DE69524428T2

DE69524428T2 - Dihydrobenzofuran und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE69524428T2
Application number: DE69524428T
Authority: DE
Inventors: Michael Janusz; Wiard Scherz
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1994-09-07
Filing date: 1995-09-06
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2015-09-07
Also published as: CN1157613A; CN1183126C; WO1996007651A1; AU3505995A; BR9508901A; CA2199128C; KR100249542B1; DK0779886T3; EP0779886B1; US5684002A; CA2199128A1; ATE210125T1; DE69524428D1; MX9701819A; AU682281B2; KR970705553A; NZ292782A; EP0779886A1; ES2169150T3; JPH10505089A

Description

TECHNISCHER BEREICH

Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere substituiertes Dihydrobenzofuran und verwandte Verbindungen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es wurde festgestellt, dass bestimmte Dihydrobenzofuran-Verbindungen und andere mit diesen strukturell verwandte Verbindungen erhebliche Wirkungen auf Erkrankungen haben. Derartige Verbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendungen werden in den folgenden Literaturstellen offenbart: US-Patent Nr. 4 670 457 von Doria, Romeo und Corno, erteilt am 2. Juni 1987; US-Patent Nr. 4 849 428 von Dobson, Loomans, Mathews und Miller, erteilt am 18. Juli 1989; japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-005178 von Yoshitomi Pharm. Ind. KK, veröffentlicht am 1. Januar 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell und D. E. MacIntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1006-1020; Ortiz de Montellano, P. R. und M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Bd. 23 (1983), S. 481-503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen und C. W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 1663-1668.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine wirksame entzündungshemmende, schmerzlindernde und/oder antioxidative Aktivität aufweisen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, derartige Verbindungen mit wenigen unerwünschten Nebenwirkungen bereitzustellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der in Anspruch 1 angegebenen Struktur sowie deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Entzündung und Schmerz.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie hier verwendet, bedeutet "Alkyl", wenn nichts anderes angegeben ist, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die fakultativ substituiert ist. Bevorzugte Alkylreste sind C&sub1;-C&sub1;&sub2;, stärker bevorzugt sind C&sub1;-C&sub6;, noch stärker bevorzugt sind C&sub1;-C&sub3;, besonders bevorzugt sind C&sub2; und C&sub1;. Bevorzugte Alkylreste sind geradkettig. Bevorzugte verzweigte Alkylreste weisen einen oder zwei Zweige, vorzugsweise einen Zweig auf. Bevorzugte cyclische Alkylreste sind monocyclisch oder geradkettig mit einem endständigen monocyclischen Rest. Bevorzugte Alkylreste sind nicht substituiert. Bevorzugte substituierte Alkylreste sind ein-, zwei- oder dreifach substituiert, stärker bevorzugt sind sie einfach substituiert.
Wie hier verwendet, steht "Alkanyl" für einen gesättigten Alkylrest:
Wie hier verwendet, steht "Alkoxy" für einen -O-Alkylrest.
Wie hier verwendet, steht "Halogenatom" für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Bevorzugte Halogenatome sind das Fluor-, Chlor- und Bromatom; stärker bevorzugt sind das Chlor- und das Bromatom, insbesondere das Chloratom.

Verbindungen

Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der folgenden Struktur:
In der vorstehenden Struktur steht W für:
In der vorstehenden Struktur stehen X und X' unabhängig voneinander für O oder S. Vorzugsweise steht X für O. Vorzugsweise steht X' für O.
In der vorstehenden Struktur ist jedes Y unabhängig vom jeweils anderen aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem nichtsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkanylrest mit 1 bis 3 Kohlenwasserstoffatomen und Cyclopropyl ausgewählt, oder beide Y sind miteinander verbunden und bilden so einen nichtsubstituierten cyclischen Alkanylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring. Vorzugsweise steht jedes Y für Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder einen Cyclopropylrest, stärker bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, am stärksten bevorzugt für eine Methylgruppe. Vorzugsweise sind beide Y identisch. Sind die Y-Reste zum Bilden eines cyclischen Rings miteinander verbunden, so ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, stärker bevorzugt Cyclopropyl.
In der vorstehenden Struktur ist Z aus der Gruppe bestehend aus einem nichtsubstituierten, verzweigten oder cyclischen Alkanylrest, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest, und einem nichtsubstituierten oder mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanylrest substituierten Phenylrest oder Benzylrest ausgewählt, wobei Z 3 bis 10 Atome besitzt, die Nicht-Wasserstoffatome sind. Vorzugsweise ist Z ein gesättigter Rest.
Vorzugsweise steht Z für einen verzweigten Alkanylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise steht Z für einen verzweigten Alkanylrest mit 2 oder mehr Zweigen, stärker bevorzugt mit 2 Zweigen. Bevorzugte verzweigte Alkanylreste für Z sind unter anderem ein t-Butyl-, ein Neopentyl- und ein Isopropylrest; am stärksten bevorzugt ist ein t-Butylrest. Bevorzugte cyclische Alkanylreste für Z sind unter anderem ein Cyclopropyl-, ein Cyclobutyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclohexyl- und ein Cycloheptylrest. Ebenso bevorzugte cyclische Alkanylreste für Z sind unter anderem eine Methyl- oder Ethylgruppe mit einem endständigen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest, insbesondere einem Cyclopropylmethyl- oder ein Cyclopropylethylrest. Ebenso bevorzugt steht Z für einen nichtsubstituierten Phenyl- oder Benzylrest.
In der vorstehenden Struktur ist R ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem geradkettigen oder verzweigten, nichtsubstituierten Alkanylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem cyclischen Alkanylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest. Vorzugsweise hat R 0 bis 10, stärker bevorzugt 0 bis 6 Nicht-Wasserstoffatome. Stärker bevorzugt steht R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
In der vorstehenden Struktur ist R' ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Hydroxygruppe, einem geradkettigen oder verzweigten Alkanyl- oder Alkanoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem cyclischen Alkanylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest. Vorzugsweise hat R' 0 bis 10, stärker bevorzugt 0 bis 6 Nicht-Wasserstoffatome. Vorzugsweise steht R' für einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub5;-Alkanylrest. Vorzugsweise steht R' für einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub5;-Alkanoxyrest. Vorzugsweise steht R' für einen cyclischen C&sub3;-C&sub6;-Alkanylrest. Ebenso bevorzugt ist ein geradkettiger Alkanylrest, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, mit einem endständigen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest, insbesondere ein Cyclopropylmethyl- und ein Cyclopropylethylrest. Stärker bevorzugt ist R' ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, Ethoxy, Benzyl, Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl. Am stärksten bevorzugt ist R' ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppe und einem Ethoxyrest.
Vorzugsweise ist R' nicht substituiert. Bevorzugte Substituenten für den substituierten Alkanylrest R' sind unter anderem eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, ein Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, eine Carboxygruppe, ein Carboxyalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Alkylphenyl-, Alkoxyphenyl-, Carboxyphenyl-, Carboxyalkylphenyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Halogenpyridyl-, Alkoxypynidyl-, Carboxypyridyl- oder Carboxyalkylpyridylrest.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche Verbindungen ein, die die vorstehende Struktur aufweisen, in der W, X, X', R, R', beide Y und Z die in der folgenden Tabelle angegebene Bedeutung haben: Verbindung
Zur Feststellung und Bewertung der pharmakologischen Aktivität werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hilfe verschiedener im Stand der Technik bekannter Tests in Tieren getestet. Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich zweckmäßig mit einem Test demonstrieren, bei dem die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen getestet wird, dem für die Entzündungsantwort charakteristischen lokalisierten Ödem entgegenzuwirken. Beispiele für solche bekannten Tests sind unter anderem dler Carragen-Ödemtest in Ratten, der Test auf eine durch Oxazolon induzierte Entzündung in Mausohren und der Test auf eine durch Arachidonsäure induzierte Entzündung in Mausohren. Die schmerzlindernde Aktivität kann in Modellen getestet werden, die im Stand dler Technik bekannt sind, wie zum Beispiel mit dem Test der durch Phenylbenzochinon induzierten Schmerzkrümmung bei Mäusen und dem Randall & Selitto-Test bei Ratten. Ein weiterer im Stand der Technik bekannter, anwendbarer Test ist der Test auf durch Adjuvant hervorgerufene Arthritis bei Ratten, der ein nützliches Modell zur Bewertung der entzündungshemmenden Aktivität, der Aktivität gegen Arthritis und der antiresorptiven Aktivität in einem eher chronischen als akuten Modell darstellt.
Diese und andere geeignete Tests der pharmakologischen Aktivität werden offenbart und/oder zitiert in dem am 19. Dezember 1978 erteilten US-Patent Nr. 4 130 666 von Moore, in dem am 14. Februar 1984 erteilten US-Patent Nr. 4 431 656 von Katsumi et al., in dem am 3. April 1984 erteilten US-Patent Nr. 4 440 784 von Katsumi et al., in der am 28. März 1985 veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi et al., in der am 1. September 1982 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0 059 090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.; in Opas, E. V., R. J. Bonney und J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Bd. 84, Nr. 4 (1985), S. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Beil und G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Bd. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Hrsg., CRC Press, Inc., (1985), S. 105-126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice und J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Bd. 33 (1955), S. 332-339; Sellye, H., "Further Studies Conceming the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal Bd. 2 (1949), S. 1129-1135 und Winter, C. A., E. A. Risley und G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs" Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 111 (1962), S. 544-547; Otterness, I. und M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Hrsg., John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 111-252; Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano und J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 169, Nr. 2 (1967), S. 384-393; Milne, G. M. und T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Bd. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31-37; Randall, L. O. und J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111, Nr. 4 (1957), S. 409-419; Winter, C. A. und L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 148, Nr. 3 (1965), S. 373-379.
Viele entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) haben unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere wenn sie peroral verabreicht werden; derartige Nebenwirkungen können unter anderem Geschwüre und Erosionen sein. Diese Nebenwirkungen, die oft asymptomatisch sind, können so gravierend werden, dass sie einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen und sogar tödlich verlaufen können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben in der Regel im Vergleich zu anderen NSAIDs geringere gastrointestinale Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken sogar schützend auf den gastrointestinalen Trakt; sie schützen Magen und Darm vor Geschwüren und Erosionen, insbesondere vor solchen, die von Ethanol oder anderen NSAIDs verursacht werden.
Werden sie systemisch verabreicht, so bewirken bestimmte NSAIDs eine unerwünschte Erhöhung des systemischen Spiegels bestimmter Leberenzyme. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben in der Regel geringe oder gar keine Nebenwirkungen im Bezug auf Leberenzyme.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen können durch die folgende allgemeine Reaktion hergestellt werden: Schema 1
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Struktur IV in Schema I ist die Kondensation einer geeigneten heterocyclischen Carbonsäure mit der Struktur II mit einem geeigneten Amin der Struktur III unter bekannten Reaktionsbedingungen. Beispielsweise kann diese Reaktion durch Aktivierung der Carbonsäure in einem inerten halogenierten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; mit einem Mittel wie zum Beispiel Oxalylchlorid bei der geeigneten Temperatur und anschließende Verdampfung der flüchtigen Komponenten und Umsetzung mit dem geeigneten Amin durchgeführt werden. Im Allgemeinen sind die für diese Reaktion verwendbaren organischen Amine bekannt, im Handel erhältlich oder leicht herzustellen. Alternativ können die Verbindungen mit der Struktur IV in Schema I durch Carboamidierung des geeigneten heterocyclischen Bromids der Struktur I mit einer katalytischen Menge eines Paladiumkomplexes wie etwa Bis(triphenylphosphin)- palladiumdichlorid in Gegenwart von gasförmigem Kohlenstoffmonoxid und einem Überschuss des geeigneten Amins (Struktur III) bei hoher Temperatur und hohem Druck hergestellt werden. Säuren der allgemeinen Struktur II können mit einem im Wesentlichen ähnlichen Verfahren hergestellt werden, bei dem die Carbonylierung in Gegenwart eines Palladiumkomplexes, eines nichtflüchtigen tertiären Amins wie zum Beispiel Tri-n-butylamin und eines Überschusses an einem Alkohol wie etwa Ethanol durchgeführt wird und anschließend eine alkalische Hydrolyse und eine Ansäuerung durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Struktur I werden durch eine Reihe von Reaktionen synthetisiert, die mit einer in Schema 1 veranschaulichten Cyclisierungsreaktion endet. Die zur Durchführung dieser Cyclisierung verwendbaren Reaktionsbedingungen sind bekannt und beinhalten entweder die Vermittlung durch beispielsweise freie Radikale oder Pd- oder Ni-Koordinationskomplexe. Geeignete Reaktionsbedingungen zur Durchführung dieser Transformation sind also zum Beispiel die Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Tri-n-butylzinnhydnid, Tris-trimethylsilylsilan oder Phosphinsäure in heißem Dioxan in Gegenwartr eines radikalischen Initiators wie etwa Azo-bis-isobutyrylnitril. Alternativ kann die Ringschließung in heißem Dimethylformamid als Lösungsmittel mit Pd²&spplus;- oder Ni²&spplus;-Salzen in Gegenwart von trivalenten Alkyl- oder Arylphosphorverbindungen wie etwa Tricyclohexylphosphin, Triphenylphosphin oder Trimethylphosphin durchgeführt werden.
Die Substrate für die Cyclisierungsreaktion werden durch Allylierung eines geeigneten substituierten Phenols oder Thiophenols mit einem Allylhalogenid wie zum Beispiel 3-Chlor- 2-methylpropen, 1-Chlor-2-methyl-2-buten, 1-Chlormethylcyclopenten oder 1-Chlormethylcyclobuten unter den bekannten Reaktionsbedingungen erhalten. Beispielsweise reagiert 3-Chlor-2-methylpropen in Gegenwart eines Natriumiodid-Katalysators in Acetonrückfluss mit substituierten Phenolen oder Thiophenolen, wodurch die allylierten Stoffe entstehen.
Die substituierten Phenole oder Thiophenole sind entweder bekannt oder im Handel erhältlich oder sie können mit bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird 2,4-Dibrom-6-t-butylphenol durch Umsetzung von 2-t-Butylphenol mit Brom in MeOH erhalten und 2-Brom-6-t-butylthiophenol wird durch Behandlung von 2-t-Butylthiophenol mit einem Überschuss an Alkyllithiumreagenz in einem stark koordinierenden Lösungsmittel wie etwa Tetramethylethylendiamin oder Hexamethylphosphoramid und anschließende Umsetzung mit 1,2-Dibromtetrafluorethan in einem etherischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur erhalten. Schema 2
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Struktur ILI in Schema 2 ist die Acylierung der Struktur I in Schema 2 mit einem geeigneten Säurechlorid unter bekannten Reaktionsbedingungen. Beispielsweise kann diese Reaktion in CH&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart einer katalytischen Menge von N,N-Dimethyl-4-aminopyridin durchgeführt werden. Amide der Struktur II oder III können mit Lawesson-Reagenz in die entsprechenden Thioamide umgewandelt werden. Mit einer bekannten Abfolge von Deprotonierung/Alkylierungsreaktionen, bei denen beispielsweise das gewünschte Alkylhalogenid als Alkylierungsreagenz benutzt wird, können Amide der Struktur II in Schema 2 oder die entsprechenden Thioamide in Verbindungen mit der Struktur III umgewandelt werden. Es ist bekannt, dass es bei der Herstellung von Verbindungen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, unter bestimmten Umständen erforderlich ist, das N-, S- oder O-Atom der Zwischenprodukte zu schützen. Der Einbau und die Eliminierung von geeigneten Schutzgruppen für das N-, S- oder O-Atom sind bekannt; siehe zum Beispiel "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry 3: 159-190 (1963), und T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York), 1991. Wird sie nicht ausdrücklich dargestellt, so ist die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen in den hier dargestellten Verfahren implizit.

Synthese-Beispiele

Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele liefern weitere Information zur Synthese der Verbindungen. Beispiel 1 Synthese von N-Propyl(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)carboxamid:
2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol. 2-tert-Butylphenol (150,2 g, 1,00 Mol) und MeOH (300 ml) werden in einen dreihalsigen 2 l-Kolben gegeben, der mit einem Ar-Einlass, einem Rückflusskondensator, einem Zugabetrichter und einem effizienten magnetischen Rührfisch ausgestattet ist. Die gerührte Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und dabei wird reines Br&sub2; (321,6 g, 2,01 Mol, 2,01 Äq) 0,5 Std. lang tropfenweise zugesetzt (Vorsicht: Diese Reaktion verläuft exotherm; über Zugabegeschwindigkeit steuern!). Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (2% EtOAc/Hexan) überwacht und ist nach 2 Std. abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird in einen 1 l-Becherglas überführt; hinzu kommen 20 ml, die zum Spülen des Reaktionskolbens benutzt wurden. Die rote Lösung erstarrt rasch und ergibt eine kristalline Masse von leuchtend orangener Farbe. Die kristalline Masse wird durch Aufwärmen über einem Dampfbad wieder gelöst; sodann wird eine Na&sub2;S&sub2;O&sub5;-Lösung (1,45 g, 5,4 mMol) in 40 ml H&sub2;O und unmittelbar anschließend frisches MeOH (60 ml) zugesetzt. Die resultierende Suspension wird wieder 10 Min. lang über dem Dampfbad erhitzt (das Gemisch löst sich nicht wieder) und anschließend kräftig gerührt, während man sie auf Raumtemperatur abkühlen läst. Nach 0,5 Std. ist die gelbe Farbe fast vollständig verschwunden und es haben sich leicht orange-weiße Kristalle abgesetzt. Diese werden ausfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch 2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol in Form von leicht orangeweißen Plättchen erhalten wird.
2,4-Dibrorn-6-tert-butylphenylisobutenylether. 2,4-Dibrom-6-tert-Butylphenol (70,0 g, 226 mMol), K&sub2;CO&sub3; (37,6 g, 276 mMol, 1,2 Äq), Nal (3,38 g, 22,6 mMol, 0,1 Äq), β-Methallylchlorid (33,9 ml, 339 mMol, 1,5 Äq) und Aceton (1500 ml) werden in einen dreihalsigen 3000 ml-Kolben gegeben, der mit einem Ar-Einlass und einem magnetischen Rührfisch ausgestattet ist. Das Reaktionsgemisch wird 56 Std. lang bei 23ºC kräftig gerührt und durch Dünnschichtchromatographie (TLC)-Analyse (Petroleum/Ether) überwacht. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit Aceton gewaschen und die Filtrate werden in einem Rotationsverdampfer verdampft (die Temperatur des Bades wird unter 35ºC gehalten), wodurch ein Öl entsteht. Das Öl wird in Hexan (100 ml) gelöst und mit Kieselgel (80 g) gerührt. Die Suspension wird durch ein Celite-Kissen filtriert und mit zusätzlichem Hexan (6 · 100 ml) eluiert. Das Filtrat wird verdampft, wodurch 2,4-Dibrom- 6-tert-butylphenylisobutenylether als gelbes Öl entsteht. Das Material wird im Tiefkühlfach gelagert und baldmöglichst verwendet.
5-Brom-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan. Wasserfreie Phosphinsäure (275 g, 4,16 Mol) wird durch azeotrope Entfernung des Wassers mit Toluen (5 · 500 ml) aus einer im Handel erhältlichen 50%igen wässrigen Lösung (550 g) erhalten. Dioxan (3000 ml), 2,4-Dibrom-6-tert-butylphenylisobutenylether (50,3 g, 0,14 Mol), die vorstehend erhaltene wasserfreie Phosphinsäure (275 g, 4,16 Mol) und Triethylamin (585 ml, 4,16 Mol) werden in einen dreihalsigen 5000 ml-Kolben gegeben, der mit einem Ar-Einperlvorrichtung und einem Ar-Submerseinlass, einem Rückflusskondensator, einem Zugabetrichter und einem magnetischen Rührfisch ausgestattet ist. Eine Temperaturerhöhung auf 50ºC ist feststellbar. Das Gemisch wird durch 30-minütiges Blasen mit Ar entgast und dann unter Ar-Atmosphäre gehalten. Über den Zugabetrichter wird eine Azo-bis-isobutyrylnitril (AIBN)-Lösung (20 ml einer 0,7 M Lösung in entgastem Dioxan) zugesetzt. Man lässt die gerührte Lösung refluxieren. Alle 0,5 Std. werden weitere 20 ml der AIBN-Lösung zugesetzt. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials hin überwacht. Nach 3 Std. wird die Zugabe von AIBN eingestellt und man lässt das Reaktionsgemisch 14 Std. länger refluxieren und dann auf 24ºC abkühlen. Die Reaktion wird mit einem Gemisch aus Kochsalzlösung (250 ml) und einer 1 N HCl-Lösung (100 ml) zweimal extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und verdampft, wodurch ein Gemisch aus einem gelben Öl und einem weißen Feststoff entsteht. Dieses wird mit Hexan (300 ml) verrieben und das unlösliche Material wird abfiltriert, mit frischem Hexan (50 ml) gewaschen und entsorgt. Die Hexanfraktionen werden verdampft, wodurch ein 8 : 1-Gemisch aus 5-Brom-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan und dessen Analog ohne Brom als farbloses Öl entsteht.
7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl-carbonsäure. Eine Lösung von 5-Brom-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (12,4 g, 44,0 mMol) in frisch destilliertem THF (44 ml) wird unter Ar auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan; 15,0 ml, 37,5 mMol) wird tropfenweise mit einer Spritze zugesetzt. Eine leichte Wärmeabgabe ist merkbar und es entsteht eine milchige Suspension. Man lässt die Temperatur der Suspension auf -20ºC steigen und anschließend kühlt man sie auf -50ºC ab. Der resultierenden Suspension wird ein großer Überschuss an frisch pulverisiertem, festem CO&sub2; zugesetzt. Man lässt die Temperatur des resultierenden Gemisches auf 0ºC steigen. Nach 1 Std. wird das Gemisch zwischen 0,1 N NaOH (40 ml) und Hexan (3 · 30 ml) aufgetrennt. Die Hexanphase wird getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft, wodurch T-terf-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan erhalten wird. Die wässrige Phase wird mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Et&sub2;O (3 · 20 ml) extrahiert. Die Et&sub2;O- Phasen werden zusammengegeben, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft, wodurch die gewünschte Carbonsäure erhalten wird.
7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl-carbonsäurechlorid. Einer eiskalten Lösung von 7-tert Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl-carbonsäure (3,99 g, 15,9 mMol) in THF (66 ml) und DMF (0,13 ml) wird tropfenweise Oxalylchlorid (2,1 ml) zugesetzt. Wenn sich kein Gas mehr entwickelt, lässt man die Temperatur der Reaktion während zweier Stunden unter Rühren auf 24ºC steigen. Die flüchtigen Bestandteile werden verdampft, wodurch das Chlorid als Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt erhalten wird.
N-Propyl(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl-carboxamid. Einer Lösung von (7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)carbonsäurechlorid (450 mg, 1,69 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wird n-Propylamin (2 ml) in einer einzelnen Gabe zugesetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch verdampft und in 1 N HCl (10 ml) suspendiert. Das unlösliche Material wird filtriert und aus Isopropanol/H&sub2;O kristallisiert, wodurch man N-Propyl(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzol[b]furan-5-yl)- carboxamid in Form weißer Nadeln erhält. Beispiel 2 Synthese von N-Propyl(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)thioamid:
Man lässt ein Gemisch aus N-Propyl(7-tert butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan- 5-yl)carboxamid (188 mg, 0,65 mMol) und Lawesson-Reagenz (141 mg, 0,35 mMol) in trockenem Toluol (7 ml) 4,5 Std. lang unter Argon-Atmosphäre refluxieren. Nach Entfernen des Toluols wird der resultierende Feststoff durch Blitzchromatographie (flash chromatography) (25% EtOAc/Hexan) gereinigt, wodurch N-Propyl(7-tert-butyl-3,3-dimethyl- 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)thioamid in Form gelblicher Kristalle entsteht. Beispiel 3 Synthese von N-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)propanamid:
7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzo[b]furan. Einer Lösung von 7-tet-Butyl- 3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzol[b]furan (10,0 g, 49,0 mMol) in Eisessig (80 ml) wird 70%iger Salpetersäure (4,0 ml, 63,7 mMol) tropfenweise zugesetzt; das Gemisch wird 4 Std. lang bei 24ºC gerührt. Die Überwachung des Reaktionsverlaufs erfolgt über Dünnschichtchromatographie (Hexan). Das Reaktionsgemisch wird zwischen Et&sub2;O (100 ml) und H&sub2;O (100 ml) aufgetrennt. Die Et&sub2;O-Phase wird mit H&sub2;O (50 ml) und einer gesättigten Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft, bis ein roter Feststoff (9,12 g) entsteht. Die Kristallisation aus Hexan liefert 7-tert Butyl-3,3-dimethyl-5-nitro- 2,3-dihydrobenzo[b]furan in Form eines orangefarbenen Feststoffs.
5-Amino-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan. Ein Gemisch von 7-tert-Butyl- 3,3-dimethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzo[b]furan (2,2 g, 8,8 mMol) und 10% Pd auf Kohle (220 mg) in EtOH (60 ml) wird 3 Std. lang bei 24ºC und 40 psi H&sub2;-Druck hydriert. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (EtOAC : Hexan, 1 : 19) überwacht. Das Reaktionsgemisch wird in N&sub2; entlüftet, durch Celite filtriert und verdampft, wodurch 5-Amino- 7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan in Form eines purpurfarbenen Feststoffs erhalten wird.
N-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)propanamid. Einer Lösung von 5-Amino-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (400 mg, 1,84 mMol) und Dimethylaminopyridin (61 mg, 0,50 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wird bei 24ºC Propionylchlorid (160 ul, 1,84 mMol) in einer einzelnen Gabe zugesetzt. Die Reaktion wird eine Stunde lang gerührt und durch Dünnschichtchromatographie (Hexan : EtOAc, 9 : 1) überwacht. Das Gemisch wird mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt und ein feiner Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein orangener Feststoff entsteht, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan : EtOAc, 9 : 1) gereinigt wird, wodurch man N-(7-tert-Butyl- 3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)propanamid in Form eines weißen Feststoffs erhält. Beispiel 4 Synthese von N-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)acetamid:
Einer Lösung von 5-Amino-7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (400 mg, 1,84 mMol) und Dimethylaminopyridin (247 mg, 2,024 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wird bei 24ºC Acetylchlorid (130 ul, 1,84 mMol) in einer einzelnen Gabe zugesetzt. Die Reaktion wird eine Stunde lang gerührt und durch Dünnschichtchromatographie (Hexan : EtOAc, 9 : 1) überwacht. Das Gemisch wird mit Et&sub2;O (5 ml) verdünnt und ein feiner Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein orangener Feststoff entsteht, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (Hexan : EtOAc, 9 : 1) gereinigt wird, wodurch man N-(7-tert-Butyl- 3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)acetamid in Form eines weißen Feststoffs erhält.

Zusammensetzungen

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Wie hier verwendet bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung, die nach fachkundigem ärztlichem Urteil hinreichend groß ist, um eine positive Modifikation des zu behandelnden krankhaften Zustands hervorzurufen, jedoch hinreichend gering ist, um (bei einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis) gravierende Nebenwirkungen zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung wird in Abhängigkeit von dem bestimmten zu behandelnden krankhaften Zustand, dem Alter und dem körperlichen Zustand des behandelten Patienten, der Schwere des krankhaften Zustands, der Behandlungsdauer, der Art der begleitenden Therapie, dem jeweils benutzten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren variieren, die im Rahmen der Kenntnisse und der Erfahrung des behandelnden Arztes liegen.
Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zwischen 0,1 Gew.-% und 99,9 Gew.-% einer Verbindung, stärker bevorzugt zwischen 20% und 80%, und am stärksten bevorzugt zwischen 40% und 70%.
Neben der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger bezeichnet, wie hier verwendet, einen oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die geeignet sind, einem Menschen oder einem weniger entwickelten Tier (lower animal) verabreicht zu werden. Der Begriff "verträglich" bedeutet, wie hier verwendet, dass die Komponenten der Zusammensetzung sowohl mit der erfindungsgemäßen Verbindung als auch untereinander mischbar sind, so dass keine Wechselwirkung auftritt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung bei gewöhnlicher Benutzung wesentlich reduzieren würde. Selbstverständlich müssen die pharmazeutisch annehmbaren Träger eine hinreichend hohe Reinheit und eine hinreichend niedrige Toxizität haben, so dass sie dem behandelten Menschen bzw. dem weniger entwickelten Tier verabreicht werden können.
Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose oder Sucrose, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat, pulverförmiges Traganth, Malz, Gelatine, Talkum, feste Gleitmittel wie Stearinsäure und Magnesiumstearat, Calciumsulfat, pflanzliche Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl, Polyalkohole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol, Alginsäure, Emulgatoren wie Tweens®, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat, farbgebende Mittel, Aromastoffe, Hilfsmittel, Tablettiermittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, pyrogenfreies Wasser, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen.
Die Auswahl eines zu verwendenden pharmazeutisch annehmbaren Trägers beruht im Wesentlichen auf der gewählten Verabreichungsart.
Soll die Verbindung injiziert werden, so wird sie vorzugsweise nicht intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger ist eine sterile physiologische Kochsalzlösung mit einem mit Blut verträglichen Suspensionsvermittler, deren pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt ist. Vorzugsweise enthalten derartige injizierbare Zusammensetzungen zwischen 1% und 50% der erfindungsgemäßen Verbindung, stärker bevorzugt zwischen 5% und 25%, ebenfalls bevorzugt zwischen etwa 10 mg und etwa 600 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro Dosis.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für die lokale Applikation sind unter anderem solche, die zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und Ähnlichem geeignet sind. Vorzugsweise enthalten Zusammensetzungen zur lokalen Applikation zwischen 1% und 50% eines Emollienten, stärker bevorzugt zwischen 5% und 25% eines Emollientien. Vorzugsweise enthalten derartige Zusammensetzungen zur lokalen Applikation zwischen 0,1% und 50% der erfindungsgemäßen Verbindung, stärker bevorzugt zwischen 0,5% und 10%, ebenso bevorzugt 5 mg und 3500 mg pro Dosis.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die erfindungsgemäße Verbindung ist die perorale Applikation. Die bevorzugte Dosierungsform sind deshalb Tabletten, Kapseln und Ähnliches, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung enthalten, die vorzugsweise zwischen 5 mg und 3500 mg, stärker bevorzugt zwischen 10 mg und 1000 mg, und am stärksten bevorzugt zwischen 25 mg und 600 mg liegt. Pharmazeutisch annehmbare Träger, die zur Herstellung von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung geeignet sind, sind im Stand der Technik bekannt. Die jeweilige Wahl wird von sekundären Erwägungen wie etwa Geschmack, Preis und Lagerfähigkeit abhängen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind; sie kann von Fachleuten leicht getroffen werden.
Viele der Verbindungen der Erfindung sind hydrophob. Benötigt man eine Zusammensetzung auf Wasserbasis oder eine Zusammensetzung, die in wässrigen Medien löslich oder mit diesen mischbar ist, so kann die Zusammensetzung einen Lösungsvermittler enthalten. Nichteinschränkende Beispiele für derartige Lösungsvermittler sind unter anderem Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol und Polyoxyethylen(35)-Rizinusöl.
Besonders bevorzugte Träger für Zusammensetzungen zur oralen Applikation, die für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden in dem am 23. Februar 1993 erteilten US-Patent Nr. 5 189 066 von Kelm und Bruns mit dem Titel "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" und in dem am 25. Januar 1994 erteilten US-Patent Nr. 5 281 420 von Kelm und Dobrozsi mit dem Titel "Solid Dispersion Composition of Tebufelone" offenbart.

Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch Entzündungen auszeichnen, oder zur Vorbeugung dagegen; zu diesem Zweck wird eine sichere und wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung einem Menschen oder einem weniger entwickelten Tier verabreicht, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf. Der Begriff "Erkrankungen, die sich durch Entzündungen auszeichnen" bezeichnet, wie hier verwendet, krankhafte Zustände, die bekanntermaßen von einer Entzündung begleitet werden, und kann krankhafte Zustände wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, juvenile Arthritis, Morbus Reiter, infektiöse Arthritis und Spondylitis ankylosans, Lupus erythematosus visceralis und Gicht) einschließen; er bezeichnet auch das Auftreten einer Entzündung, unabhängig von ihrem eventuell gegebenen Zusammenhang mit einer identifizierbaren Erkrankung. Erkrankungen, die sich durch Entzündungen auszeichnen, können ferner Entzündungen der Mundhöhle (z. B. mit Gingivitis oder parodontalen Erkrankungen einhergehende Entzündungen), Entzündungen im gastrointestinalen Trakt (z. B. mit Geschwüren einhergehende Entzündungen oder Reizkolon), mit Hauterkrankungen (z. B. Psoriasis, Akne und anderen Hautentzündungen) einhergehende Entzündungen, Entzündungen im Bereich des Respirationstraktes (z. B. Asthma, Bronchitis und Allergien) und Entzündungen des Zentralnervensystems (z. B. Alzheimerschen Krankheit) einschließen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zusammensetzungen zur Behandlung von Schmerzen oder zur Vorbeugung dagegen; dazu wird eine sichere und wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung einem Menschen oder einem weniger entwickelten Tier verabreicht, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf. Schmerzen, die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, können unter anderem periphere Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen im unteren Rückenbereich sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Vorbeugung gegen oxidative Schäden an Entzündungsstellen verwendet werden; dazu wird eine sichere und wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung einem Menschen oder einem weniger entwickelten Tier verabreicht, der bzw. das einer solchen Behandlung bedarf. Obwohl eine Beschränkung auf einen bestimmten Mechanismus nicht beabsichtigt ist, wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Leukotriensynthese hemmen und dadurch die Akkumulation von neutrophilen Granulozyten an der Entzündungsstelle reduzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren bzw. -erosionen oder zur Vorbeugung dagegen verwendet werden; dazu wird eine sichere und wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung einem Menschen oder einem weniger entwickelten Tier verabreicht, der bzw. das einer solchen Behandlung bedarf. Dir Behandlung und/oder Vorbeugung durch Verabreichung der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich insbesondere auf Geschwüre oder Erosionen beziehen, die von Ethanol oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Substanzen (NSAIDs) verursacht werden.
Geeignete Tests zur Feststellung der gastrointestinalen Unbedenklichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Schutzwirkung oder Heilungseigenschaften für den gastrointestinalen Trakt ermittelt, sind bekannt.
Verfahren zur Feststellung der gastrointestinalen Unbedenklichkeit im akuten Bereich werden in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder es wird auf sie Bezug genommen: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxidiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 3691-3698; und Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Anti-inflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}- carbamoylmethylthio]ethyl-1-(p-chlorobenzoyl)-5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 42 (1992), S. 954-992. Bei den darin offenbarten Verfahren wird der Magen der Tiere typischerweise zwei Stunden nach Verabreichung einer Verbindung untersucht. Verfahren zur Feststellung der Unbedenklichkeit für den gastrointestinalen Trakt im subchronischen Bereich werden in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder es wird auf sie Bezug genommen: Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or its Active Metabolite, 6-Methoxy- 2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig Dis. Sci., Bd. 37 (1992), S. 1847-1852; und Wong, S., S. J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Bd. 37 (1992), S. 90-91.
Verfahren zur Feststellung der Schutzwirkung auf den gastrointestinalen Trakt im akuten Bereich werden in der folgenden Literaturstelle offenbart und/oder es wird auf sie Bezug genommen: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison und J. Calan, "Dosedependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage", Dipestion, Bd. 49 (1991), S. 198-203. In dem darin offenbarten Verfahren wird weiblichen Lewis-Ratten (130-175 g) 2 Stunden bzw. unmittelbar vor der Gabe einer den gastrointestinalen Trakt schädigenden Dosis von Indomethacin die erfindungsgemäße Verbindung (40 mg/kg b.i.d.) bzw. Vehiculum peroral verabreicht. 4 Stunden später werden die Ratten durch Erstickung mit CO&sub2; getötet. Die Schäden im Corpus gastricum (hämorrhagische Läsionen in Millimetern) werden am digitalen Bild gemessen.
Die bevorzugte Verabreichungsart für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die perorale Verabreichung, jedoch kommen andere bekannte Verabreichungsmethoden ebenfalls in Betracht, z. B. dermatomucosal (zum Beispiel dermal, rektal u. Ä.) und parenteral (zum Beispiel durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion u. Ä.). Die Verabreichung durch das Auge und die Inhalation kommen ebenfalls in Betracht. Unter die spezifischen Verabreichungsarten fallen also ohne Begrenzung die perorale, transdermale, mucosale, sublinguale, intranasale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutane und lokale Verabreichung.
Die bevorzugten Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen 0,2 mg/kg und 70 mg/kg, stärker bevorzugt zwischen 0,5 mg/kg und 12 mg/kg. Die bevorzugten injizierbaren Dosen liegen zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg (einschließlich) der erfindungsgemäßen Verbindung. Die bevorzugten Dosen für die lokale Applikation liegen zwischen 1 mg/cm² und 200 mg/cm² (einschließlich) der auf die Hautoberfläche aufgetragenen erfindungsgemäßen Verbindung. Bevorzugte perorale Dosen liegen zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg (einschließlich), stärker bevorzugt zwischen 1 mg/kg und 20 mg/kg (einschließlich), noch stärker bevorzugt zwischen 2 mg/kg und 10 mg/kg (einschließlich) der erfindungsgemäßen Verbindung. Vorzugsweise werden solche Dosen ein bis sechsmal täglich, stärker bevorzugt zwei- bis viermal täglich verabreicht. Vorzugsweise werden solche Tagesdosen mindestens eine Woche lang, ebenso bevorzugt mindestens zwei Wochen lang, ebenso bevorzugt mindestens einen Monat lang, ebenso bevorzugt mindestens 2 Monate lang, ebenso bevorzugt mindestens 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre oder länger verabreicht.

Beispiele für Zusammensetzungen und Verfahren

Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel A

Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten werden mit herkömmlichen Verfahren wie etwa Mischen und Direktkompaktierung hergestellt und setzen sich wie folgt zusammen:

Ingredienz Menge (mq pro Tablette)

Verbindung 11 200
Mikrokristalline Cellulose 100
Natriumstärkeglycolat 30
Magnesiumstearat 3
Wird sie zweimal täglich oral verabreicht, so lindert die vorstehende Zusammensetzung signifikant die Entzündung bei einem an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten. Eine signifikante Besserung wird auch erzielt, wenn diese Zusammensetzung einem an Osteoarthritis erkrankten Patienten einmal täglich verabreicht wird.

Beispiel B

Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapselform wird mit herkömmlichen Verfahren hergestellt und setzt sich wie folgt zusammen:

Ingredienz Menge (mg pro Kapsel)

Verbindung 3 200
Lactose zum Auffüllen der Kapsel
Bei oraler Verabreichung der vorstehenden Kapsel einmal täglich wird bei einem an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis erkrankten Patienten eine wesentliche Reduzierung der Symptome erzielt.

Beispiel C

Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird mit herkömmlichen Verfahren hergestellt und setzt sich wie folgt zusammen:

Ingredienz Menge

Verbindung 10 200 mg
EtOH 4 ml
Methylcellulose 0,4 mg
destilliertes Wasser 76 ml
Tween 80 1,6 ml
Bei peroraler Verabreichung von 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung einmal täglich wird bei einem an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis erkrankten Patienten eine wesentliche Reduzierung der Symptome erzielt.

Beispiel D

Ingredienz Menge

Mikrokristalline (mikronisierte) Verbindung 2 200 mg
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg
Twenn 80 1,6 ml
Methylcellulose 0,4 mg
deionisiertes Wasser 80 ml
Bei peroraler Verabreichung von 100 ml der vorstehenden Zusammensetzung zweimal täglich wird bei einem an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis erkrankten Patienten eine wesentliche Reduzierung der Symptome erzielt.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Struktur

in der

(a) W für C(X')NRR' oder NRC(X')R' steht,

(b) X und X' unabhängig voneinander für O oder S stehen,

(c) jedes Y unabhängig vom jeweils anderen für Wasserstoff, einen nichtsubstituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkanylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopropylrest steht oder beide Y miteinander verbunden sind, und so einen nichtsubstituierten Alkanylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,

(d) Z für einen nichtsubstituierten, verzweigten oder cyclischen Alkanylrest, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest, oder für einen nichtsubstituierten oder mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanylrest substituierten Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei Z 3 bis 10 Nicht-Wasserstoffatome hat,

(e) R aus Wasserstoff, einem geradkettigen oder verzweigten, nichtsubstituierten Alkanylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Cycloalkanylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest, ausgewählt ist, und

(f) R' aus Wasserstoff, einer Hydroxygruppe, einem geradkettigen oder verzweigten Alkanyl- oder Alkanoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Cycloalkanylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest, ausgewählt wird, wobei R' nichtsubstituiert oder, wenn R' ein Alkanylrest ist, fakultativ ein-, zwei- oder dreifach mit einer Hydroxygruppe, einer Mercaptogruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einem Alkanoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, einer Carboxygruppe, einem Carboxyalkanyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkanylphenyl-, Alkanoxyphenyl-, Carboxyphenyl-, Carboxyalkanylphenyl-, Pyridyl-, Alkanylpyridyl- Halogenpyridyl, Alkanoxypyridyl-, Carboxypyridyl- oder Carboxyalkanylpyridylrest substituiert ist, und wobei der Alkanylteil eines Substituenten ein C&sub1;-C&sub3; ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der X für Sauerstoff und R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der jedes Y unabhängig vom jeweils anderen aus Wasserstoff, einer Methylgruppe und einer Ethylgruppe ausgewählt ist, und Z aus einem nichtsubstituierten verzweigten C&sub4;-C&sub6;-Alkanylrest mit 2 Zweigen, einem nichtsubstituierten C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkanylrest, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest, und einem nichtsubstituierten Phenylrest ausgewählt ist.

4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in der R für Wasserstoff steht, beide Y für jeweils eine Methylgruppe stehen und Z für einen t-Butylrest steht.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, und R' für einen geradkettigen oder einmal verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkanylrest oder einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkanylrest, einschließlich eines geradkettigen Alkanylrestes mit einem endständigen Cycloalkanylrest steht, wobei R' vorzugsweise nichtsubstituiert ist.

6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R für Wasserstoff oder Methyl steht, und R' aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, Ethoxy, Benzyl, Phenylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl, vorzugsweise aus einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppe und einem Ethoxyrest ausgewählt wird.

7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R für Wasserstoff steht, beide Y für jeweils eine Methylgruppe stehen, Z für eine t-Butylgruppe steht und sowohl X als auch X' für Sauerstoff stehen.

8. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder Schmerz.

10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arthritis.

11. Verwendung gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10, bei der die perorale Tagesdosis der Verbindung zwischen 1 mg/kg und 20 mg/kg liegt.