拌およびインキュベートして、血液を凝固させる。インキュ ベーション終了後、遠心（１２０００×ｇで５分間）によって血清を得る。血清 の小分けサンプル１００μＬをメタノール４００μＬと混合して、蛋白を沈殿さ せる。上清を得て、それについて、酵素イムノアッセイキット（Cayman，#51903 1）を用いて、メーカー指定の方法に従ってＴｘＢ₂のアッセイを行う。ラット前足浮腫アッセイ 試験実施計画 雄のスプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）を終夜絶食させ、媒体 （１％メトセル（methocel）または５％Ｔｗｅｅｎ８０）または被験化合物のい すれかを経口投与する。１時間後、一方の後足首より上の高さに、永久的マーカ ーを用いて線を引いて、モニタリングする足の面積を決定する。水置 換の原理に基づく体積測定計（Ugo-Basile、イタリア）を用いて、足体積（Ｖ₀ ）を測定する。次に動物に対して、２５ゲージ針を取り付けたインシュリン注射 器を用いて、足に１％カラギーナンの生理食塩水溶液（FMC Corp，Maine）５０ ｍＬを足底部皮下に（subplantarly）注射する（すなわち、片足にカラギーナン ５００ｍｇ）。３時間後、足体積（Ｖ₃）を測定し、足体積の増加（Ｖ₃−Ｖ₀） を計算する。動物をＣＯ₂窒息によって屠殺し、胃病変の有無を評点する。デー タを媒体対照の値と比較して、阻害パーセントを計算する。投与群は全てコード 化して、観察者の先入観を排除するようにする。ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘発胃疾患 試験実施の理由 従来のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトにおいて胃病変を生じる能力である 。その作用は、消化管でのＣｏｘ−１の阻害によって引き起こされると考えられ ている。ラットは、ＮＳＡＩＤの作用に対して特に感受性である。実際これまで に、現在使用されている従来のＮＳＡＩＤについての消化管副作用を評価するに 当たっては、ラットモデルが一般的に用いられている。本アッセイでは、⁵¹Ｃｒ 標識赤血球の全身注射後における糞⁵¹ Ｃｒ排泄を測定することで、ＮＳＡＩＤ誘発消化管損傷を観察する。糞⁵¹Ｃｒ 排泄は確立された技術であり、動物およびヒトにおける消化管の完全性を検出す る上で高感度の方法である。方法 雄スプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）に対して、１回投与（急 性投与）または１日２回で５日間投与（慢性投与）のいずれかにて、被験化合物 を経口投与する。最後の投与が終了したら直ちに、ラットに対して、供血ラット からの⁵¹Ｃｒ標識赤血球０．５ｍＬを、尾静脈から注射する。動物を個別に代謝 ケージに入れ、飼料および飲料水は自由に摂取させる。４８時間にわたって糞を 採取し、⁵¹Ｃｒ糞排泄を、総注射用量のパーセントとして計算する。⁵¹Ｃｒ標識 赤血球は、以下の手順で調製する。ヘパリンを塗った試験管に、供血ラットの大 静脈からの血液１０ｍＬを採血する。遠心によって血漿を除去し、等量のＨＢＳ Ｓで再度満たす。赤血球を、３７℃で３０分間、⁵¹クロム酸ナトリウム（４００ Ｃｉ）とともにインキュベートする。インキュベーション終了後、赤血球をＨＢ ＳＳ ２０ｍＬで２回洗浄して、遊離の⁵¹クロム酸ナトリウムを除去する。最後 に、赤血球をＨＢＳＳ １０ｍＬで再生し、ラット１匹当た りに、その溶液０．５ｍＬ（約２０Ｃｉ）を注射する。リスザルにおける蛋白損失性胃疾患 試験実施の理由 蛋白損失性胃疾患（消化管における循環細胞および血漿蛋白の出現として発現 する）は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する重大な有害 応答であって、それによって用量が限定される。それは、⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静 脈投与によって定量的に評価することができる。その同位体イオンは、細胞およ び血清グロブリン類ならびに細胞小胞体に強く結合することができる。従って、 その同位体を投与してから２４時間にわたって採取した糞で認められる放射能の 測定値は、蛋白損失性胃疾患の高感度かつ定量的な指標を提供するものである。方法 雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群に、Ｈ₂Ｏ媒体中の１％メトセルもし くは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍＬ／ｋｇ、１日２回）あるいは用量１〜１００ｍ ｇ／ｋｇ（１日２回）の被験化合物のいずれかを５日間にわたって、強制経口投 与する。最後の薬剤／媒体投与から１時間後に、⁵¹Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇのリン酸 緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中５Ｃｉ／ｋｇ）を静脈投与し、 代謝ケージで２４時間にわたって糞を採取し、γ線カウンティングによって排泄⁵¹ Ｃｒを評価する。最後の薬剤投与から１時間後および８時間後に静脈血を採血 し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、薬剤の血漿濃度を測定する。非麻酔ラットにおけるＬＰＳ誘発発熱 雄スプレーグ・ドーリーラット（１５０〜２００ｇ）を、使用前１６〜１８時 間にわたって絶食させた。ほぼ午前９時３０分に、動物を一時的にプレキシガラ ス容器に入れ、デジタル温度計（０８５０２型、Cole Parmer）に接続された可 撓性温度プローブ（ＹＳＩシリーズ４００）を用いて、動物の基底線直腸体温を 記録した。全ての動物について同じプローブおよび温度計を用いて、実験誤差を 低減するようにした。体温測定後、動物をケージに戻した。時間ゼロで、ラット に対して、生理食塩水またはＬＰＳ（リポ多糖、２ｍｇ／ｋｇ、Sigma Chem）の いすれかを腹腔内投与し、ＬＰＳ注射から５時間後、６時間後および７時間後に 直腸体温を測定した。体温上昇が横這いとなった５時間後の測定後、ＬＰＳ注射 ラットに対して、媒体（１％メトセル）もしくは被験化合物を経口投与して、化 合物が発熱状態を回復させることができるか否かを調べた。基準（ゼロ回 復）点として、対照（媒体投与）群で７時間後に得られた直腸体温を用いて、発 熱の回復パーセントを計算した。ＬＰＳ投与前の基底線値までの完全な発熱回復 を１００％とする。非麻酔リスザルにおけるＬＰＳ誘発発熱 リスザル（Saimiri sciureus）（１．０〜１．７ｋｇ）の群において、手術に よって、腹部皮下に温度プローブを埋め込んだ。それにより、遠隔測定感知シス テム（Data Sciences International，Minnesota）によって、非麻酔・非拘束の サルで体温をモニタリングすることができる。使用前の１３〜１４時間にわたり 動物を絶食させ、個々のケージに入れて馴致させた。埋込温度プローブからの信 号を拾う電子受信装置を、ケージの側面に取り付けた。実験当日のほぼ午前９： ００に、サルを一時的に訓練用椅子に拘束し、ＬＰＳ（６ｍｇ／ｋｇ、無菌生理 食塩水に溶かしたもの）の大量静脈注射を行った。動物をケージに戻し、５分ご とに連続的に体温を記録した。体温が１．５〜２℃だけ上昇したＬＰＳ注射から ２時間後に、媒体（１％メトセル）または被験化合物（３ｍｇ／ｋｇ）のいずれ かをサルに経口投与した。１００分後、体温と基底線値の差を求めた。対照群に おける値を０％阻害として、阻害パーセントを計算し た。ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏 雄スプレーグ・ドーリーラット（９０〜１１０ｇ）を用いて実験を行った。３ 時間前にカラギーナンを足底皮下注射することで（片方の後足に４．５ｍｇ）、 後足の機械的圧迫に対する痛覚過敏を誘発した。対照動物には、等量の生理食塩 水（足底皮下に０．１５ｍＬ）を投与した。カラギーナン投与から２時間後に、 被験化合物（０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．５％メトセルの蒸留水溶液に懸濁さ せたもの）または媒体（０．５％メトセル）を経口投与した（２ｍＬ／ｋｇ）。 １時間後、痛覚計（Ugo Basile）を用いて、後足の圧迫に対する発声応答を測定 した。 片側ＡＮＯＶＡ（BMDP Statistical Software Inc.）を用いて、カラギーナン 誘発痛覚過敏についての統計解析を行った。痛覚過敏は、生理食塩水注射ラット での発生閾値を、カラギーナン注射動物で得られた値から差し引くことで求めた 。薬剤投与ラットについての痛覚過敏スコアは、その応答のパーセントとして表 した。次に、Ｇｒａｆｉｔ（Erithacus Software）を用いて平均データの非線形 最小二乗回帰分析を行うことで、 ＩＤ₅₀値（最大観察応答の５０％をもたらす用量）を計算した。ラットにおけるアジュバント誘発関節炎 ６．５〜７．５週齢の雌ルイスラツト（Lewis rat；体重約１４６〜１７０ｇ ）について体重を測定し、耳にマークを施し、各群内で体重が同等となるように 、群（関節炎を誘発しなかった陰性対照群；媒体対照群；総１日用量１ｍｇ／ｋ ｇでインドメタシンを投与した陽性対照群ならびに総１日用量０．１０〜３．０ ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与した４群）に割り付けた。それぞれラット１０匹 からなる６群に対して、軽油（アジュバント）０．１ｍＬに入ったMycobacteriu m butyricum０．５ｍｇを後足に注射し、ラット１０匹からなる陰性対照には、 アジュバントは注射しなかった。アジュバント注射の前（第１日）および２１日 後に、体重、反対側足体積（水銀置換体積記録法によって測定）および側面X線 撮像（ケタミンおよびキシラジン麻酔下で得たもの）を得て、アジュバント注射 の前（第１日）および４日後および２１日後に、主たる試験足の体積を求めた。 ラットには、X線撮影用にケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ ｍｇ／ｋｇ）を併用で０．０３〜０．１ｍＬ筋肉注射して麻酔を施し、アジュバ ントを注射した。ファ キシトロン（Faxitron；４５ｋＶｐ、３０秒）およびコダック（Kodak）Ｘ−Ｏ ＭＡＴ ＴＬフィルムを用いて、第０日および第２１日に、両後足についてのX 線撮影を行い、自動処理装置で現像した。実験投与について知らされていない試 験担当者が、X線撮像について、軟組織および硬組織における変化を評価した。 以下のX線撮像上の変化を、重度に応じて数値にて等級分けした。すなわち、軟 組織体積の増加（０〜４）、関節窩の狭窄もしくは拡張（０〜５）、肋軟骨下び らん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）、亜脱臼（０〜３）お よび変性性関節変化（０〜３）である。各Ｘ線撮像的変化について、個別の基準 を用いて、重度の数値的等級分けを行った。片足当たりの最大可能スコアは２６ であった。アジュバント注射後の開始時点およびその後２１日間にわたって継続 的に、総１日用量０．１、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、総 １日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシンまたは媒体（０．５％メトセルの無 菌水溶液）を、１日２回経口投与した。化合物の製造は毎週行い、用時まで暗所 で冷蔵し、投与直前に渦混合した。 体重および足体積についての％変化ならびに等級変換Ｘ線撮 （「投与」および「時間」）分散分析を適用した。その後、ドウネット（Dunnet t's）検定を行って、投与の効果を媒体と比較した。胸腺重量および脾臓重量に は片側分散分析を適用し、次にドウネット検定を行って、投与の効果を媒体と比 較した。非線形最小二乗回帰を用いる４パラメータロジスティック関数によって 、第４日、第１４日および第２１日での足体積における阻害％に関する用量−応 答曲線の適合を行った。ＩＤ₅₀は、媒体からの５０％軽減に相当する用量と定義 し、適合４パラメータ式からの内挿によって誘導した。代表的生物データ 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬であることから、上記で 挙げたようなシクロオキシゲナーゼ−２介在疾患の治療において有用である。シ クロオキシゲナーゼに対する化合物の活性は、以下に示す代表的結果で認めるこ とができる。このアッセイでは、アラキドン酸、シクロオキシケナーゼ−１また は シクロオキシゲナーゼ−２ならびに推定阻害薬の存在下で合成されるプロスタ グランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することで、阻害を求める。ＩＣ₅₀値は、 ＰＧＥ₂合成を、未阻害対照と比較して得られる値の５０％まで回復させるのに 必要な推定阻害薬の濃度を表す。 上記生物アッセイの或るものについての結果を表ＩＩおよび表ＩＩＩに示して ある。 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限 定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、下記の （ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の通りとする。 （ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の 温度で行った。 （ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカ ル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。 （ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、 反応時間は例示のみを目的として示してある。 （ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、こ こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製 造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある 。 （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方 法によって確認したものである。 （ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３０ ０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン （ＴＭＳ）に関してｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ （ｄ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線 ）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さ らに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。 （ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（ 容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、 ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、 ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。実施例１ ５，５−ジメチル−３−（（１−メチルアリル）オキシ）−４−（４−メチルス ルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オ ン 塩化アルミニウム（１３６ｇ、１．０２ｍｏｌ）のクロロホ ルム（１．０リットル）懸濁液を冷却して−１０℃とし、それにイソブチリルク ロライド（１１５ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）を滴下した。次に、チオアニソール（ １００ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間、反 応を進行させた。反応液を冷却して１０℃とし、水（７５０ｍＬ）を加えて反応 停止した。有機層を分離し、水（５００ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（ ５００ｍＬで２回）、ブライン（５００ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱 水した。減圧下に濃縮した後、得られた粗生成物を高真空下に３０分間置くこと で結晶化させて、標題化合物を褐色固体として得た。段階２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プ ロパン−１−オン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８ ．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、段階１）、アリクアット３３６（１１．０ｍＬ、２４ ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）のトルエン（４３ｍ Ｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ）を加 えた。反応液を１５℃で２時間攪拌し、次に室温で１６時間攪拌した。反応液を 水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ） およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、 濃縮した。粗生成物について、溶離液を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリ カゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を濃厚シロップとして得た 。段階３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オン ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（４５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、段階２）のｔ−ブタノール（５００ ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）溶液を冷却し（４℃）、それにオキソン （ＯＸＯＮＥ）^TM（１９４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．４リットル） を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４ ００ｍＬ）で希釈し、分液を行った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ で２回）。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物 をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶かし、ヘキサンを加え（１５０ｍＬ）、 生成物を２時間振盪した。生成物を濾取し て、標題化合物を黄色固体として得た。段階４：（１−メチルアリルオキシ）酢酸 １−ブテン−３−オール（２５ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ ）溶液を０℃とし、それにＮａＨ（８．６ｇ、２８８ｍｍｏｌ、８０％オイル分 散品）を加えた。ＮａＨが消費された後、ブロモ酢酸（１０ｇ、７１．９ｍｍｏ ｌ）を加えた。次に、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし 、氷を加え、次に冷６Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで 抽出し、有機層をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過お よび溶媒除去後、ベージュ油状物（１０．５ｇ）を得た。これをそれ以上精製せ ずに使用した。段階５：（１−メチルアリルオキシ）酢酸２−メチル−１−（４−メチルスルホ ニルフェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル 段階３のアルコール（２．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および段階１からの酸 （２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ ５０ｍｇとともにＣＭＣ（７．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後 、Ｈ₂Ｏ（２０ ｍＬ）を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡｃ ：ヘキサン）によって精製を行って、油状物２．９７ｇを得た。段階６：５，５−ジメチル−３−（１−メチルアリル）オキシ）−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階５からのエステル（２．９７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（３０ｍ Ｌ）溶液に、ＤＢＵ（１．８７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢 酸イソプロピル（１．５３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃ で２０時間攪拌した。Ｈ₂Ｏ（６０ｍＬ）を加え、次に、暗色が消えるまで６Ｍ ＨＣｌを加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ₂Ｏおよびブライン で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）およびシリカゲル層濾過後、溶媒を除去して、 淡褐色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘ キサン）によって精製して、オフホワイト固体を得た。それをＥｔＯＡｃ：ヘキ サンから再結晶して、白色固体を得た（２２８ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ：ｄ１．３４〜１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．６５ （６Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、５．１１〜５．１７（１Ｈ、ｍ）、５． １７〜５．２５（１Ｈ、ｍ）、５．４３〜５．５３（１Ｈ、ｍ）、５．７７〜５ ．８９（１Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．０８（４Ｈ、ｍ）実施例２ ５，５−ジメチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ酢酸 １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを用いて、実施 例１段階４に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。段階２：２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−１−オン−２ −イルエステル 実施例１段階２の３級アルコールを用いて、実施例１段階５に記載の方法に従 って、標題化合物を製造した。段階３：５，５−ジメチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ ロポキシ）−４−（４−メチルチオフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 反応混合物にトリフルオロ酢酸イソプロピルを加えなかったこと以外、実施例 １段階６に記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。段階４：５，５−ジメチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ ロポキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ｔ−ブタノールに代えてＭｅＯＨを用いた以外、実施例１段階３に記載の条件 を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．７０（６Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ 、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｄｄ）実施例３ ５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２−プロピニル）オキシ）−４−（４ −メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：（１−メチル−２−プロピニルオキシ）酢酸 反応混合物を終夜還流させた以外、実施例１段階４に記載の方法に従って、標 題化合物を製造した。段階２：（１−メチル−２−プロピニルオキシ）酢酸２−メチル−１−（４−メ チルスルホニルフェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル 実施例１段階５に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。段階３：５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２−プロピニル）オキシ）− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ４当量のＤＢＵを用い、トリフルオロ酢酸イソプロピルを使用せずに反応を実 施した以外、実施例１段階６に記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．５５（３Ｈ、ｄ）、１．７０（６Ｈ 、２ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｍ ）実施例４ ３−（（１Ｒ，２Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル ）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ −フラン−２−オン 段階１：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１段階３のアルコール（２９．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（ ３５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにピリジン（２５ｍＬ）およびアセトキシア セチルクロライド（２５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間後、ＤＢ Ｕ（３１ｍＬ）を反応混合物に加えた。８０℃で１時間後、追加のＤＢＵ（３５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり８０℃に維持した。反応混合物 を放冷して室温とした。混合物を、濃ＨＣｌ１００ｍＬを含む氷水（２．５リッ トル）に投入した。褐色固体を回収し、熱アセトニトリルに溶かし、シリカ層で 濾過した。溶媒を留去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ中で振盪して、標題化合物 を得た（２１．２ｇ、６２％）。段階２：３−（（１Ｒ，２Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル プロピル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１からのヒドロキシラクトン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯ Ｈ（１．０６ｍＬ）溶液、トランス−２， ３−エポキシブタン（３０７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（４３０ ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、密封管に入れた。混合物を４８時間加熱還流した 。冷却後、混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出 した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回 ）、ＭｇＳＯ₄で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ ／トルエン）によって、生成物３４ｍｇを得た。 融点：１２１〜１２２℃ ＭＳ ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５ ３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブテニル）オキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１からのヒドロキシラクトン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ） のＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（７１７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ） および２−メチル−２−ビニルオキシラン（５９６ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を 加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、溶媒を留去し、残留物につ いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）を行 った。Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン中で攪拌することで、生成物をさらに精製した。生成 物を濾過して、オフホワイト固体２０ｍｇを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６ ３−（２−ブロモ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１のアルコール（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のベンゼン（ ４０．０ｍＬ）懸濁液に、過剰の１，２−ジブロモプロパン（０．５０ｍＬ）お よびＡｇ₂ＣＯ₃（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１８時間 後、反応混合物をセライト濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。溶媒留去後、粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサンで結晶化し た後に、標題化合物１６２ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．４０（３Ｈ、ｄ）、１．６５（６Ｈ 、２ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｍ ）、８．０５（４Ｈ、ｍ）実施例７ ３−（イソプロペニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例６のブロマイド（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ Ｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ ＴＨＦ溶液１．５ｍＬを加 えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を２５％ＮＨ₄ＯＡ ｃとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留 去した。フラッシュクロマトグラフィー後、標題化合物１００ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．７０（６Ｈ、ｓ）、１．９０（３Ｈ 、ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、４．１０および４．２０（２Ｈ、ｍ）、８．０ ０（４Ｈ、ｍ）実施例８ ３−（（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）−５，５− ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：（２Ｓ）−１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）− ２−メチルプロパン （Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（７８０ｍｇ、 ５．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．０７ｍＬ 、７．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．７０ｇ 、６．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加えた。室温で３時間後、 ２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液を加え、有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒 留去した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油状 物１．８ｇを得た。段階２：３−（（（２Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メ チルプロピル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１からのアルコール（６２９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （６．３ｍＬ）溶液に、段階１からのブロマイド（１．３０ｇ、３．３４ｍｍｏ ｌ）、ｎＢｕ₄ＮＩ（８２２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％オ イル分散品）（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。 ７０℃で５時間後、反応混合物を２５％ＮＨ₄ＯＡｃとＥｔＯＡｃ の間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒 留去した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成 物１．５ｇを得た。段階３：３−（（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン 段階２のシリルエーテル（１．６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（４．０５ｍＬ 、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、反応液を２５％ＮＨ₄Ｏ Ａｃ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し 、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すること で、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．９０（３Ｈ、ｄ）、１．６０（６Ｈ 、s）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｔ） 、３．６０（１Ｈ、ｔ）、４．２０および４．４０（２Ｈ、ｍ）、８．００（４ Ｈ、ｍ）実施例９ ３−（（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）−５，５− ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１からのアルコール（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （３５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノ ール（３．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ₄ＮＩ（３．００ｇ、８．１０ ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（８０％オイル分散品）（０．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ） を加えた。７０℃で５時間後、反応混合物を２５％ＮＨ₄ＯＡｃとＥｔＯＡｃの 間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。 標題化合物（３９０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．９０（３Ｈ、ｄ）、１．６０（６Ｈ 、ｓ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｔ） 、３．６０（１Ｈ、ｔ）、４．２０および４．４０（２Ｈ、ｍ）、８．００（４ Ｈ、ｍ）実施例１０ ３−（（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）オキシ）−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例８段階３のアルコール（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍＬ）溶液を−２０℃とし、それにＥｔ₃Ｎ（９４３ｍＬ、６．０５ｍｍ ｏｌ）およびＭｓＣｌ（３４８ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時 間後、飽和ＮａＨＣＯ₃を加えた。有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過 し、溶媒留去した。粗メシレートのＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に、フッ化テト ラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（６．７７ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ） を加えた。５０℃で２時間後、反応混合物を２５％ＮＨ₄ＯＡｃとＥｔＯＡｃの 間で分配した。有機相を分液し、、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した 。標題化合物（３７０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．９０（３Ｈ、ｄ）、１．６０（６Ｈ 、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、４．２０〜４．５０（ ４Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｍ）実施例１１ ３−（（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）オキシ）−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１０に記載の方法に従って、実施例９のアルコールから、標題化合物を 製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．９０（３Ｈ、ｄ）、１．６０（６Ｈ 、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、４．２０〜４．５０（ ４Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｍ）実施例１２ ３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：２−（（５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−オキソ−２，５−ジヒドロ−３−フラニル）オキシ）プロパン酸メチル 反応を室温で行った以外、実施例８に記載の方法に従って、標題化合物を製造 した。段階２：３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１のエステル（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ ）およびＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＢＨ₄（８０ｍｇ、３．６８ｍ ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌して、反応完結させた。反応混合物 を２５％ＮＨ４ＯＡｃとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で脱水し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して 、標題化合物（２７５ｍｇ）を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．２０（３Ｈ、ｄ）、１．８０および １．６５（６Ｈ、２ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｍ）、３． ９５（１Ｈ、ｔ）、５．１０（１Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｍ）実施例１３ ３−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１２段階２のアルコール（３００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＤＡＳＴ（１４２ｍＬ、１．０５ｍ ｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間および還流で２日後、反応混合物を２５％Ｎ Ｈ₄ＯＡｃ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で 脱水し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィーによって、標題 化合物（４８ｍｇ）を精製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．３０（３Ｈ、ｄ）、１．７０（６Ｈ 、２ｓ）、４．３０〜４．７０（２Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｍ）、８．００ （４Ｈ、ｍ）実施例１４ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロピ ニルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例８段階２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．６０（６Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ 、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｍ）、８．００（４Ｈ、ｍ）実施例１５ ３−（アリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例８段階２に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．６０（６Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ 、ｓ）、４．８０（２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｍ）、６．００（１Ｈ、ｍ） 、８．００（４Ｈ、ｍ）実施例１６ ３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール １，４−シクロヘキサジオン・モノエチレンケタール（１０．１ｇ、６５ｍｍ ｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を氷冷し、それに水素化ホウ素ナトリウ ム（１．２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１９時間攪拌 した。反応液を２５％ＮＨ₄Ａｃ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機 層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標題化合物９．７３ｇを無色油状物として 得た。段階２：メタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル 段階１からのアルコール（４．５９ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（８．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、 それにメタンスルホニルクロライド（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反 応液を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（５０ｍＬで２回）。合 わせた有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として 得た。段階３：８−ヨード−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンおよび４−ヨー ドシクロヘキサノン 段階２からのメシレート（７．３８ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、ヨ ウ化リチウム（２０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を７０ ℃で１時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で 希釈し、水で洗浄した（７０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、 濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％および３５％Ｅｔ₂Ｏ／ヘキ サン）によって、２種類の標題化合物を分離した。 ４−ヨードシクロヘキサンの¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ２．３０（ ４Ｈ、ｍ）、２．４１（４Ｈ、ｍ）、４．８６（１Ｈ、ｍ）段階４：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）−５ ，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２− オン 実施例６に記載の手順に従って、８−ヨード−１，４−ジオキサスピロ［４． ５］デカン（段階３）から標題化合物を製造した。 融点：１３３〜１３４℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ 、ｍおよび６Ｈ、ｓ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１ ７（３Ｈ、ｓ）、３．８７（４Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、７．９９（２ Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）実施例１７ ３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−５５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３− ［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］−５−Ｈ−フラン−２ 実施例６に記載の手順に従って、４−ヨードシクロヘキサノン（実施例１６段 階３）から、標題化合物を製造した。段階２ 段階１からのケトン（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍ Ｌ）溶液を氷冷したものに、３フッ化ジエチルアミノ硫黄を加え、得られた混合 物を６０℃で２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液で注意深く希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）による精製と、それに続くＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、３０ｍＬ）で の結晶化によって、標題化合物を白色固体として得た。 融点：１４７〜１４８℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．６８（６Ｈ、ｓ）、１．８０〜１． ９７（８Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、５．０４（１Ｈ、ｂｄ）、７．９８ （２Ｈ、ｄ）、８．０７（２Ｈ、ｄ）実施例１８ ５，５−ジメチル−３−（２−メチルアリルオキシ）−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１のヒドロキシラクトン３．６ｇのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、 メチルアリルブロマイド２．５ｍＬおよび次にＮａＨ ０．５ｇ（８０％オイル 分散品）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液５０ｍＬ で反応停止した。生成物を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出し 、抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および濃縮後、残留物について、溶離液 を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行っ て、標題化合物３．７ｇを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．６４（６Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ 、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｓ） 、４．９６（１Ｈ、ｓ）、７．９６ （２Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）実施例１９ ５，５−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−４−（４ −メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン Ｅｔ₂Ｚｎ（０．８２ｍＬ）のＣｌＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液を冷却し て０℃とし、それにＣＨ₂Ｉ₂（１．３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を５分間 攪拌し、０℃で実施例１８のオレフィン０．６３ｇを加えた。混合物を０℃で２ ０分間、室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液５０ｍＬを加えて反応停止 し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水 し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離 液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４００ｍｇを 白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．３５（２Ｈ、ｍ）、０．４９（２Ｈ 、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）、１．６５（６Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ） 、４．１３（２Ｈ、ｓ）、８．０５（４Ｈ、ｍ）実施例２０ ３−｛［２−（フルオロメチル）アリル］オキシ｝−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１：３−｛［２−（クロロメチル）アリル］オキシ｝−５５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１からのヒドロキシラクトン１．２ｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液 に、ＮａＨ（６０％オイル分散品）０．２４ｇを加え、次に３−クロロ−２−ク ロロメチル−１−プロペン４ｍＬを加えた。混合物を室温で１４時間攪拌し、飽 和ＮＨ₄Ｃｌ溶液５０ｍＬで反応停止した。混合物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ １００ｍＬで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および濃縮後、 粗生成物について、溶離液を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロ マトグラフィー精製を行って、標題化合物１ｇを濃厚油状物として得た。段階２：３−｛［２−（ヒドロキシメチル）アリル］オキシ｝−５，５−ジメチ ル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階１の生成物（１．０ｇ）、Ｂｕ₄ＮＯＡｃ（３ｇ）およびＢｕ₄ＮＩ（１０ ｍｇ）のＣＨ₃ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を留去し、 残留物をブライン４０ｍＬとＥｔＯＡｃ１００ｍＬの間で分配した。ＥｔＯＡｃ 層を濃縮し、残留物を１：１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４０ｍＬ）に溶かし、１ＮＬｉＯ Ｈ（１０ｍＬ）で処理した。室温で２０分間攪拌後、混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ ）で処理し、次にブライン５０ｍＬとＥｔＯＡｃ １００ｍＬの間で分配した。 有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、粗標題化合物を油状物として得て、そ れをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。段階３：３−｛［２−（フルオロメチル）アリル］オキシ｝−５，５−ジメチル −４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 段階２の粗生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液に、３フッ化ジエチルアミノ 硫黄３ｍＬを加えた。混合物を３０分間加熱還流し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液５０ ｍＬに投入した。生成物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１００ｍＬで抽出した。 抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を４ ：１トルエン／ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロマトグ ラフィー精製を行って、標題化合物０．６ｇを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．６５（６Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ 、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｄ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．３４（１Ｈ、ｂ） 、５．３６（１Ｈ、ｂｓ）、７．９３（２Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）実施例２１ ３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例４段階１のヒドロキシラクトン５ｇのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ ａＨ（６０％鉱油分散品）１ｇと、次に５，７−ジオキサ−６１⁶−チアスピロ ［２．５］オクタン−６，６−ジオキサイドを加えた。混合物を室温で１６時間 攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理した。減圧下に溶 媒留去し、残留物を１，４−ジオキサン１５０ｍＬに溶かした。溶液を濃Ｈ₂Ｓ Ｏ₄（１．５ｍＬ）で処理した。室温で１５時間攪拌後、Ｅｔ₃Ｎ（５ｍＬ）を加 え、混合物を濃縮した。残留物について、溶離液を２：３トルエン／ＥｔＯＡｃ とする フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．９ｇを白色固 体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．５１（４Ｈ、ｂｓ）、１．６６（６ Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｄ）、３．６５（１Ｈ、ｔ ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、８．０４（４Ｈ、ｓ）実施例２２ ３−［（１−フルオロシクロブチル）メトキシ］−５，５−ジメチル−４−（４ −メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２１の生成物０．６ｇのＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液に、０℃で３フッ化 ジエチルアミノ硫黄１．２５ｍＬを加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を 飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に投入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮した。粗生成物について、溶離液を２：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物４０ ０ｍｇを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ１．１４〜１．５２（１Ｈ、ｍ）、１． ６７（６Ｈ、ｓ）、１．６５〜１．８０（１Ｈ、 ｍ）、２．２０〜２．３２（４Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、４．５７（２ Ｈ、ｓ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）実施例２３ ３−｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５，５−ジメチ ル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２１の生成物０．２ｇおよびＥｔ₃Ｎ（０．４ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、それにメタンスルホニルクロライド（０． １３ｍＬ）を加えた。−４０℃で１０分間攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ₄ で脱水し、濃縮して、粗メシレートを油状物として得た。粗メシレートをＴＨＦ （１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ｎＢｕ₄ＮＦのＴＨＦ溶液（３ｍＬ）で処理した 。５０℃で１時間攪拌後、反応混合物をブライン５０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗 生成物について、溶離液を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするフラッシュクロマ トグラフィー精製を行って、標題化合物０．１３ｇを白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：ｄ０．６７（４Ｈ、ｍ）、１．６５（６Ｈ 、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓＺ）、４．２８（２Ｈ、ｄ）、４．２８（２Ｈ、ｓ ）、８．０２（２Ｈ、ｄ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）実施例２４ ３−（（２−オキソシクロペンチル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃としたＮａＨ（５５０ｍｇ、６０％オイル分散品）のＤＭＦ（２５ｍＬ） 懸濁液に、実施例４段階１のヒドロキシラクトン（２．１９ｇ、７．８０ｍｍｏ ｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、ｎ−Ｂｕ₄ＮＩ（１．９４ ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後、クロロシクロペンタノン（１ ．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時 間攪拌した。得られた暗色溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に投入し、 ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで５回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒留去および溶離液 をトルエン／ＥｔＯＡｃ（４：１）とするシリカゲル でのクロマトグラフィーによって、標題化合物（２．１ｇ、７４％）を得た。 融点：１５６〜１５７℃ ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２５ ３−（（２，２−ジフルオロシクロペンチル）オキシ−５，５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニルフェニル）−５，５−フラン−２−オン 実施例２４からのケトン（１．０３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロ ロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．２８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１． ８７ｍＬ）を加えた。溶液を昇温させて４５℃とし、２時間経過させ、冷却し、 塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ₄での脱水、溶媒留去および溶離液を トリエン／ＥｔＯＡｃ（４：１）とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、 生成物を無色粉末として得た。７４９ｍｇ（６９％）。 融点：１２６〜１２７℃ ＭＳ ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロイ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 レジエ，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 グリム，エリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉの化合物。 ［式中、 Ｒは、モノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{1 〜12}アルキル、あるいは未置換またはモ ノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜10}アルケニル、あるいは未置 換またはモノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜10}アルキニル、あ るいは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{3 〜12}シクロアルケニル、ある いは未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{5 〜12}シクロアルキニルであり； 以上における置換基は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン （ｂ）ＯＨ （ｃ）ＣＦ₃ （ｄ）Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル （ｅ）＝Ｏ （ｆ）ジオキソラン （ｇ）ＣＮ からなる群から選択され； Ｒ¹は、 （ａ）ＣＨ₃ （ｂ）ＮＨ₂ （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃ （ｄ）ＮＨＣＨ₃ からなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立に、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_{1 〜10}アルキル からなる群から選択され； あるいはＲ²とＲ³が、それらが結合している炭素と一体となって、原子数３、 ４、５、６または７の飽和単環式炭素環を形成している。］ ２．Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立にメチルである請求項１に記 載の化合物。 ３．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒがモノ、ジまたはトリ置換Ｃ_{1 〜10}アルキルであり、置換基は水酸基、Ｆ 、ＣｌおよびＢｒから選択される請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ¹が、 （ａ）ＣＨ₃ （ｂ）ＮＨ₂ からなる群から選択され； Ｒが、モノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{1 〜6}アルキル、あるいは未置換またはモノ 、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜6}アルケニル、あるいは未置換ま たはモノ、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜6}アルキニル、あるいは 未置換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{3 〜6}シクロアルケニル、あるいは未置 換またはモノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{5 〜8}シクロアルキニルであり； 以上における置換基が、 （ａ）Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択されるハロゲン （ｂ）ＯＨ （ｃ）ＣＦ₃ （ｄ）ＣＮ からなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³が独立にメチルである 請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ¹が、 （ａ）ＣＨ₃ （ｂ）ＮＨ₂ からなる群から選択され； Ｒが、モノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{1 〜4}アルキル、あるいは未置換またはモノ 、ジもしくはトリ置換の直鎖もしくは分岐Ｃ_{2 〜4}アルケニルであり； 以上における置換基が、 （ａ）Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択されるハロゲン （ｂ）ＯＨ （ｃ）ＣＦ₃ （ｄ）ＣＮ からなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³が独立にメチルである 請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ¹が、 （ａ）ＣＨ₃ からなる群から選択され； Ｒが、モノ、ジもしくはトリ置換Ｃ_{1 〜4}アルキルであり； 以上における置換基が、 （ａ）Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択されるハロゲン （ｂ）ＯＨ （ｃ）ＣＦ₃ （ｄ）ＣＮ からなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³が独立にメチルである 請求項１に記載の化合物。 ８． （１）５，５−ジメチル−３−（（１−メチルアリル）オキシ）−４−（４− メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２）５，５−ジメチル−３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ ロポキシ）−４−（４−メチルスルホニルフ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （３）５，５−ジメチル−３−（（１−メチル−２−プロピニル）オキシ）− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （４）３−（（１Ｒ，２Ｓ）−（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル プロピル）オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン； （５）３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブテニル）オキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ ン； （６）３−（２−ブロモ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （７）３−（イソプロペニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル スルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （８）３−（（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （９）３−（（（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１０）３−（（（２Ｒ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１１）３−（（（２Ｓ）−３−フルオロ−２−メチルプロピル）オキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１２）３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１３）３−（２−フルオロ−１−メチルエトキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（ ２−プロピニルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１５）３−（アリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１６）３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン； （１７）３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１８）５，５−ジメチル−３−（２−メチルアリルオキシ）−４−（４−メ チルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （１９）５，５−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］ −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２０）３−｛［２−（フルオロメチル）アリル］オキシ｝−５，５−ジメチ ル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−〕オン； （２１）３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５ ，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル フェニル）−２−５Ｈ−フラン−２−オン； （２２）３−［（１−フルオロシクロブチル）メトキシ］−５，５−ジメチル −４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２３）３−｛［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝−５， ５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン； （２４）３−（（２−オキソシクロペンチル）オキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン； （２５）３−（（２，２−ジフルオロシクロペンチル）オキシ−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５，５−フラン−２−オン からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ９．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療するた めの医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医 薬的に許容される担体を含有する組成物。 １０．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活 性薬剤によって効果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療のための 医薬組成物であって、 無毒性で治療上有効量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医 薬的に許容される担体を含有する組成物。 １１．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患を治療する 方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１ に記載の化合物および医薬的に許容される担体を投与する段階を含む方法。 １２．ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって効 果的に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療方法であって、 そのような治療を必要とする患者に対して、無毒性で治療上有効量の請求項１ に記載の化合物を投与する段階を含む方法。 １３．請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担 体を含有する医薬組成物。 １４．非ステロイド系抗炎症薬による治療に対して感受性の炎症疾患の治療用の 医薬品製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物の使用。 １５．治療に用いられる請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。