KR100249542B1 - 디히드로벤조푸란, 및 항염증 약물로서 유용한 관련 화합물 - Google Patents

디히드로벤조푸란, 및 항염증 약물로서 유용한 관련 화합물 Download PDF

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데이비드 엠 모이어
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Abstract

하기 구조를 갖는 화합물:
Figure kpo00019
{여기서, (a) W는 -C(X′)-NRR′ 또는 -NR-C(′X)R′이고, (b) X와 X′는 독립적으로 O 또는 S이고, (c) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 비치환 직쇄, 분지형 또는 고리형 알카닐이고, 두개의 Y′는 결합해서 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하고, (d) Z는 비치환 분지형 또는 고리형 알킬, 또는 비치환 또는 알카닐-치환 페닐 또는 벤질인데, Z는 수소 이외의 3 내지 약 10개의 원자를 가지며, (e) R는 수소, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 그리고 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬로부터 선택되고, (f) R′는 수소, 히드록시, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 또는 알콕시, 그리고 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬로부터 선택된다}; 그와 같은 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 그리고 그와 같은 화합물을 사용하는 염증 또는 통증의 치료 방법.

Description

[발명의 명칭]
디히드로벤조푸란, 및 함염증 약물로서 유용한 관련 화합물
[기술분야]
본 발명은 비스테로이드성 항염증 약물, 특히 치환된 디히드로벤조푸란과 관련 화합물에 관한 것이다.
[배경기술]
구조적으로 여기에 관련된 어떤 디히드로벤조푸란 화합물과 기타 화합물은 상당한 질병 변경 활성을 갖는 것으로 공지되어 있었다. 그와 같은 화합물, 제조 방법, 그리고 그의 용도는 하기 참조물에 나타나 있다: 미국 특허 제4,670,457호(Doria, Romeo ＆ Corno 발행, 1987. 6. 2); 미국 특허 제4,849,428호(Dobson, Loomans, Mathews ＆ Miller 발행, 1989. 7. 18); 일본 특허 공고 제53-005178호(Yoshitomi Pharm. Ind. KK, 1978. 1. 1); Hammond, M, L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell ＆ D. E. Maclntyre, “류코트리엔 생합성의 산화방지제 기재 억제제로서의 2,3-디히드로-5-벤조푸란올”, J. Med. Chem., 제32권(1989), 페이지 1006-1020; Ortiz de Montellano, P. R ＆ M. A. Correia, “산화성 약물 신진 대사동안의 시토크롬 P-450의 자폭”, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 제23권(1983), 페이지 481-503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, EAKitchen, 및 C. W. Smith, “잠재적인 항염증 약물로서의 5-아실-3-치환-벤조푸란-2(3H)-온”, J. Med. Chem., 제30권(1987), 페이지 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 산화 방지제 활성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 부작용을 거의 일으키지 않는 그와 같은 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하는 염증 및/또는 통증을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure kpo00001
{여기서, (a) W는 -C(X′)-NRR′ 또는 -NR-C(′X)R′이고, (b) X와 X′는 독립적으로 O 또는 S이고, (c) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 비치환 직쇄, 분지형 또는 고리형 알카닐이고, 두개의 Y′는 결합해서 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하고, (d) Z는 비치환 분지형 또는 고리형 알킬, 또는 비치환 또는 알카닐-치환 페닐 또는 벤질인데, Z는 수소 이외의 3 내지 약 10개의 원자를 가지며, (e) R는 수소, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 그리고 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 구성하는 기로부터 선택되고, (f) R′는 수소, 히드록시, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 또는 알콕시, 그리고 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 구성하는 기로부터 선택된다}.
[발명의 상세한 설명]
여기서 사용된 것처럼 다른 지시가 없으면, “알킬”은 직쇄, 측쇄 또는 고리형 탄화수소 사슬, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 치환된 것을 의미한다. 알킬은 바람직하게는 C1-C12; 더욱 바람직하게는 C1-C6; 더욱더 바람직하게는 C1-C3; 특히 바람직하게는 C2와 C1이다. 바람직한 알킬은 직쇄이다. 바람직한 측쇄 알킬은 하나 또는 두개의 가지, 더욱 바람직하게는 하나의 가지를 가진다. 바람직한 고리형 알킬은 한 고리 또는 한 고리말단을 갖는 직쇄이다. 바람직한 알킬은 포화되어 있다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 또는/및 하나 이상의 3중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두개의 이중 결합 또는 하나의 3중 결합, 더욱 바람직하게는 하나의 2중 결합을 가진다. 바람직한 알킬은 불포화되어 있다. 바람직한 치환 알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환되어 있고, 더욱 바람직하게는 일치환되어 있다. 바람직한 알킬 치환체는 할로, 히드록시, 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴록시(예, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴록시, 메톡시페녹시, 벤질록시, 알킬록시카르보닐페녹시, 아실록시페녹시, 톨릴록시, 메톡시페녹시, 벤질록시, 알킬록시카르보닐페녹시, 아실록시페녹시), 아실록시(예, 프로피오닐록시, 벤질록시, 아세톡시), 카르바모일록시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오(예, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시카르보닐페닐티오), 알릴(예, 페닐, 톨릴, 알킬록시페닐, 알킬록시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시크릴, 헤테로아릴, 아미노(예, 아미노, 모노- 및 디- C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노, C1-C3알카닐아미도, 카르바마미도, 우레이도, 구아니디노)를 포함한다.
여기서 사용된 것처럼, “알카닐”은 포화 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 것처럼, “알콕시”은 -O- 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 것처럼, “아릴”은 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고 가장 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환이다. 바람직한 치환 아릴은 일-, 이- 또는 삼치환, 더욱 바람직하게는 일치환이다. 바람직한 아릴 치환체는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다.
여기서 사용된 것처럼, “헤테로고리”는 2 내지 약 6개의 탄소 원자 그리고 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 약 8개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로고리는 포화되어 있다. 바람직한 헤테로고리는 고리에 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 고리에 1개의 헤테로원자를 포함하는, 고리에 5 또는 6개의 원자를 갖는다. 특히 바람직한 헤테로고리는 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피레라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 트리아조리디닐을 포함한다. 헤테로고리는 비치환 또는 치환, 바람직하게는 비치환이다. 바람직한 치환 헤테로고리는 일- 이- 또는 삼치환, 더욱 바람직하게는 일치환이다. 바람직한 헤테로고리 치환체는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르바마미도, 티오우레이도를 포함한다.
여기서 사용된 것처럼 “헤테로아릴”은 2 내지 5개의 탄소 원자 그리고 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로부터 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 고리에 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 고리에 1개의 헤테로원자를 가진다. 특히 바람직한 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소사졸릴, 피라닐, 티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 옥사티아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴는 비치환 또는 치환, 바람직하게는 비치환되어 있다. 바람직한 치환 헤테로고리는 일- 디- 또는 삼치환, 더욱 바람직하게는 일치환되어 있다. 바람직한 헤테로아릴 치환체는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르바마미도, 티오우레이도를 포함한다.
여기서 사용된 것처럼, “할로”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 글로로 및 브로모이고, 더욱 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
[화합물]
본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure kpo00002
상기 구조에서, W는
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
이고, 상기 구조에서, X 및 X′는 독립적으로 O 또는 S이다. 바람직하게는 X는 0이다. 바람직하게는 X′는 0이다.
상기 구조에서, 각 Y는 독립적으로 수소, 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 비치환 직쇄 또는 측쇄 알카닐, 그리고 약 3개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬, 즉 시클로프로필로부터 선택되거나, Y′는 함께 결합되어 고리에 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 고리형 알카닐 고리를 형성한다. 각 Y는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 Y′ 모두는 동일하다. Y′가 함께 결합되어 고리형 고리를 형성할 때, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 더욱 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 구조에서, Z는 비치환 측쇄 또는 고리형 알킬, 그리고 비치환 또는 알카닐-치환 페닐, 또는 벤질로부터 선택되는데, Z는 수소 원자 이외의 3 내지 약 10개의 원자를 가진다. Z는 바람직하게는 포화되어 있다.
Z는 바람직하게는 3 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 측쇄형 알카닐이다. Z는 바람직하게는 2개 이상 가지, 더욱 바람직하게는 2개의 가지를 갖는 측쇄 알카닐이다. 바람직한 분지형 알카닐 Z는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필, 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 고리 알카닐 Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 포함한다. 또한 바람직한 고리형 알카닐 Z는 말단 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 특히 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸을 갖는 메틸 또는 에틸을 포함한다. 또한 바람직한 Z는 비치환 페닐 또는 벤질이다.
상기 구조에서, R는 수소, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 그리고 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬로부터 선택된다. R은 바람직하게는 0 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 0 내지 6개의, 수소 원자 이외의 원자를 가진다. 바람직하게는 R의 알킬부분은 포화되어 있다. 더욱 바람직한 R은 수소 또는 메틸이다.
상기 구조에서, R′는 수소, 히드록시, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시, 그리고 3 내지 약 7개의 원자를 갖는 고리형 알킬로부터 선택된다. R′는 바람직하게는 0 내지 약 10, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 6개의, 수소 이외의 원자를 가진다. 바람직하게는 R′의 알킬 부분은 포화되어 있다. 바람직한 R′는 C1-C5직쇄 또는 측쇄 알카닐이다. 바람직한 R′는 C1-C5직쇄 또는 측쇄 알카녹시이다. 바람직한 R′는 C3-C6고리형 알카닐이다. 또한 바람직하게는 직쇄 알카닐, 더욱 바람직하게는 말단 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 특히 시클로프로필메틸과 시클로프로필에틸을 갖는 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직한 R′는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, I-메틸프로필, 2-메틸프로필, I-메틸부틸, 에톡시, 벤질, 페네틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 그리고 시클로프로필에틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R′는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 그리고 에톡시부터 선택된다.
R는 바람직하게는 비치환되어 있다. R′는 바람직하게는 비치환되어 있다. 치환된 알킬 R 또는 R′의 바람직한 치환체는 히드록시, 메르캅토, 할로, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 카르복시알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐, 알콕시페닐, 카르복시페닐, 카르복시알킬페닐, 피리딜, 알킬피리딜, 할로피리딜, 알콕시피리딜, 카르복시피리딜 그리고 카르복시알킬피리딜을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 나타나 있는 것처럼 W, X, X′, R, R′, 두개의 Y′ 그리고 Z의 상기 구조를 갖는 것을 포함한다:
Figure kpo00005
약리학적인 활성을 결정하고 평가하기 위해, 동물의 본 화합물의 시험을 선행 기술에 공지된 각종 시료를 사용해서 수행한다. 본 화합물의 항염증 활성은 염증 반응을 특징으로 하는 국부 부종에 길항 작용을 하는 본 화합물의 능력을 시험하기 위해 의도된 시료를 사용해서 편리하게 설명된다. 그와 같은 공기된 시험의 예는 쥐 카라게닌 부종 시험, 옥사졸론 유도 염증 마우스 귀 시험, 그리고 마우스 아라카돈산 유도 염증 귀 시험을 포함한다. 진통 활성은 마우스의 페닐벤조퀴논 유도 라이딩(writhing) 시험, 그리고 쥐의 Randall ＆ Selitto 시험과 같은 공지 기술 모델로 시험될 수 있다. 다른 유용한 선행 기술 시험은 급성보다는 만성 모델인 항염증 활성, 항관절과 항흡수 활성의 평가에 유용한 모델인 쥐 보조 관절염 시험이다.
제약학적 활성용 이들과 다른 적당한 시험은 하기에 발표 및/또는 참조되어 있다: 미국 특허 제4,130,666호(Moore 발행, 1978. 12. 19); 미국 특허 제4,431,656호(Katsumi 등에 의해 발행, 1984. 2. 14); 미국 특허 제4,440,784호(Katsumi 등에 의해 발행, 1984. 4. 3.); 일본 특허 출원 제85/54315호(Katsumi 등에 의해 발행, 1985. 3. 28); 유럽 특허 출원 제0,059,010호(야마구치 세이야꾸 가부시끼가이샤 발표, 1982. 9. 1); Opas, E. V., R. J. Bonney ＆ J. L. Humes, “Prostaglandin and Leukotriene Sysnthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid”, The Journal of Imvestigative Dermatology, 제84권, 제4호(1985), 페이지 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell ＆ G. G. I. Moore, “산화방지제의 항염증 활성”, Anti-inflammatory and Antirheumatic Durgs, 제3권, 제4장, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), 페이지 105-126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice ＆ J. D. McColl, “Antiphlogistic Effect of Trysin in Normal and in Adrenalectomized Rats”, Canadian Journal of Biochemistry ＆ Physiology, 제33권(1995), 페이지 332-339; Sellye, H., “Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis”, British Medical Journal, 제2권(1949), 페이지 1129-1135, 그리고 Winter, C. A., E. A. Risley ＆ G. W. Nuss, “Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rars as Assay for Antiinflammatory Drugs” Proceedings of Soiety of Experimental Biology and Medicine, 제111권(1962), 페이지 544-547; Otterness, I., ＆ M. L. Bliven, “Laboratory Method for Testing Nonstetoidal Antiinflammatory Drugs”, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, 제3장, J. G. Lombardino, ed., John Wiley ＆ Sons, Inc. (1985), 페이지 111-252; Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano ＆ J. M. Beiler, “Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain”, Arch. Int. Pharmacodyn., 제169권, 제2호(1967) 페이지 384-393; Milne, G. M ＆ T. M. Twomey, “The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levles”, Agents and Actions, 제10권, 제1/2호(1980), 페이지 31-37; Randall, L. O. ＆ J. J. Selitto, “A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”, Arch. Int. Pharmacodyn., 제111권, 제4호(1957), 페이지 409-419; Winter, C. A. ＆ L. Faltaker, “Nociceptive Threshols as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 제148권, 제3호(1965), 페이지 373-379. 모들 이들 참조물의 발표는 참고로 여기에 포함되어 있다.
많은 항염증 약물, 특히 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)은 특히 구강으로 복용할 때 바람직하지 못한 위장 부작용의 원인이 되고, 그와 같은 부작용은 궤양과 미란을 포함한다. 종종 징후가 없는 이들 부작용은 입원을 필요로 할 만큼 충분히 심각하고 심지어 치명적이 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상 다른 NSAIDs와 비교해서 그와 같은 위장 부작용을 거의 일으키지 않는다. 본 발명의 어떤 화합물은 위를 보호하고, 궤양과 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAIDs에 의한 것에서 위와 장을 보호한다.
체계적으로 복용할 때, 어떤 NSAIDs는 바람직하지 않게 조직적인 레벨의 어떤 간 효소 증가의 원인이 된다. 본 발명의 화합물은 통상 거의 간 효소 부작용의 원인이 되지 않는다.
본 발명에 유용한 화합물을 하기의 일반적인 반응 도식을 사용해서 제조한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
도식 1의 구조 Ⅳ의 화합물의 통상적인 제조 방법은 공지된 반응 조건 하에서 구조 Ⅲ의 적당한 아민과 구조 Ⅱ의 적당한 헤테로고리형 카르복실산과의 축합이다. 예를 들어, 이러한 반응은 적당한 온도에서 옥살릴 클로라이드와 같은 제제를 사용해서 불활성 할로겐화된 용매(예, CH2Cl2)에서 카르복실산을 활성화시킨 다음, 휘발성 물질을 증발시키고 적당한 아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 통상, 이러한 반응에 유용한 유기 아민은 공지되어 있고, 상업적으로 이용할 수 있거나 쉽게 제조될 수 있다. 대안적으로, 도식 1의 구조 Ⅳ의 화합물은 고온과 고압에서 일산화탄소와 과량의 적당한 아민(구조 Ⅲ)의 존재에서 촉매량의 팔라듐 착물, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드를 사용해서 구조 Ⅰ의 적당한 헤테로고리형 브로마이드의 카르보아미드화로 제조될 수 있다. 통상의 구조 Ⅱ의 산은 카르보닐화가 팔라듐 착물, 비휘발성 3차 아민, 예컨대 트리-n-부틸아민 그리고 과량 알코올, 예컨대 에탄올의 존재에서 수행되는 실질적으로 유사한 방법에 이은 알칼리성 가수분해와 산성화로 제조될 수 있다.
구조 Ⅰ의 화합물은 도식 1의 고리화 반응으로 되는 일련의 반응으로 제조된다. 이러한 고리화를 이루는데 유용한 반응 조건은 공지되어 있고, 예를 들어 자유 라디칼 종의 중간물, 또는 Pd 또는 Ni 배위 착물을 포함한다.
따라서, 이러한 성분 치환을 이루기 위한 적당한 반응 조건은 아조-비스-이소부티릴니트릴과 같은 라디칼 사슬 개시제의 존재에서 뜨거운 디옥산 중, 예를 들어 트리-n-부틸인히드라이드, 트리스-트리메틸실릴실란, 또는 하이포인산과 같은 환원제로의 처리이다. 대안적으로, 고리 폐쇄는 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀 또는 트리메틸포스핀과 같은 3가 알킬 또는 아릴인 화합물의 존재에서 Pd2+또는 Ni2+염을 갖는 뜨거운 디메틸포름아미드 용매에서 이루어진다.
고리화 반응의 기질은 공지된 반응 조건을 사용해서 3-클로로-2-메틸프로펜, 1-클로로-2-메틸-2-부텐, 1-클로로메틸시클로펜텐, 또는 1-클로로메틸시 클로로부텐과 같은 알릴 할라이드와 적당하게 치환된 페놀 또는 티오페놀의 알릴화로 얻는다. 예를 들어 아세톤을 환류시킬 때 촉매성 요오드화 나트륨의 존재에서 3-클로로-2-메틸프로펜은 치환된 페놀 또는 티오페놀과 반응해서 알릴화된 물질을 제공한다.
치환된 페놀 또는 티오페놀은 공지되어 있고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지된 방법으로 쉽게 제조된다. 예를 들어, 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀은 MeOH 중 브로민과 2-t-부틸페놀과의 반응으로 얻고, 2-브로모-6-t-부틸티오페놀은 저온에서 에테르성 용매 중 1,2-디브로모-테트라플루오로에탄과의 반응이 뒤따르는 테트라메틸에틸렌디아민 또는 헥사메틸포스포라미드와 같은 강한 배위 용매에서 과량 알킬 리튬 시약으로 2-t-부틸티오페놀을 처리해서 얻는다.
Figure kpo00008
도식 2의 구조 Ⅲ의 화합물의 통상적인 제조 방법은 공지된 반응 조건 하에서 적당한 산 클로라이드와 도식 2의 구조 Ⅰ의 아실화이다. 예를 들어, 이러한 반응은 촉매량의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재에서 CH2Cl2에서 수행된다. 구조 Ⅱ 또는 Ⅲ의 아미드는 Lawesson 시약을 사용해서 상응하는 티오아미드로 전환될 수 있다. 도식 2의 구조 Ⅱ의 아미드 또는 상응하는 티오아미드는 예를 들어 알킬화제로서 목적 알킬 할라이드를 사용하는 공지된 연속의 탈양성자 첨가/알킬화로 구조 Ⅲ의 화합물로 전환될 수 있다.
어떤 상황에서, 본 발명의 주제인 화합물의 제조 동안에 중간 물질의 N, S 또는 O중의 하나를 보호하는 것이 필요하다는 것은 공지되어 있다. 적당한 N, S 또는 O 보호기의 도입과 제거는 하기에서 공지되어 있다: 참고, 예를 들어, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry 3:159-190(1963), 그리고 T. W. Greene, P. G. M. Wuts “Protecting Group in Organic Systhesis”, Wiley(뉴욕), 1991. 적당한 보호기의 사용은 표현으로 서술되지 않을 때 여기서 서술된 방법에 포함되어 있다.
[합성 실시예]
하기의 제한되지 않는 실시예는 본 화합물의 합성에 관한 또다른 정보를 제공한다.
[실시예 1]
[N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르복사미드의 합성:]
Figure kpo00009
[2,4-디브로모-6-t-부틸페놀]
Ar 입구, 환류 응축기, 추가 깔때기 그리고 효과적인 자기 교반 막대가 설치된 2리터의 3목 플라스크에, 2-t-부틸페놀(150.2g, 1.00mol)과 MeOH(300ml)를 넣는다. 순수한 Br2(321.6g, 2.01mol, 2.01 eq.)를 0.5시간에 걸쳐 적가함에 따라 교반된 용액은 아이스 배스에서 냉각된다(주의: 이 반응은 발열이고 첨가의 속도에 따라 조절됨). 반응을 TCL(2% EtOAc/헥산)으로 모니터하고, 2시간 후에 완결한다. 반응 혼합물을 20밀리리터 헹굼 반응 플라스크가 있는 1리터 비이커로 전달한다. 적색 용액은 밝은 오렌지 결정물로 급속히 응고된다. 결정물을 증기 배스 상에서 가열해서 재용해시킨 다음, 40mL H2O중 Na2S2O5(1.45g, 5.4mmol) 용액을 첨가한 다음, 새로운 MeOH(60mL)를 즉시 첨가한다. 수득한 현탁액을 10분동안 증기 배스상에서 재가열한 다음(혼합물은 재용해되지 않는다), 실온으로 냉각되는 동안에 격렬하게 교반한다. 0.5시간 후, 실질적으로 모든 황색이 사라지고, 엷은 오렌지 백색 결정이 침전된다. 이들을 여과하고 공기로 건조시켜 엷은 오렌지 백색 판으로서 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀을 얻는다.
[2,4-디브로모-6-t-부틸페놀 이소부틸 에테르]
Ar 입구와 자기 교반기가 설치된 3리터 3목 플라스크에, 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀(70.0g, 226mmol), K2CO3(37.6g, 276mmol, 1.2 eq), NaI(3.38g, 22.6mol, 0.1 eq), β-메타알릴 클로라이드(33.9mL, 339mmol, 1.5 eq), 그리고 아세톤(1.5L)을 넣는다. 반응 혼합물을 23℃에서 56시간 동안 격렬하게 교반하고 TCL 분석(pet. 에테르)으로 모니터한다. 여과해서 고체를 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 여과액을 회전증발시켜(배스 온도는 35℃ 이하로 유지됨) 오일을 얻는다. 오일을 헥산(100mL)에 용해시키고, 실리카겔(80g)로 교반한다. 슬러리를 Celite의 패드를 통해 여과하고 추가 헥산(6×100mL)으로 용리시킨다. 여과액을 증발시켜 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀 이소부테닐 에테르를 황색 오일로서 얻는다. 물질을 냉장고에 저장해서 가능한 빨리 사용한다.
[5-브로모-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란]
무수 하이포이산(275g, 4.16mol)을 톨루엔(5×500mL)을 사용하는 상업적인 50% 수용액(55g)에서 물을 공비로 제거해서 제조한다. Ar 버블러(bubbler)와 침수된 Ar 입구, 환류 응축기, 추가 깔때기, 그리고 자기 교반기를 갖춘 5 L 3목 플라스크에, 상기에서 제조된 디옥사(3L), 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀 이소부테닐 에테르(50.3g, 0.14mol), 무수 하이포인산(275g, 4.16mol), 그리고 트리에틸아민(585mL, 4.16mol)을 넣는다. 발열은 분명하게 50℃이다. 혼합물을 30분 동안 Ar으로 거품을 일게해서 탈가스한 후, Ar의 대기 하에서 유지한다. 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN)의 용액(탈가스된 디옥산중 20mL의 0.7M 용액)을 추가 깔때기를 경유해서 첨가한다. 교반된 용액을 환류시킨다. 0.5시간마다, 추가 20mL의 AIBN 용액을 첨가한다. 반응을 개시 물질의 소실을 위해 TCL로 모니터한다. 3시간 후, 또한 AISN의 첨가를 계속하지 않고, 반응을 추가 14시간 동안에 환류시킨 다음, 24℃로 냉각시킨다. 소금물(250mL)과 1 N HCl(100mL)의 혼합물로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체로 혼합된 황색 오일을 얻는다. 이것을 헥산(300mL)으로 분쇄하고, 불용성 물질을 여과제거하고 새로운 헥산(50mL)로 헹구고 버린다. 헥산을 증발시켜 무색 오일로서 5-브로모-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란과 그의 탈브롬화된 아날로그의 8:1 혼합물을 얻는다.
[7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일 카르복실산]
새롭게 증류된 THF(44mL)중 5-브로모-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조 [b]푸란(12.4g, 44.0mmol)의 용액을 Ar하 -78℃로 냉각하고, n-부틸 리튬의 용액(헥산 중 2.5M; 15.0mL, 37.5mmol)을 주사기로 적가한다. 약간의 발열이 나타나고, 유백색 현탁액을 얻는다. 현탁액을 -20℃로 따뜻하게 한 다음, -50℃로 냉각한다. 수득한 현탁액에 과량의 새로운 가황 고체 CO2를 첨가한다. 수득한 혼합물을 0℃로 따뜻하게 한다. 1시간 후, 혼합물을 0.1N NaOH(40mL)와 헥산(3×30mL) 사이에서 분획한다. 헥산층을 건조(MgSO4), 여과, 그리고 증발시켜 7-t-부틸-3,3-디메틸-3,3-디히드로벤조[b]푸란을 얻는다. 수성층을 1N HCl로 pH 2로 산성화시키고, Et2O(3×20mL)로 추출한다. Et2O층을 결합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 목적 카르복실산을 얻는다.
[7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일 카르복실산]
THF(66mL)과 DMF(0.13mL)중 (7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르복실산(3.99g, 15.9mmol)의 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드(2.0mL)를 적가한다. 가스 방출이 멈춘 후, 반응을 24℃로 따뜻하게 하고 2시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 증발시켜 저용융 고체로서 염화물을 얻는다.
[N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-카르복사미드]
CH2Cl2(10mL)중 (7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르복실산 클로라이드(450mg, 1.69mmol)의 용액에 단일 부분 n-프로필아민(2mL)에 첨가한다. 발열 반응이 잠잠해진 후, 혼합물을 증발시키고, 1N HCl(10mL)에 현탁시킨다. 불용성 물질을 여과하고 이소프로판올/H2O에서 결정화시켜서 백색 침상으로서 N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르복시미드를 얻는다.
[실시예 2]
[N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)티오아미드의 합성:]
Figure kpo00010
건조 톨루엔(7mL)중 N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)카르복사미드(188mg, 0.65mmol)과 Lawesson 시약(141mg, 0.35mmol)의 혼합물을 아르곤 대기에서 4.5시간 동안 환류시킨다. 톨루엔을 제거한 후, 수득한 고체를 플래시 클로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제해서 황색 결정물로서 N-프로필(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)티오아미드를 얻는다.
[실시예 3]
[N-(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)프로판아미드의 합성:]
Figure kpo00011
[7-t-부틸-3,3-디메틸-5-니트로-2,,3-디히드로벤조[b]푸란]
빙초산(8mL)중 7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(10.0g, 49.0mmol)의 용액을 70%의 질산(4.0mL, 63.7mmol)으로 적하처리하고, 24℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 진행을 모니터하기 위해 TCL(헥산)을 사용한다. 반응 화합물을 Et2O(100mL)사이에서 분획한다. Et2O층을 H2O(50mL)와 포화된 Na2CO3(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 적색 고체(9.12g)을 얻는다. 헥산에서의 결정화로 오렌지 고체로서 7-t-부틸-3,3-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조 [b]푸란을 얻는다.
[5-아미노-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란]
EtOH(60mL)중 7-t-부틸-3,3-디메틸--5-니트로-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (2.2g, 8.8mmol)과 목탄 상의 10% Pd(220mg)의 혼합물을 3시간 동안에 24℃와 40psi의 H2에서 수소화시킨다. 반응을 TLC(EtOAC:헥산, 1:9)로 모니터한다. 반응 혼합물을 N2로 배출하고 Celite를 통해 여과하고 증발시켜 보라색 고체로서 5-아미노-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란을 얻는다.
[N-(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-일)프로판아미드]
CH2Cl2(5ml)중 5-아미노-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란 (400mg, 1.84mmol)과 디메틸아미노피리딘(61mg, 0.50mmol)의 용액에 24℃에서 단일한 부분에 프로피오닐 클로라이드(160μℓ, 1.84mmol)의 용액에 24℃에서 단일한 부분에 프로피오닐 클로라이드(160μℓ, 1.84mmol)를 첨가한다. 반응을 1시간 동안 교반하고 TLC(헥산:EtOAc, 9:1)로 모니터한다. 혼합물을 Et2O(5mL)로 희석시키고 미립 침전물을 여과해서 제거한다. 여과액을 증발시켜 TLC(헥산:EtOAc, 9:1)로 정제된 오렌지 고체를 얻고 백색 고체로서 N-(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조 [b]푸란-5-일)프로판아미드를 수득한다.
[실시예 4]
[N-(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)아세트아민의 합성:]
Figure kpo00012
CH2Cl2(20mL)중 5-아미노-7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란(400mg, 1.84mmol)과 디메틸아미노피리딘(247mg, 2.024mmol)의 용액에 24℃에서 아세틸 클로라이드(130μℓ, 1.84mmol)을 단일 부분에 첨가한다. 반응을 1시간 동안 교반하고 TLC(헥산:EtOAc, 9:1)로 모니터한다. 혼합물을 Et2O(5mL)로 희석시키고 미립 침전물을 여과해서 제거한다. 여과액을 증발시켜 TLC(헥산:EtOAc, 9:1)로 정제된 오렌지 고체를 얻고 백색 고체로서 N-(7-t-부틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)프로판아미드를 수득한다.
[조성물]
본 발명의 조성물은 안전하고 효과적인 양의 본 조성물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서 사용된 “안전하고 효과적인 양”은 안전한 의학적인 판단의 범위에서 처리된 조건에서 긍정적인 변형을 상당히 일으키기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 양의 화합물을 의미한다. 안전하고 효과적인 양의 화합물은 치료될 구체적인 상태, 치료될 환자의 연령과 의학적인 상태, 상태의 심각성, 치료 기간, 동일한 치료의 본질, 이용된 특별한 제약학적으로 허용가능한 담체, 그리고 의사의 지식과 전문 기술내의 요소와 함께 변화할 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 99.9중량%, 더욱 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 80중량%, 가장 바람직하게는 약 40%중량 내지 70중량%의 화합물을 함유한다.
화합물에 추가하여, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서 사용된 “제약학적으로 허용가능한 담체”라는 용어는 인간 또는 하등 동물의 투여에 적합한 하나 이상의 사용가능한 고체 또는 액체 충진 희석제 또는 캅셀화 물질을 의미한다. 여기서 사용된 “상용가능한”이라는 용어는 조성물의 성분이 통상의 사용 상황 하에서 조성물의 제약학적 효과를 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방법으로 본 화합물과 혼합될 수 있고 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 물론 치료되는 인간 또는 하등 동물에의 투여에 적합하도록 충분한 고순도와 충분한 저독성이 제공되어야 한다.
제약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로 사용될 수 있는 물질의 예는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 스크로오스; 녹말, 예컨대 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활유, 예컨대 스테아르산, 스테아르산 마그네슘; 칼슘 술페이트; 식물성 오일, 예컨대 피너츠 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 그리고 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 에멀션화제, 예컨대 Tweens
Figure kpo00013
; 습윤제, 예컨대 수듐 라우릴 술페이트; 착색제; 조미제; 부형제; 정제화제; 안정화제; 산화방지제; 방부제; 발열원없는 물; 이소톤 소금물; 그리고 인산염 완충 용액이다.
본 화합물과 관련해서 사용된 제약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
본 화합물이 주사된다면, 비정맥주사로 주사되는 것이 바람직하고, 바람직한 제약학적으로 허용가능한 담체는 혈액 상용가능한 침전 방지제를 갖는 살균한 생리적 식염수인데, pH는 약 7.4로 조절되었다. 그와 같은 주사가능한 조성물은 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 5% 내지 25%의 본 화합물, 더욱 바람직하게는 1회 복용량에 대해 약 10mg 내지 600mg의 본 화합물을 함유한다.
국부 적용의 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 로션, 크림, 젤 등의 사용에 적합한 것을 포함한다. 국부 조성물은 바람직하게는 약 1% 내지 50%의 연화제, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 25%의 연화제를 함유한다. 그와 같은 국부 조성물은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 10%의 본 화합물, 더욱더 바람직하게는 1회 복용량에 대해 약 5mg 내지 3500mg의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 투여의 바람직한 방식은 경구적으로이다. 따라서 바람직한 단위 복용 형태는 정제, 캅셀 등인데, 상기는 안전하고 효과적인 양의 화합물을 함유하는데, 그 양은 바람직하게는 약 5mg 내지 약 3500mg, 더욱 바람직하게는 약 10mg 내지 약 1000mg, 가장 바람직하게는 약 25mg 내지 약 600mg이다. 구강 투여용 단위 복용 형태의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 선행 기술에 공지되어 있다. 그의 선택은 본 발명의 목적에 중요하지 않은 맛, 코스트 및 보존성등과 같은 제2의 고려의 대상에 의존할 것이고 숙련된 사람에 의해 어렵지 않게 행해진다.
많은 본 발명의 화합물은 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성매질에 용해성이거나 수성매질과 혼화할 수 있는 조성물을 제공하는 것이 바람직하다면, 가용화제는 조성물에 포함될 수 있다. 그와 같은 가용화제의 비제한 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 그리고 폴리옥시에틸렌(35) 카스터 오일(castor oil)을 포함한다.
본 발명의 조성물에 적합한 특히 바람직한 경구 조성물 담체는 미국 특허 제5,189,066호(Kelm ＆ Bruns, 1993. 2. 23 발행, 명칭 “Pharmaceutical Composition of Tebufelone”) 그리고 제5,281,420호(Kelm ＆ Dobrozsi, 1994. 1. 25 발행, 명칭 “Solid Dispersion Compositions of Thbufelone”에 나타나 있는데, 참고로 여기에 포함시켰다.
[방법]
본 발명의 다른 태양은 인간 또는 하등 동물에 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 투여해서 염증으로 특징지어지는 질병의 치료 또는 예방 방법이다. 여기서 사용된 “염증으로 특징지어지는 질병”이라는 용어는 염증을 일으키는 것으로 공지된 상태를 의미하고, 관절염(예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 연소자 관절염, Reiter 증후군, 전염성 관절염, 그리고 유합 척추염, 전신성 낭창, 홍반 및 통풍)과 같은 상태 그리고 동일함을 증명할 수 있는 질병과 관련되어 있거나 그렇지 않는 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증에 의한 질병은 또한 구강에서의 염증(예를 들어, 치은염 또는 치근막 질병과 관련있는 염증); 피부병과 관련있는 염증(예를 들어, 건선, 좌창 및 다른 피부염증); 기도와 관련있는 염증(예를 들어, 기관지염 및 알레르기); 그리고 중추 신경계의 염증(예를 들어, 알츠하이머병)을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 인간 또는 하등 동물에 안전하고 효과적인 양의 본 화합물을 투여해서 통증을 치료하거나 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여해서 치료되고 예방될 수 있는 통증은 말초성 통증, 생리통, 치통, 그리고 하부 등뼈 통증을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 본 화합물의 안전하고 효과적인 양을 인간 또는 하등 동물에 투여해서 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 구체적인 메카니즘에 제한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 억제함으로써, 염증 부위의 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 다른 태양은 치료를 필요로 하는 인간 또는 하등 동물에 본 화합물의 안전하고 효과적인 양을 투여에 의한 위궤양 또는 십이지장 궤양 또는 미란의 치료 또는 예방 방법이다. 특히, 에탄올 또는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)에 의한 그와 같은 궤양 또는 미란은 바람직한 본 화합물의 투여로 치료 및/또는 예방될 수 있다.
본 발명의 위장 안전 또는 위 보호 또는 위 치료 성질의 적당한 시험은 공지되어 있다.
급성 위장 안전의 결정 방법은 하기의 참조물에서 공표 및/또는 참조로 나타나 있다: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer, 및 DJSchrier, “Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors”, J. Med. Chem., 제35권(1992), 페이지 3691-3698; 그리고 Segawa, Y, O. Ohya, T. Abe, T. Omata 등, “Anti-imflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylthio}ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolyacetate”, Arzneim. -Forsch./Drug Res., 제42권(1992), 페이지 954-992. 여기서 나타나 있는 방법에서, 화합물을 복용한 후 2시간에 동물의 위를 전형적으로 시험한다. 아만성 위장 안정성의 결정 방법은 하기 참조물에서 공표 및/또는 참조되어 있다.: Melarange, R., C. Gentry 등, “Anti-inflammatory and Gastrointestinal Ef fects of Nabumetone or its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid(6MNA)”, Dif. Dis. Sci., 제37권(1992), 페이지 1847-1852; 그리고 Wong, S., S. J. Lee 등, “Antiarthritic Profile of BF-389-A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability”, Agent Actions, 제37권(1992), 페이지 90-91.
급성 위 보호의 결정 방법은 하기의 참조물에 공표 및/또는 참고로 나타나 있다: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison 및 J. Calan, “Dosed-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage”, Digestion, 제49권(1991), 페이지 198-203. 여기에 나타나 있는 방법에서, 인도메타신의 위 손상 복용의 투여 전 2시간 그리고 즉시에 암컷 Lewis 쥐(130-175g)에 본 화합물(40mg/kg b. I. d) 또는 부형제를 구강으로 복용시킨다. 4시간 후 쥐를 CO2로 질식시켜 죽인다. 위체 손상(밀리미터의 출혈 장애)을 디지털 이미징(imaging)으로 측정한다.
본 화합물의 투여의 바람직한 방식은 경구이지만, 다른 공지된 투여 방법은 또한 예를 들어 피부점막인 것으로(예를 들어, 피부로, 직장 등으로) 그리고 비경구적인 것으로(예를 들어, 피하 주사로, 근육내 주사로, 관절내 주사로, 정맥내 주사 등으로) 기대된다. 눈으로의 투여와 흡입이 또한 포함된다. 따라서 투여의 구체적인 방식은 제한없이 구강, 경피성, 점막, 혀밑, 코내, 정맥내, 복막내, 피하 그리고 국부 투여를 포함한다.
본 화합물의 바람직한 복용량은 약 0.2 내지 약 70mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12mg/kg의 범위이다. 바람직한 주사가능한 복용량은 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국부적인 복용량은 표피에 적용된 약 1mg/cm2내지 약 200mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 복용량은 약 0.5 내지 약 50mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 20mg/kg, 더욱더 바람직하게는 약 2 내지 약 10mg/kg의 본 화합물을 함유한다. 그와 같은 복용량은 매일 약 1회 내지 약 6회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2회 내지 약 4회 투여하는 것이 바람직하다. 그와 같은 매일의 복용량은 바람직하게는 1주 이상, 더욱 바람직하게는 2주 이상, 더욱더 바람직하게는 1개월 이상, 더욱더 바람직하게는 2개월 이상, 더욱더 바람직하게는 6개월 이상, 1년, 2년, 그 이상 동안 투여한다.
[조성물과 방법 실시예]
하기의 비제한 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 A]
정제 형태의 제약학적 조성물은 하기 제형의 전통적인 방법(예컨대 혼합과 직접 압축)으로 제조된다.
Figure kpo00014
매일 2회 경구적으로 투여될 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로 고통받는 환자의 염증을 상당히 감소시킨다. 상당한 이점을 또한 골관절염으로 고통받는 환자에게 상기 조성물을 매일 2회 투여함으로써 얻을 수 있다.
[실시예 B]
캅셀 형태의 제약학적 조성물은 하기 제형의 전통적인 방법으로 제조된다.
Figure kpo00015
하루에 한번 경구적으로 투여된 상기 캅셀은 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킨다.
[실시예 C]
액체 형태의 제약학적 조성물은 하기 제형의 전통적인 방법으로 제조된다.
Figure kpo00016
하루에 한번 경구적으로 투여된 50ml의 상기 조성물은 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킨다.
[실시예 D]
액체 형태의 제약학적 조성물은 하기 제형의 전통적인 방법으로 제조된다.
Figure kpo00017
하루에 두번 구강으로 투여된 100ml의 상기 조성물은 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시킨다.
본 발명의 구체적인 구현예가 서술되는 동안에, 여기에 나타나 있는 조성물에 대한 각종 변화와 변성이 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 공지 기술에 분명하다. 그것은 본 발명의 범위이내의 모든 그와 같은 변형을 청구범위에 포함할려는 의도이다.

Claims (12)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure kpo00018
    {여기서, (a) W는 -C(X′)-NRR′ 또는 -NRC(′X)R′이고, (b) X와 X′는 독립적으로 O 또는 S이고, (c) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 비치환 직쇄, 분지형 또는 고리형 알카닐이고, 두개의 Y′는 결합해서 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하고, (d) Z는 비치환 분지형 또는 고리형 알킬, 또는 비치환 또는 알카닐-치환 페닐 또는 벤질인데, Z는 수소 이외의 3 내지 약 10개의 원자를 가지며, (e) R는 수소, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 그리고 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 구성하는 군으로부터 선택되고, (f) R′는 수소, 히드록시, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 또는 알콕시, 그리고 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 구성하는 군으로부터 선택된다}.
  2. 제1항에 있어서, X는 산소이고 R는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각 Y는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸을 구성하는 군으로부터 선택되고, Z는 2개의 가지를 갖는 비치환된 C4-C6분지된 알카닐, 비치환된 C3-C6시클로알카닐, 그리고 비치환된 페닐을 구성하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R은 수소이고, Y 모두는 메틸이고, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R는 수소 또는 메틸이고, R′는 포화되어 있거나 비말단 탄소 원자 사이의 하나의 이중 결합으로 불포화되어 있으며, 말단 고리형 알킬을 가지고 있는 C1-C6직쇄 또는 단일 분지형 알킬 또는 직쇄 알킬이거나, 혹은 C3-C6시클로알카닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 산소이고 R′는 비치환인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y 모두가 메틸이고 Z가 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R은 수소 또는 메틸이고, R′는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, I-메틸프로필, 2-메틸프로필, I-메틸부틸, 에톡시, 벤질, 펜에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Y 모두가 메틸이고, Z가 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, X는 산소이고, R은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R′는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 에톡시를 구성하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R은 수소이고, Y 모두는 메틸이고, Z는 t-부틸이고, X와 X′ 모두는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
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