JPH05105675A - ロイコトリエン生合成阻害剤としての５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン類縁体 - Google Patents

ロイコトリエン生合成阻害剤としての５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン類縁体

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JPH05105675A
JPH05105675A JP3216720A JP21672091A JPH05105675A JP H05105675 A JPH05105675 A JP H05105675A JP 3216720 A JP3216720 A JP 3216720A JP 21672091 A JP21672091 A JP 21672091A JP H05105675 A JPH05105675 A JP H05105675A
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Claude Dufresne
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ギユインドン イヴアン
Cheuk Kon Lau
コン ラウ チエウク
Joshua Rokach
ロカツチ ジヨシユア
John Schiegetz
シーゲツツ ジヨン
Michel Therien
セリーン ミシエル
Robert N Young
エヌ．ヤング ロバート
Brian Fitzsimmons
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Merck Frosst Canada and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシベン
ゾフラン類縁体から成るロイコトリエン生合成阻害剤の
提供。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２は Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキル、Ｒ５はヒドロキシ又
はヒドロキシに代謝されうる基、Ｒ４及びＲ６は水素、
ハロゲン、Ｃ１−６アルキルなど、Ｒ７は水素、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニル、Ａ２
は置換フェニル、置換ナフチル、置換又は非置換ヘテロ
環など、Ｐは０又は１を示す〕の化合物。 【効果】 上記化合物は喘息、アレルギーの様な症状、
アンギナの様な心血管障害及び炎症の治療、乾癬及びア
トピー性疾患の様な皮膚疾患の改善のため並びに細胞保
護剤として有用な治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はあるベンゾフラン誘導体に関す
る。これらの化合物は哺乳動物ロイコトリエン生合成の
阻害剤として有用である。このため、これらの化合物は
アレルギー症状、喘息、心血管障害及び炎症を治療する
ために有用な治療剤である。本化合物は鎮痛剤及び細胞
保護剤としても有用である。
【０００２】ロイコトリエン類は、リポキシゲナーゼ酵
素系の作用でアラキドン酸から誘導される生物活性媒介
物質の新規群である。共通の不安定な前駆体ロイコトリ
エンＡ４ から誘導されるロイコトリエン類には２群あ
る。これらのうち第一はペプチド−脂質ロイコトリエン
類であって、ロイコトリエンＣ4 及びＤ4 が最も重要で
ある。これらの化合物は包括的にアナフィラキシーの遅
反応性物質として知られる生物活性物質である。
【０００３】ロイコトリエン類は、特に呼吸平滑筋その
他の組織（例えば、胆嚢）における強力な平滑筋収縮剤
である。しかも、それらは粘液産生を促進し、血管透過
性変化を調節し、ヒト皮膚において強力な炎症剤であ
る。第二群のロイコトリエン類において最も重要な化合
物はジヒドロキシ脂肪酸のロイコトリエンＢ4 である。
この化合物は好中球及び好酸球にとって強力な走化性剤
であり、更にこれら細胞の他のいくつかの作用も調節す
る。それはリンパ球のような他の細胞タイプにも影響を
与え、例えばＴサプレッサー細胞及び天然キラー細胞の
作用も調節する。インビボで注入された場合、白血球の
蓄積を促進することに加え、ロイコトリエンＢ4 は強力
な痛覚過敏剤でもあって、好中球依存メカニズムを介し
て血管透過性変化を調節できる。双方の群のロイコトリ
エン類は５−リポキシゲナーゼ酵素の作用によるアラキ
ドン酸の酸化後に形成される。例えば、D. M. ベイリー
ら、アンル・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第１７巻、第２０３頁、１９８２年〔D. M. Bail
ey et al., Ann. Rpts. Med. Chem., １７、２０３（１
９８２）〕参照。
【０００４】ロイコトリエン類はヒト気管、気管支及び
肺実質組織片の強力な痙攣原であり、エアゾールとして
正常ボランティアに投与された場合にはヒスタミンより
も３８００倍強力であって、３０％の肺活量において空
気流を５０％減少させる。それらは動物において血管透
過性の増大を媒介し、ヒト気管支組織で粘液産生を促進
する。更に、ロイコトリエンＢ4 も粘液産生を媒介し、
喘息肺における好中球及び好酸球蓄積の重要な媒介物質
であろう。５−リポキシゲナーゼ産物も肥満細胞脱顆粒
の調節物質であると考えられ、ヒト肺肥満細胞に関する
最近の研究ではコルチコステロイド類以外の５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤が抗原起因性肥満細胞脱顆粒を抑制す
ることを示唆している。インビトロ研究では、ヒト肺の
抗原侵襲がロイコトリエン類を放出させ、しかも精製さ
れたヒト肥満細胞が実質的量のロイコトリエン類を産生
しうることを示した。したがって、ロイコトリエン類は
ヒト喘息の重要な媒介物質であるという適切な証拠が存
在する。このため５−リポキシゲナーゼ阻害剤は喘息の
治療に関して新しい種類の薬物であろう。例えば、Ｂ．
サミュエルソン、サイエンス、第２２０巻、第５６８−
５７５頁、１９８３年〔B. Samuelson, Science,２２
０、５６８−５７５（１９８３）〕参照。
【０００５】乾癬は人工の２〜６％に及びヒト皮膚疾患
である。乾癬及び関連皮膚症状に関して適切な療法はな
い。これらの疾患におけるロイコトリエン関与の証拠は
下記のとおりである。前乳頭病変の進行に関する初期現
象の１つは、皮膚部位に対する白血球の漸増である。ヒ
ト皮膚へのロイコトリエンＢ4 の注入で著しい好中球蓄
積を生じる。ヒト乾癬皮膚のアラキドン酸代謝に関して
は著しい異常がある。特に、非常に高レベルの遊離アラ
キドン酸及び多量のリポキシゲナーゼ産物が測定され
る。ロイコトリエンＢ4 は非関与皮膚ではなく乾癬病変
部において生物学的に有意な量で検出された。
【０００６】ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎患者
の鼻洗浄液中で測定することができ、抗原侵襲後には非
常に多い。ロイコトリエン類は、肥満細胞脱顆粒を調節
しうるそれらの能力、粘液産生及び粘膜繊毛クリアラン
スの調節並びに炎症性白血球蓄積の調節によってこの疾
患を媒介する。
【０００７】ロイコトリエン類は他の疾患も媒介しう
る。これらにはアトピー性皮膚炎、通風性関節炎、炎症
性腸疾患及び胆嚢痙攣がある。加えて、ロイコトリエン
Ｃ4 及びＤ4 が冠及び脳動脈血管収縮剤として作用しか
つこれらの化合物が心筋で陰性筋変力作用も有するた
め、それらは心血管疾患で役割を有するらしい。しか
も、ロイコトリエン類は白血球及びリンパ球機能を調節
しうるそれらの能力のため炎症性疾患の重要な媒介物質
である。
【０００８】式Ｉのある５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン類縁体はロイコトリエン生合成の有効
な阻害剤であることがここに発見された。このため、こ
れらの化合物は喘息、アレルギーのような症状、アンギ
ナのような心血管障害及び炎症の治療、乾癬及びアトピ
ー性湿疹のような皮膚疾患の改善のため並びに細胞保護
剤として有用な治療剤である。
【０００９】本発明の化合物は下記一般式の化合物であ
る：
【化１３】 上記式中：Ｒ2 は、
【化１４】 であるが、ここでＡ2 は（Y6)5置換フェニル、（Y6)7置
換ナフチル、置換又は非置換５員ヘテロ環、置換又は非
置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼ
ン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環及び縮合され
た（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する置換又は非置換
６員ヘテロ環からなる群より選択される環を形成する
（ヘテロ環は全部で０〜１の -Ｏ- 、 -Ｓ- 、 -NH- 又
は -N(C1-4アルキル)-及び原子価が環で満たされた０〜
３の窒素を含めて１〜４のヘテロ原子を含んでいる；ヘ
テロ環置換基は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロ
ゲン、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル及び -OC1-6 アル
キルからなる群より選択される）；
【００１０】Ｒ3 は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキ
ルである；Ｒ5 はヒドロキシ又はヒドロキシに代謝され
うる基である；Ｒ4 及びＲ6 は各々独立して水素、ハロ
ゲン、 -Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、-(C1-6ア
ルキル）-R6a、-(C2-6アルケニル)-R6a 、-(C1-6アルキ
ル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、-(C1-6アルキ
ル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニ)-SR6b、-(C1-6アルキ
ル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)R6b 、-(C1-6
アルキル）p -S(O)2R6b 、-(C2-6アルケニル）S(O)
2R6b、-(C1-6アルキル）p -N(R6c)(R6b ) 又は-(C2-6ア
ルケニル)-N(R6c )(R6b ) であるが、但しＲ4 又はＲ6
の一方が水素又はハロゲンである場合他方は水素又はハ
ロゲンでなく、Ｒ4 が -Ｃ1-6 アルキルである場合Ｒ6
は -Ｃ1-6 アルキル又は -O-C1-6アルキルでない；Ｒ7
は水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニ
ルである；
【００１１】Ｒ6aは（Y6)5置換フェニル、（Y6)7置換ナ
フチル、-C(O)NR6c 、-C(O)OR6c 又は
【化１５】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換５員ヘテロ環、
置換又は非置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4
置換ベンゼン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環あ
るいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する
置換又は非置換６員ヘテロ環を形成している（ヘテロ環
及びヘテロ環置換基は前記で定義される）；Ｒ6bは水
素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、-(C1-6アルキ
ル）p -((Y6)7 置換ナフチル）、-(C1-6アルキル）p -
((Y6)5 置換フェニル）、-(C1-6アルキル)-C(O)N(R6c )
2、-(C1-6アルキル)-C(O)OR6c又は
【化１６】 （Ａ6 は前記で定義されるであるが、Ｒ6bはイオウに結
合されている場合水素でない）；
【００１２】Ｒ6cは水素又はＣ1-6 アルキルである；Ｙ
2 は-H、ハロゲン、-OH 、C1-6アルキル、-CN 、-CF3、
-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキ
ル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキル）p -S(O)-C
1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p -S(O)2-C1-6 アルキ
ル、-(C1-6アルキル）p -C(O)-C1-6アルキル、-O-(C1-6
アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)OR
6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHOR6c 、-(C1-6アルキ
ル）p -C(O)NHR6c、-(C1-6アルキル）p -NHC(O)O(C1-6
アルキル）、-(C1-6アルキル）p -NHR6c、-(C1-6アルキ
ル）p -NHS(O)2-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキル）p -N
HS(O)2-(R7)5置換フェニル又は-(C1-6アルキル）p -NO2
である；Ｙ6 はＹ2 又は
【化１７】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
である。
【００１３】式Ｉの好ましい化合物は下記の場合であ
る：Ｒ2 は-(C1-6アルキル）p -(Y6)5置換フェニル又は
-(C2-6アルケニル)-(Y6)5置換フェニルである；Ｒ3 は
各々独立して水素又はＣ1-6 アルキルである；Ｒ5 はヒ
ドロキシ又はヒドロキシに代謝されうる基である；Ｒ4
は水素、ハロゲン、 -C1-6アルキル、-C2-6 アルケニ
ル、-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、
-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、
-(C1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、
-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)
R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 、-(C2-6アルケニ
ル)S(O)2R6b 、-(C1-6アルキル）p -N(R6c)(R6b ) 又は
-(C2-6アルケニル)-N(R6c )(R6b ) である；Ｒ6 は-(C
1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、-(C1-6
アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、-(C1-6
アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、-(C1-6
アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)R6b 、
-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b又は-(C2-6アルケニル)-S
(O)2R6bである；Ｒ7 は水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキ
ル又はＣ2-6 アルケニルである；
【００１４】Ｒ6aは (Y6)5置換フェニル、 (Y6)7置換ナ
フチル、-C(O)NR6c 、-C(O)OR6c 又は
【化１８】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換５員ヘテロ環、
置換又は非置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4
置換ベンゼン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環あ
るいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する
置換又は非置換６員ヘテロ環を形成する（ヘテロ環は全
部で０〜１の -Ｏ- 、 -Ｓ- 、 -NH- 又は-N(C1-4アル
キル)-及び原子価が環で満たされた０〜３の窒素を含め
て１〜４のヘテロ原子を含んでいる；ヘテロ環置換基は
水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロゲン、-C(O)OH
、-C(O)OC1-6アルキル及び -OC1-6 アルキルからなる
群より選択される）；
【００１５】Ｒ6bは-(C1-6アルキル）p -((Y6)7 置換ナ
フチル）、-(C1-6アルキル）p -((Y6)5 置換フェニ
ル）、-(C1-6アルキル)-C(O)N(R6c )2、-(C1-6アルキ
ル)-C(O)OR6c又は
【化１９】 （Ａ6 は前記で定義される）である；Ｒ6cは水素又はＣ
1-6 アルキルである；Ｙ2 は-H、ハロゲン、-OH 、C1-6
アルキル、-CN 、-CF3、-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 ア
ルキル、-(C1-6アルキル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6
アルキル）p -S(O)-C1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p
-S(O)2-C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル）p -C(O)OR
6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキ
ル）p -C(O)NHOR6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHR6c、
-(C1-6アルキル）p -NHC(O)O(C1-6 アルキル）、-(C1-6
アルキル）p -NHS(O)2-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキ
ル）p -NHS(O)2-(R7)5置換フェニル又は-(C1-6アルキ
ル）p -NO2である；Ｙ6はＹ2 又は
【化２０】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
である。
【００１６】式Ｉの更に好ましい化合物は下記の場合で
ある：Ｒ2 は-(C1-6アルキル）p -(Y6)5置換フェニル又
は-(C2-6アルケニル)-(Y6)5置換フェニルである；Ｒ3
は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキルである；Ｒ5 は
ヒドロキシ又はヒドロキシに代謝されうる基である；Ｒ
4 は水素、ハロゲン、-C1-6 アルキル、-C2-6 アルケニ
ル、-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、
-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、
-(C1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、
-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)
R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 、-(C2-6アルケニ
ル)S(O)2R6b 、-(C1-6アルキル）p -N(R6c)(R6b ) 又は
-(C2-6アルケニル)-N(R6c )(R6b ) である；Ｒ6 は-(C
1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、-(C1-6
アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、-(C1-6
アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、-(C1-6
アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)R6b 、
-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b又は-(C2-6アルケニル)-S
(O)2R6bである；Ｒ7 は水素又はハロゲンである；
【００１７】Ｒ6aは (Y6)5置換フェニル、-C(O)OR6c 又
は
【化２１】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換６員ヘテロ環、
あるいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有す
る置換又は非置換６員ヘテロ環を形成する（ヘテロ環は
全部で０〜１の -Ｏ- 、 -Ｓ- 、 -NH- 又は -N(C1-4ア
ルキル)-及び原子価が環で満たされた０〜３の窒素を含
めて１〜４のヘテロ原子を含んでいる；ヘテロ環置換基
は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロゲン、-C(O)O
H 、-C(O)OC1-6アルキル及び -OC1-6 アルキルからなる
群より選択される）；Ｒ6bは-(C1-6アルキル）p -((Y6)
5 置換フェニル、-(C1-6アルキル）C(O)OR6c又は
【化２２】 （Ａ6 は前記で定義される）である；Ｒ6cは水素又はＣ
1-6 アルキルである；
【００１８】Ｙ2 は-H、ハロゲン、-OH 、C1-6アルキ
ル、-CN 、-CF3、-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 アルキ
ル、-(C1-6アルキル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6アル
キル）p -S(O)-C1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p -S
(O)2-C1-6 アルキル、-O-(C1-6アルキル）p -C(O)O
R6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキ
ル）p -C(O)NHOH 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHR6c又は
-(C1-6アルキル）p -NHS(O)2-(R7)5置換フェニルであ
る；Ｙ6 はＹ2 又は
【化２３】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
である。
【００１９】式Ｉの最も好ましい化合物は下記の場合で
ある：Ｒ2 は-(C1-6アルキル）p -(Y6)5置換フェニル又
は-(C2-6アルケニル)-(Y6)5置換フェニルである；Ｒ3
は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキルである；Ｒ4 は
水素、ハロゲン、 -C1-6アルキル、-C2-6 アルケニル、
-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、-(C
1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、-(C
1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、-(C
1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)R
6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 、-(C2-6アルケニ
ル)S(O)2R6b 、-(C1-6アルキル）p -N(R6c)(R6b )又は-
(C2-6アルケニル)-N(R6c )(R6b ) である；Ｒ5 は水
素、-OC(O)-(C1-6アルキル）、-OC(O)O-(C1-6 アルキ
ル）、-OC(O)O-（フェニル）、-OC(O)-(フェニル）、-O
SO3NH4、-OC(O)NR′2 、-O(C)P(OH)2 又は-OC(O)-(C1-6
アルキル)-COOR′である（Ｒ′は水素、Ｃ1-6 アルキル
又はフェニルである）：
【００２０】Ｒ6 は-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アル
ケニル)-R6a 、-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アル
ケニル)-OR6b、-(C1-6アルキル）p-SR6b 、-(C2-6アル
ケニル)-SR6b、-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6ア
ルケニル)-S(O)R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 又
は-(C2-6アルケニル)-S(O)2R6bである；Ｒ6aは (Y6)5置
換フェニル又は
【化２４】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換６員芳香族ヘテ
ロ環を形成する（ヘテロ環は１〜３の窒素を含むが、そ
の原子価は環で満たされている；ヘテロ環置換基は前記
で定義される）；Ｒ6bは-(C1-6アルキル）p -((Y6)5 置
換フェニル）又は
【化２５】 （Ａ6 は前記で定義される）である；Ｒ6cは水素又はＣ
1-6 アルキルである；
【００２１】Ｒ7 は水素又はハロゲンである；Ｙ2 は-
H、ハロゲン、-OH 、C1-6アルキル、-CN 、-CF3、-(C
1-6アルキル）p -O-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキル）
p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキル）p -S(O)-C1-6ア
ルキル、-(C1-6アルキル）p -S(O)2-C1-6 アルキル、-O
-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキル）p -C
(O)OR6c 、-(C1-6アルキル）p-C(O)NHOH 、-(C1-6アル
キル）p -C(O)NHR6c又は、-(C1-6アルキル）p -NHS(O)2
-(R7)5置換フェニルである；Ｙ6 はＹ2 又は
【化２６】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
である。
【００２２】本発明は、好ましい態様について記載しか
つ本特許請求化合物の合成プロセスについて示す下記明
細書及びフローシートを参照すれば容易に理解できる。
一般に、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンの類縁体は周知である。このため本明細書において、
本発明はジヒドロベンゾフラン構造上で有利に用いられ
る具体的な置換基を中心にしている。特に下記置換基Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ6 に関して注意が払われるべきで
ある。ここで、適切な-C1-6 アルキル、-C2-6 アルケニ
ル、-(C1-6アルキル)-及び-(C2-6アルケニル)-は当業界
で周知である。適切な-C1-6 アルキルはメチル、エチ
ル、プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル又はシクロヘキシ
ルである。適切な-C2-6 アルケニルは-CHCH2、-CH2CHCH
2 、-CH2CHCHCH3 、-CH2C(CH3)CH2 等から選択される。
適切な-(C1-6アルキル)-は-CH2- 、-(CH2)2-、-(CH2)
3-、-(CH2)-C-(CH3)2-、-(CH2)-C-(CH3)- 等である。適
切な-(C2-6アルケニル)-としては-CHCH-、-CH2CHCH- 、
-CH2CH2CHCH-、-CH2C-(CH3)CH-等がある。好ましい-(C
1-6アルキル)-は−（メチル）−、−（エチル）−又は
−（プロピル）−であり、-(C2-6アルケニル)-は-(CH2C
HCH)- である。
【００２３】式（Ｉ）の化合物において使用上適切なＲ
2 は、-(C1-6アルキル)-又は-(C2-6アルケニル)-がジヒ
ドロベンゾフランの２位にフェニル、ナフチル又は５も
しくは６員ヘテロ環を結合させているＲ2 である。式
（Ｉ）はフェニル、ナフチル又は
【化２７】 としてヘテロ環を表すが、ここでＡ2 は置換基を含む環
構造を形成している。Ｒ2 のフェニル及びナフチルは各
々(Y6)5 及び(Y6)7 置換されている。適切にはＹ6 は、
予想される水素を含めて、式（Ｉ）で示されるようない
くつかの通常置換基のいずれかである。各Ｒ6 は各々独
立して選択してもよい。すべてのＹ6 は水素又はハロゲ
ンであってもよく、すべてのＹ6 が好都合には他の列挙
置換基でなくてよいことは明らかである。フェニルの場
合には、少なくとも２つのＹ6 が水素又はハロゲンであ
ることが好ましい。ナフチルの場合には、少なくとも３
つのＹ6 が水素又はハロゲンであることが好ましい。
【００２４】前記のように、Ｒ2 のヘテロ環は置換又は
非置換５員ヘテロ環、置換又は非置換６員ヘテロ環、縮
合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する５員ヘテ
ロ環あるいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を
有する６員ヘテロ環である。５又は６員ヘテロ環の場
合、-(C1-6アルキル)-又は-(C2-6アルケニル)-との結合
箇所はヘテロシクロ環の炭素原子である。このため、ヘ
テロ環は少なくとも１つの炭素原子を含んでいなければ
ならない。縮合ベンゼン環を有する５又は６員ヘテロ環
の場合、この同結合箇所はヘテロシクロ環の炭素原子で
も又は縮合環の炭素原子であってもよい。このため必然
的に、ヘテロシクロ環は結合がベンゼン環を介する場合
縮合箇所である２つの炭素原子を含む必要があり、又は
結合がヘテロ環を介する場合縮合及び結合箇所である３
つの炭素原子を含む必要がある。特に、縮合がヘテロ環
を介する場合には縮合ベンゼンは（Y2)4置換されてお
り、結合が縮合ベンゼンを介する場合にはこれは（Y2)3
置換されている。
【００２５】前記ヘテロ環は当業界で周知である。特に
本ヘテロ環は全部で０〜１の -Ｏ-、 -Ｓ- 、 -NH- 又
は-N(C1-4 アルキル)-及び原子価が環で満たされた０〜
３の窒素を含めて１〜４のヘテロ原子を含んでいる。適
切な５員ヘテロ環としてはフラニル、チオフェニル、ピ
ロリル、ピラジリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等がある。適切な
６員ヘテロ環としてはα−ピロニル、γ−ピロニル、ピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
チオピロニル等がある。ベンゼン環と縮合された適切な
５員ヘテロ環としては、ベンゾフラン−２−イル、ベン
ゾフラン−６−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベ
ンゾチオフェン−５−イル、インドール−２−イル、イ
ンドール−５−イル、ベンゾピラゾール−３−イル、ベ
ンゾピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−
イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾ
ール−２−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル等があ
る。ベンゼン環と縮合された適切な６員ヘテロ環として
は、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリ
ン−７−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン
−３−イル、イソキノリン−７−イル、シンノリン−３
−イル、キナゾリン−２−イル等がある。好ましいヘテ
ロシクロ環は芳香族である。
【００２６】水素を除いたヘテロ環の置換基としては、
Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロゲン、-C(O)OH 、-C
(O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル等のような基があ
る。縮合ベンゼン環上のＹ2 置換基は大部分水素である
ことが好ましい。ここで好ましいＲ2 置換基は、環がフ
ェニルである場合である。このため、好ましい置換基は
-(C1-6アルキル)-(Y6)5 置換フェニル又は-(C2-6アルケ
ニル)-(Y6)5置換フェニルである。適切なＲ3 は水素、
メチル、エチル、プロピル等から選択される。Ｒ3 に関
して、式（Ｉ）のＲ3 は各々独立して選択されることに
注意することが重要である。好ましくは、Ｒ3 は水素又
はメチルである。
【００２７】前記のように、適切なＲ5 はヒドロキシ又
はヒドロキシに代謝されうる基である。代謝可能な基と
しては-OC(O)-(C1-6アルキル) 、-OC(O)O-(C1-6 アルキ
ル)、-OC(O)O-（フェニル）、-OC(O)-(フェニル）、-OS
O3NH4、-OC(O)NR′2 、-O(O)P(OH)2 、-OC(O)-(C1-6ア
ルキル)-COOR′、-OC(O)-(C1-6アルキル)-NR′2 ・HCl
等があり、ここでＲ′は水素、Ｃ1-6 アルキル又はフェ
ニルである。好都合には、Ｒ5 はヒドロキシである。
【００２８】Ｒ4 及びＲ6 は適切には前記のような数種
の置換基のいずれかである。簡単な場合において、Ｒ4
及びＲ6 は水素；シクロ、フルオロ、ブロモ等を含めた
ハロゲン；Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルであ
る。この置換基に関して、Ｒ4 又はＲ6 の一方が水素又
はハロゲンである場合、他方は水素又はハロゲンでな
い。好ましくは、Ｒ4 及びＲ6 のうち少なくとも一方は
ヘテロ原子、アリール環又は双方を含んでいる。このた
め、Ｒ4 及びＲ6 はフェニル、ナフチル、ヘテロ環、＞
Ｃ＝Ｏ、 -Ｏ- 、 -Ｓ- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は -Ｎ＜
等を含んでいてもよい。前記の簡単な置換基を除けば、
式（Ｉ）のＲ4 及びＲ6 はアリール又はヘテロ原子のい
ずれがジヒドロベンゾフランの４又は６位に最も直接的
に置換されているかに応じて分類される。最も直接的な
置換基が -Ｏ- 、 -Ｓ- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は -Ｎ＜
である場合、このような置換基はジヒドロベンゾフラン
に直接結合されてもあるいは介在-(C1-6アルキル)-又は
-(C2-6アルケニル)-架橋が存在していてもよい。最も直
接的な置換基がフェニル、ナフチル、＞Ｃ＝Ｏ又は前記
のようなヘテロ環である場合、これらは少なくとも-(C
1-6アルキル)-又は-(C2-6アルケニル)-を介してジヒド
ロベンゾフランの４又は６位に結合されているべきであ
る。
【００２９】前記によれば、フェニル、ナフチル、カル
ボニル又はヘテロ環であるＲ6aは-(C1-6アルキル)-又は
-(C2-6アルケニル)-のいずれかを介してジヒドロベンゾ
フランの４又は６位に結合されている。最も直接的な置
換基として、Ｒ6aにおけるフェニル又はナフチルは更に
Ｙ6 で置換されていてもよい。Ｙ6 はフェニル又はナフ
チルで可能な範囲の置換を更に表す。この追加の置換基
には、Ｙ2 で表される置換基、即ち水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、シアノ、トリフルオロメチ
ル及び様々なヘテロ原子含有基を含む。この追加の置換
基にはヘテロ環を含む。最も直接的な置換基として、Ｒ
6aにおけるヘテロ環は
【化２８】 で定義され、ここでＡ6 はＡ2 で形成される前記ヘテロ
環のいずれかを形成している。Ａ2 とＡ6 との差異は、
Ａ2 がフェニル及びナフチルのような完全非ヘテロシク
ロ環を含むことである。更に前記によれば、Ｒ6bは -Ｏ
- 、 -Ｓ- 、-S(O)-、-S(O)2- 又は -NR6c- のようなヘ
テロ原子が直接的に又は-(C1-6アルキル)-又は-(C2-6ア
ルケニル)-を介してジヒドロベンゾフランの４又は６位
に結合されている置換基を更に表す。他の置換基に加え
て、Ｒ6aはＹ6 置換フェニルもしくはナフチル又はＡ6
で形成されるタイプのヘテロ環であってもよい。
【００３０】Ｒ7 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル
ケニル又はハロゲンとして式（Ｉ）で定義される。適切
なＲ7 としては水素、メチル、エチル、プロピル、プロ
ペニル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素等がある。
【００３１】表１は式（Ｉ）の範囲内の化合物及びその
前駆体について示す。これらの化合物を示すのに際し
て、いくつかの具体的Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及
びＲ7 が列挙されている。以下の略記が表示を簡略化す
るために用いられる。すべての置換基は他に記載のない
かぎり水素である。表１における略記は以下のとおりで
ある：
【表１】
【００３２】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００３３】置換基Ｒ2 は適切には前記のいずれかであ
る。最も好ましくは、Ｒ2 は-(C1-6アルキル) p -(Y6)5
置換フェニル）又は-(C2-6アルケニル)-((Y6)5置換フェ
ニルであり、ここでＹ6 は水素、塩素、-O-C1-6 アルキ
ル、-S-C1-6 アルキル及び-C(O)-C1-6アルキルであるこ
とが好ましい。好ましいＲ2 としては-CH2Ph、-CH2Ph-p
-OMe、-CH2Ph-p-Cl 、-CH2CH2Ph 、-CH2CH2Ph-p-SMe 、
-CH2CH2Ph 等がある。Ｒ6 にとって好ましい態様は-(C
1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-R6a 、-(C1-6
アルキル) p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-OR6b、-(C1-6
アルキル) p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-SR6b、-(C1-6
アルキル) p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニル)-S(O)R6b 、
-(C1-6アルキル) p -S(O)2R6b又は-(C2-6アルケニル)-S
(O)2R6bから選択される基であって、Ｒ6a及びＲ6bは-(Y
6)5置換フェニル又は
【化２９】 を含むことが好ましく、ここでＡ6 は置換又は非置換６
員芳香族ヘテロ環あるいは縮合された(Y2)3 又は4 置換
ベンゼン環を有する置換又は非置換６員芳香族ヘテロ環
を形成する（ヘテロ環は１〜３の窒素を含むが、その原
子価は環で満たされている；ヘテロ環置換基は前記で定
義される）。好ましいＲ6 としては-X-O-Ph 、-X-O-Ph-
p-Cl、-X-S-PYRID4 、-X-O-Ph-p-TETR、-X-O-Ph-p-C(CH
3)2COOH 、-X-OPh-p-C(O)NHOH 、-X-O-Ph-p-C(CH2)2-TE
TR、-X-S-QUINB-2-OMe-3-COOH 、-X-CH2Ph-p-C(CH2)COO
H 等がある。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は多数の反応経路のうち
いずれか１つで製造される。明らかに、異なる経路では
関与する置換基に応じて様々な収率で異なる化合物を製
造する。ここでは、主題化合物群を製造するために２パ
ート合成が提示される。提示された合成のパート１にお
いて、ジヒドロフラン環構造はＲ2及びＲ3 置換基を全
部選択しうる経路によって式（Ｉ）の定義内で修正又は
合成してもよい。提示された合成のパート２における次
の置換で、好ましいＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ７ を形成
する。保護基を加えたり除去する反応も必要に応じて用
いてよい。提示された２パート合成では有意の収率です
べての望ましい化合物を製造しうると考えられる。後記
の実施例では、特定の化合物を製造するため更に有利な
他の合成について開示している。
【００３５】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００３６】フローシートＡ〜Ｃは提示される合成のパ
ート１について開示している。Ｒ２ 及びＲ3 置換基が
全部の定義された種類から選択される式（Ｉ）のジヒド
ロベンゾフラン化合物が合成される。パート１に関する
様々なフローシートの必要性及び利点は、示されたよう
な望ましいＲ3 置換基を得る上での困難性である。フロ
ーシートＡ〜Ｃにおいて、Ｒ2 ′はα−炭素を欠いたＲ
2 の残部を表す。フローシートＡにおいて、５−メトキ
シジンゾフラン化合物１は周知かつ記載された出発物質
であって、市場から容易に得られる。化合物１は約−７
８℃において無水テトラヒドロフランのような溶離中ブ
チルリチウムの添加によってリチウム化される。次い
で、リチウム化種は好ましくは同一溶媒中でＲ2 ′−CH
O の添加により脱離される。この脱離反応はＲ2 ′−CH
Oの２位置換を生じ、化合物２で示されるようなアルデ
ヒドのアルコールを形成する。化合物２はアルコールを
除去するためｔ−ブチルアミンホウ素及び三塩化アルミ
ニウムを用いる還元で、しかる後２及び３位の不飽和を
除去するため過剰のトリフルオロ酢酸、ＴＦＡ中でトリ
エチルシランを用いる第二還元でデオキシ化される。得
られた化合物３はＲ2 の２位置換基、Ｈ／Ｈの３位置換
基及び-OMeの５位置換基を有する。化合物３の-OMeは容
易に代謝されず、化合物４を製造するためジメチルホル
ムアミド中でエチルチオール酸リチウムを用いる脱メチ
ル化でヒドロキシに脱保護される。
【００３７】フローシートＢにおいて、４−メトキシフ
ェノール化合物５及びＲ3 置換アリルアルコール６は周
知かつ記載された出発物質である。フェノール５は０〜
６５℃において溶媒としてテトラヒドロフラン中ジエチ
ルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン
を用いてアリルアルコール６でエーテル７にエーテル化
される。エーテル７はクライセン転位をうけて２−置換
フェノールを生じ、その１−ヒドロキシは保護基でエス
テル化されて２，４−置換保護フェノール８を生じる。
２−置換フェノールを製造するクライセン転位及び保護
基を製造するエステル化は、溶媒としてジクロロベンゼ
ン中無水酪酸及びアニリンを用いてエーテル７を還流す
ることにより行われる。フェノール８の保護基は次のエ
ポキシ化ステップで１−ヒドロキシを保護するために存
在している。化合物９を製造するため、化合物８の２−
置換基はジクロロメタン中ｍ−クロロ過安息香酸を用い
て０℃〜室温でエポキシ化される。次いで、エポキシ９
の２−エポキシ置換基及び１−エステル置換基は閉環さ
れ、基本“ジヒドロベンゾフラン”構造の化合物１０を
生じる。これは０〜約６８℃でエタノール中 NaOEt存在
下１−エステルの加水分解により行われ、フランの閉環
を生じる。化合物１０はジヒドロベンゾフランの基本構
造と望ましい２、３及び５位置換基とを有する。５位は
保護ヒドロキシを有し、２位は次の操作に都合よいヒド
ロキシメチル置換基を有する。フローシートＢの合成を
進めるため、５位保護基はジクロロメタン中BBr3で除去
されて化合物１１を形成するが、これは得られる５位ヒ
ドロキシを除き化合物１０と同一である。２ステップ反
応において、化合物１１は第一に５位で再保護され、第
二に２位でアルコールからアルデヒドに酸化され、アル
デヒド１２を生じる。ベンジルによる再保護はメチルエ
チルケトン中で化合物１１を塩化ベンジル及びK2CO3 と
共にに還流して行う。酸化は−７８℃〜室温でジクロロ
メタン中ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルによ
り行われる。アルデヒド１２はテトラヒドロフラン中
R2′MgBrを用いたグリニャール反応によりR2′で置換さ
れ、化合物１３を得る。Ｒ2 の置換基に関して、それは
５位のヒドロキシを脱保護するためのみに残存し、２位
のヒドロキシを除去し、フローシートＢの所望化合物１
４を製造する。２位ヒドロキシの除去は、第一に約−７
８℃においてジクロロメタン中メタンスルホニルクロリ
ド及びトリエチルアミンでヒドロキシのスルホン酸エス
テルを形成させ、第二に０〜６５℃においてスルホン酸
エステルをLiAlH で除去することにより行われる。次い
で５位ヒドロキシの脱保護が HCl／酢酸との処理又は水
素添加分解で行われる。フローシートＢでは、２位置換
基、即ちＲ2 に飽和α−炭素を有する化合物１４の製造
が示されている。不飽和α−β炭素結合は、スルホン酸
エステルをLiAlH で除去する代わりにジアザジシクロウ
ンデセンＤＢＵで除去した場合に、化合物１３から化合
物１４への反応で得られる。一方、不飽和α−β炭素結
合はアルデヒド１２からの反応でウィティッヒ反応及び
ウィティッヒ試薬を用いて得てもよい。Ｒ2 における他
の不飽和は勿論ウィティッヒ試薬又はグリニャール試薬
中に予め存在していてもよい。得られた化合物１４はＲ
2 の２位置換基、Ｒ3 ／Ｒ3の３位置換基、即ちＨ／
Ｈ、Me／Ｈ、Me／Me等のいずれか及びヒドロキシの５位
置換基を有する。
【００３８】フローシートＣにおいて、化合物１５及び
化合物１６は周知の出発物質である。２ステップ反応に
おいて、化合物１５は化合物１６でエーテル化され、し
かる後縮合されて、ベンゾフラン１７を生じる。ベンゾ
フラン１７はベンジル保護基を除去しかつ２／３位オレ
フィンを飽和するため水素添加され、しかる後２位のカ
ルボニルを除去するためトリフルオロ酢酸中トリエチル
シランで処理される。得られた化合物１８は望ましい
２、３及び５位置換基をもつ基本ジヒドロベンゾフラン
構造を有する。このため化合物４、１４及び１８は、提
示された合成のパート１で述べた目的に従い、様々なＲ
2 及びＲ3置換基を有する。これらの化合物は式（Ｉ）
に属するばかりでなく、式（Ｉ）の他の化合物を製造す
る上でも有用である。Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は合成
のパート２の記載に従い下記のように修正してもよい。
【００３９】フローシートＤ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨは提示
される合成のパート２の反応について示すが、そこでは
好ましい４、６及び７位置換が加えられる。フローシー
トＤ、Ｅ、Ｆ及びＧは４及び６位で扱う合成経路を示
す。フローシートＨは７位で扱う合成経路を示す。フロ
ーシートＤにおいて、化合物４、１４又は１８はいずれ
も R6bZ(CH2)3-（ＺはＯ又はＳである）又は R6cN(CH2)
3-の４又は６位置換を生成する出発物質として用いるこ
とができる。４及び１８の双方に共通した化合物１４が
示されている。化合物１４は好ましい４又は６位置換が
望まれる式（Ｉ）の簡単なケースである。第一の反応と
して、化合物１４の５位ヒドロキシはアリルエーテル中
炭酸カリウム及び臭化アリルを用いてアリル化され、し
かる後クライセン転位で６又は４位双方のアリル置換を
得る。化合物１９ｂは好ましい６位アリル生成物を示
し、化合物１９ａは４位異性体を示す。次いで、アリル
置換は例えば６位アリル異性体１９ｂを用いてフローシ
ートＤで示されるように修正される。アリルの修正は化
合物２０で示されるようなアリル不飽和への臭素付加で
始まる。不飽和へのこの臭素付加は４ステップで行われ
る。最初、５位ヒドロキシは５位ベンジルオキシ置換を
行うため例えば臭化ベンジルとの反応で保護されるべき
である。次いで、アリルは０℃〜室温でBH3 と反応させ
て水素ホウ素化される。水素ホウ素化後、ホウ素化物は
６５℃でテトラヒドロフラン中 H2O2 及び塩基存在下で
還流することにより酸化され対応するアルコールを得
る。第四に、即ち最後に、アルコールは０℃〜室温にお
いてトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素で処理さ
れ、化合物２０を生じる。アリル不飽和への臭素の付加
後、臭素は好ましい４又は６位置換を行うため-ZR
6b （ＺはＯ又はＳである）又は N(R6c)2で置き換えら
れる。これは最初ジメチルホルムアミド中化合物２０の
存在下 NaHで R6bZH又は(R6c)2NHから R6bZ - 又は
(R6c)2N - アニオンを発生させ、しかる後水素添加する
ことにより２ステップで行われる。化合物２１で記載か
つ示された得られる４又は６位置換基は-(C3アルキル)-
Z-R6b 又は-(C3アルキル)-N(R6c )2である。フローシー
トＤにおける反応経路の簡単な修正で広範囲の置換を生
じる。例えば、 -Ｚ- としての -Ｓ- は過酸化水素及び
／又はオゾンによる酸化で-S(O)-又は-S(O)2- に変換さ
れる。更に、アルキル鎖はオゾン分解又は四酸化オスミ
ウム／メタ過ヨウ素酸ナトリウム処理でＣ2 に短鎖化さ
れ、しかる後還元でアルコールを得る。このアルコール
は更に長鎖の場合でも記載のように行ってよい。更に、
アルキル鎖長はアルコールからアルデヒドへの酸化しか
る後ウィティッヒ縮合で伸ばしてもよい。他の修正も当
業者であれば明らかであろう。
【００４０】フローシートＥは、フローシートＤと比較
して、更に広範囲の４又は６位置換、即ちR6′CH2-を形
成する合成について示す。同様に、化合物４、１４及び
１８がいずれも出発物質として用いてよい。化合物１４
が示されている。フローシートＥの第一反応によれば、
化合物１４は室温〜約１１８℃でプロピオン酸又はトリ
クロロ酢酸のような触媒を用いてR6′CHO のホウ素補助
求電子置換に付される。得られた化合物２２は６位の炭
素原子にR6′置換基を有する。次いで、還元デオキシ化
が０℃〜室温でジクロロメタン中t-BuNH2-BH3 及びAlCl
3 を用いて化合物２２で行われ、好ましい６位置換基を
有する化合物２３を生じる。R6′は前記R2′と同様に、
Ｒ6 中に存在するα−炭素を除いたＲ6 の残基である。
明確化上、R6′CH2-がＲ6 の種類である。フローシート
Ｅの合成は収率を改善するか又はその適用範囲を拡大す
るために修正できる。例えば当業者であれば、ヘテロ原
子がアルデヒド官能基に直接結合された式-O-CHO又は-S
-CHOのアルデヒドが低収率で所望化合物２２を生じるこ
とは容易に理解しうるであろう。換言すれば、示された
フローシートＥはα−炭素に直接結合された -Ｏ- 又は
-Ｓ-を有するＲ6 を得る上では好ましくない。このた
めフローシートＥは、Ｒ6 として-CH2OHを形成させるた
めホウ素補助求電子置換でアルデヒドとしてCH2Oを用い
かつH2O2及び塩基で処理することにより修正してもよ
い。この-CH2OH置換基は、 -Ｏ- 又は -Ｓ- がα−炭素
に結合された広範囲のＲ6 を形成する上で容易に扱うこ
とができる。フローシートＥのもう１つの修正では、示
された６位置換ではなく４位置換を生じる。化合物１４
の２位及び３位炭素が不飽和である場合、ホウ素補助求
電子置換では６位でなく４位を置換する。この事実を利
用した直接的アプローチは、いずれかの供給源からも化
合物１４を得て、４位置換を得る上で必要な２及び３位
炭素間に不飽和を入れ、および不飽和を除去することで
ある。もう１つのオプションは、化合物１４、化合物４
又は化合物１８の製造方法を修正して、後で除去しうる
望ましい不飽和を得ることである。
【００４１】フローシートＦにおいて、化合物４、１４
又は１８はいずれもR6* S-の４又は６位置換を行う上で
出発物質として用いてよい。化合物１４が再び代表例と
して示されている。フローシートＦの第一反応として、
化合物１４はCH2Cl2中Br2 存在下室温で攪拌することに
より臭素化され、化合物２４を生じる。未修正出発物質
を用いた場合、生成物は６位でほとんど独占的な臭素体
である。このため、フロー経路では６位置換について示
す。しかしながら、４位置換も臭素に非反応性の基で６
位を保護して得ることができる。例えば、フローシート
Ｄは６位をアリルで置換し、フローシートＨでは６位を
ｔ−ブチルで置換する。いずれの場合でも、類似化合物
２４は４位で臭素化され、更に置換がそこで行われる。
６位が臭素の場合、化合物２４の５位ヒドロキシは次に
必要な反応から保護されるべきである。これはアセトン
中炭酸カリウムおよび臭化ベンジル存在下で化合物２４
を還流して行われ、保護化合物２５を生じる。保護化合
物２５は望ましい６位置換を行うため２ステップ反応に
付される。第一ステップは−７８℃でＴＨＦ中ｔ−ブチ
ルリチウムとの反応である。第二ステップでは、６位置
換基としてR6* S-を有する化合物２６を得るためR6* SC
l を加える。R6* は勿論 -Ｓ- と結合してＲ6 の亜属基
を形成する部分である。化合物２６は容易に脱保護され
て、所望のベンゾフラン２７を生じる。このため、４又
は６位R6* S-置換は、最初にR6* SCl の形で望ましい置
換を生じさせ、しかる後フローシートＦで示される置換
を行うことにより得られる。適切なR6* SCl はPhSCl 、
PYRID4-SCl、BENIMID-SCl 等である。R6* SCl の製造は
Cl2 、ClBrもしくはClI による対応チオレートの処理で
も又は他の周知方法であってもよい。
【００４２】フローシートＧにおいて、化合物４、１４
又は１８はいずれもR6- O-又はR6# O-の４又は６位置換
を行う上で出発物質として用いてよい。化合物１４が代
表例として示される。フローシートＧの第一反応とし
て、化合物１４は還流トルエン中でプロピオン酸又はト
リクロロ酢酸のような触媒を用いてCH2Oのホウ素補助求
電子置換に付される。得られた化合物２８は、ベンゾフ
ランの５及び６位に結合されたホウ素含有縮合環を有す
る。出発物質として未修正化合物１４の場合には、置換
は示したように６位でほとんど独占的である。４位置換
がフローシートＥで示したように得られ、その場合にホ
ウ素補助求電子置換が２及び３位炭素間に不飽和を有す
る類似化合物１４出発物質で行われる。同じく前記のよ
うに、この不飽和は公知方法で得られ、しかも望ましい
４位置換を行うため公知方法で除去される ホウ素補助求電子置換で化合物２８の縮合環を形成させ
た後、縮合環はH2O2及びNaOHとの反応で除去され、５−
ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル化合物２９を生じ
る。次いで化合物２９の５−ヒドロキシは還流アセトン
中臭化ベンジル及び炭酸カリウムとの反応で保護され、
保護化合物３０を生じる。５位ヒドロキシがベンジルで
保護された場合、化合物３０の６位ヒドロキシメチルは
酢酸エチル中MnO2による化合物３０の反応でアルデヒド
に変換される。６位ホルミルを有する得られた化合物３
１は、過酸でのバイヤー・ビリガー転位により６位エス
テルに変換される。特に化合物３１はこのような転位で
ｍ−クロロ過安息香酸と反応され、６位ホルメート化合
物３２を生じる。次いで化合物３２はメタノール中水酸
化ナトリウムとの反応で加水分解され、６−ヒドロキシ
化合物３３を生じる。
【００４３】化合物３３から、異なる経路が様々なタイ
プのＲ6 置換を行う上で必要である。Ｒ6 が性質上脂肪
族である場合、特にＲ6 が例えば(C1-6 アルキル)-O-、
(R6c)2NC(O)-(C1-6 アルキル)-O-又はR6c O(O)C-(C1-6
アルキル)-O-から選択されるR6- O-である場合には、１
ステップ反応が用いられる。この反応において、化合物
３３はＤＭＦ中でR6- Br及びNaH と反応せしめられ、６
位にR6- O-を有する化合物３４を生じる。R6- はＲ6 に
存在する -Ｏ- を欠いたＲ6 の残基であって、置換又は
非置換脂肪族炭化水素を含む。R6- Brは当業界で周知の
方法により製造される。Ｒ6 が性質上芳香族である場
合、特にＲ6 が例えば（C2-6アルケニル)-O-、(R6)7 置
換ナフチル-(C1-6アルキル）p - 、(Y6)5 置換フェニル
-(C1-6アルキル）p - 等から選択されるR6# O-である場
合には、多ステップ反応が用いられる。多ステップ反応
の場合において、化合物３３は最初メタノール中で炭酸
セシウムと反応させ、しかる後メタノールを除去し、最
後に化合物３５の６位にR6#O-を形成させるためＤＭＦ
中で[(R6# )2I]+ Cl- と反応させる。R6# は前記R6- の
オレフィン又は芳香族相当基である。反応剤[(R6# )2I]
+ Cl- は当業者に公知の方法で製造され、これら化合物
の製造について開示するベーリンガーら、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第７５巻、
第２７０５−２７０８頁、１９５３年〔Beringher, et
al., J. Am. Chem. Soc.,Vol. 75 、pp2705-2708(1953)
〕が特に参考にされる。次いで化合物３４及び３５の
双方は化合物３６で示される望ましい５位ヒドロキシを
得るため脱保護される。化合物３６のＲ6 はR6- O-及び
R6# O-の双方を包括する。
【００４４】フローシートＨにおいて、化合物４、１４
及び１８のいずれの７位も１ステップ反応で置換してよ
い。例えば、化合物１４はR7Cl及びH2SO4 を含めたいく
つかの酸のいずれかと反応させられ、化合物３７及び３
８を得る。化合物３７及び３８は６及び７位で各々Ｒ7
置換基を有する。勿論６位が前記反応で置換されている
場合には、Ｒ7 は７位を独占的に置換する。適切なR7Cl
としてはt-ブチル-Cl、Cl2 、アリール-Cl 、プロピル-
Cl 等がある。R7Clの製造は当業界で周知である。
【００４５】フローシートＩにおいて、化合物１４はフ
ローシートＥに類似したＲ4 又はＲ6 置換を得るもう１
つの反応経路で出発物質として示されている。Ｒ6 異性
体が非常に好ましいため示される。Ｒ4 異性体は２位及
び３位炭素が不飽和である前記のように非常に高収率で
得られる。この反応経路の第一ステップとして、化合物
１４は０℃で約１／２時間エチルマグネシウムブロミド
と反応させられ、しかる後アルデヒドR6′CHO が加えら
れ、フェノールアルコール３９を生じる。R6′は前記で
定義されているが、前記のようにα−炭素を有するＲ6
からα−炭素を除いたＲ6 である。次いでフェノールア
ルコール３９は−７０℃〜室温でＴＨＦ中メタンスルホ
ニルクロリド及びトリエチルアミンとの処理によりジメ
シレートに変換される。単離されたジメシレートはＴＨ
Ｆ中水素化リチウムアルミニウムとの処理で容易に化合
物４０に変換される。
【００４６】フローシートＪにおいては、フローシート
Ｆの化合物２５が６位で不飽和環R6 ARの直接置換を得る
反応経路においての出発物質として用いられる。第一ス
テップとして、R6AR- ホウ酸、テトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム及び２Ｎ水性炭酸ナトリウムが化
合物２５と共にトルエン中で還流され、保護化合物４１
を生じる。保護基は第二ステップにおいて酢酸及びHCl
で容易に除去され、化合物４１を生じる。適切なR6ARに
はR6a の不飽和環を含み、これにフェニル、ナフチル、
５員ヘテロ環、６員ヘテロ環、縮合５員ヘテロ環及び縮
合６員ヘテロ環が含まれる。具体的なR6ARとしてはPh、
PYRID4、PYRID2、PYRIM 、TETR、MTETR、BENTHIA 、BEN
IMID 、NAPT、QUINA 、QUINB 等がある。R6AR- ホウ酸
は、対応有機マグネシウム又は有機金属とBX3[X=OCH3、
Cl、Br] との反応、しかる後加水分解のような周知の方
法で製造される。
【００４７】炎症、関節炎症状、乾癬、喘息又はロイコ
トリエン類で媒介される他の疾患の治療のために、式
（Ｉ）の化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容されるキ
ャリア、アジュバント及びビヒクルを含有した投薬単位
処方剤で経口、局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸
投与される。ここで用いられる非経口という用語には皮
下、静脈内、筋肉内、血管内注射又は注入技術を含む。
マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の
ような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒト
の治療にも有効である。
【００４８】活性成分を含有した医薬組成物は、例えば
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、
分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟
カプセル又はシロップもしくはエリキシルのような経口
用に適した形でもよい。経口用の組成物は医薬組成物の
製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従い製造
されるが、このような組成物は薬学上好ましくかつ嗜好
的に合う製品を提供するため甘味剤、香味剤、着色剤及
び保存剤からなる群より選択される１種以上の物質を含
有していてもよい。錠剤は錠剤の製造に適した無毒性の
薬学上許容される賦形剤と共に活性成分を含有してい
る。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナ
トリウムのような不活性希釈剤；コーンデンプン又はア
ルギン酸のような造粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン
又はアラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であ
る。錠剤はコートされていなくても、又はそれらは胃腸
管で崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたり持続的作用
を発揮するように公知技術でコートしてもよい。例え
ば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グ
リセリルのような遅延化物質が用いられる。それらは制
御的放出用の浸透性治療錠剤を形成するため米国特許第
４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第
４，２６５，８７４号明細書で記載される技術によりコ
ートしてもよい。
【００４９】経口用の処方剤は、活性成分が炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固
体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして、ある
いは活性成分がピーナツ油、流動パラフィンもしくはオ
リーブ油のような油媒体又は水と混合される軟ゼラチン
カプセルとして提供してもよい。水性懸濁液は水性懸濁
液の製造に適した賦形剤と共に活性物質を含有してい
る。このような賦形剤はカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸
濁化剤であり；分散又は保湿剤は天然リン脂質、例えば
レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生
成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエ
チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成
物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は
エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導さ
れる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキ
シドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分
エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートであってもよい。上記水性懸濁
液はｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルの
ような１種以上の保存剤も含有してよい。油性懸濁液
は、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油の
ような植物油又は流動バラフィンのような鉱油に活性成
分を分散させて処方させてもよい。油性懸濁液は蜜ロ
ウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘
剤を含有していてもよい。これらの組成物はアスコルビ
ン酸のような酸化防止剤の添加で保存してもよい。
【００５０】分散性粉末及び顆粒は、それらを水と混合
することで水性懸濁液の製造に適している。それらは分
散又は保湿剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と共に活
性成分を提供する。適切な分散又は保湿剤及び懸濁化剤
は既に前記で例示されている。本発明の医薬組成物は水
中油型エマルジョンの形であってもよい。油相はオリー
ブ油、アラキス油のような植物油でも又は流動パラフィ
ン、その混合物のような鉱油であってもよい。適切な乳
化剤は天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカント
ゴム、天然リン脂質、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及
び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エ
ステル、例えばソルビタンモノオレエート、上記部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートである。本発
明の医薬組成物を含有した軟膏は、当業界で公知の他の
方法の中で、グリコール、低級アルカノール及び水から
なる媒体；ゲル化剤；及び場合によりアジピン酸ジイソ
プロピル、セバシン酸ジエチル、カプロン酸エチル、ラ
ウリン酸エチルのようなアジュバントと共に活性成分を
混合することにより製造される。適切なグリコール類と
してはプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポ
リエチレングリコール等がある。通常、ジイソプロピル
アミン及びトリエチルアミンのような有機アミンで前中
和されたカルボキシビニルポリマー、又はセルロース、
例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースがゲル化剤として用いられる。
【００５１】本発明の化合物は薬物の経直腸投与用坐剤
の形で投与してもよい。これらの組成物は、常温で固体
だが直腸温度で液体でありこのため直腸内で溶融して薬
物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合するこ
とにより製造できる。このような物質はカカオ脂及びポ
リエチレングリコールである。０．２〜１４０mg／体重
kg／日程度の投薬レベルが前記症状の治療に有用である
（１０mg〜７ｇ／患者／日）。例えば、炎症は化合物約
０．５〜５０mg／体重kg／日（２５mg〜５ｇ／患者／
日）の投与で有効に治療される。単回投薬分を得るため
キャリア物質と混合される活性成分の量は、治療される
宿主及び具体的な投与方式に応じて変わる。投薬単位は
通常約２５mg〜約１ｇの活性成分を含有する。しかしな
がら、いずれの特定患者の具体的用量レベルも、用いら
れる具体的化合物の活性、その患者の年令、体重、全般
的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速
度、薬物併用及び治療をうける具体的疾患の重篤度を含
めた様々なファクターに依存している。下記実施例は式
（Ｉ）の化合物の製造について示すが、これは特許請求
の範囲で記載された発明を制限すると解釈されるべきで
はない。
【実施例】
【００５２】実施例１ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン の４工程合成
【化４０】
【００５３】工程（Ａ） ２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル）−エチル−５−
メトキシ−ベンゾフラン、Ｅ２の製造 −７８℃でテトラヒドロフラン（２リットル）中５−メ
トキシベンゾフラン、Ｅ１（１４８ｇ、１モル）の溶液
へ、ヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（４２０m
l、１．０５モル）を滴下した。混合物を−７８℃で
１．５時間攪拌し、次いでフェニルアセトアルデヒド
（１４４ｇ、１．２モル）を１５分にわたって加えた。
冷却浴を取り除き、混合物を０℃まで徐々に加温した。
水（６００ml）を加えた。エーテル層を分離し、MgSO4
上で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮した。得られた粗生
成物を、ヘキサン中５％、１０％、２０％、３０％エチ
ルアセテートの整列的増加溶媒混合物を用いる、シリカ
ゲル（２kg）上でのクロマトグラフィーにかけ、２−
（１−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−５−メトキ
シベンゾフラン、Ｅ２、m.p.６９〜７０℃、２４３ｇ
（９０％）を得た。 分析： C17H16O3に対する計算値 Ｃ７６．０９、Ｈ６．０１ 実測値 Ｃ７６．１７、Ｈ６．１２
【００５４】工程（Ｂ） ２−（２−フェニルエチル）−５−メトキシベンゾフラ
ン、Ｅ３の製造 ５℃、窒素雰囲気下トルエン（２．５リットル）中塩化
アルミニウム（２０４ｇ、１．５モル）の混合物へ、ｔ
−ブチルアミンボラン（２００ｇ、２．３モル）５０ｇ
を分割して加えた。３０分攪拌後、トルエン（６００m
l）中２−（１−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−
５−メトキシベンゾフラン、Ｅ２（２３８ｇ、８８０ミ
リモル）の溶液を滴下した。混合物を５℃で２時間攪拌
し、次いで、１０％塩酸（３リットル）の攪拌氷冷混合
物へ徐々に加えた。攪拌を発泡が停止するまで続けた。
有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥させ、ロ過し、真空下
で濃縮した。残渣を、溶離剤として１５％酢酸エチルを
用いるシリカゲル（２kg）上でのクロマトグラフィーに
かけ、２−（２−フェニルエチル）−５−メトキシベン
ゾフラン、Ｅ３、１２９ｇ（５８％）を得た。m.p.６８
〜７０℃ 分析： C17H16O2に対する計算値 Ｃ８０．９２、Ｈ６．３９ 実測値 Ｃ８０．３２、Ｈ６．８４
【００５５】工程（Ｃ） ２−（２−フェニルエチル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン、Ｅ４の製造 トリフルオロ酢酸（２３２ml、３０モル）を、１５分に
わたって、５℃で、トリエチルシラン（４６５ml、２．
８モル）中２−（２−フェニルエチル）−５−メトキシ
ベンゾフラン、Ｅ３（１２８ｇ、５００ミリモル）の懸
濁液へ加えた。混合物を５℃で６０分攪拌し、次いで室
温で１８時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残
渣をジエチルエーテルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮
した。残渣を、溶離剤としてヘキサン中５％酢酸エチル
を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、
２−（２−フェニルエチル）−５−メトキシ−２，３−
メトキシベンゾフラン、Ｅ４、１２８ｇ（９９％）を得
た。 分析： C17H18O2に対する計算値 Ｃ８０．２８、Ｈ７．１３ 実測値 Ｃ８０．６１、Ｈ７．５６
【００５６】工程（Ｄ） ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５の製造 エタンチオール（６２ｇ、１モル）を、窒素雰囲気下、
ジメチルホルムアミド（７００ml）中水素化リチウム
（８ｇ、１モル）へ滴下した。次いで、ジメチルホルム
アミド（２００ml）中２−（２−フェニルエチル）−５
−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ４（１
２６ｇ、５００ミリモル）を一度で加え、混合物を３時
間還流下に置いた。混合物を１Ｎ塩酸へ注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、水で２回逆
流洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮
して、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５、１２３ｇ（９８
％）を得た。m.p.５６〜５８℃ 分析： C16H16O2に対する計算値 Ｃ７９．９７、Ｈ６．７１ 実測値 Ｃ７９．４４、Ｈ６．５２
【００５７】実施例２ ４又は６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−フェニ
ルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの２工程合
成
【化４１】
【００５８】工程（Ａ） ５−アリルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラ ン、Ｅ６の製造 ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５（５０ｇ、２０８ミリモ
ル）炭酸カリウム（５５ｇ、４００ミリモル）、臭化ア
リル（４８ｇ、４００ミリモル）、及びアセトン（５０
０ml）の混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、
ヘキサン（２５０ml）で希釈し、セライトを通してロ過
した。ロ液を真空下濃縮し、残渣を、溶離剤としてヘキ
サン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかけ、油状物の５−アリルオキシ−２
−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ランＥ６、４７．８ｇ（８２％）を得た。
【００５９】工程（Ｂ） ６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び４−アリル−
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７ａ＋ｂの製造 １，２−ジクロロベンゼン（１００ml）中５−アリルオ
キシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ６（４７ｇ、１６７ミリモル）を、窒
素雰囲気下２１時間還流した。混合物を真空下濃縮し、
大部分の１，２−ジクロロベンゼンを除去し、残渣を、
溶離剤として、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、純粋な異性
体混合物４１ｇ（８７％）を得た。異性体混合物を、溶
離剤としてジクロロメタン中５０％ヘキサンを用いるシ
リカゲル（２．５kg）上でのクロマトグラフィーにか
け、６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−フェニル
エチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７ａ、３
２．７ｇ（６９．５％）、m.p.７９〜８０℃及び４−ア
リル−５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７ｂ（油状物）１
０．４ｇ（２２％）を得た。
【００６０】実施例３ ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフランの５工程合成
【化４２】
【００６１】工程（Ａ） ５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルベンゾフラン、Ｅ
８ −７８℃で冷却されたＴＨＦ（３００ml）中５−メトキ
シベンゾフラン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、５２ミ
リモル）の溶液へ、シリンジを介して、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（１２０ml、１８２ミリモル）を加
えた。反応混合物温度を室温まで上昇させ、溶液を３時
間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０
０ml）へ注ぎ、１５分間攪拌し、６Ｎ HClで酸性化し
た。この混合物を、酢酸エチル（２×５００ml）で抽出
した。合体した有機抽出物を、真空下濃縮した。残渣
を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけ、５−メトキシ−２−ヒ
ドロキシメチルベンゾフラン、Ｅ８（６．５ｇ、７１
％）を得た。
【００６２】工程（Ｂ） ５−メトキシベンゾフランカルボキシアルデヒド、Ｅ９ 酢酸エチル（１リットル）中５−メトキシ−２−ヒドロ
キシメチルベンゾフラン（１６．０ｇ、９０ミリモル）
の溶液へ、MnO2（７８ｇ、９００ミリモル）を加えた。
反応混合物を、室温で３時間攪拌した。次いでこの懸濁
物をセライトを通してロ過し、真空下濃縮した。ロ液か
ら、標題化合物Ｅ９（９．５ｇ、６０％）を得た。 1 H NMR w : 3.85 (s, 3H) 7.15 (m, 2H) 7.45 (m, 2
H,オレフィン＋１芳香族） 9.8 (s, 1Hアルデヒドプロ
トン)
【００６３】工程（Ｃ） ２−（２−ｐ−クロロスチリル）−５−メトキシベンゾ
フラン、Ｅ１０ エタノール（５０ml）へ、Ｎａ（２．５８ｇ、０．１１
２モル）を室温で、分割して加えた。混合物をナトリウ
ムが完全に溶解するまで攪拌した。０℃へ冷却された溶
液へ、ｐ−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムク
ロリド（４５．６ｇ、０．１０８モル）を加え、３０分
攪拌した。このホスホランへ、５−メトキシ−ベンゾフ
ラン−２−カルボキシアルデヒド、Ｅ９、（９．５ｇ、
５４ミリモル）を反応物として加え、反応混合物を０℃
で３時間攪拌した。混合物を１ＮHClで酸性化し、真空
下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％酢酸エチルを用
いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、Ｅ１
０、６．５ｇ、４１％を得た。 1 H NMR w : 3.75 (2s, 3H，シス、トランス混合物)
6.45 (m, 2H,オレフィンプロトン) 6.7〜7.0 (m, 2H)
7.1〜7.5 (m, 6H)
【００６４】工程（Ｄ） ２−（２−ｐ−クロロスチリル）−５−ヒドロキシベン
ゾフラン、Ｅ１１ −７８℃へ冷却されたCH2Cl2（５００ml）中Ｅ１０
（６．５ｇ、２２．８ミリモル）の溶液へ、シリンジを
介して、BBr3（６８．５ml、６８．５ミリモル）を加え
た。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室
温でメタノール（１５０ml）へ滴下した。メタノール混
合物を真空下濃縮した。残渣をヘキサン中１５％酢酸エ
チルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
け、Ｅ１１の４．７ｇ、７６％を得た。 1 H NMR w : 6.5〜7.5 (m, 10H ，コンプレックス芳香
族プロトンパターン）7.9 (s, 1H, ヒドロキシ、交換可
能(exchargeable))
【００６５】工程（Ｅ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ１２ ＴＨＦ（２５ml）中Ｅ１１（４．６５ｇ、１７．２ミリ
モル）の溶液へ、反応物としてトリエチルシラン（８．
２３ml、５１．６ミリモル）を加えた。得られた反応混
合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物をH2Oで洗
浄し、次いで、炭酸カリウム（固体）で中和し、酢酸エ
チル（１００ml×２）で抽出し、Na2SO4により乾燥さ
せ、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出
して、Ｅ１２の２．５ｇ、５３％を得た。 1 H NMR w : 1.65〜2.2 (m, 2H) 2.5〜2.9 (q, 3H，１
ベンジルプロトン＋２フェニルエチルメチレン） 3.2
(q, 1H,ベンジルプロトン) 4.7 (m, 1H, メチン)4.8
(s, 1H, ヒドロキシプロトン) 6.6 (s, 3H) 7.2 (q,
4H, p-クロロベンゼンプロトン)
【００６６】実施例４ ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−ヒドロキ
シ−（４又は６）−アリ ル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ランの２工程合成
【化４３】
【００６７】工程（Ａ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−アリルオ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ１３ Ｅ１２（２．５ｇ、９．１５ミリモル）、炭酸カリウム
（６ｇ、４３ミリモル）、臭化アリル（４ml、２３．５
ミリモル）を２時間アセトン中で還流した。反応混合物
を冷却し、セライトを通してロ過し、真空下濃縮した。
残渣を、溶離剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、Ｅ１３
（２．４ｇ、８６％）を得た。 1 H NMR w : 1.7〜2.0 (m, 2H) 2.55 2.9 (m, 3H)
3.15 (q, 1H,ベンジルプロトン) 4.35 (d, 2H,メチレン
プロトン) 4.65(m, 1H, メチン) 5.2 (m, 2H,オレフィン)
5.9 (m, 1H) 6.65 (m, 3H,芳香族) 7.15(q, 4H)
【００６８】工程（Ｂ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−ヒドロキ
シ−（４又は６）−アリル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、Ｅ１４ａ＋ｂ オルト−ジクロロベンセン（１０ml）中Ｅ１３（２．４
ｇ、７．６ミリモル）の溶液を１０時間窒素下で還流し
た。冷却後、反応混合物を、前記のごとく、シリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中１５％
酢酸エチルでの溶出により、Ｅ１４ａ（６異性体６２．
５％）１．５ｇ及びＥ１４ｂ（４−異性体）を得た。 1 H NMR w : 2.0 (m, 2H) 2.75 (m, 3H) 3.1 (m, 1
H) 、3.3 (d, 2H, メチレン) 4.55 (s, 1H, ヒドロキ
シ) 5.65 (m, 1H, メチン) 5.1 (d, 2H, オレフィ
ン) 6.0 (m, 1H) 6.5 (s, 1H, H7) 6.65 (s, 1H, H
4) 7.1 (m, 4H, p-クロロフェニル芳香族)
【００６９】実施例５ ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ１７の３工程合成
【化４４】
【００７０】工程（Ａ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−５−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−６−アリル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ１５ CH2Cl2（２０ml）中Ｅ１４ａ（１．５ｇ、４．８ミリモ
ル）の溶液へ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．
３ｇ、２．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．６６
ｇ、４．８ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン（０．７２ｇ、４．８ミリモル）を加え、反応混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し
た。残渣を、溶離剤としてヘキサン中５％酢酸エチルを
用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、Ｅ
１５、２ｇ（９７％）を得た。
【００７１】工程（Ｂ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−〔３−ヒ
ドロキシ−プロピル〕５−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ１６ ０℃でＴＨＦ中Ｅ１５（２．０ｇ、４．６ミリモル）の
溶液へ、ボラン（１４．３７ml、１４ミリモル）を滴下
し、反応混合物を２時間攪拌した。次いで反応混合物へ
トリメチルアミン−Ｎ−オキシド（２．１５ｇ、１９．
４ミリモル）を加え、混合物を８時間還流した。反応混
合物を真空下濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン
中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ、Ｅ１６、１．４ｇ（６７％）を得
た。 1 H NMR w : 0.15 (s, 6H) 0.95 (s, 9H, t- ブチル)
1.6〜2.2 (m, 4H) 2.45-2.95 (m, 1H) 3.15 (q, 1H,
ベンジルプロトン) 3.55 (d, J=6Hz, 2H) 4.65(m, 1
H, メチン) 6.5 (d, 2H, H4, H7 ) 7.15 (q, 4H)
【００７２】工程（Ｃ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−ヒ
ドロキシプロピル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ１７ ０℃でテトラヒドロフラン（２０ml）中Ｅ１６、１．５
ｇ（３．３ミリモル）の溶液へ、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（３．３ml、３．３ミリモル）を加え、
混合物を１時間攪拌した。反応混合物をpH７バッファー
で反応停止させ、１５ml EtOAcで２回抽出した。合わせ
た有機層を真空下蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘ
キサン中３０％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけ、標題化合物Ｅ１７、
０．９ｇ（８１％）を得た。 1 H NMR w : 1.6〜2.1 (m, 4H) 2.4〜2.9 (m, 5H)
3.1 (q, 1H,ベンジルプロトン) 3.5 (t, J=6H, 2H)
4.45 (m, 1H,メチレン) 6.4 (s, 1H, H7) 6.58(s, 1
H, H4) 7.15 (s, 4H, p-クロロフェニルプロトン)
【００７３】実施例６ ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−フ
ェノキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ２１の４工程合成
【化４５】
【００７４】工程（Ａ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、Ｅ１８ アセトン（２５ml）中、Ｅ１７（１ｇ、３ミリモル）、
炭酸カリウム（０．８４ｇ、６ミリモル）、塩化ベンジ
ル（０．７６ｇ、６ミリモル）の混合物を１８時間還流
した。反応混合物を冷却し、セライトを通してロ過し、
真空下濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中１０
％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｅ１８、０．９ｇ（７０．４％）を得た。 1 H NMR w : 1.75-2.2 (m, 4H) 2.6-2.9 (m, 5H) 3.1
5 (dd, J=8Hz, J=16Hz)3.5 (t, 2H) 4.75 (m, 1H,メチ
ン) 5 (s, 2H) 6.6 (s, 1 H7) 6.8 (s, 1H,H4) 7.1
5 (d, J=9Hz, 2H) 7.27 (d, J=9Hz, 2H) 7.4 (m, 5H)
【００７５】工程（Ｂ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−ブ
ロモプロピル）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ１９ CH2Cl2（２０ml）中Ｅ１８（０．９ｇ、２．１ミリモ
ル）の溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、
４．２７ミリモル）及び、カーボンテトラブロミド
（１．４１ｇ、４．２５ミリモル）を加えた。次いで、
得られた混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物
を、溶離剤として、初めヘキサンで、次いでヘキサン中
５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーに前記のごとくかけ、標題化合物Ｅ１９、１．０
３ｇ（１００％）を得た。 1 H NMR w : 1.9-2.4 (m, 4H) 2.7-3 (m, 5H) 3.25
(q, 1H) 3.45 (t, J=6Hz, 2H) 4.8 (m, 1H) 5.05
(s, 2H,メチレンオキシ) 6.7 (s, 1H, H4) 6.85(s, 1
H H7) 7.3 (m, 4H, p-クロロフェニルプロトン) 7.45
(s, 5H)
【００７６】工程（Ｃ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−フ
ェノキシプロピル）−５−ベンジルオキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン Ｅ２０ ＤＭＦ（１５ml）中フェノール（０．３６０ｇ、３．８
ミリモル）の溶液へ、NaH （０．０９２ｇ、４ミリモ
ル）を加えた。１時間攪拌後、ＤＭＦ（５ml）中Ｅ１９
（１．１７ｇ、２．４ミリモル）の溶液を加え、室温で
１時間攪拌した。溶液をブラインで希釈し、エーテルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4) 、
真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％酢酸エチル
を用いて溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけ、標題化合物Ｅ２０、０．８５ｇ（７０．８％）
を得た。 1 H NMR w : 1.8-2.2 (m, 4H) 2.6-3.0 (m, 5H) 3.2
(s, 1H, ベンジルプロトン) 3.95 (t, J=6Hz, 2H) 4.
7 (m, 1H, メチン) 4.95 (s, 2H) 6.6 (s, 1H,H4) 6.
75 (s, 1H H7) 6.9 (m, 2H) 7.2 (m, 7H) 7.45 (m,
5H)
【００７７】工程（Ｄ） ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−６−（３−フ
ェノキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン Ｅ２１ −７８℃でCH2Cl2（１５ml）中Ｅ２０（０．８５ｇ、
１．７ミリモル）の溶液へ、BBr3（０．１７ml、１．７
５ミリモル）を加え、得られた混合物を５分間攪拌し
た。反応をMeOH（１０ml）及び微量のK2CO3 を加えるこ
とにより停止させ、次いで真空下濃縮した。残渣を、ヘ
キサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにかけ、標題化合物Ｅ２１、０．５６
ｇ（８０％）を得た。 1 H NMR w : 1.6-2.2 (m, 4H) 2.5-2.85 (m, 5H) 3.1
(s, 1H) 3.9 (t, J=6Hz, 2H) 4.6 (m, 1H, メチン)
5.2 (s, 1H,ヒドロキシプロトン) 6.5 (d, 2H,H4,
H7) 6.8 (m, 3H) 7.1 (m, 6H,芳香族) 分析： C25H25O3Clに対する計算値 Ｃ７３．４３、Ｈ６．１１、Ｃl ８．６９ 実測値 Ｃ７３．７７、Ｈ６．１０、Ｃl １０．４６
【００７８】実施例７ 中間体６−（３−ブロモプロピル）−５−ベンジルオキ
シ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフランＥ８８の２工程合成
【化４６】
【００７９】工程（Ａ）及び（Ｂ） 化合物Ｅ７１から化合物Ｅ７３の製造と類似の方法によ
り、化合物Ｅ８８を化合物Ｅ７ａから、化合物Ｅ８９を
化合物Ｅ７ｂから製造した。
【００８０】実施例８ 〔６−〔３−〔４−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェノキシ〕プロピル〕−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２４の３工程合成
【化４７】
【００８１】工程（Ａ） ６−〔−〔３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル〕
−５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ２２の製造 ４−シアノフェノール（１．０７ｇ、９ミリモル）を、
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（３０ml）中５０
％水素化ナトリウム分散物（４３５mg、９ミリモル）
へ、一度に加えた。３０分攪拌後、ジメチルホルムアミ
ド（５ml）中６−（３−ブロモプロピル）−５−ベンジ
ルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ８８（１ｇ、２．２ミリモル）の
溶液を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合
物を過剰の２０％クエン酸溶液へ注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル層を水で逆流洗浄し、乾燥させ
（MgSO4)、ロ過し、真空下濃縮した。残渣を、溶離剤と
してヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけ、６−〔３−（４−シア
ノフェノキシ）プロピル〕−５−ベンジルオキシ−２
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２２を油状物として１．０６ｇ（９５％）得た。
m.p.１５４〜１５７℃ 1 H NMR w : 1.88-2.25 (m, 4H) 2.67-2.95 (m, 4H)
3.22 (dd, 1H, J=15Hz,J'=9Hz) 、3.98 (t, 2H, J=5.5H
z) 4.67-4.83 (m, 1H) 5.0 (s, 2H) 6.62 (s, 1H)
、6.79 (s, 1H) 6.85 (d, 2H, J=7.4Hz) 7.15-7.46
(m, 10H) 7.54 (d, 2H, J=7.4Hz)
【００８２】工程（Ｂ） ６−｛３−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェノキシ〕プロピル｝−５−ベンジルオキシ−２−（２
−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ２３の製造 ６−〔３−（４−シアノフェノキシ）プロピル〕−５−
ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフランＥ２２（１ｇ、２．０ミリモ
ル）及びトリ−ｎ−ブチルチンアジド（２．２ｇ、６．
６ミリモル）を、１２５℃の油浴中で９０分加熱した。
全混合物を、ヘキサン中酢酸エチル（１：１）（１０％
酢酸を含む）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけ、６−｛３−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェノキシ〕プロピル｝−５−ベンジルオキ
シ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、Ｅ２３、１．２ｇを得た。 1 H NMR w : 1.82-2.24 (m, 4H) 2.65-2.94 (m, 4H)
3.24 (dd, 1H, J=15Hz,J'=9.3Hz) 、4.0 (t, 2H, J=7.4
Hz) 4.65-4.85 (m, 1H) 5.0 (s, 2H) 6.65 (s, 1
H)、6.79 (s, 1H) 6.94 (d, 2H, J=9.3Hz) 7.07-7.49
(m, 10H) 7.89 (d, 2H, J=9.3Hz)。
【００８３】工程（Ｃ） ６−｛３−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェノキシ〕プロピル｝−５−ヒドロキシ−２−（２−フ
ェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ２
４の製造 ６−｛３−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
フェノキシ〕プロピル｝−５−ベンジルオキシ−２−
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２３（４５０mg、０．８４ミリモル）、６Ｎ塩酸
（２ml）及び酢酸（１８ml）の混合物を、１２５℃の油
浴中で４時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を真空
下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル３０：７
０（５％酢酸を含む）を用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけ、６−｛３−〔４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−フェノキシ〕プロピル｝−５−ヒ
ドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ２４、２５１mg（６７％）を得
た。m.p.１５４〜１５７℃ 1 H NMR w : 1.85-2.28 (m, 4H) 2.59-2.97 (m, 4H)
3.21 (dd, 1H, J=11Hz,J'=7.4Hz) 4.04 (t, J=3.7Hz)
4.64-4.83 (m, 1H) 6.58 (s, 1H) 6.65 (s,1H) 7.0
3 (d, 2H) 。 分析： C26H26N4O3・1/2 H2O に対する計算値 Ｃ６９．１６、Ｈ６．０２、Ｎ１２．４０ 実測値 Ｃ６９．２０、Ｈ６．３８、Ｎ１２．０８
【００８４】実施例９ ６−〔３−（３−カルボキシ−２−メトキシキノリン−
７−イル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−（２
−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ２７の３工程合成
【化４８】
【００８５】工程（Ａ） ６−〔３−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリ
ン−７−イル）チオプロピル〕−５−ベンジルオキシ−
２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、Ｅ２５の製造 メチルエチルケトン（５０ml）中、６−（３−ブロモプ
ロピル）−５−ベンジル−オキシ−２−（２−フェニル
エチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８８（８
２３mg、１．８ミリモル）、２−メトキシ−３−カルボ
メトキシ−７−メルカプトキノリン（７００mg、２．８
ミリモル）及び炭酸カリウム（４１４mg、３．０ミリモ
ル）の混合物を、６０分還流した。反応混合物を冷却
し、セライトを通してロ過し、真空下で濃縮した。残渣
を、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、６−｛３
−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリン−７−
イル）チオプロピル〕−５−ベンジルオキシ−２−（２
−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ２５、１．０ｇ（９６％）を得た。m.p.９６〜９８℃ 1 H NMR w : 1.88-2.21 (m, 4H) 1.45-1.92 (m, 4H)
3.01-3.15 (m, 2H) 、3.22 (dd, 1H, J=18Hz, J'=7.5H
z) 、3.95 (S, 3H)、4.13 (s, 3H)、4.65-4.79 (m, 1H)
、5.01 (s, 1h)、6.64 (s, 1H) 6.77 (s, 1H)、7.13-
7.46 (m, 11H)、7.55-7.64 (m, 2H) 8.55 (s, 1H) 。 分析： C31H31NSO5に対する計算値 Ｃ７０．２９、Ｈ５．８９、Ｎ２．６４、Ｓ６．０５ 実測値 Ｃ６９．９１、Ｈ５．９５、Ｎ２．６５、Ｓ
６．２９
【００８６】工程（Ｂ） ６−〔３−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリ
ン−７−イル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２６の製造 メタンスルホン酸（０．５ml）を、５℃で、６−〔３−
（カルボメトキシ−２−メトキシキノリン−７−イル）
チオプロピル〕−５−ベンジルオキシ−２−（２−フェ
ニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ２５
（１．１ｇ、１．７ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１
１ml）及びチオアニソール（３ml）の溶液へ滴下した。
混合物を３０分攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（１５０ml）、ブライン（２５ml）、テトラヒド
ロフラン（１２５ml）及びジエチルエーテル（２５ml）
の、攪拌氷冷２相混合物へ、徐々に加えた。有機層を分
離し、乾燥させ（MgSO4)、ロ過し、真空下濃縮した。残
渣を、溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、６−
〔３−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリン−
７−イル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−（２
−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ２６、９００mg（９５％）を得、ジエチルエーテルか
ら結晶化した。m.p.１１２〜１１４℃ 1 H NMR w : 1.85-2.22 (m, 4H) 2.65-2.92 (m, 4H)
3.12 (t, 2H, J=3.7Hz)、3.21 (dd, 1H, J=15Hz, J'=7.
5Hz) 、3.94 (s, 3H)、4.16 (s, 3H)、4.48(s,1H, フェ
ノールプロトン) 、4.48-4.66 (m, 1H) 、6.58 (s, 1
H)、6.61 (s, 1H)、7.12-7.34 (m, 6H) 、7.56-7.68
(m, 2H) 、8.55 (s, 1H)。 分析： C31H31NSO5に対する計算値 Ｃ７０．２９、Ｈ５．８９、Ｎ２．６４、Ｓ６．０５ 実測値 Ｃ６９．９１、Ｈ５．９５、Ｎ２．６５、Ｓ
６．２９
【００８７】工程（Ｃ） ６−〔３−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリ
ン−７−イル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２７の製造 ６−〔３−（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリ
ン−７−イル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２６（７９４mg、１．５ミリモル）、メタノール
（１２ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ml）の混合
物を、窒素雰囲気下４５分間７５℃の油浴中で加熱し
た。混合物を真空下濃縮して大部分のメタノールを除去
し、残渣を過剰の２５％酢酸アンモニウム溶液で中和さ
せた。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（MgS
O4)、ロ過し、真空下濃縮した。残渣を、溶離剤として
６５：３０：５ヘキサン：酢酸エチル：酢酸を用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、６−〔３−
（３−カルボメトキシ−２−メトキシキノリン−７−イ
ル）チオプロピル〕−５−ヒドロキシ−２−（２−フェ
ニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ２
７、１６５mg（２１％）を得た。m.p.１５７〜１６１℃ 1 H NMR w : 1.77-2.27 (m, 4H) 2.65-2.94 (m, 4H)
3.06 3.27 (m, 3H)、4.25 (s, 3H)、4.62-4.79 (m, 1
H) 、6.56 (s, 1H)、6.68 (s, 1H)、7.10-7.36 (m, 6H)
、7.62-7.73 (m, 2H) 8.78 (s, 1H) 。 分析： C30H29NSO5に対する計算値 Ｃ６９．８８、Ｈ５．６６、Ｎ２．７１、Ｓ６．２１ 実測値 Ｃ７０．２５、Ｈ５．９４、Ｎ２．２４、Ｓ
５．９２
【００８８】実施例１０ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
（４−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ンの２工程合成
【化４９】
【００８９】工程（Ａ） ７，８−ジヒドロ−２−（２−フェニル−７−（２−
（２−フェニルエチル）−４−（３−フェニルプロピ
ル）−４Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕−１，３，２−ベンゾ
ジオキサボリン、Ｅ２８の製造 ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５（１．４ｇ、６ミリモ
ル）、フェニル−ボロン酸（８７６mg、７．２ミリモ
ル）、４−フェニルブチルアルデヒド（１．３ｇ、９ミ
リモル）、トリクロロ酢酸（３００mg、１．８ミリモ
ル）及びトルエン（１２０ml）の混合物を、窒素雰囲気
下７時間、ディーン スターク（Dean Stark) を用いて
還流し、アゼオトロープ水を集めた。混合物を冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに攪拌した。トルエ
ン層を分離し、乾燥させ（MgSO4)、ロ過し、濃縮して、
粗製７，８−ジヒドロ−２−（２−フェニル−７−（２
−（２−フェニルエチル）−４−（３−フェニルプロピ
ル）−４Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕−１，３，２−ベンゾ
ジオキサボリン、Ｅ２８、３．３ｇを得た。 1 H NMR w : 1.43〜2.24 (m, 6H) 2.43〜2.95 (m, 8H)
4.61 4.85 (m,1H)、5.12〜5.27 (m, 1H)、7.04〜7.5
5 (m, 14H) 、7.97 (d, 1H, J=7.45)
【００９０】工程（Ｂ） ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
（４−フェニルブチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ２９の製造 窒素雰囲気下０℃でトルエン（３０ml）中塩化アルミニ
ウム（２．４ｇ、１８ミリモル）の混合物に、ｔ−ブチ
ルアミンボラン（３．８ｇ、３６ミリモル）を加えた。
混合物を１５分攪拌し、溶液を得た。トルエン（１５m
l）中７，８−ジヒドロ−２−〔２−フェニル−７−
（２−（２−フェニルエチル）−４−（３−フェニルプ
ロピル）−４Ｈ−フロ〔２，３−ｇ〕−１，３，２−ベ
ンゾジオキサボリン、Ｅ２８（３．３ｇ、精製）の溶液
を数分割して加え、得られた混合物を冷却下３時間攪拌
し、次いで室温で３時間攪拌した。混合物を、攪拌氷冷
１Ｎ塩酸へゆっくり加え、混合物を発泡が停止するまで
攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4)、ロ過
し、真空下濃縮した。残渣を、８０：１５：５、ヘキサ
ン：酢酸エチル：トリエチルアミンを用いるシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにかけ、５−ヒドロキシ−２
−（２−フェニルエチル）−６−（４−フェニルブチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ２９、９９５
mgを得た。m.p.５０〜５３℃ 1 H NMR w : 1.52-1.79 (m, 4H) 1.85-2.21 (m, 2H)
2.46-2.94 (m, 7H) 、3.21 (dd, 1H, J=15Hz, J'=7.4H
z) 4.25 (s, 1H) 、4.64-4.80 (m, 1H) 、6.56 (s, 1
H)、6.61 (s, 1H)、7.06-7.37 (m, 10H)。 分析： C26H28O2に対する計算値 Ｃ８３．８３、Ｈ７．５７、 実測値 Ｃ８４．１０、Ｈ７．６８
【００９１】実施例１１ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
〔３−〔１−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ナフ
チル）−２−イルオキシ〕プロピル〕−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ３２の３工程製造
【化５０】
【００９２】工程（Ａ） 室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中１−
シアノ−２−ヒドロキシナフタレン（１．５ｇ、８．９
ミリモル）へ、水素化ナトリウム（２１０mg、８．８ミ
リモル）を加え、混合物を３０分攪拌した。次いでＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中Ｅ８８（１ｇ、
２．２ミリモル）の溶液を加え、反応液を室温で２４時
間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（８０mg、３．３
ミリモル）を加え、反応混合液を５０℃で４時間加熱し
た。室温へ冷却後、混合物をジエチルエーテル（２×５
０ml）で抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム（２
×１５ml）、ブライン（３×２０ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、ロ過し、溶媒を蒸発乾固
した。油状残渣をエーテルとともに粉砕し、得られた固
体をロ過し、５−ベンジルオキシ−６−〔３−（１−シ
アノナフチル−２−イルオキシ）プロピル〕−２−（２
−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ３０、６００mg（１．１１ミリモル、５０％）を得
た。 1 H NMR w : (CDCl3, 250 MHz) 1.67-2.26 (m, 4H, 2CH
2) 2.95-3.28 (m, 6H,3CH2) 4.22 (t, 2H, J=6Hz, CH
2) 4.74 (m, 1H, CH) 、5.06 (s,2H, CH2) 6.67 (s,
1H, CH, Ar) 6.78 (s, 1H，CH, A) 7.13-8.12 (m, 16
H, Ar)
【００９３】工程（Ｂ） Ｅ３０（６００mg、１．１ミリモル）及びトリ−ｎ−ブ
チルチンアジド（０．９５ml、３．３ミリモル）の混合
物を、１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷却後、混合
物をテトラヒドロフランに溶解し、バイオ−シル（Bio-
Sil)ケイ酸カラムにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（３
５：６５）の混合物で溶出した。結果、５−ベンジルオ
キシ−２−（２−フェニルエチル）−６−｛３−〔１−
（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ナフト−２−イル
オキシ〕プロピル｝−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ３１、４７０mg（０．８ミリモル、７３％）を得た。 1 H NMR w : (CDCl3, DMSO-d6, 250 MHz) 1.87-2.19
(m, 4H) 2.54-3.28 (m, 6H) 4.14 (t, br, 2H) 4.73
(m, 1H)、4.99 (s, 2H) 6.58 (s, 1H) 6.76 (s,1H)、
7.16-7.53 (m, 14H)、7.82 (d, 1H, J=8Hz) 、7.94 (d,
1H, 9Hz) 、8.24(s, br, 1H)。工程（Ｃ） 酢酸（１２ml）及び６Ｎ塩酸（１ml）中Ｅ３１（４７０
mg、０．８ミリモル）の溶液を１２５℃で１８時間加熱
した。室温へ冷却後、溶媒を真空下蒸発させ、ペンタン
（２×１５ml）を加え、この溶媒もまた真空下で蒸発さ
せた。化合物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン、
２５：７５を用いるバイオ−シル ケイ酸上でのクロマ
トグラフィーにかけた。結果、５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）−６−｛３−〔１−（１−Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ナフト−２−イルオキシ〕プ
ロピル｝−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ３２、１
００mg（０．２ミリモル、２５％）を得た。m.p.１２１
〜１２３℃ 1 H NMR w : (CDCl3, 250 MHz) 1.90-2.26 (m, 4H) 2.
70-3.28 (m, 6H) 4.315(t, 2H, 7H2) 、4.75 (m, 1H)、
6.62 (s, 1H) 6.72 (s, 1H)、7.19-8.03 (m,11H)、9.3
4 (d, J=8Hz) 。
【００９４】実施例１２ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−４−
〔３−〔（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェン−
４−オキシ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ３５の３工程合成
【化５１】
【００９５】工程（Ａ） 室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中シア
ノフェノール（５．２９mg、４．４ミリモル）の溶液
へ、水素化ナトリウム（１０６mg、４．４ミリモル）を
加えた。３０分攪拌後、反応混合物へ、Ｎ，Ｎ−ホルム
アミド（２ml）に溶解した４−（３−ブロモプロピル）
−５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８９（５００mg、
１．１ミリモル）を加え、これを室温で１８時間攪拌し
た。エーテルを加え、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（２
×）、ブライン（３×）で洗浄し、次いで無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、ロ過した。ロ液を真空下濃縮
し、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ベ
ンジルオキシ−４−〔３−（１−シアノフェン−４−オ
キシプロピル〕−（２−フェニルエチル）−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、Ｅ３３、４１０mg（０．８ミリモ
ル、７６％）を得た。 1 H NMR δ: (CDCl3, 250 MHz) 1.79-2.15 (m, 4H)、2.
67-3.24 (m, 6H) 、3.95(t, 2H, J=8H2) 4.72 (m, 1H)
、5.00 (s, 2H)、6.59 (d, 1H, J=8Hz) 、6.71(d, 1H,
J=8Hz) 、6.82 (s, 1H)、6.84 (s, 1H) 7.17-7.52
(m, 12H)。
【００９６】工程（Ｂ） Ｅ３３（４００mg、０．８ミリモル）及びトリ−ｎ−ブ
チルチンアジド（０．７ml、２．４ミリモル）の混合物
を１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷却後、混合物
を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５）
を用いるバイオ−シル ケイ酸上でのクロマトグラフィ
ーにかけた。得られた油状物を、エーテル中で粉砕し、
５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−４
−｛３−〔１−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェン−４−オキシ〕−プロピル｝−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、Ｅ３４、３１５mg（０．６ミリモル、７５
％）を固体として得た。 1 H NMR δ: (CDCl3, 250 MHz) 1.75-2.16 (m, 4H)、2.
61-3.27 (m, 6H) 、3.97(m, 2H)、4.71 (m, 1H)、5.00
(s, 2H)、6.58 (d, 1H, J=9Hz) 、6.70 (d, 1H,J=9Hz)
、6.93 (s, 1H)、6.96 (s, 1H)、7.14-7.44 (m, 10
H)、7.93 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)。
【００９７】工程（Ｃ） 酢酸（１２ml）及び６Ｎ塩酸（１ml）中Ｅ３４（３．１
５mg、０．６ミリモル）の溶液を、１２０℃で３６時間
加熱した。室温へ冷却後、溶媒を真空下蒸発させ、ペン
タン（５×１５ml）を加え、真空下蒸発させた。残渣
を、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）を用いるバイ
オ−シル ケイ酸上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチ
ル）−４−｛３−〔（１−Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェン−４−オキシ）プロピル｝−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン、Ｅ３５、２００mg（０．４ミリモル、
６７％）を得た。m.p.１９３〜１９６℃ 1 H NMR δ: (CDCl3, 250 MHz) 1.79-2.18 (m, 2H)、2.
60-3.24 (m, 6H) 、4.03(t, 2H, J=7Hz) 、4.68 (m, 1
H)、6.46 (d, 1H, J=8Hz) 、6.52 (d, J=8Hz) 、6.98
(s, 1H)、7.02 (s, 1H)、7.14-7.28 (m, 5H) 、8.00
(s, 1H)、8.04 (s, 1H)。
【００９８】実施例１３ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロフラン
の２工程製造
【化５２】 工程（Ａ） Ｅ５（１８．４ｇ、７６ミリモル）、３−フェノキシプ
ロピオンアルデヒド（２３ｇ、１５３ミリモル）、フェ
ニルホウ酸（１４．８ｇ、１２１．４ミリモル）及びプ
ロピオン酸（１．８ｇ）の混合物を、トルエン（４６０
ml）中で、４時間、水を共沸除去しながら（ディーン−
スターク（Dean-Stark) 装置）、還流した。室温へ冷却
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を１５
分攪拌した。混合物をエーテルで抽出し、ブライン（２
×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロ過し
た。ロ液を真空下濃縮した。エーテル／ヘキサンととも
に油状残渣の粉砕後、白色固体が結晶化された。ロ過及
び風乾後、７−（２−フェニルエチル）−４−（２−フ
ェノキシエチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロベ
ンゾフラン〔６，５−ｅ〕−１，３，２−ジオキサボリ
ン、Ｅ３６、３４ｇ（７１．４ミリモル、９４％）が得
れた。この化合物は、特定せず、次の段階において使用
した。
【００９９】工程（Ｂ） ０℃で、乾燥塩化メチレン（６４０ml）中アルミニウム
トリクロリド（２６．８６ｇ、２０２ミリモル）の懸濁
液へ、ｔ−ブチルアミンボラン（３５．０７ｇ、４０３
ミリモル）を何回かに分けて加えた。１０分後、透明な
溶液を得、次いでＥ３６（３２ｇ、６７．２ミリモル）
を固体として加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し次い
で、氷（１９００ml）及び濃塩酸（１２８ml）に、強力
に攪拌しながらゆっくり注いだ。混合物を発泡が止まる
まで攪拌した。層を分離させ、水層を塩化メチレンで抽
出し、有機層を合体させ、ブライン（２×）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロ過し、ロ液を真空下
濃縮した。残渣を、溶媒として酢酸エチル：ヘキサン
（１５：８５）を用いるクロマトグラフィーにかけ、５
−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−（３
−フェニルオキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、Ｅ３７、１４ｇ（３７．４ミリモル、５６％）
を得た。これは、実施例１４で得られた物質と一致し
た。
【０１００】実施例１４ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロフラン
Ｅ３７の２工程製造
【化５３】 工程（Ａ） 乾燥フェノール（１４ｇ、１５２ミリモル）を、窒素
下、ジメチルホルムアミド（２００ml）中に５０％水素
化ナトリウムを分散した液（７ｇ、１４５ミリモル）に
加えた。３０分攪拌後、ジメチルホルムアミド（２５m
l）中６−（３−ブロモプロピル）−５−ベンジルオキ
シ−２−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、Ｅ８８（８．７ｇ、１６．９ミリモル）の
溶液を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、過剰の１
Ｎ塩酸へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
層を１Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4)、ロ過し、真空下濃縮した。残渣を、ヘキサン中５
％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけ、５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニル
エチル）−６−（３−フェノキシプロピル）−２，３−
ジヒドロベンゾフラン、Ｅ３８、６．３ｇ（８２％）を
油状物として得た。 1 H NMR δ: 1.86-2.25 (m, 4H)、1.15-2.95 (m, 5H)
、3.24 (dd, 1H,J=16Hz, J'=8.5Hz) 、3.96 (t, 3H, J
=6.5Hz) 、4.6-4.83 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、6.65 (s,
1H)、6.77 (s, 1H)、6.80-7.0 (m, 2H)、7.1-7.5 (m,
13H)。
【０１０１】工程（Ｂ） ジクロロメタン（１８．８ml、１８．８ミリモル）中１
Ｍボロントリブロミド溶液を−７８℃で、ジクロロメタ
ン（３００ml）中Ｅ３８の溶液へ滴下した。混合物を１
０分間攪拌し、メタノール（５ml）を次いで滴下した。
混合物を室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4)、ロ過
し、真空下濃縮した。残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エ
チルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
け、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６
−（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、Ｅ３７、４．５ｇ（７６％）を得た。m.p.６
５〜７０℃ 分析： C25H26O3に対する計算値 Ｃ８０．１８、Ｈ６．９９、 実測値 Ｃ８０．５１、Ｈ７．１５ 1 H NMR δ: 1.86-2.24 (m, 4H)、2.68-2.95 (m, 5H)
、3.2 (dd, 1H, J=15Hz,J'=7.4)、4.0 (t, 2H, J=5.5)
4.67-4.83 (m, 1H) 、5.21 (s, 1H)、6.58 (s,1H)、
6.67 (s, 1H)、6.88-7.04 (m, 3H) 、7.13-7.39 (m, 7
H) 。
【０１０２】実施例１５ ５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）−６−
（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、Ｅ３７の２工程製造
【化５４】 工程（Ａ） Ｎ2 下０℃で乾燥ジクロロメタン（１．６リットル）中
Ｅ５（１００ｇ、０．４ミリモル）の溶液へ、ゆっくり
攪拌しながら、エーテル（１４７ml、０．４４モル）中
エチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液を加えた。
２０分後、３−フェノキシプロパンアルデヒド（９０
ｇ、０．６モル）をジクロロメタン（９０ml）の溶液と
して加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、次い
で、トリエチルアミン（９ml）を加え、反応物を、減圧
下、当初の容量の約３０％にまで濃縮した。残渣をエー
テル（４．５リットル）で希釈し、有機相を、塩酸（３
５ml）を含む飽和水性塩化アンモニウム、及び１０％ｗ
／ｖ炭酸カリウムを含むの飽和水性塩化ナトリウムの同
量を用い順に洗浄した。次いで、残渣を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。ロ過に次ぐ減圧下での溶媒の除
去により、固体を得、それを初め、０℃で１６時間エー
テル（５００ml）でスラリー状にしておき、次いで、等
量のヘキサンで希釈することにより精製した。０℃で１
時間攪拌後、生成物Ｅ３９をロ過により単離した（１１
３ｇ）。母液をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン
中２０％酢酸エチル）にかけ、さらに生成物（８ｇ）を
得た。
【０１０３】工程（Ｂ） Ｎ2 下−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１．２リットル）中の上
記生成物Ｅ３９（１２１ｇ、０．３１モル）の溶液へ、
メタンスルホニルクロリド（５７．６ml、０．７４モ
ル）を一度に加え、次いで、トリエチルアミン（１０
３．８ml、０．７９モル）を滴下した。−７８℃で１５
分攪拌後、反応混合物を室温まで加温し、次いで、飽和
塩化ナトリウム水溶液（１．２リットル）を加えて、反
応を停止させた。有機相を分離し、次いで、１％ HClを
含む飽和水性塩化ナトリウムで、次いで、５％炭酸カリ
ウムを含む飽和塩化ナトリウム水溶液の各等量で洗浄し
た。洗浄後の水相は、ＴＨＦ５００mlで抽出し、これか
らの有機相を、当初の有機相へ加えた。合体した有機相
を攪拌しながら無水硫酸マグネシウム上で１時間乾燥さ
せた。次いで、硫酸マグネシウムをロ過により除去し、
ロ液の量を約６００mlに減少させた。濃縮されたロ液
を、窒素下０℃で、乾燥ＴＨＦ（２リットル）中リチウ
ムテトラヒドリドアルミネート（３０ｇ）の攪拌懸濁液
へ、慎重に加えた。得られた混合物を次いで、室温まで
戻し、１６時間室温で維持した。反応混合物を０℃に冷
却し、エーテル（１．５リットル）、水（３０ml）、水
性１５％水酸化ナトリウム（３０ml）及び水（９０ml）
を順に滴下して希釈した。得られた混合物を０℃で２時
間攪拌し、酢酸でpHを約７とした（湿式試験紙で確
認）。ロ過及び減圧下での溶媒の除去により油状残渣を
得、これをエーテル２リットルに溶解し、水性１０％炭
酸カルシウム（２×１リットル）で洗浄した。無水硫酸
マグネシウム上での有機相の乾燥及び減圧下での溶媒の
除去により、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチ
ル）−６−（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ３７をオフホワイトの固体として
得た。この材料の製造についての他の方法において記載
された精製により、実施例１３及び１４で製造されたも
のと区別がつかない生成物を得た。
【０１０４】実施例１６ ５−カルボキシメトキシ−２−（２−フェニルエチル）
−６−（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロ
フランＥ４１の２工程製造
【化５５】 工程（Ａ） ブタン−２−オン（１０ml）中に溶解したＥ３７（５０
０mg、１．３４ミリモル）及び炭酸カリウム（３７０m
g、２．６８ミリモル）へ、ベンジルブロモアセテート
（０．４６８ml、２．６８ミリモル）を加え、混合物を
１８時間還流した。室温へ冷却後、反応混合物をセライ
トでロ過し、ロ液を、溶離剤として１０：９０酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製し、５−カルボベンジルオキシメトキシ−２−（２
−フェニルエチル）−６−（３−フェノキシプロピル）
−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ４０、６６７mg
（１．２８ミリモル、９６％）を得た。 1 H NMR δ: (CDCl3, 250 MHz) 1.88-2.21 (m, 4H)、2.
70-3.24 (m, 6H) 、3.96(t, 2H, J=8Hz) 4.59 (s, 2
H)、4.74 (m, 1H)、5.23 (s, 2H)、6.58 (s, 1H)、6.64
(s, 1H)、6.88-7.37 (m, 15H)。
【０１０５】工程（Ｂ） エタノール（５ml）中Ｅ４０（２００mg、０．３８ミリ
モル）の溶液へ、木炭上１０％パラジウム（５０mg）を
加え、混合物を２時間、５０p.s.i でのパー（Parr）装
置で水素化した。混合物をセライトでロ過し、ロ液を真
空下濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに粉砕
し、固体を得、これをロ過し、風乾した。この固体は、
５−カルボキシメトキシ−２−（２−フェニルエチル）
−６−（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ４１、１４０mg（０．３２ミリモル、
８４％）で構成された。m.p.１２０〜１２１℃ 1 H NMR δ: (CDCl3, 250 MHz) 1.89-2.23 (m, 4H)、2.
71-3.30 (m, 6H) 、4.02(t, 2H, J=7Hz) 4.58 (s, 2H)
、4.76 (m, 1H)、6.64 (s, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.91-
6.98 (m, 3H) 、7.18-7.33 (m, 8H) 。
【０１０６】実施例１７ ２−〔４−〔３−〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−６−イ
ル〕プロポキシ〕−フェニル〕−２−メチルプロピオン
酸の２工程合成
【化５６】 工程（Ａ） 乾燥ジメチルホルムアミド（８ml）中メチル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオネート
（０．８１ｇ、４．１９ミリモル）の攪拌溶液へ、油中
５０％に分散させた水素化ナトリウム（１９２mg、４ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で３０分攪拌した。乾
燥ジメチルホルムアミド（２ml）中６−（３−ブロモプ
ロピル）−５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエ
チル）−２，３−ジヒドロベンゾフランＥ８８の溶液を
加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。混
合物を冷却希 HCl（１Ｎ、２５ml）に注ぎ、酢酸エチル
（５０ml）で２回抽出した。合体した有機抽出物を１Ｎ
HCl（２５ml×２）及びブライン（２５ml）で洗浄し、
乾燥させ（Na2SO4）、真空下濃縮した。残渣をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにかけ、メチル−２−〔４
−〔３−〔２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−２
−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−６−イル〕プ
ロポキシ〕フェニル〕−２−メチル−プロパノエート、
Ｅ４２、５００mg（８７％収率）を得た。 1 H NMR δ: 1.85-2.2 (m, 2H) 、2.65-2.94 (m, 3H)
、3.21 (d, d, 1H, J=15Hz, J'=9Hz) 3.64 (s, 2H)
、3.92 (t, 2H) 4.73 (m, 1H)、4.98 (s, 2H)、6.63
(s, 1H) 6.76 (s, 1H)、6.80 (d, 2H, J=7.5Hz) 、7.1
3-7.48 (m, 12H)
【０１０７】工程（Ｂ） メチルエステルＥ４２（５００ｇ）を、エタノール（５
ml）及び水酸化ナトリウム（５Ｎ、２ml）で、室温２1/
2 時間処理することにより加水分解した。得られた混合
物を冷却希（１Ｎ）HCl で中和し、酢酸エチル（５０m
l）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4) 、真
空下濃縮して、対応する酸４４２mgを得、これを、さら
に特定せずに水素化した。この酸（４００mg）及びエタ
ノール（４０ml）中木炭上パラジウム（４０mg、１０
％）の混合物を、５０p.s.i で１1/2 時間水素化した。
混合物をセライトを通してロ過した。ロ液を真空下濃縮
し、バイオ−シルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中
２０％酢酸エチルで溶出）にかけ、２−〔４−〔３−
〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−（２−フェ
ニルエチル）ベンゾフラン−６−イル〕プロポキシ〕フ
ェニル〕−２−メチルプロピオン酸、Ｅ４３、３００mg
（９２％収率）を得た。m.p.１３４〜１３６℃ 1 H NMR δ: 1.83-2.22 (m, 2H)、2.75-2.92 (m, 3H)
、3.2 (dd, 1H, J=16.7Hz, J'=7.5Hz) 3.97 (t, 2H,
J=5.5Hz) 4.75 (m, 1H) 、6.58 (s, 1H)、6.66 (s, 1
H) 6.90 (d, 2H, J=8.3Hz) 、7.15-7.39 (m, 7H) 分析： C29H32O5に対する計算値 Ｃ７６．６３、Ｈ７．００ 実測値 Ｃ７５．３０、Ｈ７．１４
【０１０８】実施例１８ ２−（３−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−６−イル〕プロ
パンチオ）ベンゾチアゾールＥ４４の１工程生成
【化５７】 工程（Ａ） Ｅ８８からＥ２６化合物を生成するための上記方法に従
い、２−チオールベンゾチアゾール（６５８mg、１．４
６ミリモル）を用いて、２−（３−〔２，３−ジヒドロ
−５−ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）ベ
ンゾフラン−６−イル〕−プロパンチオール）ベンゾチ
アゾール、Ｅ４４を収率９１％（７１２mg）で単離し
た。さらにそれ以上の特定はせずに、ベンジル保護基
を、HCl(６Ｎ、１．４ml）及び酢酸（１１ml）で、上記
生成物（５０７mg、１．０５ミリモル）を処理すること
により開裂させた。混合物を１８時間還流した。混合物
を真空下濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）にか
け、標題化合物２２３mg（５０％）を得た。m.p.１３４
〜１３６℃ 1 H NMR δ: 1.83-2.03 (m, 1H)、2.03-2.25 (m, 3H)
、2.67-2.95 (m,5H) 3.20 (dd, 1H, J=15Hz, J'=9Hz)
3.35 (t, 2H, J=6.3Hz) 4.62-4.82 (m,1H)、5.24
(s, 1H)、6.61 (s, 1H) 6.67 (s, 1H)、7.12-7.50 (m,
7H) 、7.75 (d, 1H, J=7Hz) 、7.94 (d, 1H, J=7Hz)
。 分析： C26H25NO2S2に対する計算値 Ｃ６９．７９、Ｈ５．６３、Ｎ３．１３、Ｓ１４．３０ 実測値 Ｃ６９．８３、Ｈ５．９４、Ｎ２．９５、Ｓ
１４．３６
【０１０９】実施例１９ ｐ−〔３−〔２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−６−イル〕プロ
ポキシ〕フェニルヒドロキサム酸Ｅ４７の３工程製造
【化５８】 工程（Ａ） 乾燥窒素雰囲気下０℃で、乾燥ジメチルホルムアミド
（５ml）中に溶解したＥ８８（６５０mg、１．４４ミリ
モル）及びメチル−４−ヒドロキシベンゾエート（６１
０mg、４．０ミリモル）の攪拌溶液へ、乾燥水素化ナト
リウム（９８％、８８mg、３．６７ミリモル）を一度に
加えた。得られた混合物を０℃で１０分攪拌し、次いで
室温まで戻した。反応混合物を室温で１６時間放置し、
次いで、Ex2O ２５mlで希釈した。有機相を、等量の１
Ｎ NaOH(水溶液）中 H2O及び飽和塩化ナトリウム水溶液
で順に洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。ロ過及び減圧下での溶媒の除去によりカップリ
ング生成物ｐ−〔３−〔２，３−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−２−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン−
６−イル〕プロポキシ〕安息香酸、Ｅ４５を油状物とし
て得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１１０】工程（Ｂ） 無水エタノール（２ml）中ヒドロキシルアミンヒドロク
ロリド（１４０mg、２ミリモル）の溶液へ、エタノール
（２mg）中ナトリウムエトキシドの２Ｍ溶液を加えた。
得られた混合物を室温で３０分攪拌し、次いで、テトラ
ヒドロフラン（乾燥、４ml）に溶解した上記カップリン
グ生成物Ｅ４５の溶液を加えた。得られた混合物を室温
で１６時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ml）
で希釈した。有機相を、等量の飽和塩化ナトリウム水溶
液、２０％クエン酸溶液（２×）で順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。ロ過及び、減圧下での
溶媒の除去により、残渣を得、これを０℃でエーテル
（２×２０ml）で処理することにより精製し、残りの出
発材料を除去し、ｐ−〔３−〔２，３−ジヒドロ−５−
ベンジルオキシ−２−（２−フェニルエチル）ベンゾフ
ラン−６−イル〕プロポキシ〕−フェニルヒドロキサム
酸Ｅ４６（２４５mg）を得た。 1 H NMR (250 MHz, CDCl3)δ: 1.9-2.2 (4H, m, -O-CH
-CＨ 2-CH2-Ph, Ar-CH2-CＨ 2-CH2-O-); 2.6-2.95 (5H,
m, -CH2-CＨ 2-Ph, Ar-CＨ 2-CH2-, Ar-CＨ A H B -CH-O);
3.24 (1H, dd, J=8.25Hz, J'=14.6Hz, Ar-CH A Ｈ B -CH
-O); 4.00 (2H, t, J=6.6Hz, CH2CＨ 2-O-); 4.76 (1
H, m, Ar-CH2CＨ-O); 5.00 (2H, s, Ph-CH2-O-); 6.
64 (s, 1H, ArH(H-7)); 6.78 (s,1H, ArH(H-4)); 6.8
8 (d, 2H, J=7.5Hz, -Ar-C(O) NHOH-メタH's); 7.1-7.
5 (10H, m, 2Ph); 7.67 (2H, d, J=7.5Hz, -Ar-C(O)NH
OH-オルトH's)。*
【０１１１】工程（Ｃ） 窒素下エタノール（２０ml）中に溶解した下記Ｅ４６
（２００mg、０．４６ミリモル）の溶液へ、炭素１０％
パラジウム（２５mg）を加えた。得られた懸濁物を水素
雰囲気（５０psi)下で４時間振とうし、次いで、洗浄さ
れたセライトを通してロ過し、溶媒を減圧下除去した。
ヘキサン中酢酸エチル（３０−５０−７０％）を用いる
１００−２００メッシュのバイオシル−Ａ上での残渣の
クロマトグラフィーにより、本実施例の標題化合物Ｅ４
７（１０１mg）を得た。m.p.１４６〜１４８℃ 1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ＋ CD3CO2D) δ: 1.8-2.2
(4H, m, -O-CH-CＨ 2, Ar-CH2-CＨ 2-); 2.6-3.0 (5H,
m, -CH2-CＨ 2-Ph, Ar-CＨ 2-CH2-, Ar-CＨA H B -CH-
O); 3.21 (1H, dd, J=8.3Hz, J'=14.5Hz, Ar-CH A Ｈ B
-CH-O); 4.03 (2H, bt, J=6.3Hz, CH2CＨ 2-O-); 4.75
(1H, m, Ar-CH2CＨ-O); 6.65 (1H, s, ArH(H-7));
6.78 (1H, s, ArH(H-4)); 6.86 (2H, bd, J=7.5Hz);
7.1-7.35 (5H, m,Ph-H's); 7.72 (2H, bd, J=7.5Hz)
。*
【０１１２】実施例２０ ５−ヒドロキシ−３−メチル−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）−２，３−ジヒドロベンゾフランＥ５０の３工程
合成
【化５９】 工程（Ａ） アセトン（１．５リットル）に２−ヒドロキシ−５−ベ
ンジルオキシ−アセトフェノン（９３ｇ、３８０ミリモ
ル）、ｐ−メトキシフェナシルブロミド（８８ｇ、３８
４ミリモル）及び炭酸カリウム（１０６ｇ、７６８ミリ
モル）を混合して、４６時間還流した。反応混合物を冷
却し、ロ過した。ロ液を真空下蒸発させた。残渣を、溶
離剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、２−（ｐ−メト
キシベンジル）−３−メチル−５−ベンジルオキシベン
ゾフラン、Ｅ４８（１２７ｇ、８９％）を得た。 1 H NMR δ: 2.55 (s, 3H, CH3)、3.85 (s, 3H, CH
3O)、5.1 (s, 2H, ベンジルプロトン) 7.00 (d, J=9H
z, 2H,メトキシに対してオルト位のプロトン） 7.15(m,
2H, 芳香族プロトン) 7.45 (m, 6H, ベンジルプロト
ン＋１プロトン） 8.15 (d, J=9Hz, 2H,ベンゾイルに対
してオルト位のプロトン）
【０１１３】工程（Ｂ） エタノール（１００ml）中Ｅ４８（５ｇ、１３．４４ミ
リモル）の溶液を、炭素上５％パラジウムの存在下、１
時間、パー装置にて水素化した。触媒をロ過により除去
し、ロ液を濃縮して乾固した。生成物、２−（ｐ−メト
キシベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシ−ベンゾ
フラン、Ｅ４９を、次の段階において用いた。
【０１１４】工程（Ｃ） トリフルオロ酢酸（３０ml）中Ｅ４９（３．８ｇ、１
３．４４ミリモル）の溶液へ、トリエチルシラン（１５
ml、９４ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で１
８時間攪拌した。混合物をH2O ５０mlで希釈し、K2CO
3(固体) で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合体
した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下濃縮した。残
渣を、溶離剤としてヘキサン中１０％酢酸エチルを用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、５−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−ｐ−メトキシベンジル−
２，３−ジヒドロベンゾフランＥ５０（３ｇ、８４％）
を得た。 1 H NMR δ: 1.15 (d, J=6Hz, 3H) 3.05 (m, 3H,ベン
ジルプロトン) 3.78 (s, 3H, メトキシ) 、4.4 (q, 1
H, メチン) 4.72 (m, 1H, ベンジルメチン) 6.65 (s,
3H, 芳香族) 6.85 (d, J=9Hz, 2H) 7.2 (d, J=9Hz,
2H)
【０１１５】実施例２１ ６−（３−フェノキシプロピル）−５−ヒドロキシ−２
−ｐ−メトキシベンジル −３−メチル−２，３−ジヒド
ロフランＥ５６の合成の６工程
【化６０】
【０１１６】工程（Ａ） Ｅ５０（１６ｇ、５９．２５mmole)、アリールブロマイ
ド（１０ｇ、８２．６mmole)、炭酸カリウム（８．１７
ｇ、５９．２mmole)の混合物を、アセトン（３００ml）
に溶解させたものを、１８時間にわたって還流させた。
その反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、減
圧下で濃縮した。この残渣をヘキサン中に５％酢酸エチ
ルを含むものを溶離液として用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフにかけ、２２ｇ（１００％）の、５−アリ
ルオキシ−３−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５１を得た。 1 H NMR δ: 1.05 (d, J=6Hz, 3H) 2.7-3.3 (m, 3H,)
3.7 (s, 3H) 4.4 (m,2H) 5.1-5.3 (m, 2Hオレフィ
ン性プロトン) 6.0 (m, 1H) 6.6 (s, 3H) 6.8(d, J=
9Hz, 2H) 7.15 (d, J=9Hz, 2H) 。
【０１１７】工程（Ｂ） ジクロルベンゼン（１００ml）に、５−アリルオキシ−
３−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン、Ｅ５１（２２ｇ、５９mmole)を含
む溶液を、１８時間還流させた。この溶液を減圧下で濃
縮した。この残渣を、ヘキサン中に１５％の酢酸エチル
を含むものを溶離液として用いて、シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、１８ｇ（８２％）の、６−アリル−
５−ヒドロキシ−３−メチル−２−パラ−メトキシベン
ジル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５２を得た。 1 H NMR δ: 1.05 (d, J=6Hz, 3H) 2.6-3.2 (m, 3H,)
3.25 (d, 2H) 3.7 (s, 3H) 4.35 (m, 1H) 4.65
(s, 1H, フェノール性プロトン) 5.05 (m, 2H, オレフ
ィン性プロトン) 6.0 (m, 1H) 6.5 (s, 2H) 、6.8
(d, J=9Hz, 2H) 7.15(d, J=9Hz, 2H) 。
【０１１８】工程（Ｃ） Ｅ５２（０．５ｇ、１．３５mmole)の溶液を、炭酸カリ
ウム（０．４４ｇ、３．２mmole)とベンジルブロマイド
（０．３８ml、３．２mmole)に加えた。この反応混合物
を６時間に亘って還流させた。この懸濁液をセライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮した、この残渣を、ヘキサ
ン中に５％の酢酸エチルを含むものを用いて、シリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、５−ベンシルオキシ−６
−アリル−３−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５３（０．６ｇ、９
６％）を得た。
【０１１９】工程（Ｄ） ＴＨＦ（５ml）中に、Ｅ５３（０．５ｇ、１．２５mmol
e)を含む溶液を０℃に冷却したものに、ＴＨＦ（３．２
ml、３．２mmole)中に１Ｍのボレーンを含むものを加え
た。この反応混合物を３時間攪拌した。ついで、トリメ
チルアミン−Ｎ−オキサイド（１．１ｇ、１０mmole)を
加え、この反応混合物を３時間還流した。この混合物を
減圧下で濃縮し、その残渣をヘキサン中に２０％の酢酸
エチルを含むものを用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、６−（３−ヒドロキシプロピル）−５−ベ
ンジルオキシ−２−パラ−メトキシベンジル−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５４（０．３４
ｇ、あるいは４７％）を得た。 1 H NMR δ: 1.1 (d, J=6Hz, 3H) 1.6-2.0 (m, 2H,)
2.65 (t, J=6Hz, 2H)2.8-3.3 (m, 3H) 3.5 (t, J=6H
z, 2H) 3.7 (s, 3H, methoxy) 4.4 (q, 1H, methyne)
4.95 (s, 2H) 6.5 (d, 2H, H4, H7) 6.75 (d, J=9H
z, 2H) 7.15 (d, J=9Hz, 2H) 7.3 (s ，5H) 。
【０１２０】工程（Ｅ） ＴＨＦ（５０ml）中に溶解したＥ５４（０．４２５ｇ、
１mmole)に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２
６５ｇ、１．５mmole)とフェノール（０．１ｇ、１mmol
e)を加えた。この溶液の温度を０℃に冷却し、ＴＨＦ
（５ml）にトリフェニルホスファイン（０．４ｇ、１．
５mmole)を含む溶液を滴下した。ついで、この反応混合
物の温度を室温まで昇温し、３時間攪拌した。この混合
物を減圧下で濃縮した。この残渣をヘキサン中に２０％
の酢酸エチルを含むものを用いて、シリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、６−（３−フェノキシプロピル）−
５−ベンジルオキシ−２−パラ−メトキシベンジル−３
−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５５の
０．２１ｇあるいは４２％を得た。 1 H NMR δ: 1.15 (d, J=6Hz, 3H) 2.05 (m, 2H,)
2.75 (t, J=6Hz, 2H) 3.05 (m, 3H) 3.75 (s, 3H)
3.95 (t, J=6Hz, 2H) 4.4 (s, 1H,メチン) 4.95(s, 2
H) 6.55 (s, 1H, H7) 6.6 (s, 1H, H4) 6.75-6.95
(m, 5H) 7.05-7.45(m, 9H)。
【０１２１】工程（Ｆ） エタノール（１５ml）中にＥ５５（０．１ｇ、０．２mm
ole)を含む溶液を、Parrの装置内で、炭素上に１０％パ
ラジウムを含むものの存在下、３５psi で４時間水素化
した。触媒を濾過して除き、乾燥するまで濃縮した。こ
の残渣を、溶離液としてヘキサン中に１０％の酢酸エチ
ルを含むものを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、６−（３−フェノキシプロピル）−５−ヒドロ
キシ−２−パラ−メトキシ−ベンジル−３−メチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５６の６０mgあるい
は７５％を得た。 1 H NMR δ: 1.05 (d, J=6Hz, 3H) 1.9 (q, 2H,) 2.
6 (t, 2H) 2.7-3.1 (m,3H) 3.65 (s, 3H) 3.85 (t,
2H, CH2-O) 4.35 (q, 1H, メチン) 6.4 (s, 2H, H4,
H7) 6.6-6.9(m, 5H) 7.0-7.25 (m, 4H)。
【０１２２】実施例２２ ６−（４−（パラ−クロロフェニル）−ブチル）−５−
ヒドロキシ−３−メチル−２−パラ−メトキシベンジ
ル）−２，３−ジヒドロフランＥ５９の合成の４工程
【化６１】
【０１２３】工程（Ａ） ５位置のヒドロキシの保護基がベンジルであるＥ５４
を、標準の方法でターシャリー−ブチルジメチルシリル
に変換した。生成物は、６−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−５−ターシャリー−ブチルジメチルシロキシ−３
−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ５４′である。
【０１２４】工程（Ｂ） 塩化メチレン（５ml）に、オキサリルクロライド（３４
ml、０．４mmole)を含む溶液を冷却（−６０℃）したも
のに、塩化メチレン（１ml）に溶解したＤＭＳＯ（６８
ml、０．８７mmole)を滴下した。この混合物を１０分間
攪拌した。ついで塩化メチレン（４ml）中に含まれるＥ
５４′（１６１mg、０．３６mmole)を滴下した。−６０
℃に１５分置いた後、ついでこの溶液にトリエチルアミ
ン（２５０ml、１．７mmole)を加えた。この混合物の温
度を室温まで上昇させ、水（３ml）を加え、有機相を分
離し、水相を再び塩化メチレンで抽出した。有機相をま
とめた後、脱水（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し
た。この残渣を溶離液として、ヘキサン中に１０％の酢
酸エチルを含む液を用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフし、標記の化合物、５−ターシャリー−ブチルジメ
チル−シリルオキシ−６−（３−オキソプロピル）−３
−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ５７（０．１５gm、９４％）を得
た。 1 H NMR δ: 0.15 (s, 6H) 0.95 (s, 9H) 1.15 (d,
J=6Hz, 3H) 2.4-3.3 (m, 7H) 3.75 (s, 3H) 4.35
(m, 1H, メチン) 6.48 (s, 2H, H4, H7) 6.8 (d,J=9H
z, 2H) 7.15 (d, J=9Hz, 2H) 9.8 (s, 1H, アルデヒ
ドプロトン) 。
【０１２５】工程（Ｃ） エタノール（５ml）に、ナトリウム（４．６mg、０．２
mmole)を室温で加えた。この混合物を、ナトリウムが完
全に溶解するまで攪拌した。０℃まで冷却したこの溶液
に、パラ−クロロベンジルトリフェニルホスホニュウム
クロライド（８４．４mg、０．２mmole)を添加し、この
溶液を３０分間攪拌した。このホスホラン溶液に、Ｅ５
７（５０mg、０．１１mmole)を添加した。この反応混合
物を、０℃で１．３０時間攪拌した。この溶液を、１規
定の塩酸溶液で酸性とし、減圧下で濃縮した。この残渣
を、ヘキサン中に１０％の酢酸エチルを含むものを用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（５３ml、．０５mmole)で
処理、０℃で１時間攪拌し、５−ターシャリー−ブチル
ジメチル−シリオキシ誘導体の３０mg、６１％を得た。
ついで、この反応混合物を減圧で濃縮した。この残渣
を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中
に１０％の酢酸エチルを含むもので溶離し、６−（１−
パラ−クロロフェニルブテン−４−イル）−５−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−パラ−メトキシベンジル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ５８を得た。 1 H NMR δ: 1.15 (d, J=6Hz, 3H) 1.28 (d, J=6Hz,
3H) 2.3-3.3 (m, 7H)3.8 (s, 3H) 4.1 (m, 1H) 4.35
(s, 1H,ヒドロキシ) 6.3 (s, 1H,オレフィン性) 6.5
(s, 2H) 6.85 (d, 7.5Hz, 2H) 7.28 (m, 6H, パラ−
クロロフェニル）。
【０１２６】工程（Ｄ） エタノール中にＥ５８（３０mg、０．０７mmole)を含む
溶液を、Parrの装置内で、炭素上に１０％のパラジウム
を含むものの存在下で水素化した。触媒を濾過して除
き、その濾液を乾燥するまで濃縮した。この残渣を、シ
リカゲル上でクロマトグラフにかけ、６−（４−（パラ
−クロロフェニル）ブチル）−５−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−パラ−メトキシベンジル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ５９の２０mgあるいは６６％を得た。 1 H NMR δ: 1.18 (d, J=6Hz, 3H) 1.55 (m, 4H) 2.
5 (m, 4H) 2.8-3.2 (m,3H) 3.75 (s, 3H) 4.3 (m, 1
H, メチン) 6.45 (s, 2H, H4, H7) 6.85 (d,2H) 7.1
5 (m, 6H, 芳香族）。
【０１２７】実施例２３ ２−（２−パラ−メトキシスチリル）−３，３−ジメチ
ル−５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
【０１２８】ベンゾフランＥ６７の合成の８工程
【化６２】
【化６３】
【０１２９】工程（Ａ） ５℃のテトラヒドロフラン（２Ｌ）中ｐ−メトキシフェ
ノール（６２ｇ；５００ミリモル）、３メチル−２−ブ
テン−１−オール（４．３ｇ；５００ミリモル）、及び
ジエチルアゾジカルボキシレート（１０８ｇ；６２５ミ
リモル）の混合物に、テトラヒドロフラン（５００mL）
中トリフェニルホスフィン（１６３ｇ；６２５ミリモ
ル）の溶液を３０分かけて加えた。次に、この混合物を
室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサ
ン中５％エチルアセテートで摩砕した。固形物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマト
グラフにかけ、溶離剤としてヘキサン中５％エチルアセ
テートを使用して６７ｇ（７０％）の３−メチル−２−
ブテン−１−イル−ｐ−メトキシフェニルエーテル、Ｅ
６０、を油状物として得た。 1 H NMR δ: 1.70 (s, 3H) 、1.76 (s, 3H)、3.7 (s,
3H) 、4.36 (d,2H, J=6Hz) 、5.23-5.6 (m, 1H)、6.76
(s, 4H)。
【０１３０】工程（Ｂ） １，２−ジクロロベンゼン（２００mL）中Ｅ６０（４２
ｇ；２１９ミリモル）、ｎ−酪酸無水物（６９ｇ；４３
８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６６
ｇ；５４７ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で２４時
間還流した。室温まで冷却した後、水（１００mL）を加
え、混合物を２時間攪拌した。次に、３Ｎ塩酸（２００
mL）を加えた後、ジクロロメタン（１００mL）を加え
た。有機層を分離し、３Ｎ塩酸（２００mL）、１Ｎ重炭
酸ナトリウムで（３００mL）で洗い、乾燥（MgSO4)し、
濾過し、そして１，２−ジクロロベンゼンの大部分を追
い出すまず減圧濃縮した。その残渣を、ヘキサン中に１
０％の酢酸エチルを含むものを用いて、シリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、２−（１，１−ジメチルアリ
ル）−パラ−メトキシフェニルｎ−ブチレート、Ｅ６
１、２−（１，２−ジメチルアリル）−パラ−メトキシ
フェニルｎ−ブチレート及び４−メトキシフェニルｎ−
ブチレートの混合物３９．５gm（６８％）を得た。オレ
フィン性混合物は、次の工程で、それらのエポキサイド
として分離した。
【０１３１】工程（Ｃ） ジクロロメタン（９００ml）中に、Ｅ６１、オルト−
（１，２−シメチルアリル）−パラ−メトキシフェニル
ｎ−ブチレート及びパラ−メトキシフェニルｎ−ブチレ
ートの混合物（３９．５mg）を含むものに、メタクロロ
パーベンゾイック酸（５２mg；３００mmole)を少しづつ
加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混
合物を氷水浴上で冷却し、水酸化カルシウム（１５０g
m) を加えた。１５分攪拌した後、この混合物をセライ
トパッドを通して濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し
た。この残渣を、ヘキサン中に１０％の酢酸エチルを含
むものを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフにか
け、油状のオルト−（１，１−ジメチル−２，３−エポ
キシプロピル）−パラ−メトキシフェニルｎ−ブチレー
ト、Ｅ６２の２０ｇ（４７％）を得た。 1 H NMR δ: 1.03 (t, 3H, J=7.5Hz)、1.2 (s, 3H) 、
1.3 (s, 3H) 、1.6-2.0(m, 2H) 、2.43-2.83 (m, 4H)
、3.06-3.20 (m, 1H) 、3.76 (s, 3H)、6.6-7.06(m, 3
H)。
【０１３２】工程（Ｄ） エタノール（６００ml）中に、Ｅ６２（４１gm；１４７
mmole)を含む溶液に、５℃で、エタノール（３２８ml）
中、０．５Ｍのエポキサイドナトリウムを含むものを加
えた。この混合物を３０分間攪拌し、ついで水を加え
た。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、食塩水で
逆流洗浄し、MgSO4 で脱水、濾過後、減圧で濃縮し、融
点６５−６７℃の３，３−ジメチル−２−ヒドロキシメ
チル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ６３の３０gm（９８％）を得た。 1 H NMR δ: 1.13 (s, 3H) 、1.33 (s, 3H)、1.96 (t,
1H, J=6Hz) 、3.6-3.93(m, 5H)、4.2-4.4 (m, 1H) 、
6.5-6.8 (m, 3H) 。
【０１３３】工程（Ｅ） ジクロロメタン（１リットル）中に、Ｅ６３（３０gm；
１４４mmole)を含む溶液に、−７８℃で、ジクロルメタ
ン（３００ml）中に、１Ｍのボラントリブロマイドを含
む液を滴下した。この混合物を１時間以上室温に上昇さ
せ、ついで再び５℃に冷却した。１Ｍの重炭酸ナトリウ
ムを徐々に加え、この混合物を完全に２層が形成される
まで室温で攪拌した。有機層を分離し、MgSO4 で脱水、
濾過し減圧下で濃縮した。この残渣を、溶離液としてヘ
キサン中に４０％の酢酸エチルを含むものを用いて、シ
リカゲル上で、クロマトグラフにかけ、融点７９−８０
℃の３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ６４の１
３．１gm（４７％）を得た。 1 H NMR δ: 1.16 (s, 3H) 、1.36 (s, 3H)、2.06 (t,
1H, J=6Hz) 、3.73-3.93 (m, 2H) 、4.23-4.46 (m, 1
H) 、4.96 (s, 1H) 6.5-6.6 (m, 3H) 。
【０１３４】工程（Ｆ） メチルエチルケトン中に含まれるＥ６４（１４gm；７２
mmole)、炭酸カリウム（２１gm；１５５mmole)及びベン
ジルクロライド（１９．５gm；１５５mmole)の混合物
を、１８時間還流、攪拌させた。この混合物をセライト
パッドを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。
この残渣を、溶離液として３０％の酢酸エチルを用い
て、シリカゲル上で、クロマトグラフにかけ、融点５５
−５８℃の、５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−
２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン、Ｅ６５の１４．５gm（７１％）を得た。 1 H NMR δ: 1.16 (s, 3H) 、1.36 (s, 3H)、1.96 (t,
1H, J=6Hz) 、3.7-3.9(m, 2H) 、4.26-4.46 (m, 1H)
、4.96 (s, 2H) 6.63-6.76 (m, 3H，7.2-7.53 (m, 5
H)。
【０１３５】工程（Ｇ） 塩化メチレン（５０ml）中に、オキサリルクロライド
（１．７８gm、１４mmole)を含む冷溶液（−７８℃）
に、塩化メチレン（１０ml）中にＤＭＳＯ（２．１８g
m、２８mmole)を含むものを滴下した。この溶液を１５
分間攪拌した。ついでＥ６５（２．０gm、７mmole)を加
え、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。この反
応混合物へ、ET3N（３．５５gm、３５mmole)を加え、温
度を室温まで昇温させた。ついで水（１００ml）を反応
混合物中に注ぎ入れ１５分間攪拌した。有機相を水相か
ら分液した。この有機相を減圧下で濃縮し、この残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフヘキサン中に１５％の酢
酸エチルを含むもので溶離し、５−ベンジルオキシ−
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−カルボキシアルデヒド、Ｅ６６の１．８ｇ（９１％）
を得た。 1 H NMR δ: 1.2 (s, 3H)、1.5 (s, 3H) 、4.5 (d, J=
1.5Hz, 1H,メチン) 5 (s, 2H)、6.75 (m, 3H)、7.35
(m, 5H)、9.8 (d, J=1.5Hz, 1H,アルデヒドプロト
ン）。
【０１３６】工程（Ｈ） ＴＨＦ（２０ml）中に、パラ−メトキシベンジルジエチ
ルホスホネート（０．６gm、２．３mmole)を含む溶液
に、−７８℃でヘキサメチルジシラジドカリウム（３．
６ml、２．３mmole)を加え、この黄色の溶液を３０分間
攪拌した。ついで５mlのＴＨＦに溶解したＥ６６（０．
２gm、０．７mmole)をホスフェート溶液に加えた。この
反応混合物を０℃まで加温し、３０分間攪拌した。つい
でこの反応混合物を１規定の塩酸を用いて酸性とし、塩
水で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をまと
め、脱水（Na2SO4) 後、蒸発した。この残渣を減圧下で
濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけた。ヘキ
サン中に１０％の酢酸エチルを含むもので溶離し、２−
（２−パラ−メトキシスチリル）−３，３−ジメチル−
５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ６７の０．１gm（３７％）を得た。 1 H NMR δ: 1.1 (s, 3H)、1.35 (s, 3H)、3.7 (s, 3
H) 4.75 (d, 1H,J=9Hz)4.95 (s, 2H,ベンジルオキシ)
、6.25 (dd, J=7.5Hz, J″=12Hz, 1H) 6.75 (m, 4H)
7.35 (m, 5H,ベンジル) 。
【０１３７】実施例２４ ２−（２−パラ−メトキシフェニルエチル）−３，３−
ジメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ランの調製の１工程
【化６４】
【０１３８】工程（Ａ） エタノール（５ml）中に、Ｅ６７（０．１gm、０．２６
mmole)を含む溶液を、Parr装置内で、炭素上に５％のパ
ラジウムを含むものの存在下、４時間、水素化した。触
媒は濾過して除き、この濾液を乾燥するまで濃縮した。
この残渣を、ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを含むも
のを溶離液として、シリカゲル上でクロマトグラフにか
け、２−（２−パラ−メトキシフェニルエチル）−３，
３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン、Ｅ６８の６０mg、７８％を得た。 1 H NMR δ: 1.05 (s, 3H) 、1.18 (s, 3H)、1.5-2.1
(m, 2H) 2.4-3.1 (m, 2H) 3.7 (s, 3H) 4.1 (dd, J=
3H, J′=9Hz, 1H, メチン) 4.75 (m, 1H, OH)6.55
(m, 3H) 6.8 (d, J=9Hz, 2H) 7.1 (d, J=9Hz, 2H) 。
【０１３９】〔実施例２５〕 ２−（２−ｐ−クロロフェニルエチル）−３，３−ジ−
メチル−５−ヒドロキシ−６−（３−フェノキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフランＥ７８の１０工程
からなる調製
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【０１４０】工程（Ａ） 出発材料の３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−
２，３−シヒドロベンゾフランは市販品を購入した。ま
たジ−．アレン，ジュニア．，ジェイ．オルグ．ケム
（J. Org. Chem.)（１９６８）３３４６−３３４７の方
法によりベンゾキノンからたやすく調製することができ
る。あるいは、フローシートＢにおける化合物８からも
調製されうる物質である。まず最初に還元反応によるオ
ゾン分解で２位のポテンシャル炭素をアルデヒド化し
た。次にこのアルデヒドをメタノール及び酸で処理した
後、フラニル環として閉環し、２位メトキシ置換体を作
成した。最後に５位の保護基を取り除く。上記出発材料
（７４ｇ；３８０mmoles）、臭化アリル（９２ｇ；７６
０mmoles）、炭酸カリウム（１０４ｇ；７６０mmoles）
及びメチルエチルケトン（５００mL）の混合物を４時
間、還流した。冷却してセライトで濾過した。濾液を減
圧下で濃縮後、溶離剤として１５％の酢酸エチルを含む
ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け６８ｇ（７７％）の５−アリルオキシ−３，３−ジメ
チル−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、
Ｅ６９を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.26 (s, 3H) 、1.33 (s, 3H)、3.53 (s,
3H)、1.4-4.63(m, 2H)、5.0-5.63 (m, 2H)、5.8-6.4
(m, 1H) 、6.73 (s, 2H)。
【０１４１】工程（Ｂ） １，２−ジクロロベンゼン（１３６mL）とＥ６９（６８
ｇ；２９０mmoles）の混合物を窒素気流下で１８時間、
還流した。この混合物を減圧下で濃縮しジクロロベンゼ
ンをほとんど除去した後、５％の酢酸エチルを含むヘキ
サンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ５
１ｇ（７５％）の６−アリル−３，３−ジメチル−５−
ヒドロキシ−２−メトキシ−２，３−シヒドロベンゾフ
ラン、Ｅ７０ａを油状物質として得た。より極性のある
異性体、４−アリル−３，３−ジメチル−５−ヒドロキ
シ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ
７０ｂ、も１０ｇ（１５％）、同様に油状物質として単
離された。 ６−アリル異性体 Ｅ７０ａ 1 H NMR δ: 1.24 (s, 3H) 、1.28 (s, 3H)、3.28-3.4
0 (m, 2H) 3.52(s, 3H) 4.87 (s, 1H) 、5.04-5.22
(m, 3H) 、5.88-6.07 (m, 1H) 、6.55-6.63 (m,2H) 。 ４−アリル異性体 Ｅ７０ｂ 1 H NMR δ: 1.40 (s, 3H) 、1.46 (s, 3H)、3.0-3.66
(m, 5H) 4.73-5.30 (m, 4H) 5.73-6.33 (m, 1H)、6.
73 (s, 2H)。
【０１４２】工程（Ｃ） Ｅ７０ａ（１２ｇ；５１mmoles）、炭酸カリウム（２０
ｇ；１５０mmoles）、塩化ベンジル（１９ｇ；１５０mm
oles）及びメチルエチルケトン（３００mL）の混合物を
２２時間、還流した。この混合物をセライトで濾過し、
減圧下で濃縮した後、溶離剤として５％の酢酸エチルを
用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１５ｇ
（９０％）の６−アリル−５−ベンジルオキシ−３，３
−ジメチル−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、Ｅ７１を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.24 (s, 3H) 、1.28 (s, 3H)、3.28-3.4
0 (m, 2H) 3.52(s, 3H) 4.73-5.33 (m, 5H)、5.66-6.
33 (m, 1H) 、6.66 (s, 2H)、7.16-7.63 (m, 5H) 。
【０１４３】工程（Ｄ） Ｅ７１（１４ｇ；４３mmoles）を含むテトラヒドロフラ
ンの溶液に１モルのジボランを含むテトラヒドロフラン
（２５０mL）を０℃で１５分間以上かけて滴下した。こ
の混合物を７５分間、攪拌し、メタノール（４０mL）を
滴下した。更に１Ｎ水酸化ナトリウム（５０mL）及び３
０％過酸化水素（２０mL）を滴下した。３０分間、攪拌
した後、水（１２０mL）中に亜硫酸ナトリウム（１８
ｇ、３．０mmoles）を含む溶液をゆっくり添加した。そ
してジエチルエーテル（５００mL）を加えた。有機層を
分離し、ブラインで洗浄後、乾燥（MgSO4)、濾過及び減
圧下で濃縮した。この粗作成物を２０％酢酸エチルを含
むヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけ
９．１ｇ（６５％）の５−ベンジルオキシ−３，３−ジ
メチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７２を油状物質
として得た。 1 H NMR δ: 1.23 (s, 3H) 、1.30 (s, 3H)、1.53-2.0
6 (m, 3H) 2.70(t, 2H, J=9.3Hz)、3.36-3.70 (m, 5H)
5.0 (s, 2H) 5.03 (s, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.70
(s, 1H)、7.2-7.6 (m, 5H) 。
【０１４４】工程（Ｅ） Ｅ７２（９．１ｇ；２８mmoles）及びトリフェニルホス
フィン（１４．７ｇ；１５６mmoles）を含むジクロロメ
タン（６００mL）の溶液に四臭化炭素（１８．５ｇ；５
６mmoles）を加えた。この混合物を４５分間、攪拌した
後、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで懸
濁して、この異成分から成る混合物をセライトで濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を１５％の酢酸エ
チルを含むヘキサンを用いたクロマトグラフにかけて
７．７ｇ（６８％）の５−ベンジルオキシ−６−（３−
ブロモプロピル）−３，３−ジメチル−２−メトキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７３を油状物質とし
て得た。 1 H NMR δ: 1.26 (s, 3H) 、1.3 (s, 3H) 、1.93-2.3
3 (m, 1H) 1.76(t, 2H, J=7.4Hz)、3.36 (t, 2H, J=7.
4Hz) 、3.56 (s, 3H)、5.0 (s, 2H) 、5.03 (s,1H)、6.
7 (s, 2H) 7.23-7.56 (m, 5H)。
【０１４５】工程（Ｆ） Ｅ７３（７．７ｇ；１９mmoles）を含むジメチルホルム
アミド（２０mL）の溶液を、窒素気流下でフェノール
（４．７ｇ；５０mmoles）、５０％の水酸化ナトリウム
分散ジメチルホルムアミド（２５０mL）の混合液に加え
た。この混合物を室温で１時間、攪拌した後、２０％ク
エン酸溶液（５００mL）中へ注ぎ入れ、その全量をジエ
チルエーテルで抽出した。その有機層を水、１Ｎ水酸化
ナトリウム２回、で洗浄後、乾燥（MgSO4)、濾過、及び
減圧下における濃縮で、７．１ｇ（９０％）の５−ベン
シルオキシ−３，３−ジメチル−６−（３−フェノキシ
プロピル）−２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン、Ｅ７４を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.23 (s, 3H) 、1.3 (s, 3H) 、1.9-2.26
(m, 2H) 2.76 (t, 2H,J=7.4Hz) 、3.5 (s, 3H) 、3.9
3 (t, 2H, J=7.4Hz) 、5.0 (s, 2H) 、5.03 (s,1H)、6.
6-7.63 (m, 12H) 。
【０１４６】工程（Ｇ） Ｅ７４（７．１ｇ；１６．９mmoles）、酢酸（３２０m
L）及び水（８０mL）の溶液を窒素気流下で１８時間、
還流した。混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルに溶
解し、１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄、乾燥（MgSO4)、濾
過及び減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として１５
％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いたシリカゲルのク
ロマトグラフにかけ、５．４ｇ（７８％）の５−ベンシ
ルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ−６−
（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、Ｅ７５を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.26 (s, 3H) 、1.33 (s, 3H)、1.86-2.2
6 (m, 1H) 2.66-3.10 (m, 3H)、3.93 (t, 2H, J=7.4H
z) 、5.0 (s, 3H) 、5.46 (d, 1H, J=7.4Hz) 、6.56-7.
0 (m, 4H)、7.1-7.6 (m, 8H) 。
【０１４７】工程（Ｈ） Ｅ７５（２．５ｇ；６．１mmoles）及び２−（ｐ−クロ
ロフェニル）−２−オキソエチルジエチルホスフォネー
ト（８ｇ；２１mmoles）を含むジメチルホルムアミド
（１１０mL）の溶液へカリウム−ｔ−ブトキシド（４．
１ｇ；３７mmoles）を加えて室温で１５分間、攪拌後、
油浴中で１１０〜１２０℃、２時間加熱した。この混合
物を冷却後、１Ｎ塩酸（３００mL）中に注ぎ込み、ジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル層を水で２回洗浄し
た後、乾燥（MgSO4)、濾過、減圧下による濃縮を行な
い、得られた残留物を、溶離剤として１５％の酢酸エチ
ルを含むヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフ
にかけて、１．５gm（４５％）の５−ベンシルオキシ−
２−〔２−（ｐ−クロロフェニル）−２−オキソエチ
ル〕−３，３−ジメチル−６−（３−フェノキシプロピ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７６を油状物
質として得た。 1 H NMR δ: 1.23 (s, 3H) 、1.4 (s, 3H) 、1.86-2.3
(m, 2H) 2.66-3.26 (m, 4H) 、4.0 (t, 2H, J=7.4H
z)、4.8-5.1 (m, 3H) 、6.6-7.06 (m, 4H)、7.06-7.66
(m, 10H)、8.0 (d, 2H, J=11.1Hz) 。
【０１４８】工程（Ｉ） Ｅ７６（１．２ｇ；２．２mmoles）、トリエチルシラン
（５０mL）及び三ふっ化ホウ素エチラート（１．２mL；
１０mmoles）を含む１，２−ジクロロエタン（５０mL）
の混合物を室温で３時間、攪拌した。この混合物を水の
中へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を
１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄、乾燥（MgSO4)、濾過、減
圧下で濃縮し、溶離剤として１０％酢酸エチルを含むヘ
キサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけて、
７８０mgs （６７％）の５−ベンシルオキシ−２−（２
−ｐ−クロロフェニル−エチル）−３，３−ジメチル−
６−（３−フェノキシプロピル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、Ｅ７７を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.10 (s, 3H) 、1.28 (s, 3H)、1.73-2.1
8 (m, 4H) 2.65-3.09 (m, 4H)、3.98 (t, 2H, J=7.4H
z) 、4.06-4.18 (m, 1H) 、5.04 (s, 2H)、6.73 (s, 1
H)、6.74 (s, 1H) 6.77-6.97 (m, 2H) 、7.03-7.46
(m, 12H)。
【０１４９】工程（Ｊ） Ｅ７７（７５０mg；１．４mmoles）を含むジクロロメタ
ン（１２０mL）の溶液へ、−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素
を含むジクロロメタン（１．７mL）を滴下した。混合物
を１０分間、攪拌した後、メタノール（５mL）及び均質
な炭酸カリウム（１gm；７．２mmoles）を加えた。この
混合物を室温で１５分間、攪拌した後、濾過し、濾液を
減圧下で濃縮した。その時の残留物を、溶離剤として１
５％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いたシリカゲルの
クロマトグラフにかけ、３３０mg（５３％）の２−（２
−ｐ−クロロフェニルエチル）−３，３−ジメチル−５
−ヒドロキシ−６−（３−フェノキシプロピル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７８を油状物質として得
た。 1 H NMR δ: 1.10 (s, 3H) 、1.28 (s, 3H)、1.74-2.2
5 (m, 4H) 2.62-3.12 (m, 4H)、4.03 (t, 2H, J=7.4H
z) 、4.10-4.21 (m, 1H) 、5.3 (s, 1H) 、6.61 (s, 1
H)、6.64 (s, 1H) 6.82-7.42 (m, 14H)。
【０１５０】〔実施例２６〕 ３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−（２−ｐ−メ
チルチオフェニルエチル）−６−プロピル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランＥ８７の９工程からなる合成
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【０１５１】工程（Ａ） ６−アリル−３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−２−
メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ７０ａ、
（２０ｇ；８５mmoles）、酢酸（１６０mL）及び水（４
０mL）の混合物を１８時間、還流した。この混合物を減
圧下で濃縮後、残留物を溶離剤として２０％の酢酸エチ
ルを含むヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフ
にかけて、１７．８ｇ（９４％）の６−アリル−２，５
−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ７９、m.p.６６−６７℃、を得た。 1 H NMR δ: 1.23 (s, 3H) 、1.3 (s, 3H) 、3.16-3.4
6 (m, 2H) 4.46-5.6 (m, 5H) 、5.7-6.26 (m, 1H)、6.
6 (s, 2H) 。
【０１５２】工程（Ｂ） Ｅ７９（３０ｇ；１３８mmoles）、カルボエトキシメチ
レントリフェニルホスフォラン（１２５ｇ；３６０mmol
es）及びテトラヒドロフラン（６５０mL）の混合物を２
０時間、還流した。この混合物を減圧下で濃縮した後、
溶離剤として３０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用い
たシリカゲルのクロマトグラフにかけて、３３ｇ（８２
％）の６−アリル−２−カルボエトキシメチル−３，３
−ジメチル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン、Ｅ８０を得た。 1 H NMR δ: 1.1-1.4 (m, 9H)、2.53-2.76 (m, 2H) 、
3.2-3.4 (m, 2H)4.2 (q, 2H, J=13Hz) 4.53-4.8 (m, 2
H)、4.93-5.3 (m, 2H)、5.63-6.23 (m, 1H) 6.36 (s,
1H) 、6.40 (s, 1H)。
【０１５３】工程（Ｃ） Ｅ８０（１１．９ｇ；４１mmoles）を含むテトラヒドロ
フラン（５００mL）の溶液に、５℃、窒素気流下で１．
５モルのジバール（Dibal)−Ｍ（１１０mL；１６４mmol
es）のトルエン溶液を滴下した。この混合物を１０分
間、攪拌した後、３Ｎ塩酸（３００mL）及び氷（３００
mL）の混合液へ攪拌しながら、ゆっくりと注ぎ込む。３
０分間、攪拌した後、酢酸エチルを加えて分離を容易に
し、有機層を分離、乾燥（MgSO4)、濾過し減圧下で濃縮
した。残留物を溶離剤として３０％の酢酸エチルを含む
ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけ
て、９．９ｇ（９７％）の６−アリル−３，３−ジメチ
ル−５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８１、m.p.５５−５
８℃、を得た。 1 H NMR δ: 0.96 (s, 3H) 、1.16 (s, 3H)、1.56-2.3
3 (m, 3H) 3.1-3.3 (m,2H)、3.66-4.30 (m, 3H) 、4.8
6-5.2 (m, 3H)、5.6-6.23 (m, 1H) 6.43 (s, 1H)、6.4
6 (s, 1H)。
【０１５４】工程（Ｄ） Ｅ８１（７．５ｇ；３０mmoles）、炭酸カリウム（１
２．４ｇ；９０mmoles）及び塩化ベンジル（１１．３
ｇ；８０mmoles）を含むメチルエチルケトン（２００m
L）の混合物を１８時間、還流した。あるいは塩化ベン
ジル（２．７５ｇ；２１mmoles）及び炭酸カリウム
（３．１ｇ；２１mmoles）を加えてさらに７時間、還流
した。この混合物を冷却後、濾過して濾液を減圧下で濃
縮した。残留物を、溶離剤として３０％の酢酸エチルを
含むヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフにか
けて９．４ｇ（９２％）の６−アリル−５−ベンジルオ
キシ−３，３−ジメチル−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８２を油状物
質として得た。 1 H NMR δ: 1.13 (s, 3H) 、1.33 (s, 3H)、1.73-2.3
(m, 3H) 3.26-3.50 (m, 2H) 、3.94-4.06 (m, 2H) 、
4.2-4.46 (m, 1H)、4.86-5.23 (m, 4H) 6.66 (s, 1H)
、6.73 (s, 1H) 7.23-7.6 (m, 5H)。
【０１５５】工程（Ｅ） ジメチルスルフォキシド（１．７１ｇ；２２mmoles）を
塩化オキサリル（１．３９ｇ；１１mmoles）を含むジク
ロロメタン（１２５mL）中へ−７８℃で滴下した。この
混合液へＥ８２（２．５ｇ；７．４mmoles）を含むジク
ロロメタン（２５mL）の溶液を加えた。２０分間の攪拌
後、トリエチルアミン（４．４ｇ；４４mmoles）を加え
て、この混合液を室温にもどしてから水で希釈した。有
機層を分離し、乾燥（MgSO4)、濾過及び減圧下で濃縮し
て、２．８ｇの６−アリル−５−ベンジルオキシ−３，
３−ジメチル−２−ホルミルメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ８３を油状物質として得た。この物質
はこれ以上精製する事なしに、次のステップで使用し
た。 1 H NMR δ: 1.1 (s, 3H)、1.33 (s, 3H)、2.43-3.03
(m, 2H) 3.36 (d, 2H,J=7.4Hz)、4.7 (q, 1H, J=11Hz,
J'=5.5Hz) 、4.83-5.23 (m, 4H) 、5.6-6.2 (m, 1H)
6.63 (s, 1H) 、6.7 (s, 1H) 、7.13-7.56 (m, 1H) 、
9.9 (t, 1H, J=1.86Hz) 。
【０１５６】工程（Ｆ） Ｅ８３（２．８ｇ；７．４mmoles）を含むテトラヒドロ
フラン（１２５mL）の溶液に５℃で、グリニャール試
薬、臭化ｐ−メチルチオフェニルマグネシウムを含むテ
トラヒドロフラン（０．８モル）（１９mL；１５mmole
s）を加えた。この試薬は、ｐ−ブロモチオアニソール
（８．１ｇ；４０mmoles）及びマグネシウムターニング
ス（１ｇ；４１mmoles）を含むテトラヒドロフラン（５
０mL）を２時間、還流して、あらかじめ調製しておい
た。混合液を室温で１時間、攪拌した後、過剰の１Ｎ塩
酸を添加した。有機層を分離、乾燥（MgSO4)、濾過、及
び減圧下で濃縮して、残留物を、溶離剤として３０％の
酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけ
て、３．１ｇ（９１％）の６−アリル−５−ベンジルオ
キシ−３，３−ジメチル−２〔２−ヒドロキシ−２−
（２−ｐ−メチルチオフェニルエチル）−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン、Ｅ８４を油状物質（エリスロースレ
オ型異性体混合物）として得た。 1 H NMR δ: 1.06 (s, 3H) 、1.23 (s, 3H)、1.63-2.2
(m, 2H) 2.3-2.56 (m,4H)、3.23-3.53 (m, 3H) 、4.0
6-4.6 (m, 1H)、4.8-5.3 (m, 4H) 5.7-6.26 (m, 1H)
、6.66 (s, 2H)、6.8-7.73 (m, 9H)。
【０１５７】工程（Ｇ） Ｅ８４（３．１ｇ；６．７mmoles）、ヨー化亜鉛（３．
２ｇ；１０mmoles）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（３．１ｇ；５０mmoles）を含む１，２−ジクロロエタ
ン（１２５mL）の混合物を窒素気流下で１８時間、還流
した。混合物を濾過し、濾液に３Ｎ塩酸（５０mL）を加
えて１５分間、攪拌した。有機層を分離、乾燥（MgS
O4)、濾過及び濃縮した。残留物を、溶離剤として１５
％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いた、シリカゲルの
クロマトグラフにかけて、７５０mg（２５％）の６−ア
リル−５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−２（２
−ｐ−メチルチオフェニルエチル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン、Ｅ８５を油状物質として得た。 1 H NMR δ: 1.08 (s, 3H) 、1.28 (s, 3H)、1.63-2.2
3 (m, 2H) 2.15(s, 3H) 、2.56-3.23 (m, 2H) 、3.3-
3.5 (m, 2H) 、4.11 (dd, 1H, J=7.45Hz, J'=3.7Hz) 、
4.86-5.2 (m, 4H)、5.6-6.3 (m, 1H) 、6.63 (s, 1H)、
6.66 (s, 1H)、6.93-7.63 (m, 9H) 。
【０１５８】工程（Ｈ） Ｅ８５（７４４mg；１．６mmoles）、エタノール（２５
mL）、酢酸エチル（２５mL）及び１０％パラジウム・炭
素（７００mg）の混合物をバール（Parr) 装置により
１．５時間、４０psiで水素化した。この混合物をセラ
イトで濾過した後、濾液を濃縮して６６７mg（８９％）
の５−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−２−（２−
ｐ−メチルチオフェニルエチル）−６−プロピル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８６を油状物質として得
た。 1 H NMR δ: 0.73-2.16 (m, 13H) 、2.36-3.16 (m, 7
H) 、4.16 (dd, 1H, J=9.3Hz, J'=3.7Hz)、5.0 (s, 2H)
、6.66 (s, 1H)、6.70 (s, 1H)、7.0-7.66 (m, 9H)。
【０１５９】工程（Ｉ） Ｅ８６（５５mg；０．１２３mmoles）、酢酸（４．５m
L）及び６Ｎ塩酸（０．５mL）の混合液を油浴中、１１
５℃で１時間加熱した。この混合液をジエチルエーテル
と水により分配した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4)、濾過後、減圧下で濃縮
した。残留物を、溶離剤として１５％酢酸エチルを含む
ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフにかけて
２２mg（５０％）の３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ
−２−（２−ｐ−メチルチオフェニルエチル）−６−プ
ロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、Ｅ８７を油状
物質として得た。 1 H NMR δ: 0.7-2.3 (m, 13H) 、2.3-3.26 (m, 7H)、
4.0-4.56 (m, 2H)、6.53(s, 1H)、6.6 (s, 1H) 、7.06-
7.36 (m, 5H) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＡ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/83 7729−4Ｃ (72)発明者 クロード デユフレスネ カナダ国，ケベツク，ドラール デ ゾル モー，ランカスター 17 (72)発明者 イヴアン ギユインドン カナダ国，ケベツク，モントリオール，ル メシユリエ 12230 (72)発明者 チエウク コン ラウ カナダ国，ケベツク，イル ビザード，ボ イヤー クレセント 476 (72)発明者 ジヨシユア ロカツチ アメリカ合衆国，32937 フロリダ，サテ ライトビーチ，ランターンバツク アイラ ンド ドライヴ 100 (72)発明者 ジヨン シーゲツツ カナダ国，ケベツク，ドラール デ ゾル モー，ストラスブール ドライヴ 279 (72)発明者 ミシエル セリーン カナダ国，ケべツク，ラヴアル，ツウエン テイーフアースト アヴエニユー 944 (72)発明者 ロバート エヌ．ヤング カナダ国，ケベツク，センネヴイル，セン ネヴイル ロード 216 (72)発明者 ブライアン フイツツシモンズ カナダ国，ケベツク，ピエールフオン，キ ング ストリート 4358

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式のロイコトリエン生合成阻害剤： 【化１】 〔上記式中：Ｒ2 は、 【化２】 であるが、ここでＡ2 は（Y6)5置換フェニル、（Y6)7置
    換ナフチル、置換又は非置換５員ヘテロ環、置換又は非
    置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼ
    ン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環及び縮合され
    た（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する置換又は非置換
    ６員ヘテロ環からなる群より選択される環を形成する
    （ヘテロ環は全部で０〜１の -Ｏ- 、 -Ｓ- 、 -NH- 又
    は -N(C1-4アルキル)-及び原子価が環で満たされた０〜
    ３の窒素を含めて１〜４のヘテロ原子を含んでいる；ヘ
    テロ環置換基は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロ
    ゲン、-C(O)OH 、-C(O)OC1-6アルキル及び -OC1-6 アル
    キルからなる群より選択される）；Ｒ3 は各々独立して
    水素又はＣ1-6 アルキルである；Ｒ5 はヒドロキシ又は
    ヒドロキシに代謝されうる基である；Ｒ4 及びＲ6 は各
    々独立して水素、ハロゲン、 -Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6
    アルケニル、-(C1-6アルキル）-R6a、-(C2-6アルケニ
    ル)-R6a 、-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニ
    ル)-OR6b、-(C1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニ
    ル)-SR6b、-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケ
    ニル)-S(O)R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 、-(C
    2-6アルケニル)S(O)2R6b 、-(C1-6アルキル）p -N(R6c)
    (R6b ) 又は-(C2-6アルケニル)-N(R6c )(R6b ) である
    が、但しＲ4 又はＲ6 の一方が水素又はハロゲンである
    場合他方は水素又はハロゲンでなく、Ｒ4 が-C1-6アル
    キルである場合Ｒ6 は -C1-6アルキル又は -O-C1-6アル
    キルでない；Ｒ7 は水素、ハロゲン、Ｃ1-6 アルキル又
    はＣ2-6 アルケニルである；Ｒ6aは（Y6)5置換フェニ
    ル、（Y6)7置換ナフチル、-C(O)NR6c 、-C(O)OR6c 又は 【化３】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換５員ヘテロ環、
    置換又は非置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4
    置換ベンゼン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環あ
    るいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する
    置換又は非置換６員ヘテロ環を形成している（ヘテロ環
    及びヘテロ環置換基は前記で定義される）；Ｒ6bは水
    素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、-(C1-6アルキ
    ル）p -((Y6)7 置換ナフチル）、-(C1-6アルキル）p -
    ((Y6)5 置換フェニル）、-(C1-6アルキル)-C(O)N(R6c )
    2、-(C1-6アルキル)-C(O)OR6c又は 【化４】 （Ａ6 は前記で定義されるであるが、Ｒ6bはイオウに結
    合されている場合水素でない）；Ｒ6cは水素又はＣ1-6
    アルキルである；Ｙ2 は-H、ハロゲン、-OH 、C1-6アル
    キル、-CN 、-CF3、-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 アルキ
    ル、-(C1-6アルキル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6アル
    キル）p -S(O)-C1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p -S
    (O)2-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキル）p -C(O)-C1-6ア
    ルキル、-O-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c、-(C1-6アル
    キル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHO
    R6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHR6c、-(C1-6アルキ
    ル）p -NHC(O)O(C1-6アルキル）、-(C1-6アルキル）p -
    NHR6c、-(C1-6アルキル）p -NHS(O)2-C1-6 アルキル、-
    (C1-6アルキル）p -NHS(O)2-(R7)5置換フェニル又は-(C
    1-6アルキル）p -NO2である；Ｙ6 はＹ2 又は 【化５】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
    である〕。
  2. 【請求項２】 ヘテロ環が芳香族である、請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が-(C1-6アルキル）p -(Y6)5置換フ
    ェニル又は-(C2-6アルケニル)-(Y6)5 置換フェニルであ
    る、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ6 が-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6ア
    ルケニル)-R6a 、-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6ア
    ルケニル)-OR6a、-(C1-6アルキル) p -SR6b 、-(C2-6ア
    ルケニル)-SR6b、-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6
    アルケニル)-S(O)R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b
    及び-(C2-6アルケニル)-S(O)2R6bからなる群より選択さ
    れる、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ6aが（Y6)5置換フェニル又は 【化６】 である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6bが-(C1-6アルキル）p -((Y6)5 置換
    フェニル）、-(C1-6アルキル)-C(O)OR6c又は 【化７】 である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａ6 が置換又は非置換６員芳香族ヘテロ
    環を形成している（ヘテロ環は１〜３の窒素を含むが、
    その原子価は環で満たされている；ヘテロ環置換基は前
    記で定義される）、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙ2 が-H、ハロゲン、-OH 、C1-6アルキ
    ル、-CN 、-CF3、-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 アルキ
    ル、-(C1-6アルキル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6アル
    キル）p -S(O)-C1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p -S
    (O)2-C1-6 アルキル、-O-(C1-6アルキル）p -C(O)O
    R6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキ
    ル）p -C(O)NHOR6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHR6c、
    -(C1-6アルキル）p -NHC(O)O(C1-6 アルキル）、-(C1-6
    アルキル）p -NHS(O)2-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキ
    ル）p -NHS(O)2-(R7)5置換フェニル又は-(C1-6アルキ
    ル）p -NO2である、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記式のロイコトリエン生合成阻害剤： 【化８】 〔上記式中：Ｒ2 は-(C1-6アルキル）p -(Y6)5置換フェ
    ニル又は-(C2-6アルケニル）−（Ｙ６）５置換フェニル
    である；Ｒ３ は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキル
    である；Ｒ5 はヒドロキシ又はヒドロキシに代謝されう
    る基である；Ｒ4 は水素、ハロゲン、 -C1-6アルキル、
    -C2-6 アルケニル、-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アル
    ケニル)-R6a 、-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アル
    ケニル)-OR6b、-(C1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アル
    ケニル)-SR6b、-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6ア
    ルケニル)-S(O)R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b 、
    -(C2-6アルケニル)S(O)2R6b 、-(C1-6アルキル）p -N(R
    6c)(R6b ) 又は-(C2-6アルケニル)-N(R6c )(R6b ) であ
    る；Ｒ6 は-(C1-6アルキル)-R6a 、-(C2-6アルケニル)-
    R6a 、-(C1-6アルキル）p -OR6b 、-(C2-6アルケニル)-
    OR6b、-(C1-6アルキル）p -SR6b 、-(C2-6アルケニル)-
    SR6b、-(C1-6アルキル）p -S(O)R6b、-(C2-6アルケニ
    ル)-S(O)R6b 、-(C1-6アルキル）p -S(O)2R6b又は-(C
    2-6アルケニル)-S(O)2R6bである；Ｒ7 は水素、ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルキル又はＣ2-6 アルケニルである；Ｒ6a
    は (Y6)5置換フェニル、 (Y6)7置換ナフチル、-C(O)NR
    6c 、-C(O)OR6c 又は 【化９】 であるが、ここでＡ6 は置換又は非置換５員ヘテロ環、
    置換又は非置換６員ヘテロ環、縮合された（Y2)3又は4
    置換ベンゼン環を有する置換又は非置換５員ヘテロ環あ
    るいは縮合された（Y2)3又は4 置換ベンゼン環を有する
    置換又は非置換６員ヘテロ環を形成する（ヘテロ環は全
    部で０〜１の -Ｏ- 、 -Ｓ- 、 -NH- 又は-N(C1-4アル
    キル)-及び原子価が環で満たされた０〜３の窒素を含め
    て１〜４のヘテロ原子を含んでいる；ヘテロ環置換基は
    水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ハロゲン、-C(O)OH
    、-C(O)OC1-6アルキル及び -OC1-6 アルキルからなる
    群より選択される）；Ｒ6bは-(C1-6アルキル）p -((Y6)
    7 置換ナフチル）、-(C1-6アルキル）p -((Y 6)5 置換フ
    ェニル）、-(C1-6アルキル)-C(O)N(R6c )2、-(C1-6アル
    キル)-C(O)OR6c又は 【化１０】 （Ａ6 は前記で定義される）である；Ｒ6cは水素又はＣ
    1-6 アルキルである；Ｙ2 は-H、ハロゲン、-OH 、C1-6
    アルキル、-CN 、-CF3、-(C1-6アルキル）p -O-C1-6 ア
    ルキル、-(C1-6アルキル）p -S-C1-6 アルキル、-(C1-6
    アルキル）p -S(O)-C1-6アルキル、-(C1-6アルキル）p
    -S(O)2-C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル）p -C(O)OR
    6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)OR6c 、-(C1-6アルキ
    ル）p -C(O)NHOR6c 、-(C1-6アルキル）p -C(O)NHR6c、
    -(C1-6アルキル）p -NHC(O)O(C1-6 アルキル）、-(C1-6
    アルキル）p -NHS(O)2-C1-6 アルキル、-(C1-6アルキ
    ル）p -NHS(O)2-(R7)5置換フェニル又は-(C1-6アルキ
    ル）p -NO2である；Ｙ6はＹ2 又は 【化１１】 （Ａ6 は前記で定義される）である；及びｐは０又は１
    である〕。
  10. 【請求項１０】 下記式のロイコトリエン生合成阻害
    剤： 【化１２】 上記式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は下
    記からなる群より選択されるが、その場合にＸは-CH2CH
    2CH2- である：番号 -R2 -R3/R3 -R4 -R5 -R6 -R7 1 CH2Ph Me/H H OH OH H 2 CH2Ph-p-OMe Me/H Pr OH H H 4 CH2Ph-p-OH Me/H Pr OH H H 7 CH2Ph-p-F Me/H Pr OH H H 8 CH2Ph-p-OMe Me/H Pr OAc H H 9 CH2Ph-p-OMe Me/H Pr OCO2Me H H 10 CH2Ph-p-OCH2CO2Et Me/H アリル OH H H 11 CH2Ph-p-OCH2CO2H Me/H アリル OH H H 12 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH アリル H 13 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH Pr H 14 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH XOH H 17 CH2Ph-p-OMe H/H H OH アリル H 18 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH CH2CH2CHCHPh-p-Cl H 19 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH (CH2)4Ph-p-Cl H 20 CH2Ph-p-OMe Me/Me H OH アリル H 21 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH X-OPh H 22 CH2Ph-p-OMe Me/Me H OH H H 23 CH2CH2Ph-p-OMe Me/Me H OH アリル H 24 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH Pr H 25 CH2CH2Ph-p-SMe Me/Me H OH Pr H 26 CH2CH2Ph-p-SMe Me/Me H OH X-OH H 27 CH2CH2Ph-p-SO2Me Me/Me H OH Pr H 28 CH2CH2Ph-p-SOMe Me/Me H OH Pr H 29 CH2CH2Ph-p-Cl H/H H OH O-X-Ph H 30 CH2Ph-p-OMe H/H アリル OH H H 31 CH2CH2Ph Me/Me H OH X-OPh H 33 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH O-OPh-p-Cl H 34 CH2CHCHph-p-Cl Me/Me H OH SPh H 35 CH2CH2Ph-p-Cl H/H H OH アリル H 36 CH2CH2Ph-p-Cl H/H アリル OH H H 37 CH2CH2Ph Me/Me H OH X-OH H 38 CH2CH2Ph-p-Cl H/H H OH O-OPh-p-Cl H 39 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH O-OPh-p-Cl H 40 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH Pr H 41 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH t-ブチル H 43 CH2CH2Ph-p-Cl H/H H OH X-OH H 44 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH X-S-PYRID4 H 45 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH X-S-PYRIM H 46 CH2CH2Ph-p-Cl Me/Me H OH X-S-CH2CH2C(O)NMe2 H 47 CH2CH2Ph H/H Pr OH H H 48 CH2CH2Ph H/H アリル OH H H 49 CH2CH2Ph H/H H OH Pr H 50 CH2CH2Ph H/H H OH アリル H 52 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh H 53 CH2CH2Ph H/H H OH CH2-シクロプロピル H 57 CH2CH2Ph-p-Cl H/H アリル OH アリル H 60 CH2CH2Ph H/H H OC(O)NMe2 X-OPh H 61 X-Ph H/H H OH アリル H 62 X-Ph H/H アリル OH H H 63 CH2CH2Ph H/H H OSO3NH4 X-OPh H 64 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-PYRID4 H 65 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-COOH H 66 CH2CH2Ph H/H Pr OH X-OPh H 67 CH2CH2Ph Me/Me Pr OH X-OPh H 68 CH2CH2Ph H/H H O-β- グルクロニド X-OPh H 69 CH2CH2Ph H/H Pr OH X-OPh-p-COOH H 70 CH2CH2Ph H/H H MeGLYC(O)O- X-OPh H 71 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-TETR H 72 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-MTETR H 73 CH2CH2Ph H/H H OH X-NMe2 H 74 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-C(O)NH2 H 75 CH2CH2Ph H/H H OH CH2CH2C(CH3)COOH H 76 CH2CH2Ph H/H H O(CH2)4COOMe X-OPh H 77 CH2CH2Ph H/H H O(CH2)4COOH X-OPh H 78 CH2CH2Ph H/H H OC(O)-S-PROL X-OPh H 79 CH2CH2Ph H/H H OC(O)XCOOH X-OPh H 80 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-CH2COOH H 81 CH2CH2Ph H/H H OC(O)-S-PROL H X-OPh H 82 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-CMe2COOH H 83 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-CHMeCOOH H 84 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-BENTHIA H 85 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-BENIMID H 86 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-o-TETR H 87 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-o-Me-p-TETR H 88 CH2CH2Ph H/H H OH X-O-NAPT-1-TETR H 89 CH2CH2Ph H/H H OH (CH2)4Ph H 90 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-C(O)NHOH H 91 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-o-Cl-p-TETR H 92 CH2CH2Ph H/H Pr OH X-OPh-o-C(CH3)2-TETR H 93 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-C(CH3)2-TETR H 94 CH2CH2Ph H/H X-OPh-p-TETR OH H H 95 CH2CH2Ph H/H X-OPh-p-COOH OH H H 96 CH2CH2Ph H/H X-S-PYRID4 OH H H 97 CH2CH2Ph H/H H OC(O)CH2NMe2・HCl H H 98 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-CH2CH2CMe2COOH H 99 CH2CH2Ph H/H Pr OH X-OPh-p-CH2CH2CMe2COOH H 100 CH2CH2Ph H/H Pr OH X-OPh-p-CH2CH2CMe2COOH H 101 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-2-Pr-3-OH-4-Ac H 102 CH2CH2Ph H/H H OH X-O-NAPT-6-TETR H 103 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUIN-6-COOMe H 104 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUIN-6-COOH H 105 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUINB-2-OMe-3-COOMe H 106 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUINB-2-OMe-3-COOH H 107 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-2,3-Cl-4-CMe2COOH H 108 CH2CH2Ph H/H H OH (CH2)4Ph-p-C(CH3)2COOH H 109 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-o-Ac-m-OH H 110 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-m-OH-p-Ac H 111 CH2CH2Ph H/H H OH X-SPh-p-C(CH3)2COOH H 112 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUINB-2-t-bu-3-COOH H 113 CH2CH2Ph H/H H OH X-QUINA-2-COOH H 114 CH2CH2Ph H/H H OH X-OPh-p-TETR H 115 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-PYRID2-5-COOH H 116 CH2CH2Ph H/H H OH X-S-QUINB-2-Ph-3-COOH H 117 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph H 118 CH2CH2Ph H/H H OH CH2CH2CHCHPh-p-CMe2COOH H 119 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-2,4-Cl H 120 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-OMe H 121 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-Cl H 122 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-SMe H 123 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-3,5-Cl H 124 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-SO2Me H 125 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-3,4-Cl H 126 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-NH2 ・HCl H 127 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-NHSO2Ph H 128 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-NHC(O)CH3 H 129 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-S-iPr H 130 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-SO2-iPr H 131 CH2CH2Ph H/H H OH X-SO2Ph H 132 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-SO-Me H 133 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-2-OMe H 134 CH2CH2Ph H/H H OH シス-CHCH-Ph H 135 CH2CH2Ph H/H H OH トランス-CHCH-Ph H 136 CH2CH2Ph H/H H OH CH2CH2Ph H 137 CH2CH2Ph H/H H OH X-Ph-4-SO2Me H 138 CH2CH2Ph H/H H O(O)P(OH)2 X-Ph H 139 CH2CH2Ph H/H H OH シス-CHCH-Ph-4-Cl H 140 CH2CH2Ph H/H H OH トランス-CHCH-Ph-4-Cl H 141 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-NHSO2Me H 142 CH2CH2Ph H/H H OH トランス-CHCH-Ph-4-SO2Me H 143 CH2CH2Ph H/H H OH CH2Ph-4-NO2 H 144 CH2CH2Ph H/H H OH トランス-CHCH-Ph-4-OMe H 145 CH2CH2Ph H/H H OH CH2CH2Ph-4-OMe H 146 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH X-O-Ph H 147 CH2Ph-p-OMe Me/H H OH X-CH2Ph-p-Cl H
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