JP3164157B2 - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents
抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒド
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号;Hammond,ML.、I.E.Kopk
a、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.
Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン
生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−
ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols
as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bi
osynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006
〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correia
の「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0 during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Ph
armacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakr
abarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−５−置換−ベンゾフラン
−２（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−benzo
furan−２（3H）−ones as Potential Anti−inflammat
ory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1663
〜1668頁。
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号;Hammond,ML.、I.E.Kopk
a、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.
Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン
生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−
ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols
as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bi
osynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006
〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correia
の「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0 during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Ph
armacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakr
abarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−５−置換−ベンゾフラン
−２（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−benzo
furan−２（3H）−ones as Potential Anti−inflammat
ory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1663
〜1668頁。
有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有す
る化合物を提供することが本発明の目的である。
る化合物を提供することが本発明の目的である。
有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供す
ることが本発明のさらなる目的である。
ることが本発明のさらなる目的である。
本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療
する方法を提供することも本発明の目的である。
する方法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルまたはアラルキ
ルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から７
個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1およびR2は各々独立して水素または直鎖、分枝
鎖または環式アルキル、カルボキシル、カルボキシアミ
ド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルで
あり、および （ｆ）Hetは、各環に約５または６個の原子を含む、１
つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで少な
くとも１つの環はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なく
とも１つのヘテロ原子を含む。
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルまたはアラルキ
ルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から７
個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1およびR2は各々独立して水素または直鎖、分枝
鎖または環式アルキル、カルボキシル、カルボキシアミ
ド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルで
あり、および （ｆ）Hetは、各環に約５または６個の原子を含む、１
つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで少な
くとも１つの環はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なく
とも１つのヘテロ原子を含む。
発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキ
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C4で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、また
は単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽
和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合また
は／および１つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和
アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三
重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。好適
なアルキルは非置換である。好適な置換アルキルは、
一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換で
ある。好適なアルキルの置換基には、ハロ、ヒドロキ
シ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオ
キシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリル
オキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキ
シ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、
カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、
アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニル
チオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチ
オ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニル
チオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキ
ルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニ
ル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリー
ル、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびC1〜C3アルカ
ニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルア
ミノ）、C1〜C3アルカニルアミド、ウレイド、Ｎ′−ア
ルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、
Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイド、グアニジノ、Ｎ′
−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジ
ノ、またはアルコキシカルボニルを含む。
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C4で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、また
は単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽
和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合また
は／および１つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和
アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三
重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。好適
なアルキルは非置換である。好適な置換アルキルは、
一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換で
ある。好適なアルキルの置換基には、ハロ、ヒドロキ
シ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオ
キシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリル
オキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキ
シ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、
カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、
アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニル
チオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチ
オ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニル
チオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキ
ルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニ
ル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリー
ル、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびC1〜C3アルカ
ニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルア
ミノ）、C1〜C3アルカニルアミド、ウレイド、Ｎ′−ア
ルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、
Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイド、グアニジノ、Ｎ′
−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジ
ノ、またはアルコキシカルボニルを含む。
ここに用いられるように、「アルコキシ」とは−Ｏ−
アルキルを意味する。
アルキルを意味する。
ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、
１から５個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、５または６個の環原
子を有する芳香族環を有する部分を意味する。好適なヘ
テロアリール基は、環に１または２個のヘテロ原子を有
する。ヘテロアリール環は置換されていても、または置
換されていなくてもよい。特定の好適なヘテロアリール
には、２または３−フリル、２または３−チエニル、窒
素が非置換またはアルキル置換された２または３−ピロ
リル、２、４または５−チアゾリル、２、４または５−
オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された
２、４または５−イミダゾリル、３、４または５−イソ
オキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換された３、４または５−ピ
ラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２または５
−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリルを含む。最も好適なのは、３−ピリジ
ルである。好適な置換ヘテロアリールは、一、二、また
は三置換、より好ましくは一置換である。好適なヘテロ
アリールの置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、
アルコキシ、チオ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイ
ド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドを
含む。
１から５個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、５または６個の環原
子を有する芳香族環を有する部分を意味する。好適なヘ
テロアリール基は、環に１または２個のヘテロ原子を有
する。ヘテロアリール環は置換されていても、または置
換されていなくてもよい。特定の好適なヘテロアリール
には、２または３−フリル、２または３−チエニル、窒
素が非置換またはアルキル置換された２または３−ピロ
リル、２、４または５−チアゾリル、２、４または５−
オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された
２、４または５−イミダゾリル、３、４または５−イソ
オキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換された３、４または５−ピ
ラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２または５
−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリ
ル、イソキノリルを含む。最も好適なのは、３−ピリジ
ルである。好適な置換ヘテロアリールは、一、二、また
は三置換、より好ましくは一置換である。好適なヘテロ
アリールの置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、
アルコキシ、チオ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイ
ド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドを
含む。
ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約３個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1およびR2は各々独立して水素または非置換また
は置換された、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、カル
ボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルま
たはアルキルカルボニルであり、および （ｆ）Hetは、環に約５から約８個の原子を含む、１つ
以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで少なく
とも１つの環はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくと
も１つのヘテロ原子を含む。
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約３個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1およびR2は各々独立して水素または非置換また
は置換された、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、カル
ボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルま
たはアルキルカルボニルであり、および （ｆ）Hetは、環に約５から約８個の原子を含む、１つ
以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで少なく
とも１つの環はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくと
も１つのヘテロ原子を含む。
上記の構造式において、各Ｙは独立して、水素、炭素
数１から約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および
炭素数約３個の環式アルキル、シクロプロピルから選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する環式アルカニル環を形成する。各Ｙ
は好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピ
ル；より好ましくは水素またはメチル；最も好ましくは
メチルである。好ましくは両方のＹは同じである。２つ
のＹが互いに結合しサイクリック環を形成するとき、環
は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。
数１から約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および
炭素数約３個の環式アルキル、シクロプロピルから選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する環式アルカニル環を形成する。各Ｙ
は好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピ
ル；より好ましくは水素またはメチル；最も好ましくは
メチルである。好ましくは両方のＹは同じである。２つ
のＹが互いに結合しサイクリック環を形成するとき、環
は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。
上記の構造式において、Ｚは分枝鎖または環式アルキ
ル、およびフェニル、またはベンジルから選ばれ、Ｚは
３から約10個の水素以外の原子を有する。Ｚは好ましく
は飽和である。
ル、およびフェニル、またはベンジルから選ばれ、Ｚは
３から約10個の水素以外の原子を有する。Ｚは好ましく
は飽和である。
Ｚは好ましくは炭素数約３から約８個、より好ましく
は炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルであ
る。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは
２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖
アルカニルＺには、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプ
ロピルを含み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適
な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
を含む。非置換フェニルまたはベンジルも好適なＺであ
る。
は炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルであ
る。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは
２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖
アルカニルＺには、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプ
ロピルを含み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適
な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
を含む。非置換フェニルまたはベンジルも好適なＺであ
る。
上記の構造式において、R1およびR2は各々独立して水
素または非置換または置換された、直鎖、分枝鎖または
環式アルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである。カ
ルボキシアミド基の例としては、カルボキシアミド、Ｎ
−メチル−カルボキシアミド、N,N−ジメチルカルボキ
シアミドおよび他のＮ−アルキルおよびN,N−ジアルキ
ルカルボキシアミド基のような、非置換、一置換および
二置換カルボキシアミドを含む。アルコキシカルボニル
基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカ
ルボニルを含む。アルキルカルボニルの例には、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニ
ル、およびベンジルカルボニルを含む。
素または非置換または置換された、直鎖、分枝鎖または
環式アルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである。カ
ルボキシアミド基の例としては、カルボキシアミド、Ｎ
−メチル−カルボキシアミド、N,N−ジメチルカルボキ
シアミドおよび他のＮ−アルキルおよびN,N−ジアルキ
ルカルボキシアミド基のような、非置換、一置換および
二置換カルボキシアミドを含む。アルコキシカルボニル
基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカ
ルボニルを含む。アルキルカルボニルの例には、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニ
ル、およびベンジルカルボニルを含む。
上記の構造式において、Hetは１から５個の炭素原子
および少なくとも１つの環にＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、各環に５または６個
の環原子を有する１つ以上の環を有するヘテロアリール
基である。好適なヘテロアリールは、環に１または２個
のヘテロ原子を有する。特定の好適なヘテロアリールに
は、２または３−フリル、２または３−チエニル、窒素
が非置換またはアルキル置換された２または３−ピロリ
ル、２、４または５−チアゾリル、２、４または５−オ
キサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された
２、４または５−イミダゾリル、３、４または５−イソ
オキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換された、３、４または５−
ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２または
５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリルを含む。ヘテロアリールは、非置換
または置換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテ
ロアリールは、一、二、または三置換であり、より好ま
しくは一置換である。好適なヘテロアリールの置換基に
は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、
ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオ
カルバムアミド、チオウレイドを含む。
および少なくとも１つの環にＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、各環に５または６個
の環原子を有する１つ以上の環を有するヘテロアリール
基である。好適なヘテロアリールは、環に１または２個
のヘテロ原子を有する。特定の好適なヘテロアリールに
は、２または３−フリル、２または３−チエニル、窒素
が非置換またはアルキル置換された２または３−ピロリ
ル、２、４または５−チアゾリル、２、４または５−オ
キサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された
２、４または５−イミダゾリル、３、４または５−イソ
オキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換された、３、４または５−
ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２または
５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリルを含む。ヘテロアリールは、非置換
または置換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテ
ロアリールは、一、二、または三置換であり、より好ま
しくは一置換である。好適なヘテロアリールの置換基に
は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、
ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオ
カルバムアミド、チオウレイドを含む。
本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを
含む。
含む。
薬理学的活性を決定および評価するために、当業者に
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲノン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲノン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。
これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜106頁;A
damkiewics,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry ＆ Physiology）、第33巻（195
5）、332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における
副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌
（British Madical Journal）、第２巻（1949）、1129
〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.N
ussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢における
カラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿
集（Proceedings of Society of Experimental Biology
and Medicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otter
ness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬
を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎
症薬（Nonstreroidal Antiinflammatory Drugs）、第３
章、J.G.Lombardino編集、John Wiley ＆ Sons,Inc.
社、（1985）、111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstei
n、L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼
痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（196
7）、384〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物
におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定さ
れたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10
巻、第1/2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.
J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬
力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（19
57）、409〜419頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺
激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影
響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、37
3〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照さ
れ、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用さ
れる。
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜106頁;A
damkiewics,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry ＆ Physiology）、第33巻（195
5）、332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における
副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌
（British Madical Journal）、第２巻（1949）、1129
〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.N
ussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢における
カラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿
集（Proceedings of Society of Experimental Biology
and Medicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otter
ness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬
を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎
症薬（Nonstreroidal Antiinflammatory Drugs）、第３
章、J.G.Lombardino編集、John Wiley ＆ Sons,Inc.
社、（1985）、111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstei
n、L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼
痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（196
7）、384〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物
におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定さ
れたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10
巻、第1/2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.
J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬
力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（19
57）、409〜419頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺
激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影
響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、37
3〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照さ
れ、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用さ
れる。
多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキーム
を用いて調製することができる。
を用いて調製することができる。
スチリルピラゾールをイソオキサゾリルメチルカルボ
アニオンアプローチによって調製する。ｎ−BuLiによる
3,5−ジメチルイソオキサゾールの５−メチル位での位
置選択的脱プロトン化により発生させるカルボアニオン
を、アリールアルデヒド（Ｉ）、（臭化アリールから調
製される）と反応させアルコール付加生成物を得る。こ
の化合物を次いで脱水させ、スチリルイソオキサゾール
を形成する。スチリルイソオキサゾールのスチリルピラ
ゾールへの変換はMo（CO）６を用いる、Kobayashiの加
水素分解方法（J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982,877）に従
い、続くヒドラジンを用いるピラゾール環形成により実
施する。
アニオンアプローチによって調製する。ｎ−BuLiによる
3,5−ジメチルイソオキサゾールの５−メチル位での位
置選択的脱プロトン化により発生させるカルボアニオン
を、アリールアルデヒド（Ｉ）、（臭化アリールから調
製される）と反応させアルコール付加生成物を得る。こ
の化合物を次いで脱水させ、スチリルイソオキサゾール
を形成する。スチリルイソオキサゾールのスチリルピラ
ゾールへの変換はMo（CO）６を用いる、Kobayashiの加
水素分解方法（J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982,877）に従
い、続くヒドラジンを用いるピラゾール環形成により実
施する。
スチリルチオフェンを２つのルートによって調製す
る。熱ピペリジン中のアリールアルデヒドおよび２−チ
オフェンカルボン酸との間のKnoevenagel反応により、
スチリル酸を得る。銅と250℃で加熱することにより、
脱炭酸を実現してスチリルチオフェンをE/Z異性体の混
合物として得る。Ｅ−異性体をE/Z混合物から再結晶に
より分離する。
る。熱ピペリジン中のアリールアルデヒドおよび２−チ
オフェンカルボン酸との間のKnoevenagel反応により、
スチリル酸を得る。銅と250℃で加熱することにより、
脱炭酸を実現してスチリルチオフェンをE/Z異性体の混
合物として得る。Ｅ−異性体をE/Z混合物から再結晶に
より分離する。
スチリルチオフェンはWittig反応を経て調製すること
もできる。アリールアルデヒドまたはNaHSO3との反応か
ら生成するそのα−ヒドロキシスルホネートナトリウム
は、２−チオフェンメチルトリフェニルホスホニウムク
ロライドおよびｔ−BuOKから生成するイリドと反応し、
スチリルチオフェンのE/Z異性体の混合物を形成する。
Ｅ異性体の立体選択的形成は、エチル２−チオフェンメ
チルホスホネート（２−チオフェンメタノールからチオ
フェンメチルクロライドを経て調製）をイリド源として
用いるWitting−Horner反応を経て成し遂げられる。
もできる。アリールアルデヒドまたはNaHSO3との反応か
ら生成するそのα−ヒドロキシスルホネートナトリウム
は、２−チオフェンメチルトリフェニルホスホニウムク
ロライドおよびｔ−BuOKから生成するイリドと反応し、
スチリルチオフェンのE/Z異性体の混合物を形成する。
Ｅ異性体の立体選択的形成は、エチル２−チオフェンメ
チルホスホネート（２−チオフェンメタノールからチオ
フェンメチルクロライドを経て調製）をイリド源として
用いるWitting−Horner反応を経て成し遂げられる。
Wittig反応はスチリルピリジン化合物をも提供する。
ナトリウムアミド存在下でのアルデヒドの３−ピコリル
メチルトリフェニルホスホニウムクロライドとの反応は
Ｅ−オレフィンおよびＺ−オレフィンの混合物を形成
し、これはシリカゲルクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。
ナトリウムアミド存在下でのアルデヒドの３−ピコリル
メチルトリフェニルホスホニウムクロライドとの反応は
Ｅ−オレフィンおよびＺ−オレフィンの混合物を形成
し、これはシリカゲルクロマトグラフィーにより分離す
ることができる。
合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらな
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
実施例１ Ｅ−３−（７′−ｔ−ブチル−２′,3′−ジヒドロ−3,
3′−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５′−イル）−２
−（２″−チオフェン）−プロペン酸 （７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベ
ンゾ［ｄ］フラン−５−イル）−カルボキシアルデヒド
（1.064g、4.59mmol）および２−チオフェン酢酸（978m
g、6.88mmol）の混合物に、ピペリジン（1.5mL）を添加
する。混合物を140℃（油浴温度）で４時間加熱し、室
温まで冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽
出する（3x）。有機層をブラインで洗浄し（2x）、無水
Na2SO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃
縮して褐色半固体を得る。この粗生成物のシリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中に５％ MeOH）により、表
題化合物を黄色固体（543mg、34.0％）、mp183〜185℃
として得る。
3′−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５′−イル）−２
−（２″−チオフェン）−プロペン酸 （７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベ
ンゾ［ｄ］フラン−５−イル）−カルボキシアルデヒド
（1.064g、4.59mmol）および２−チオフェン酢酸（978m
g、6.88mmol）の混合物に、ピペリジン（1.5mL）を添加
する。混合物を140℃（油浴温度）で４時間加熱し、室
温まで冷却し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽
出する（3x）。有機層をブラインで洗浄し（2x）、無水
Na2SO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃
縮して褐色半固体を得る。この粗生成物のシリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中に５％ MeOH）により、表
題化合物を黄色固体（543mg、34.0％）、mp183〜185℃
として得る。
実施例2a ５−［Ｅ−２′−（２″−チオフェン）エテニル］−７
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン CH2Cl2（5mL）中の、実施例１で得られた酸（1.081
g、3.034mmol）および銅粉末（385mg、6.02mmol）の混
合物を250℃で２時間加熱する。残渣をCH2Cl2に溶解
し、1/1のCH2Cl2/ヘキサンで洗浄しながらシリカゲルパ
ッドを通し濾過する。濾液をロータリーエバポレーター
で濃縮して、1H NMR分析により、E/Zオレフィンが85/15
の混合物を含有するオイル状物質を得る。シリカゲルク
ロマトグラフィー（10〜20％CH2Cl2ヘキサン溶液）によ
るさらなる精製により純粋なE/Zオレフィン混合物（510
mg、53.8％）を得て、これよりCH2Cl2/ヘキサン混合物
（1mL/4mL）からの再結晶により純粋なＥ−オレフィン
を白色固体（283mg、29.9％）、mp:113.5〜115℃として
得る。
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン CH2Cl2（5mL）中の、実施例１で得られた酸（1.081
g、3.034mmol）および銅粉末（385mg、6.02mmol）の混
合物を250℃で２時間加熱する。残渣をCH2Cl2に溶解
し、1/1のCH2Cl2/ヘキサンで洗浄しながらシリカゲルパ
ッドを通し濾過する。濾液をロータリーエバポレーター
で濃縮して、1H NMR分析により、E/Zオレフィンが85/15
の混合物を含有するオイル状物質を得る。シリカゲルク
ロマトグラフィー（10〜20％CH2Cl2ヘキサン溶液）によ
るさらなる精製により純粋なE/Zオレフィン混合物（510
mg、53.8％）を得て、これよりCH2Cl2/ヘキサン混合物
（1mL/4mL）からの再結晶により純粋なＥ−オレフィン
を白色固体（283mg、29.9％）、mp:113.5〜115℃として
得る。
実施例2b ５−［Ｅ−２′−（２″−チオフェン）エテニル］−７
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン ステップ1:2−チオフェンメチルクロライド CH2Cl2（100mL）中の２−チオフェンメタノール（9.5
mL、100mmol）に０℃で塩化チオニル（14.6mL、200mmo
l）、続いてピリジン（9.7mL、120mmol）を添加する。
混合物を室温で30分間撹拌し、そしてロータリーエバポ
レーターで濃縮する。得られる褐色オイルを５％エーテ
ルヘキサン溶液で洗浄しながら、シリカゲルパッドを通
し濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色オ
イル（6.50g、48.9％）として得て、これを冷暗所に貯
蔵し、次のステップに１週間以内に使用する。
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン ステップ1:2−チオフェンメチルクロライド CH2Cl2（100mL）中の２−チオフェンメタノール（9.5
mL、100mmol）に０℃で塩化チオニル（14.6mL、200mmo
l）、続いてピリジン（9.7mL、120mmol）を添加する。
混合物を室温で30分間撹拌し、そしてロータリーエバポ
レーターで濃縮する。得られる褐色オイルを５％エーテ
ルヘキサン溶液で洗浄しながら、シリカゲルパッドを通
し濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色オ
イル（6.50g、48.9％）として得て、これを冷暗所に貯
蔵し、次のステップに１週間以内に使用する。
ステップ2:ジエチル２′−チオフェンメチルホスホネー
ト ２−チオフェンメチルクロライド（1.1g、8.3mmol）
および亜リン酸トリエチル（2.07mL、12.1mmol）の混合
物を130℃で４時間加熱する。得られる混合物をKugelro
hr蒸留にかけ、過剰の亜リン酸トリエチル（50℃/0.005
mm）を除去し、続いて表題ホスホネートを無色オイルと
して得る（90〜130℃/0.005mm、1.00g、51.8％）。
ト ２−チオフェンメチルクロライド（1.1g、8.3mmol）
および亜リン酸トリエチル（2.07mL、12.1mmol）の混合
物を130℃で４時間加熱する。得られる混合物をKugelro
hr蒸留にかけ、過剰の亜リン酸トリエチル（50℃/0.005
mm）を除去し、続いて表題ホスホネートを無色オイルと
して得る（90〜130℃/0.005mm、1.00g、51.8％）。
ステップ3:5−［Ｅ−２′−（２″−チオフェン）エテ
ニル］−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3,−ジメ
チルベンゾ［ｂ］フラン 無水DME（Aldrich、68mL）中の（７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５−
イル）−カルボキシアルデヒド（90％、8.763g、33.95m
mol）およびステップ２からのホスホネート（8.04mL、4
0.7mmol）およびNaH（鉱油中に60％、3.26g、81.5mmo
l、ヘキサンにて３回洗浄、および使用の前に真空乾
燥）の混合物を窒素下、２時間加熱還流する（およそ５
〜10分の加熱時にH2が激しく発生（evolution）するの
で、十分な換気を確保すべきである）。反応の完了に際
し、混合物を水で注意深くクエンチし、そしてエーテル
で抽出する（3x）。有機層をブラインで洗浄し、無水Na
2SO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮
する。得られる残渣（1H NMR分析により、Ｚオレフィン
の痕跡なし）をCH2Cl2/ヘキサンの1/1混合物から再結晶
させ表題化合物（7.054g、65.9％）を白色固体として得
る。母液のシリカゲルクロマトグラフィー（５％CH2Cl2
ヘキサン溶液）により、表題化合物をさらに得る（2.04
1g、全部で収率85.5％）。
ニル］−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3,−ジメ
チルベンゾ［ｂ］フラン 無水DME（Aldrich、68mL）中の（７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５−
イル）−カルボキシアルデヒド（90％、8.763g、33.95m
mol）およびステップ２からのホスホネート（8.04mL、4
0.7mmol）およびNaH（鉱油中に60％、3.26g、81.5mmo
l、ヘキサンにて３回洗浄、および使用の前に真空乾
燥）の混合物を窒素下、２時間加熱還流する（およそ５
〜10分の加熱時にH2が激しく発生（evolution）するの
で、十分な換気を確保すべきである）。反応の完了に際
し、混合物を水で注意深くクエンチし、そしてエーテル
で抽出する（3x）。有機層をブラインで洗浄し、無水Na
2SO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮
する。得られる残渣（1H NMR分析により、Ｚオレフィン
の痕跡なし）をCH2Cl2/ヘキサンの1/1混合物から再結晶
させ表題化合物（7.054g、65.9％）を白色固体として得
る。母液のシリカゲルクロマトグラフィー（５％CH2Cl2
ヘキサン溶液）により、表題化合物をさらに得る（2.04
1g、全部で収率85.5％）。
実施例３ ５−［Ｅ−２′−（２″−チオフェン）エテニル］−７
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン 無水DME（Aldrich、4mL）中の（７−ｔ−ブチル−2,3
−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−カルボキシアルデヒド（500mg、2.01mmo
l）および実施例２のステップ２からのホスホネート（4
76mL、2.41mmol）およびNaH（鉱油中に60％、193mg、4.
83mmol、ヘキサンにて３回洗浄、および使用の前に真空
乾燥）の混合物を窒素下、２時間加熱還流する（およそ
５〜10分の加熱時にH2が激しく発生するので、十分な換
気を確保すべきである）。反応の完了に際し、混合物を
水で注意深くクエンチし、そしてエーテルで抽出する
（3x）。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。得ら
れる残渣をCH2Cl2/ヘキサンの1/1混合物から再結晶させ
所望の化合物を白色固体（408mg、61.8％）として得
る。
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］チオフェン 無水DME（Aldrich、4mL）中の（７−ｔ−ブチル−2,3
−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−カルボキシアルデヒド（500mg、2.01mmo
l）および実施例２のステップ２からのホスホネート（4
76mL、2.41mmol）およびNaH（鉱油中に60％、193mg、4.
83mmol、ヘキサンにて３回洗浄、および使用の前に真空
乾燥）の混合物を窒素下、２時間加熱還流する（およそ
５〜10分の加熱時にH2が激しく発生するので、十分な換
気を確保すべきである）。反応の完了に際し、混合物を
水で注意深くクエンチし、そしてエーテルで抽出する
（3x）。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。得ら
れる残渣をCH2Cl2/ヘキサンの1/1混合物から再結晶させ
所望の化合物を白色固体（408mg、61.8％）として得
る。
実施例４ ５−［Ｅ−２′−（５″−メチル−1H−ピラゾール−
３″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ステップ1:1−（７′−ｔ−ブチル−２′,3′−ジヒド
ロ−３′,3′−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５′−イ
ル）−２−（３″−メチルイソオキサゾール５″−イ
ル）エタノール THF（15mL）中の3,5−ジメチルイソオキサゾール（1.
47mL、15.0mmol）に−78℃でｎ−BuLi（1.47Mヘキサン
溶液、10.0mL、14.7mmol）を添加する。混合物を−78℃
で２時間撹拌する。得られる黄色溶液に、THF（60mL）
中の（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−ホルムアルデヒド
（3.48g、15.0mmol）を−78℃で滴下する。反応混合物
を室温で５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ
ーで濃縮する。残渣を水および酢酸エチルの間で分配す
る（3x）。有機層をブライン（3x）で洗浄し、無水Na2S
O4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し
て褐色オイルを得る。シリカゲルクロマトグラフィーに
より所望のアルコールを濃い黄色オイルとして得て、こ
れは次いで白色固体（4.355g、88.2％）:mp71〜72℃と
して固化する。
３″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ステップ1:1−（７′−ｔ−ブチル−２′,3′−ジヒド
ロ−３′,3′−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５′−イ
ル）−２−（３″−メチルイソオキサゾール５″−イ
ル）エタノール THF（15mL）中の3,5−ジメチルイソオキサゾール（1.
47mL、15.0mmol）に−78℃でｎ−BuLi（1.47Mヘキサン
溶液、10.0mL、14.7mmol）を添加する。混合物を−78℃
で２時間撹拌する。得られる黄色溶液に、THF（60mL）
中の（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−ホルムアルデヒド
（3.48g、15.0mmol）を−78℃で滴下する。反応混合物
を室温で５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ
ーで濃縮する。残渣を水および酢酸エチルの間で分配す
る（3x）。有機層をブライン（3x）で洗浄し、無水Na2S
O4で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮し
て褐色オイルを得る。シリカゲルクロマトグラフィーに
より所望のアルコールを濃い黄色オイルとして得て、こ
れは次いで白色固体（4.355g、88.2％）:mp71〜72℃と
して固化する。
ステップ2:5−［Ｅ−２′−（３″−メチルイソオキサ
ゾール−５″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン トルエン（50mL）中のステップ１からのアルコール
（3.230g、9.80mmol）にｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（9mg）を添加する。Dean−Stark還流冷却器を通して
溶媒を連続的に除去しながら混合物を２時間加熱還流す
る。混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（65％CH2Cl2ヘキサン溶液）を通して精製し、続
いてヘキサン/CH2Cl2（15mL/1mL）から再結晶させ、E/Z
異性体の15/1の混合物（1H NMR分析により決定）（2.28
g、74.8％:mp121.5〜123℃）を得る。
ゾール−５″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン トルエン（50mL）中のステップ１からのアルコール
（3.230g、9.80mmol）にｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（9mg）を添加する。Dean−Stark還流冷却器を通して
溶媒を連続的に除去しながら混合物を２時間加熱還流す
る。混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（65％CH2Cl2ヘキサン溶液）を通して精製し、続
いてヘキサン/CH2Cl2（15mL/1mL）から再結晶させ、E/Z
異性体の15/1の混合物（1H NMR分析により決定）（2.28
g、74.8％:mp121.5〜123℃）を得る。
ステップ3:5−［Ｅ−２′−（５″−メチル−1H−ピラ
ゾール−３″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ステップ２からのイソオキサゾール（1.543g、4.96mm
ol）およびヘキサカルボニルモリブデン（982mg、3.72m
mol）の混合物にアセトニトリル（58mL）および水（89m
L、4.96mmol）を添加する。混合物を14時間加熱還流
し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣にメタ
ノール（30mL）および2N HCl（0.8mL）をpH＝１となる
まで添加する。混合物を５時間撹拌し、そして再び濃縮
し、次いで水（30mL）で処理し、1N NaOHで中和する。
酢酸エチルおよびブラインを添加する。分離した水層を
酢酸エチルで抽出する（3x）。合わせた有機層をクロロ
ホルムで洗浄しながらシリカゲルパッドを通して濾過す
る。有機濾液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルで洗浄しながらシリカゲルパッドを通し
て濾過する。有機層を酢酸（78mL）および97％ヒドラジ
ン（0.779mL、24.8mmol）で処理する。混合物を20時間
撹拌し、続いて真空蒸発により酢酸を除去する。残渣を
水で洗浄し、そして濾過する。得られる褐色ケーキをシ
リカゲルクロマトグラフィー（１％ メタノールCH2Cl2
溶液）により精製し、続いてヘキサンから再結晶させ、
表題化合物（645mg、41.9％）を淡黄色固体:mp:145〜14
7℃として得る。
ゾール−３″−イル）エテニル］−７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ステップ２からのイソオキサゾール（1.543g、4.96mm
ol）およびヘキサカルボニルモリブデン（982mg、3.72m
mol）の混合物にアセトニトリル（58mL）および水（89m
L、4.96mmol）を添加する。混合物を14時間加熱還流
し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣にメタ
ノール（30mL）および2N HCl（0.8mL）をpH＝１となる
まで添加する。混合物を５時間撹拌し、そして再び濃縮
し、次いで水（30mL）で処理し、1N NaOHで中和する。
酢酸エチルおよびブラインを添加する。分離した水層を
酢酸エチルで抽出する（3x）。合わせた有機層をクロロ
ホルムで洗浄しながらシリカゲルパッドを通して濾過す
る。有機濾液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解
し、酢酸エチルで洗浄しながらシリカゲルパッドを通し
て濾過する。有機層を酢酸（78mL）および97％ヒドラジ
ン（0.779mL、24.8mmol）で処理する。混合物を20時間
撹拌し、続いて真空蒸発により酢酸を除去する。残渣を
水で洗浄し、そして濾過する。得られる褐色ケーキをシ
リカゲルクロマトグラフィー（１％ メタノールCH2Cl2
溶液）により精製し、続いてヘキサンから再結晶させ、
表題化合物（645mg、41.9％）を淡黄色固体:mp:145〜14
7℃として得る。
実施例５ ５−［Ｅ−２′−（３″−ピリジニル）エテニル］−７
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン ３−ピコリルトリフェニルホスホニウムクロライド
（4.87g、12.5mmol、３−ピコリルクロライドおよびト
リフェニルホスフィンから調製）およびナトリウムアミ
ド（90％、541mg、12.5mmol）の混合物にTHF（32mL）を
添加する。混合物を室温で撹拌し、次いで−78℃に冷却
する。このピンクのスラリーに−78℃でTHF（10mL）中
の（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−カルボキシアルデヒド
（1.16g、5mmol）を添加する。混合物を−78℃で10分、
次いで室温で２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポ
レーターにより除去する。残渣をエーテルに溶解し、そ
して濾過する。残渣をエーテルで洗浄する（2x）。合わ
せた有機層を濃縮し、残った残渣は、E/Z二重結合異性
体の40/60混合物を含む。異性体の分離をシリカゲルク
ロマトグラフィー（20〜25％酢酸エチルヘキサン溶液）
により行い、Ｚ異性体（788mg、51.3％）およびＥ異性
体（580mg、37.7％、mp:72〜74℃）を共に白色固体とし
て得る。
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ
［ｂ］フラン ３−ピコリルトリフェニルホスホニウムクロライド
（4.87g、12.5mmol、３−ピコリルクロライドおよびト
リフェニルホスフィンから調製）およびナトリウムアミ
ド（90％、541mg、12.5mmol）の混合物にTHF（32mL）を
添加する。混合物を室温で撹拌し、次いで−78℃に冷却
する。このピンクのスラリーに−78℃でTHF（10mL）中
の（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベ
ンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−カルボキシアルデヒド
（1.16g、5mmol）を添加する。混合物を−78℃で10分、
次いで室温で２時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポ
レーターにより除去する。残渣をエーテルに溶解し、そ
して濾過する。残渣をエーテルで洗浄する（2x）。合わ
せた有機層を濃縮し、残った残渣は、E/Z二重結合異性
体の40/60混合物を含む。異性体の分離をシリカゲルク
ロマトグラフィー（20〜25％酢酸エチルヘキサン溶液）
により行い、Ｚ異性体（788mg、51.3％）およびＥ異性
体（580mg、37.7％、mp:72〜74℃）を共に白色固体とし
て得る。
組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
本発明の組成物には、好ましくは約0.1重量％から約9
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen−fre
e water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen−fre
e water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。
本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であ
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ロー
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であ
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若干性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若干性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍または、びらんは、好ましい本
発明化合物を投与することにより、治療および／または
防ぐことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍または、びらんは、好ましい本
発明化合物を投与することにより、治療および／または
防ぐことができる。
本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護ま
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.,第35巻（1992）、3691〜3698頁；お
よびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎
症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェノ
キシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル１
−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解
熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug Re
s.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されてい
る方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメントまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong.S.、SJ.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.,第35巻（1992）、3691〜3698頁；お
よびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎
症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェノ
キシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル１
−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解
熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug Re
s.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されてい
る方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメントまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong.S.、SJ.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
本発明化合物の好ましい用量は、約0.2mg/kgから約70
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、または好ましくは少なくとも２週間、また好ましく
は少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ
月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上
投与する。
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、または好ましくは少なくとも２週間、また好ましく
は少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ
月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上
投与する。
組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、こ
れに制御されるものではない。
れに制御されるものではない。
実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよ
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成 分 量（錠剤あたりのm
g） 化合物１ 200
微結晶性セルロース 100
デンプングリコレートナトリウム 30
ステアリン酸マグネシウム 3
１日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成 分 量（錠剤あたりのm
g） 化合物１ 200
微結晶性セルロース 100
デンプングリコレートナトリウム 30
ステアリン酸マグネシウム 3
１日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。
配合は以下の通り。成 分 量（カプセルあたりのmg） ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
配合は以下の通り。成 分 量（カプセルあたりのmg） ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。成 分 量 化合物２ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween 80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。成 分 量 化合物２ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween 80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物３ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween 80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物３ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween 80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 409/06 409/06 (56)参考文献 特開 平６−49058（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−3842（ＪＰ，Ａ) 米国特許4833254（ＵＳ，Ａ) Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，（1980）, 313（２），ｐ．120−８ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/54 C07D 405/06 C07D 409/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から３個を有
する非置換直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、
または２つのＹは一緒に結合し、３から７個の原子を有
するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素、または炭素数３から10個の直鎖、分枝
鎖もしくは環式アルキルであるか、またはフェニルもし
くはベンジルであり、但し、ｎが１または２のとき、Ｚ
は水素になることはなく、 （ｅ）R1およびR2は各々独立して水素または非置換また
は置換された、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、カル
ボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルま
たはアルキルカルボニルであり、 （ｆ）Hetは、環に５から８個の原子を含む、１つ以上
の環を含むヘテロアリール基であり、ここで少なくとも
１つの環はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１
つのヘテロ原子を含む ことを特徴とする化合物。 - 【請求項２】Ｘが酸素であり、ならびにR1およびR2は水
素、メチルまたはカルボキシルであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】各Ｙが水素、メチルおよびエチルからなる
群から独立して選ばれ、およびＺが２つの分枝を有する
非置換C4〜C6分枝鎖アルカニル、非置換C3〜C6シクロア
ルカニル、および非置換フェニルからなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】R1が水素であり、両方のＹがメチルであ
り、およびＺがｔ−ブチルであることを特徴とする請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項５】R1が水素またはメチルであり、およびR2が
C1〜C6の、飽和または非末端炭素原子間に１つの二重結
合を有する不飽和の、直鎖または単分枝鎖アルキルまた
は末端に環式アルキルを有する直鎖アルキル、またはC3
〜C6シクロアルカニルまたはカルボキシルであることを
特徴とする請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが酸素であり、およびHetが２または３
−フリル、または、２または３−チエニル、窒素が非置
換またはアルキル置換された２または３−ピロリル、
２、４または５−チアゾリル、２、４または５−オキサ
ゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された２、４
または５−イミダゾリル、３、４または５−イソオキサ
ゾリル、３、４または５−イソチアゾリル、窒素が非置
換またはアルキル置換された３、４または５−ピラゾリ
ル、２または５−オキサジアゾリル、２または５−チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、イ
ソキノリルからなる群から選ばれることを特徴とする請
求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】両方のＹがメチルであり、およびＺがｔ−
ブチルであることを特徴とする請求項６に記載の化合
物。 - 【請求項８】R1が水素であり、およびR2が水素または−
COOHであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 - 【請求項９】両方のＹがメチルであり、およびＺがｔ−
ブチルであることを特徴とする請求項８に記載の化合
物。 - 【請求項１０】Ｘが酸素であり、およびR2が水素である
ことを特徴とする請求項９に記載の化合物。 - 【請求項１１】ｎが１であり、およびHetが２−チエニ
ル、５−メチル−ピラゾール−３−イル、または３−ピ
リジルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項
10に記載の化合物。 - 【請求項１２】R2が水素であり、およびHetが２−チエ
ニルであることを特徴とする請求項11に記載の化合物。 - 【請求項１３】R2が−COOHであり、およびHetが２−チ
エニル、５−メチル−ピラゾール−３−イル、または３
−ピリジルからなる群から選ばれることを特徴とする請
求項11に記載の化合物。 - 【請求項１４】請求項１から13のいずれか一項に記載の
化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特
徴とする炎症または疼痛の治療用医薬組成物。 - 【請求項１５】請求項１から13のいずれか一項に記載の
化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特
徴とする関節炎の治療用医薬組成物。 - 【請求項１６】安全で有効な量の請求項１から13のいず
れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする炎症ま
たは疼痛の治療用医薬組成物。 - 【請求項１７】安全で有効な量の請求項１から13のいず
れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする関節炎
の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US595,120 | 1984-03-30 | ||
| US08/595,120 | 1996-02-01 | ||
| US08/595,120 US5686471A (en) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| PCT/US1997/001312 WO1997028155A1 (en) | 1996-02-01 | 1997-01-30 | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11503468A JPH11503468A (ja) | 1999-03-26 |
| JP3164157B2 true JP3164157B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=24381819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52776097A Expired - Fee Related JP3164157B2 (ja) | 1996-02-01 | 1997-01-30 | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5686471A (ja) |
| EP (1) | EP0904272B1 (ja) |
| JP (1) | JP3164157B2 (ja) |
| KR (1) | KR100322943B1 (ja) |
| CN (1) | CN1072668C (ja) |
| AT (1) | ATE236900T1 (ja) |
| AU (1) | AU730292B2 (ja) |
| BR (1) | BR9707342A (ja) |
| CA (1) | CA2244199A1 (ja) |
| DE (1) | DE69720718T2 (ja) |
| DK (1) | DK0904272T3 (ja) |
| ES (1) | ES2196301T3 (ja) |
| MX (1) | MX9806253A (ja) |
| NO (1) | NO983528L (ja) |
| WO (1) | WO1997028155A1 (ja) |
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| DE102004002235B4 (de) * | 2004-01-15 | 2007-04-26 | OCé PRINTING SYSTEMS GMBH | Puffereinrichtung mit einem Vorratspuffer zur Aufnahme einer mit variierender Geschwindigkeit zugeführten Bedruckstoffbahn bei einer elektrografischen Druckeinrichtung |
| EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1093805B (it) * | 1978-01-31 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione |
| US4470440A (en) * | 1982-09-30 | 1984-09-11 | Thor Harry A | Impact producing tool |
| DE3777366D1 (de) * | 1986-12-27 | 1992-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | 2,3-dihydro-cumaron-derivate, ihre herstellung und verwendung. |
| US5234926A (en) * | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US4849428A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-18 | The Procter & Gamble Company | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use |
| JP2855341B2 (ja) * | 1988-06-10 | 1999-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 新規２―置換クマラン誘導体 |
| US4966907A (en) * | 1988-08-12 | 1990-10-30 | Merck & Co., Inc. | 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
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