JP3095424B2 - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents

抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物

Info

Publication number
JP3095424B2
JP3095424B2 JP09527762A JP52776297A JP3095424B2 JP 3095424 B2 JP3095424 B2 JP 3095424B2 JP 09527762 A JP09527762 A JP 09527762A JP 52776297 A JP52776297 A JP 52776297A JP 3095424 B2 JP3095424 B2 JP 3095424B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
compound according
compound
alkyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP09527762A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH11506121A (ja
Inventor
ウー，ローレンス，イチー
ジャヌスツ，ジョン，ミカエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Publication of JPH11506121A publication Critical patent/JPH11506121A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3095424B2 publication Critical patent/JP3095424B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒド
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号;Hammond,M.L.、I.E.Kopk
a、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.
Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン
生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−
ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols
as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bi
osynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006
〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correia
の「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0 during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Ph
armacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakr
abarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン
−２（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−benzo
furan−２（3H）−ones as Potential Anti−inflammat
ory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1663
〜1668頁。
有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有す
る化合物を提供することが本発明の目的である。
有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供す
ることが本発明のさらなる目的である。
本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療
する方法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、３から７個の水素
以外の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1は水素または直鎖、分枝鎖または環式ア
ルキル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアミド、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、 （ｆ）ＴはＯまたはＳであり、 （ｇ）ＵはＯ、Ｓ、ＮまたはＮ−R2であり、 （ｈ）ＷはCR3R4、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝NR5、Ｃ
−Ｏ−R6、Ｃ−Ｓ−R6、Ｃ−NH2、Ｃ−NH−R7、または
Ｃ−NR6R7であり、 （ｉ）Ｖは（CH2）ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−R2で
あり、 （ｊ）R2は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニ
ルであり、 （ｋ）R3およびR4は水素、アルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、また
はシアノからなる群から独立して選ばれ、 （ｌ）R5は水素、アルキル、ヒドロキシまたはア
ルコキシであり、 （ｍ）R6は水素またはアルキルであり、および （ｎ）R7は水素、アルキルまたはＣ（＝NH）Ｎ
（R6）２である。
発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキ
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C8であり、よ
り好適なのはC1〜C4である。好適なアルキルは直鎖であ
る。好適な分枝鎖アルキルは１つまたは２つの分枝を、
好ましくは１つの分枝を有する。好適な環式アルキル
は、単環であるか、または単環末端を有する直鎖であ
る。好適なアルキルは、飽和である。不飽和アルキル
は、１つ以上の二重結合または／および１つ以上の三重
結合を有する。好適な不飽和アルキルは、１つまたは２
つの二重結合または１つの三重結合、より好ましくは１
つの二重結合を有する。好適なアルキルは非置換であ
る。好適な置換アルキルは、一、二、または三置換であ
り、より好ましくは一置換である。好適なアルキル置換
基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
トキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロ
ロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ
ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、
カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニル
チオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、ア
ルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシ
カルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニ
ル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシ
カルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノお
よびジC1〜C3アルカニルアミノ、メチルフェニルアミ
ノ、メチルベンジルアミノ）、C1〜C3アルカニルアミ
ド、ウレイド、Ｎ′−アルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジ
アルキルウレイド、Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイ
ド、グアニジノ、Ｎ′−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″
−ジアルキルグアニジノ、またはアルコキシカルボニル
を含む。
ここに用いられるように、「アルコキシ」とは−Ｏ−
アルキルを意味する。
ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
ここに用いられるように、「ヘテロサイクリル」とは
２から約６個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ば
れる１から約４個のヘテロ原子を含む、３から約８個の
環原子を有する飽和または不飽和非芳香族環を有する部
分を意味する。好適なヘテロサイクリルは、飽和であ
る。好適なヘテロサイクリルは、環に１または２個のヘ
テロ原子、また好ましくは環に１個のヘテロ原子を含
む、環に５または６原子を有する。特定の好適なヘテロ
サイクリルには、ピペリジニル、テトラヒドロチエニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
オピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
リジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼ
ピニル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニ
ル、テトラゾリジニルを含む。ヘテロサイクリルは、非
置換または置換、好ましくは非置換である。好適な置換
ヘテロサイクリルは、一、二、または三置換であり、よ
り好ましくは一置換である。好適なヘテロサイクリルの
置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、カルボキシ、カルバミルオキシ、チ
オ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカル
バムアミド、チオウレイドを含む。
ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、
１から５個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、５または６原子の芳
香族環を有する部分を意味する。好適なヘテロアリール
基は、環に１から３個のヘテロ原子を、また好ましくは
環に１または２個のヘテロ原子を含む。特定の好適なヘ
テロアリールには、フリル、チエニル、窒素が非置換ま
たはアルキル置換されたピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された５−イ
ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換されたピラゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。縮
合ヘテロアリールには、イミダゾチアゾリニル、イミダ
ゾピリジニル、イミダゾイミダゾリニル、インドリル、
キノリル、イソキノリルを含む。ヘテロアリール基は、
非置換または置換、好ましくは非置換である。好適な置
換ヘテロアリールは、一、二、または三置換であり、よ
り好ましくは一置換である。好適なヘテロアリールの置
換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
チオ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジ
ノ、チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。
ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、３から７個の原子
を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1は水素または直鎖、分枝鎖または環式ア
ルキル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアミド、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、 （ｆ）ＴはＯまたはＳであり、 （ｇ）ＵはＯ、Ｓ、ＮまたはＮ−R2であり、 （ｈ）ＷはCR3R4、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝NR5、Ｃ
−Ｏ−R6、Ｃ−Ｓ−R6、Ｃ−NH2、Ｃ−NH−R7、または
Ｃ−NR6R7であり、 （ｉ）Ｖは（CH2）ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−R2で
あり、 （ｊ）R2は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニ
ルであり、 （ｋ）R3およびR4は水素、アルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、また
はシアノからなる群から独立して選ばれ、 （ｌ）R5は水素、アルキル、ヒドロキシまたはア
ルコキシであり、 （ｍ）R6は水素またはアルキルであり、および （ｎ）R7は水素、アルキルまたはＣ（＝NH）Ｎ
（R6）２である。
上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から
約４個の非置換、直鎖または分枝鎖アルカニル、および
炭素数約３個の環式アルキル、（例えば、シクロプロピ
ル）から独立して選ばれるか、または２つのＹは互いに
結合し、環に炭素数３から約７個を有する非置換環式ア
ルカニル環を形成する。各Ｙは好ましくは水素、メチ
ル、エチルまたはシクロプロピル；より好ましくは水素
またはメチル；最も好ましくはメチルである。好ましく
は両方のＹは同じである。２つのＹは互いに結合しサイ
クリック環を形成するとき、環は好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好まし
くはシクロプロピルである。
上記の構造式において、Ｚは分枝鎖または環式アルキ
ルから選ばれ、かつＺは３から約10個の水素以外の原子
を有する。Ｚは好ましくは飽和である。
Ｚは好ましくは炭素数約３から約８個、より好ましく
は炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルであ
る。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは
２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖
アルカニルＺには、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプ
ロピルを含み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適
な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
を含む。好適な環式アルカニルＺには、末端にシクロプ
ロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを有するメ
チルまたはエチルも含み、特にシクロプロピルメチルま
たはシクロプロピルエチルが好適である。非置換フェニ
ルまたはベンジルも好適なＺである。
上記の構造式において、R1は水素または直鎖、分枝鎖
または環式アルキル、非置換または置換、ハロ、カルボ
キシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルまた
はアルキルカルボニルである。R2は水素、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、または
アルキルカルボニルである。カルボキシアミド基の例に
は、カルボキシアミド、Ｎ−メチルカルボキシアミド、
N,N−ジメチルカルボキシアミドおよび他のＮ−アルキ
ルおよびN,N−ジアルキルカルボキシアミド基のよう
な、非置換、一置換および二置換カルボキシアミドを含
む。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
およびベンジルオキシカルボニルを含む。アルキルカル
ボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ｔ−ブチルカルボニル、およびベンジルカルボニル
を含む。
上記の構造式において、Ｕ−Ｗ結合が単結合のとき、
Ｗは好ましくはCR3R4、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝NR5である。
Ｕが窒素のとき、Ｕ−Ｗ結合は二重結合であることがで
き、ここでＷは好ましくはＣ−Ｏ−R6、Ｃ−Ｓ−R6、Ｃ
−NH2、Ｃ−NH−R7、またはＣ−NR6R7である。
R3およびR4は独立して水素、アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、または
シアノである。R5は水素、アルキル、ヒドロキシまたは
アルコキシである。R6は水素またはアルキルである。
本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを
含む。
薬理学的活性を決定および評価するために、当業者に
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。
これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry ＆ Physiology）、第33巻（195
5）、332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における
副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌
（British Madical Journal）、第２巻（1949）、1129
〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.N
ussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢における
カラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿
集（Proceedings of Society of Experimental Biology
and Medicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otter
ness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬
を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎
症薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３
章、J.G.Lombardino編集、John Wiley ＆ Sons,Inc.
社、（1985）、111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstei
n、L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼
痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（196
7）、384〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物
におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定さ
れたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10
巻、第1/2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.
J.Selittoの「炎症組織の鎮痛活性の測定方法」、薬力
学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（195
7）、409〜419頁;Winter.C.A.およびL.Faltakerの「刺
激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影
響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、37
3〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照さ
れ、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用さ
れる。
多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキーム
を用いて調製することができる。
アシル化またはホルミル化ベンゼン出発物質は、トリ
フェニルホスホニウム塩形イリドとして下記に示すよう
な、所望のイリドとWittig反応にかけることができる。
代替的経路には、ヘテロ環を有する同じ出発物質のKnoe
venagel縮合を含む。
Ｕが窒素である場合には、イミノエーテルおよびイミ
ノチオエーテルは、親化合物（ＷがＣ＝ＯまたはＣ＝
Ｓ）とハロゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキルおよ
び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンとの反応に
より調製することができる。イミノチオエーテルから、
塩基（例えば、ｔ−BuOK）の非存在下または存在下所望
のアミンまたはグアニジンとの反応によりイミノアミン
を調製することができる。代替的経路では、親化合物
（ＷがＣ＝Ｓ）を炭酸バリウムの存在下、所望のアミン
と直接反応させる。
合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらな
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
実施例１ （Ｚ）−３−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）メチレン］−
γ−ブチロラクトン ステップ1:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（11.9mL、20.3mmol、1.7Mペンタ
ン溶液）を50mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラ
ン（3.60g、12.7mmol）溶液に−78℃で滴下する。得ら
れる反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、そしてN,N−
ジメチルホルムアミド（1.0ml、13.0mmol）を加える。
反応混合物を−78℃で0.5時間保持し、水でクエンチ
し、室温まで暖め、そしてエーテルで抽出する。抽出物
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空濃縮する。残渣のシリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（10％→20％エーテル−ヘキサン）に
よる精製により、0.83g（28％）の７−ｔ−ブチル−2,3
−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−ホルミルベンゾ
［ｂ］フランを黄色味のあるオイルとして得る。
ステップ2:（Ｚ）−３−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3
−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）メ
チレン］−γ−ブチロラクトン ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５
−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン（0.77g、3.3mmol）、２
−（トリフェニルホスホラニリデン）−γ−ブチロラク
トン（1.19g、3.4mmol）、および30mLのベンゼンの混合
物を２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却
し、そして濃縮して褐色固体残渣を得る。シリカゲルの
フラッシュカラムクロマトグラフィー（10％→75％エー
テル−ヘキサン）による精製により、0.77g（78％）の
表題化合物を無色固体として得る:mp122〜123℃。
実施例２ Ｎ−メトキシ−３−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジ
ヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）メチレ
ン］ピロリジン−２−オン Ｎ−メトキシ−３−ブロモピロリジン−２−オン（2
0.1g、0.104mol、イクタら、J.Med.Chem.、1987、第30
巻、1995〜1998頁）およびトリフェニルホスフィン（2
7.1g、0.104mol）をベンゼン中、一晩還流させる。溶液
を冷却し、そしてベンゼンをゴム状暗色固体からデカン
テーションする。固体をベンゼンで洗浄し、そして蒸発
により乾燥し、11.1g（23％）のホスホニウム塩を得
る。ホスホニウム塩（24.4mmol）、７−ｔ−ブチル−2,
3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−ホルミルベンゾ
［ｂ］フラン（5.66g、24.4mmol）およびトリエチルア
ミン（7.93mL、24.4mmol）を250mLのエタノール中で化
合させ、50℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、そし
て暗色残渣をエーテル中に取り込み、そして0.1N HClお
よびブラインで洗浄する。エーテルをMgSO4で乾燥し、
そして蒸発させ黄色オイルを得て、これをシリカゲルの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、50％EtOA
c/ヘキサンで溶出させて精製して、370mg（５％）の生
成物を得る:mp＝154〜155℃。
組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
本発明の組成物には、好ましくは約0.1重量％から約9
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料、着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogenfree
water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。
本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であ
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ロー
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であ
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。
本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護ま
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル
１−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および
解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug R
es.、第42巻（1992）、954〜992頁、そこに開示されて
いる方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
本発明化合物の好ましい用量は、約0.2mg/kgから約70
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。
組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、こ
れに制限されるものではない。
実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよ
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成 分 量（錠剤あたりのmg） 化合物１ 200 微結晶性セルロース 100 デンプングリコレートナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。
配合は以下の通り。成 分 量（カプセルあたりのmg） 化合物２ 200 ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。成 分 量 化合物２ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物１ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 (72)発明者 ジャヌスツ，ジョン，ミカエル アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター デザート スプ リングス コート 7385 (56)参考文献 特開 昭53−5178（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−250372（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−505089（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 C07D 333/54 A61K 31/343 A61K 31/365 A61K 31/4025 C07D 405/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
    れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から４個を有
    する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
    ２つのＹは一緒に結合し、３から７個の水素以外の原子
    を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から10個の水素以外の原子を有
    する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）R1は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキ
    ル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキ
    シカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、 （ｆ）ＴはＯまたはＳであり、 （ｇ）ＵはＯ、Ｓ、ＮまたはＮ−R2であり、 （ｈ）ＷはCR3R4、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝NR5、Ｃ−Ｏ−
    R6、Ｃ−Ｓ−R6、Ｃ−NH2、Ｃ−NH−R7、またはＣ−NR6
    R7であり、 （ｉ）Ｖは（CH2）ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＮ−R2であり、 （ｊ）R2は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
    アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルであ
    り、 （ｋ）R3およびR4は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、またはシ
    アノからなる群から独立して選ばれ、 （ｌ）R5は水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキ
    シであり、 （ｍ）R6は水素またはアルキルであり、および （ｎ）R7は水素、アルキルまたはＣ（＝NH）Ｎ（R6）２
    である ことを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】Ｘが酸素であり、およびR1が水素またはメ
    チルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】各Ｙが水素、メチルおよびエチルからなる
    群から独立して選ばれ、およびＺが水素、２つの分枝を
    有するC4〜C6分枝鎖アルカニル、およびC3〜C6シクロア
    ルカニルからなる群から選ばれることを特徴とする請求
    項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が水素であり、両方のＹがメチルであ
    り、およびＺがｔ−ブチルであることを特徴とする請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｕが窒素であり、Ｕ−Ｗ結合が二重結合で
    あり、およびＷがＣ−Ｏ−R6、Ｃ−Ｓ−R6、Ｃ−NH2、
    Ｃ−NH−R7、またはＣ−NR6R7であることを特徴とする
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＵがＯ、ＳまたはＮ−R2であり、Ｕ−Ｗ結
    合が単結合であり、およびＷがCR3R4、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝
    Ｓ、Ｃ＝NR5であることを特徴とする請求項４に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】R1が水素またはメチルであり、およびＴが
    酸素であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が水素であることを特徴とする請求項７
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】両方のＹがメチルであり、およびＺがｔ−
    ブチルであることを特徴とする請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｖは（CH2）ｎであることを特徴とする
    請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】両方のｎが１であることを特徴とする請
    求項10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｕが酸素またはNR2であることを特徴と
    する請求項10に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R2がアルコキシであることを特徴とする
    請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】アルコキシがメトキシであることを特徴
    とする請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】請求項１から14のいずれか一項に記載の
    化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特
    徴とする組成物。
  16. 【請求項１６】安全で有効な量の請求項１から14のいず
    れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする炎症ま
    たは疼痛の治療用医薬組成物。
  17. 【請求項１７】安全で有効な量の請求項１から14のいず
    れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする関節炎
    の治療用医薬組成物。
JP09527762A 1996-02-01 1997-01-30 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 Expired - Fee Related JP3095424B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US595,337 1990-10-10
US08/595,337 1996-02-01
US08/595,337 US5618835A (en) 1996-02-01 1996-02-01 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
PCT/US1997/001314 WO1997028147A1 (en) 1996-02-01 1997-01-30 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11506121A JPH11506121A (ja) 1999-06-02
JP3095424B2 true JP3095424B2 (ja) 2000-10-03

Family

ID=24382842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP09527762A Expired - Fee Related JP3095424B2 (ja) 1996-02-01 1997-01-30 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5618835A (ja)
EP (1) EP0888323B1 (ja)
JP (1) JP3095424B2 (ja)
KR (1) KR100322402B1 (ja)
CN (1) CN1125062C (ja)
AT (1) ATE267187T1 (ja)
AU (1) AU730262B2 (ja)
BR (1) BR9707247A (ja)
CA (1) CA2244203A1 (ja)
DE (1) DE69729183T2 (ja)
DK (1) DK0888323T3 (ja)
ES (1) ES2221950T3 (ja)
MX (1) MX9806250A (ja)
NO (1) NO983530L (ja)
WO (1) WO1997028147A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8620599B2 (en) 2009-01-27 2013-12-31 National University Corporation Nagoya University Membrane tension measuring apparatus

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
EP0995745B1 (en) * 1997-06-27 2005-10-19 Kaneka Corporation Heat shock factor activity inhibitors
WO1999021844A1 (fr) 1997-10-24 1999-05-06 Shionogi & Co., Ltd. Agent anti-rhumatismal
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
CA2450660C (en) 2001-06-13 2011-08-16 Magnachem International Laboratories, Inc. Lactone formulations and method of use
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US8188145B2 (en) 2002-06-12 2012-05-29 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
US7323495B2 (en) 2002-11-05 2008-01-29 Magnachem International Laboratories, Inc. Synthetic lactone formulations and method of use
OA12963A (en) * 2002-11-22 2006-10-13 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds.
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
TW200716580A (en) * 2005-06-08 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp (5Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN102265154A (zh) 2008-10-24 2011-11-30 马格纳化学国际实验室公司 用于筛选与rad9选择性相互作用的化合物的方法
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
US4470440A (en) * 1982-09-30 1984-09-11 Thor Harry A Impact producing tool
EP0273647B1 (en) * 1986-12-27 1992-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Coumaran derivatives, their production and use
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
US4966907A (en) * 1988-08-12 1990-10-30 Merck & Co., Inc. 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
FR2645537B1 (fr) * 1989-04-05 1994-03-04 Fabre Medicament Pierre Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
US4975457A (en) * 1989-09-25 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0458970A4 (en) * 1989-11-17 1992-05-13 Meiji Milk Products Company Limited Benzofuran derivative, process for preparing the same, and pharmaceutical comprising the same as active ingredient
US5091533A (en) * 1990-03-12 1992-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
WO1991014674A2 (en) * 1990-03-27 1991-10-03 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8620599B2 (en) 2009-01-27 2013-12-31 National University Corporation Nagoya University Membrane tension measuring apparatus
CN102301215B (zh) * 2009-01-27 2014-03-26 国立大学法人名古屋大学 膜张力测定装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU730262B2 (en) 2001-03-01
WO1997028147A1 (en) 1997-08-07
ES2221950T3 (es) 2005-01-16
DK0888323T3 (da) 2004-08-09
KR100322402B1 (ko) 2002-05-09
KR19990082222A (ko) 1999-11-25
CA2244203A1 (en) 1997-08-07
DE69729183D1 (de) 2004-06-24
NO983530D0 (no) 1998-07-31
BR9707247A (pt) 1999-07-20
EP0888323B1 (en) 2004-05-19
DE69729183T2 (de) 2004-10-07
JPH11506121A (ja) 1999-06-02
NO983530L (no) 1998-09-30
AU1843397A (en) 1997-08-22
MX9806250A (es) 1998-11-30
EP0888323A1 (en) 1999-01-07
CN1125062C (zh) 2003-10-22
CN1210530A (zh) 1999-03-10
US5618835A (en) 1997-04-08
ATE267187T1 (de) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3095424B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
JP3202245B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
KR100249542B1 (ko) 디히드로벤조푸란, 및 항염증 약물로서 유용한 관련 화합물
JP3095421B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
JP3095425B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフラン化合物類
JP3095423B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
JP3164157B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
JP3095422B2 (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
AU616336B2 (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees