DE19757627A1 - Azulenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthält - Google Patents

Azulenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen enthält

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DE19757627A1
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Tsuyoshi Tomiyama
Akira Tomiyama
Masayuki Yokota
Satoko Uchibori
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft Azulenderivate oder ihre pharmazeu­ tisch annehmbaren Alkaliadditionssalze mit entzündungshem­ mender und analgetischer Aktivität. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Herstellungsverfahren für diese Azulenderi­ vate sowie pharmazeutische Präparate, die diese Azulende­ rivate enthalten.
Die Entzündung ist ein Prozeß an Störungen, die durch Rö­ tungen, Fieber, Schwellungen und Schmerzen charakterisiert sind. Arthritis ist die am häufigsten erzeugte und heftig­ ste entzündliche Erkrankung. Auch Wunderkrankungen und in­ fektiöse Erkrankungen gehen mit Entzündungen einher. Nicht-steroidale, entzündungshemmende Arzneimit­ tel(NSAIDs)-Verbindungen, wie Aspirin und Indomethacin, sind für die Behandlung dieser Erkrankungen verwendet wor­ den. Der therapeutische Effekt von NSAID-Verbindungen steht mit einer Hemmung der Bildung von Prostaglandinen (PGs) über den Cyclooxygenase(COX)-Weg in Beziehung. Ande­ rerseits können die meisten üblichen NSAID-Verbindungen Nebenwirkungen hervorrufen, wie gastrointestinale Irrita­ tionen, und die Unterdrückung der Nierenfunktion durch Hemmung des COX-Enzyms. Hierdurch kann das therapeutische Potential eingeschränkt werden.
In neuerer Zeit ist gezeigt worden, daß die COX in Form von zwei Isozymen vorliegt, die als COX-1 und COX-2 be­ zeichnet werden. COX-1 ist ein konstitutives Enzym, wäh­ rend das COX-2-Enzym spezifisch in entzündeten Zellen und Geweben durch eine Entzündung induziert wird. Dies zeigt daher die Möglichkeit auf, daß ein selektiver COX-2-Hemmer eine NSAID-Verbindung ohne Nebenwirkungen ist (Ensho to Meneki, 3 (1995). Nature, 367, 215, 1994. Drug News and Prospectives, 8, 501, 1994).
Derzeit sind die folgenden Verbindungen als selektive oder spezielle COX-2-Hemmer vorgeschlagen worden.
  • (1) Die folgende Verbindung ist in der JP-PS Nr. 58-159489 vorgeschlagen worden.
  • (2) Die folgende Verbindung ist in der JP-PS Nr. 2-300122 vorgeschlagen worden.
  • (3) Die folgende Verbindung ist in WO-95-15318 vorgeschla­ gen worden.
  • (4) Die folgende Verbindung ist in der US-PS Nr. 5 510 368 vorgeschlagen worden.
Das Verhältnis zwischen der therapeutischen Dosis und der toxischen Dosis der meisten üblichen NSAID-Verbindungen ist nur klein. Daher ist die Entwicklung von sicheren und wirksamen NSAID-Verbindungen erforderlich.
Aufgabe der Er­ findung ist die Bereitstellung eines selektiven COX-2-Hem­ mers mit ausgezeichneten entzündungshemmenden analgeti­ schen und antiarthritischen Aktivitäten, ohne die mit den NSAID-Verbindungen assoziierten Nebenwirkungen.
Erfindungsgemäß werden unter Lösung der obigen Aufgabe Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als selektive COX-2-Hemmer mit ausgezeichneten entzündungshemmenden, analge­ tischen, antipyretischen und antiarthritischen Eigenschaf­ ten ohne Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Störungen, bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Azulenderivate der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin: R1 für einen Benzolring oder einen heteroaromati­ schen Ring steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe steht; R5 für ein Wasser­ stoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht; und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; oder die pharmazeutisch an­ nehmbaren Alkaliadditionssalze davon.
Nachstehend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genauer erläutert. Erfindungsgemäß bedeutet die im Zusammenhang mit Alkyl verwendete Bezeich­ nung "niedrig" eine Kettenlänge von 1 bis 5 Kohlenstoff­ atomen (C1-C5). Die Kette kann geradkettig oder verzweigt sein. R1 in der allgemeinen Formel (I) steht für einen Ben­ zolring oder einen heteroaromatischen Ring. Der Substitu­ ent auf dem Benzolring ist ein Niedrigalkyl (z. B. eine Me­ thylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe oder Pentylgruppe), eine halogenierte Niedrigalkylgruppe (z. B. eine Trifluormethylgruppe), eine Niedrigalkoxygruppe (z. B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propyloxygruppe, Butoxy­ gruppe, Pentyloxygruppe), ein Halogenatom (z. B. ein Fluor­ atom, Chloratom oder Bromatom). Dieser Substituent ist be­ liebig an einer substituierbaren Position angeordnet. Wie vorstehend ausgeführt, kann es sich um einen oder zwei Substituenten handeln. Im Falle eines disubstituierten Phenylrings können die zwei Substituenten auf dem Phenyl­ ring die gleichen oder unterschiedliche Substituenten sein. Der heteroaromatische Ring ist beispielsweise ein Furanring oder Thiophenring.
R2 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl­ gruppe (z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe oder Pentylgruppe). R3 steht für ein Wasser­ stoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe (z. B. eine Methyl­ gruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentyl­ gruppe). R4 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Nied­ rigalkoxygruppe (z. B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propyloxygruppe, Butoxygruppe, Pentyloxygruppe). R5 steht für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe) oder die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)- methylgruppe. X bedeutet zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom. n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2. An­ spruch 2 ist auf bevorzugte Verbindungen gerichtet, bei denen n den Wert 0 hat. Anspruch 3 ist auf bevorzugte Er­ findungen gerichtet, bei denen n den Wert 1 hat. Anspruch 4 ist auf bevorzugte Verbindungen gerichtet, bei denen n den Wert 2 hat.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt alle diejenigen ein, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Erfindungen dieser Verbindungen be­ sitzen. Weiterhin werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze als erfindungsgemäße Verbindung auf biologischem Ge­ biet oder einem anderen Gebiet bevorzugt. Die Baseadditi­ onssalze können aus anorganischen Basen oder organischen Basen hergestellt werden. Beispiele für anorganische Basen sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Ammoniak. Bei­ spiele für organische Basen sind primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, natürlich vorkommende, substituierte Amine und cyclische Amine, wie Isopropylamin, Triethylamin, Di­ ethylamin, Ethanolamin, Pyridin, Lysin, Arginin oder Pipe­ ridin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Azulenderivate der allgemeinen Formeln (II) bis (IV) sowie die pharmazeu­ tisch annehmbaren Alkaliadditionssalze davon dar.
In den Formeln steht R1 für einen Benzolring, einen Furan­ ring oder einen Thiophenring, der gegebenenfalls in geeig­ neter Position mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Methylgruppen, Trifluormethylgruppen, Methoxygruppen, Chloratomen oder Bromatomen, substituiert ist. R2 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe. R3 steht für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe, und R4 steht für ein Wasser­ stoffatom oder eine Methoxygruppe. R5 steht für ein Wasser­ stoffatom, die Ethylgruppe oder die (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl)methylgruppe. X stellt zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom dar. Folglich liegen im ersten Falle zwischen X und dem entsprechenden Kohlenstoffatom zwei Einfachbindungen vor, an die jeweils ein Wasser­ stoffatom gebunden ist. Im zweiten Fall handelt es sich bei der durch "=" angegebenen Bindung um eine Doppelbin­ dung, an die ein Sauerstoffatom angefügt ist.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) sind wie folgt.
  • (1) 3-Benzoyl-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 1)
  • (2) 3-Benzoyl-6-isopropyl-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 2)
  • (3) 3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 3)
  • (4) 3-(3-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 4)
  • (5) 3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 5)
  • (6) 3-(3-Chlorbenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1-car­ bonsäure (Verbindung 6)
  • (7) 3-(3-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 7)
  • (8) 3-(4-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 8)
  • (9) 3-(4-Brombenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1-car­ bonsäure (Verbindung 9)
  • (10) 3-(3-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 10)
  • (11) 3-(4-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 11)
  • (12) 3-(4-Methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 12)
  • (13) 2-Methyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)azulen-1-carbon­ säure (Verbindung 13)
  • (14) 3-(3-Chlor-4-methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-carbon­ säure (Verbindung 14)
  • (15) 3-(3,5-Dichlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 15)
  • (16) 3-(2-Furoyl)-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 16)
  • (17) 2-Methyl-3-(2-thenoyl)azulen-1-carbonsäure (Verbindung 17)
  • (18) (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 18)
  • (19) (3-Benzoyl-6-isopropyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 19)
  • (20) [3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 20)
  • (21) [3-(3-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 21)
  • (22) [3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 22)
  • (23) [3-(4-Chlorbenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1- yl]essigsäure (Verbindung 23)
  • (24) [3-(3-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 24)
  • (25) [3-(4-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 25)
  • (26) [3-(4-Brombenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1- yl]essigsäure (Verbindung 26)
  • (27) [3-(3-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 27)
  • (28) [3-(4-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 28)
  • (29) [3-(4-Methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 29)
  • (30) [2-Methyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)azulen-1-yl]es­ sigsäure (Verbindung 30)
  • (31) [3-(3-Chlor-4-methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]es­ sigsäure (Verbindung 31)
  • (32) [3-(3,5-Dichlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]essig­ säure (Verbindung 32)
  • (33) [3-(2-Furoyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbin­ dung 33)
  • (34) [2-Methyl-3-(2-thenoyl)azulen-1-yl]essigsäure (Ver­ bindung 34)
  • (35) (3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 35)
  • (36) (3-Benzyl-6-isopropyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 36)
  • (37) [3-(4-Chlorbenzyl)-2-methylazulen-1-yl]essigsäure (Verbindung 37)
  • (38) 3-(3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)propionsäure (Ver­ bindung 38)
  • (39) 3-(3-Benzoyl-6-isopropyl-2-methylazulen-1-yl)propion­ säure (Verbindung 39)
  • (40) 3-[3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 40)
  • (41) 3- [3-(3-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäu­ re (Verbindung 41)
  • (42) 3-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propion­ säure (Verbindung 42)
  • (43) 3-[3-(4-Chlorbenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1- yl)propionsäure (Verbindung 43)
  • (44) 3-[3-(2-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 44)
  • (45) 3-[3-(3-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäu­ re (Verbindung 45)
  • (46) 3-[3-(4-Brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 46)
  • (47) 3-[3-(4-Brombenzoyl)-6-isopropyl-2-methylazulen-1- yl]propionsäure (Verbindung 47)
  • (48) 3-[3-(3-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propion­ säure (Verbindung 48)
  • (49) 3-[3-(4-Methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propion­ säure (Verbindung 49)
  • (50) 3-[3-(4-Methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]propion­ säure (Verbindung 50)
  • (51) 3-[2-Methyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)azulen-1-yl]­ propionsäure (Verbindung 51)
  • (52) 3-[3-(3-Chlor-4-methoxybenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]­ propionsäure (Verbindung 52)
  • (53) 3-[3-(3,5-Dichlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]pro­ pionsäure (Verbindung 53)
  • (54) 3-[3-(2-Furoyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 54)
  • (55) 3- [2-Methyl-3-(2-thenoyl)azulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 55)
  • (56) 3-(3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)propionsäure (Verbin­ dung 56)
  • (57) 3- [3-(4-Chlorbenzyl)-2-methylazulen-1-yl]propionsäure (Verbindung 57)
  • (58) 3-Benzoylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 58)
  • (59) 3-Benzylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 59)
  • (60) 3-Benzoyl-2-ethylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 60)
  • (61) (3-Benzoyl-2-ethylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 61)
  • (62) 3-Benzoyl-2-isopropylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 62)
  • (63) (3-Benzoyl-2-isopropylazulen-1-yl)essigsäure (Verbin­ dung 63)
  • (64) 3-Benzoyl-4-methoxy-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 64)
  • (65) (3-Benzoyl-4-methoxy-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 65)
  • (66) Ethyl-(3-benzoyl-2-methylazulen-1-yl)acetat (Verbin­ dung 66)
  • (67) Ethyl-[3-(2-chlorbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]acetat (Verbindung 67)
  • (68) Ethyl- [3-(4-methylbenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]acetat (Verbindung 68)
  • (69) Ethyl-[3-(4-brombenzoyl)-2-methylazulen-1-yl]acetat (Verbindung 69)
  • (70) Ethyl-[2-methyl-3-(2-thenoyl)azulen-1-yl]acetat (Ver­ bindung 70)
  • (71) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(3-benzoyl-2- methylazulen-1-yl)acetat (Verbindung 71)
  • (72) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-[3-(2-chlor­ benzoyl)-2-methylazulen-1-yl]acetat (Verbindung 72)
  • (73) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-[3-(4-methyl­ benzoyl)-2-methylazulen-1-yl]acetat (Verbindung 73)
  • (74) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-[3-(4-bromben­ zoyl)-2-methylazulen-1-yl-acetat (Verbindung 74)
  • (75) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-[2-methyl-3- (2-thenoyl)azulen-1-yl]acetat (Verbindung 75)
Die obigen Verbindungen, die als (1) bis (75) bezeichnet sind, werden nachstehend als Verbindung 1, Verbindung 2, - bzw. Verbindung 75 bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach mehreren Verfahren synthetisiert werden. Beispiele für geeignete Verfahren sind wie folgt.
Erste synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von 3-Benzoyl-2- methylazulen-1-carbonsäurederivaten.
Nachstehend wird die erste synthetische Methode erläutert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert. Das bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-2-alkylazulen-1-carboxylat (V) kann durch das in Tetrahedron Lett., 4275 (1971) angegebene Verfahren erhal­ ten werden.
Bei dem ersten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt eine Friedel-Crafts-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), die bei dem ersten Syntheseverfahren synthetisiert wird. Säu­ rechloride der allgemeinen Formel (VI) sind geeignete Acy­ lierungsmittel für die Friedel-Crafts-Reaktion. Diese Re­ aktion wird in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie Aluminium­ chlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid oder Bortri­ fluorid, in für die Reaktion inerten organischen Lösungs­ mitteln, wie Dichlormethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, und unter Erhitzen durchgeführt.
Bei dem zweiten Verfahren werden Carbonsäuren der allge­ meinen Formel (VIII) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) unter basischen Bedingungen er­ halten. Wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid und Lithiumhydroxid können zur Hydrolyse einge­ setzt werden. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und unter Erhitzen durchge­ führt.
Zweite synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von (3-Benzoyl-2- methylazulen-1-yl)essigsäurederivaten (Teil 1)
Nachstehend wird das zweite Syntheseverfahren erläutert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert. Bei dem Verfahren 1 wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durch Demethoxycarbonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhalten. Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure und Äpfelsäure sind geeignete Säuren für die Demethoxycarbony­ lierung der Verbindung der allgemeinen Formel (X). Die Re­ aktion wird in gegenüber der Reaktionen inerten organi­ schen Lösungsmitteln, wie Benzol, und unter Erhitzen durchgeführt.
Bei dem Verfahren 2 wird ein Amin der allgemeinen Formel (XXV) durch eine Mannich-Reaktion der Verbindung der all­ gemeinen Formel (IX) erhalten.
Bei dem Verfahren 3 werden quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (X) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) mit Methyliodid erhalten. Die Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten or­ ganischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, und unter Erhitzen durchgeführt.
Bei dem Verfahren 4 wird das Nitril der allgemeinen Formel (XI) durch Cyanierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) erhalten. Natriumcyanid und Kaliumcyanid sind für die Cyanierung geeignet. Bevorzugte Reaktions-Lösungs­ mittel für diese Reaktion sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Aceton, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, To­ luol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reak­ tion wird unter Erhitzen durchgeführt.
Bei dem Verfahren 5 wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel (XIII) durch Hydrolyse einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XI) erhalten. Die Verbindung der allgemei­ nen Formel (XI) kann unter sauren oder basischen Bedingun­ gen hydrolysiert werden. Wäßrige Lösungen von Chlorwasser­ stoff, Sulfonsäuren, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid sind geeignete Säuren und Basen für diese Hydrolyse. Die Reaktion wird in einem gegenüber der Reak­ tion inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, und unter Erhitzen durchgeführt.
Dritte synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von (3-Benzoyl-2- methylazulen-1-yl)essigsäure (Teil 2).
Nachstehend wird die dritte synthetische Methode erläu­ tert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben defi­ niert. Das bei dieser Reaktionsfolge als Ausgangsmaterial verwendete 1-Acetyl-2-alkylazulen (XIII) wird durch das in Tetrahedron Lett., 4275 (1971) angegebene Verfahren erhal­ ten.
Verfahren 1 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel (XIV) durch Friedel-Crafts-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), die nach der ersten synthetischen Methode synthetisiert wird. Säurechloride der allgemeinen Formel (VI) sind ge­ eignete Acylierungsmittel für die Friedel-Crafts-Reaktion. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Alu­ miniumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid in gegenüber der Reaktion inerten organi­ schen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, 1,1,2,2-Tetra­ chlorethan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, und un­ ter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 2 ist ein Verfahren zur Herstellung der Carbon­ säure der allgemeinen Formel (XII) durch Wilgerodt-Kind­ ler-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) und Hydrolyse des resultierenden Thioamids. Die Wilgerodt-Kindler-Reaktion wird unter Verwendung von Schwefel in se­ kundären Aminen, wie Dimethylamin, Morpholin oder Piperi­ din, und/oder in gegenüber der Reaktion inerten organi­ schen Lösungsmitteln, wie Pyridin oder Dioxan, unter Er­ hitzen durchgeführt. Die durch die Wilgerodt-Kindler-Reak­ tion erhaltenen Thioamidderivate können bei sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert werden. Wäßrige Lösun­ gen von Chlorwasserstoff, Sulfonsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid sind geeignete Säuren und Basen für diese Hydrolyse. Die Reaktion kann in gegen­ über der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, unter Er­ hitzen durchgeführt werden.
Vierte synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von (3-Benzyl-2- methylazulen-1-yl)essigsäurederivaten.
Nachstehend wird die vierte synthetische Methode erläu­ tert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben defi­ niert. Das Verfahren 1 ist ein Verfahren zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) durch Reduktion der Carbonylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (IX). Die Reduktion kann unter Verwendung von Mischreduk­ tionsmitteln, hergestellt aus Reduktionsmitteln, wie Bo­ ran, Triethylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanobor­ hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie einem Ether oder Tetrahydrofuran, unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 2 ist ein Verfahren zum Erhalt des Amins der allgemeinen Formel (XXVI) durch Mannich-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV).
Verfahren 3 ist ein Verfahren zum Erhalt des quaternären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel (XVI) durch Umset­ zung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI) mit Methyliodid. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, un­ ter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 4 ist ein Verfahren zum Erhalt des Nitrils der allgemeinen Formel (XVII) durch Cyanierung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (X). Natriumcyanid und Kalium­ cyanid sind geeignete Cyanide für die Cyanierung der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (X). Bevorzugte Reaktionslösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Ace­ ton, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, N,N-Dime­ thylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 5 ist ein Verfahren zum Erhalt der Carbonsäure der allgemeinen Formel (XVIII) durch Hydrolyse der Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XVII). Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kann unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert werden. Wäßrige Lösungen von Chlorwasserstoff, Sulfonsäure, Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid und Lithiumhydroxid sind geeignete Säuren und Ba­ sen für die Hydrolyse. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, unter Erhitzen durch­ geführt.
Fünfte synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von 3-(3-Benzoyl- 2-methylazulen-1-yl)propionsäurederivaten.
Nachstehend wird die fünfte synthetische Methode erläu­ tert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben defi­ niert.
Verfahren 1 ist ein Verfahren zum Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) durch Umsetzung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (X) mit Dialkylmalonat. Natri­ ummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid sind geeignete Basen für diese Reaktion. Bevorzugte Reak­ tions-Lösungsmittel für die Verwendung bei dieser Reaktion sind beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, To­ luol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reak­ tion wird unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 2 ist ein Verfahren zum Erhalt von Dicarbonsäu­ ren der allgemeinen Formel (XXVII) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) unter basischen Bedingungen. Wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid und Lithiumhydroxid können für die Hydrolyse ver­ wendet werden. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Bevorzugte Re­ aktionstemperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Verfahren 3 ist ein Verfahren zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) durch Decarbonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII). Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lö­ sungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, unter Erhit­ zen durchgeführt.
Sechste synthetische Methode
Synthetische Methode für die Herstellung von 3-(3-Benzyl- 2-methylazulen-1-yl)propionsäurederivaten.
Nachstehend wird die sechste synthetische Methode erläu­ tert. In den Formeln sind R1, R2, R3 und R4 wie oben defi­ niert.
Verfahren 1 ist ein Verfahren zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) durch Umsetzung einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel (XVI) mit Dialkylmalonat. Na­ triummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid und Kaliumhy­ drid sind geeignete Basen für diese Reaktion. Bevorzugte Reaktions-Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Reaktion sind beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, To­ luol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reak­ tion wird unter Erhitzen durchgeführt.
Verfahren 2 ist ein Verfahren zum Erhalt von Dicarbonsäu­ ren der allgemeinen Formel (XXVIII) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) unter basischen Bedingungen. Wäßrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid und Lithiumhydroxid können für die Hydrolyse ver­ wendet werden. Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, durchgeführt. Bevorzugte Reak­ tionstemperaturen liegen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Verfahren 3 ist ein Verfahren zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) durch Decarbonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII). Die Reaktion wird in gegenüber der Reaktion inerten organischen Lö­ sungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, unter Erhit­ zen durchgeführt.
Siebte synthetische Methode
Nachstehend wird die siebte synthetische Methode erläu­ tert. In den Formeln sind R1, R2, R3, R4, R5 und Y wie oben definiert. Dieses Verfahren ist ein Verfahren zum Erhalt des Esters der allgemeinen Formel (XXIX) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (XXIV). Diese Reak­ tion wird in Gegenwart einer Base in gegenüber der Reak­ tion inerten organischen Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethyl­ formamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäure­ triamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform, bei Raumtemperatur oder Erhitzen durchge­ führt. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Triethylamin und Pyridin sind geeignete Basen für die Reaktion.
Die Reaktionsprodukte werden als freie Säuren oder pharma­ zeutisch annehmbare Alkaliadditionssalze isoliert und ge­ reinigt. Die pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditions­ salze werden auf übliche Art und Weise hergestellt. Die Reaktionsprodukte werden gereinigt, wobei Extraktions-, Einengungs-, Eindampfungs-, Kristallisations-, Filtra­ tions-, Umkristallisations- und/oder Chromatographiever­ fahren angewendet werden.
Bei Verwendung der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung für pharmazeutische Präpa­ rate können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmba­ ren inerten Trägern oder Verdünnungsmitteln (lösliche Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumphos­ phat), Bindemitteln (lösliche Stärke, Gummi akazia, Car­ boxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, kristalline Cellulose, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyridon), Schmiermitteln (Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calcium­ stearat, Talk), Sprengmitteln (Carboxymethylcellulose, Talk) oder pharmazeutischen Lösungsmitteln (Kochsalzlö­ sung) kombiniert werden. Sie können oral oder parenteral beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, äußeren Zubereitungsformen und injizierbaren Zu­ bereitungen verabreicht werden.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze in Dosierungen im Bereich von 50 mg bis 5 g pro Tag verab­ reicht, obgleich erforderlichenfalls Abweichungen je nach Gewicht und Zustand des Patienten auftreten können. Vor­ zugsweise werden 100 mg bis 500 mg pro Tag in Teildosen 1- bis 3mal täglich verabreicht. Nichteinschränkende Bei­ spiele für typische Dosierungen sind 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g.
Eine wichtige Eigenschaft der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, daß Entzündung und Schmerz bei einem Säuger durch die Verabreichung der wirksamen Dosis der Verbindun­ gen der allgemeinen Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze als entzündungshemmende Mittel behandelt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) stellt nützliche entzündungshemmende Mittel ohne die mit NSAID-Verbindungen assoziierten gastrointestinalen Reizungen dar. Auf ähnliche Weise ist zu erwarten, daß diese Verbin­ dungen keine Nierentoxizität besitzen.
Wie vorstehend ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen NSAID-Verbindungen ohne Magentoxizität. NSAID-Verbindungen verhindern die Produktion von PGs durch Hem­ mung von COX-1 und COX-2, die eine Cyclooxygenierung von Arachidonsäure zu PGG2 und eine Peroxidasereaktion von PGG2 zu PGH2 bewirken. Das COX-1-Enzym wird in normalen Geweben, wie dem Magen und den Nieren, exprimiert, während die COX-2-Isoform primär in entzündeten Zellen und Geweben aufge­ funden wird. Es scheint, daß selektive oder spezifische COX-2-Inhibitoren die entzündungshemmenden und analgeti­ schen Wirkungen zeigen, die die gewünschten therapeuti­ schen Wirkungen von NSAID-Verbindungen sind, ohne Neben­ wirkungen, wie gastrointestinale Reizung und Suppression der Nierenfunktion. Ferner wird erwartet, daß sich die er­ findungsgemäßen Verbindungen zur Krebstherapie eignen. Insbesondere wird angenommen, daß diese Verbindungen wie andere Inhibitoren der PG-Biosynthese, die Metastasierung von gutartigen oder teilweise transformierte Colon-Polypen (Acta Histochemica, Ergänzungsband, 29, 195, 1990) hemmen. Ferner verringern COX-2-Inhibitoren das Risiko von Colo- Rektalkarzinom, und es wird berichtet, daß COX-2 bei Apop­ tose in hohem Maße exprimiert wird. Aus diesen Befunden wird erwartet, daß COX-2-Inhibitoren für die Krebs- und Apoptosetherapie verwendet werden können (Cell, 83, 345, 1995).
Pharmakologische Experimente
Hemmwirkung der Verbindungen auf COX-1 und COX-2.
Die Hemmwirkung der Verbindungen auf COX-1 und COX-2 wur­ den gemäß dem Verfahren von Needleman (J. Biol. Chem., 254, 9772, 1979) bestimmt. Eine Einheit COX-1-Enzym aus Samenbläschen von Schafen oder COX-2-Enzym aus Schafpla­ zenta, suspendiert mit 100 mM Tris-HCl-Puffer (pH 8,0, 500 µl) mit 1 µM Hämatin als Cofaktor, wurde mit der Verbin­ dung und 1 mM Arachidonsäure bei 37°C 10 min inkubiert. Die Reaktion wurde mit 2,5 mM Indomethacin gestoppt, und die Mengen an PGE2 in dem Reaktionsgemisch wurden unter Verwendung des PGE2-EIA-Systems gemessen. Der IC50-Wert (die Konzentrationen, die PGE2-Produktion um 50% hemmten) wurde berechnet und ist in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Abschätzung der entzündungshemmenden Wirkung
Carageen-induziertes Rattenpfotenödem (Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y., 544, 114 (1962)).
Man ließ männliche Sprague-Dawley-Ratten (150 bis 200 g) 18 h vor ihrem Einsatz fasten und verabreichte ihnen oral entweder einen Träger (0,5% Methylcellulose in destillier­ tem Wasser, 5 ml/kg) oder eine erfindungsgemäße Verbin­ dung. Dreißig Minuten später wurden 100 µl 1% λ-Carrageen- Lösung subkutan in die rechte hintere Pfote injiziert, und das Pfotenvolumen wurde unter Verwendung eines Plethysmo­ meters (Ugo-Basile) gemessen. Die Schwellung wurde im Ver­ gleich mit dem Pfotenvolumen vor der Carrageeninjektion bewertet.
Die orale Verabreichung der Verbindung 18 in einer Dosis von 2,8 mg/kg hemmte das Carrageen-induzierte Pfotenödem um 40%.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1 3-Benzoyl-2-methylazulen-1-carbonsäure (Ver­ bindung 1) (a) Methyl-3-benzoyl-2-methylazulen-1-carboxylat
Zu einer Lösung von Methyl-2-methylazulen-1-carboxylat (4,0 g) in CH2Cl2 (50,0 ml) wurde AlCl3 (5,3 g) bei 0°C ge­ geben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann wurde Benzoylchlorid (4,6 g) bei der gleichen Temperatur zugesetzt, und das Re­ aktionsgemisch wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Ge­ misch wurde in Eiswasser eingegossen und mit Et2O extra­ hiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (AcOEt/n-Hexan, 1 : 5) gereinigt, wodurch die Titelverbin­ dung (5,8 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 104 bis 106°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,63 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,45 (2H, t), 7,51 (1H, t), 7,58 (1H, t), 7,67 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,79 (1H, t), 8,59 (1H, d), 9,63 (1H, d).
(b) 3-Benzoyl-2-methylazulen-1-carbonsäure (Verbindung 1)
Zu einer Lösung von Methyl-3-benzoyl-2-methylazulen-1-car­ boxylat (5,8 g) in MeOH (50,0 ml) wurde 10%ige wäßrige NaOH-Lösung (25,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die wäßrige Schicht mit Et2O gewa­ schen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 2 eingestellt. Dann wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus MeOH umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (4,86 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 190 bis 192°C, erhalten wurde;
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,25 (3H, s), 7,53 (2H, t), 7,63-7,70 (4H, m), 7,83 (1H, t), 8,00 (1H, t), 8,47 (1H, d), 9,63 (1H, d), 12,77 (1H, s)
Beispiel 2 (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 18) (a) 1-Benzoyl-2-methylazulen
Zu einer Suspension von 3-Benzoyl-2-methylazulen-1-carbon­ säure (0,50 g) in Benzol (15,0 ml) wurde p-Toluolsulfon­ säuremonohydrat (0,01 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Et2O verdünnt, mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (EtOAc/n-Hexan, 1 : 5) gereinigt, wodurch die Titelverbin­ dung (0,40 g) in Form eines violetten Öls erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,45 (3H, s), 7,19 (1H, s), 7,3 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,43-7,53 (2H, m), 7,56 (1H, t), 7,64 (1H, t), 7,47-7,76 (2H, m), 8,31 (1H, d), 8,57 (1H, d).
(b) 1-(3-Benzoyl-2-methyl)methylazulentrimethylammonium­ iodid
Ein Gemisch aus Paraformaldehyd (0,17 g), N,N,N',N'-Tetra­ methyldiaminomethan (0,92 g) und Essigsäure (17,0 ml) wurde 20 min lang auf 80°C erhitzt und gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-Benzoyl-2-methylazulen (2,0 g) in CH2Cl2 (34,0 ml) bei 0°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit 10%iger wäßriger NaOH-Lösung auf 10 eingestellt, und es wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Wasser und Koch­ salzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Methyliodid (10,0 ml) wurde zu der Lösung des Rohprodukts in EtOH (20,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die Kri­ stalle durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelver­ bindung (3,32 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 132 bis 133°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,64 (3H, s), 3,50 (9H, s), 5,18 (1H, bs), 5,89 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,71 (2H, d), 7,80 (1H, t), 7,84 (1H, t), 8,47 (1H, d), 9,74 (1H, d).
(c) 3-Benzoyl-2-methyl-1-cyanomethylazulen
Zu einer Suspension von 1-(3-Benzoyl-2-methyl)methylazu­ lentrimethylammoniumiodid (1,0 g) in EtOH (20,0 ml) wurde KCN (0,25 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Die kombinier­ ten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung ge­ waschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohpro­ dukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (Et2O/n-Hexan, 3 : 2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,31 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 82 bis 83°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,50 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,37 (1H, t), 7,45-7,52 (3H, m), 7,59 (1H, t), 7,71-7,77 (3H, m), 8,35 (1H, d), 8,55 (1H, d).
(d) (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 18)
Zu einer Suspension von 3-Benzoyl-2-methyl-1-cyanomethyl­ azulen (0,29 g) in EtOH (10,0 ml) wurde 20%ige wäßrige KOH-Lösung (5,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wur­ de 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lö­ sungsmittels wurde die wäßrige Schicht mit Et2O gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 2 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (EtOAc/MeOH, 20 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,21 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 110 bis 112°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,45 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,29 (1H, t), 7,37-7,46 (3H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,56 (1H, t), 7,73-7,75 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,51 (1H, d), 10,63 (1H, bs).
Beispiel 3 (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 18) (a) 1-Acetyl-3-benzoyl-2-methylazulen
Zu einer Lösung aus 1-Acetyl-2-methylazulen (5,87 g) in CH2Cl2 (80,0 ml) wurde AlCl3 (8,44 g) bei 0°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei der gleichen Tempe­ ratur gerührt. Benzoylchlorid (7,39 ml) wurde bei der gleichen Temperatur zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser eingegos­ sen und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde umkristalli­ siert (n-Hexan/EtOAc), wodurch die Titelverbindung (8,44 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 122 bis 123°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,65 (3H, s), 2,74 (3H, s), 7,45-7,57 (3H, m), 7,59 (1H, t), 7,65 (1H, t), 7,78-7,83 (3H, m), 8,50 (1H, d), 9,44 (1H, d).
(b) (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 18)
Zu einer Lösung von 1-Acetyl-3-benzoyl-2-methylazulen (0,50 g) in Pyridin (3,0 ml) wurde Schwefel (0,17 g) und Morpholin (0,45 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis­ wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit 10%iger wäßriger HCl und Koch­ salzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Zu dem Rohprodukt wurde 20%ige wäßrige KOH-Lösung (10,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Et2O gewaschen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 10 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombi­ nierten EtOAc-Extrakte wurden mit 10%iger wäßriger HCl und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (EtOAc/MeOH, 50 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,069 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 110 bis 112°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,45 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,29 (1H, t), 7,37-7,46 (3H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,65 (1H, t), 7,73-7,75 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,51 (1H, d), 10,63 (1H, bs).
Beispiel 4 (3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Ver­ bindung 35) (a) 1-Benzyl-2-methylazulen
Zu einer Lösung aus 3-Benzyl-2-methylazulen (0,58 g) in Et2O (10,0 ml)/Diglyme (20,0 ml) wurde ein BF3-Et2O-Komplex (1,76 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,88 g) bei 0°C ge­ geben, und das Reaktionsgemisch wurde 9 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 10%ige wäßrige HCl eingegos­ sen, und es wurde mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 ge­ trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulen­ chromatographie (Et2O/n-Hexan, 1 : 5) gereinigt, wo­ durch die Titelverbindung (0,50 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 67 bis 68°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,51 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,04-7,13 (5H, m), 7,18-7,22 (3H, m), 7,45 (1H, t), 8,15 (1H, d), 8,16 (1H, d).
(b) 1-(3-Benzyl-2-methyl)methylazulentrimethylammonium­ iodid
Ein Gemisch aus Paraformaldehyd (0,05 g), N,N,N',N'-Tetra­ methyldiaminomethan (0,25 g) und Essigsäure (4,6 ml) wurde 20 min lang unter Rühren auf 80°C erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 1-Benzyl-2-methylazulen (0,51 g) in CH2Cl2 (18,0 ml) bei 0°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reakti­ onsgemisches wurde mit 10%iger wäßriger NaOH-Lösung auf 10 eingestellt, und es wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombi­ nierten CH2Cl2-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlö­ sung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Methyliodid (5,0 ml) wurde zu der Lösung des Rohprodukts in EtOH (10,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die Kri­ stalle durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelver­ bindung (0,90 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 174 bis 175°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,58 (3H, s), 3,04 (9H, s), 4,44 (2H, s), 4,90-5,08 (2H, m), 7,08 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,22 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,42 (1H, t), 7,76 (1H, t), 8,50 (1H, d), 9,67 (1H, d).
(c) 3-Benzyl-2-methyl-1-cyanomethylazulen
Zu einer Suspension von 1-(3-Benzyl-2-methyl)methylazulen­ trimethylammoniumiodid (0,85 g) in EtOH (10,0 ml) wurde KCN (0,26 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Et2O extrahiert. Die kombinier­ ten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung ge­ waschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohpro­ dukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (Et2O/n-Hexan, 3 : 4) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,47 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 93 bis 94°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,53 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,42 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,13-7,24 (5H, m), 7,56 (1H, t), 8,17 (1H, d), 8,24 (1H, d).
(d) (3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)essigsäure (Verbindung 35)
Zu einer Suspension von 3-Benzyl-2-methyl-1-cyanomethyl­ azulen (0,44 g) in EtOH (10,0 ml) wurde 20%ige wäßrige KOH-Lösung (5,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wur­ de 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lö­ sungsmittels wurde die wäßrige Schicht mit Et2O gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 2 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und einge­ engt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (EtOAc/n-Hexan, 3 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbin­ dung (0,27 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 142 bis 143°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,48 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,41 (2H, s), 7,04-7,22 (7H, m), 7,48 (1H, t), 8,18 (1H, d), 8,19 (1H, d), 10,98 (1H, bs).
Beispiel 5 3-(3-Benzoyl-2-methyl-1-yl)propionsäure (Ver­ bindung 38) (a) Dimethyl-2-(3-benzoyl-2-methylazulen-1-yl)ethylmalonat
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,54 g) in THF (30,0 ml) wurde eine Lösung von Dimethylmalonat (1,78 g) in THF (10,0 ml) bei 0°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt. Dann wurden HMPA (40,0 ml) und 1-(3-Benzoyl-2-methyl)methylazulentrimethylammoniumiodid (2,0 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gesät­ tigten wäßrigen NH4Cl-Lösung gegeben, und es wurde mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Was­ ser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromato­ graphie (EtOAc/MeOH, 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titelver­ bindung (1,42 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 63 bis 64°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,43 (3H, s), 3,66 (6H, s), 3,67-3,76 (3H, m), 7,26 (1H, t), 7,35 (1H, t), 7,43-7,46 (2H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 7,66 (1H, t), 7,71-7,73 (2H, m), 8,39 (1H, d), 8,47 (1H, d).
(b) 3-(3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)propionsäure (Verbin­ dung 38)
Zu einer Suspension von Dimethyl-2-(3-benzoyl-2-methylazu­ len-1-yl)ethylmalonat (1,2 g) in MeOH (20,0 ml) wurde 10%ige wäßrige NaOH-Lösung (20,0 ml) gegeben, und das Re­ aktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die wäßrige Schicht mit Et2O gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 2 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wur­ den mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 ge­ trocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Toluol (50,0 ml) suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulen­ chromatographie (EtOAc/n-Hexan, 3 : 1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,73 g) in Form von violetten Kri­ stallen, Fp. 140 bis 141°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,45 (3H, s), 2,67 (2H, t), 3,38 (2H, t), 7,23-7,27 (1H, m), 7,38 (1H, t), 7,43-7,47 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,53-7,64 (1H, m), 7,73-7,75 (2H, m), 8,36 (1H, d), 8,46 (1H, d), 10,46 (1H, bs).
Beispiel 6 3-(3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)propionsäure (Verbindung 56) (a) Dimethyl-3-(3-benzyl-2-methylazulenl-1-yl)ethylmalo­ nat
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,31 g) in THF (20,0 ml) wurde eine Lösung von Dimethylmalonat (1,04 g) in THF (10,0 ml) bei 0°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt. Dann wurden HMPA (20,0 ml) und 1-(3-Benzyl-2-methyl)methylazulentrimethylammoniumiodid (1,13 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gesättigten wäßrigen NH4Cl-Lösung gegeben und mit Et2O extrahiert. Die kombinierten Et2O-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchro­ matographie (Et2O/MeOH, 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titel­ verbindung (0,99 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 87 bis 88°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,44 (3H, s), 3,61 (6H, s), 3,71-3,81 (3H, m), 4,40 (2H, s), 7,26 (1H, t), 7,00-7,21 (7H, m), 7,46 (1H, t), 8,13 (1H, d), 8,19 (1H, d).
(b) 3-(3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)propionsäure (Verbin­ dung 56)
Zu einer Suspension von Dimethyl-2-(3-benzyl-2-methylazu­ len-1-yl)ethylmalonat (0,99 g) in MeOH (20,0 ml) wurde eine 10%ige wäßrige NaOH-Lösung (10,0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die wäßrige Schicht mit Et2O gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde mit 10%iger wäßriger HCl auf 2 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wur­ den mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 ge­ trocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Toluol (30,0 ml) suspendiert, und diese Suspension wurde 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromato­ graphie (EtOAc/n-Hexan, 3 : 1) gereinigt, wodurch die Titel­ verbindung (0,60 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 161 bis 162°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,47 (3H, s), 2,64 (2H, t), 3,40 (2H, t), 4,42 (2H, s), 7,00-7,14 (5H, m), 7,20 (1H, t), 7,46 (1H, t), 8,18 (1H, d), 8,14 (1H, d), 11,06 (1H, bs).
Beispiel 7 Ethyl-(3-benzoyl-2-methylazulen-1-yl)acetat (Verbindung 66)
Zu einer Lösung von (3-Benzoyl-2-methylazulen-1-yl)essig­ säure (0,40 g) in N,N-Dimethylacetamid (20,0 ml) wurden NaHCO3 (0,33 g) und Ethyliodid (0,3 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang gerührt. Das Gemisch wur­ de in Eiswasser eingegossen, und es wurde mit EtOAc extra­ hiert. Die kombinierten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromato­ graphie (EtOAc/n-Hexan, 1 : 2) gereinigt, wodurch die Titel­ verbindung (0,35 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 65 bis 66°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ 1,23 (3H, t), 2,46 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,13 (2H, q), 7,29 (1H, t), 7,38-7,47 (3H, m), 7,56 (1H, t), 7,65 (1H, t), 7,76 (2H, d), 8,41 (1H, d), 8,53 (1H, d).
Beispiel 8 (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(3-ben­ zoyl-2-methylazulen-1-yl)acetat (Verbindung 71)
Zu einer Lösung von (3-Benzyl-2-methylazulen-1-yl)essig­ säure (0,40 g) in N,N-Dimethylacetamid (10,0 ml) wurden NaHCO3 (0,17 g) und 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2- on (0,29 g) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser ein­ gegossen, und danach wurde mit EtOAc extrahiert. Die kom­ binierten EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlö­ sung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (EtOAc/n-Hexan, 3 : 4) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,40 g) in Form von violetten Kristallen, Fp. 121 bis 123°C, erhalten wurde;
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,11 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,83 (2H, s), 7,32 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,40-7,48 (2H, m), 7,56 (1H, t), 7,68 (1H, t), 7,68-7,76 (2H, in), 8,36 (1H, d), 8,53 (1H, d).
Die Schmelzpunkte der Verbindungen 1 bis 75 sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Tabelle 3
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze selek­ tive COX-2-Hemmer sind, die eine ausgezeichnete entzün­ dungshemmende, analgetische, antipyretische und antiar­ thritische Aktivität besitzen. Die Verbindungen sind da­ her als entzündungshemmende Mittel ohne das Auftreten von Nebenwirkungen, wie gastrointestinalen Reizungen, geeig­ net.

Claims (12)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin: R1 für einen substituierten oder unsubstituier­ ten Benzolring oder einen heteroaromatischen Ring steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig­ alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe steht; R5 für ein Wasser­ stoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine (5-Me­ thyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht;
und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze davon.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin: R1 für einen Benzolring, Furanring oder Thio­ phenring, der gegebenenfalls in geeigneter Position mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einer Me­ thylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, einem Chloratom oder einem Bromatom, substituiert ist; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht; R5 für ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe oder eine (5-Me­ thyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze davon.
3. Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin: R1 für einen Benzolring, einen Furanring oder Thiophenring, der gegebenenfalls in geeigneter Posi­ tion mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einer Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, einem Chloratom oder einem Bromatom, substituiert ist; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht; R5 für ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe oder eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoff­ atom steht;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze davon.
4. Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin: R1 für einen Benzolring, einen Furanring oder einen Thiophenring, der gegebenenfalls in geeigneter Position mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus einer Methylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxy­ gruppe, einem Chloratom oder einem Bromatom, substitu­ iert ist; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Isopro­ pylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom, eine Me­ thylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy­ gruppe steht; R5 für ein Wasserstoffatom, eine Ethyl­ gruppe oder eine (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)me­ thylgruppe steht; und X für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht;
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (VIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (V):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
R1-COCl (VI)
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
zu erhalten, und daß man dann die Verbindung der allgemei­ nen Formel (VII) hydrolysiert, um eine Verbindung der all­ gemeinen Formel (VIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Car­ bonsäure der allgemeinen Formel (VIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, decarbonyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, daß man sodann die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) einer Mannichreaktion und einer quaternären Re­ aktion unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (X):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, daß man sodann die Verbindung der allgemeinen Formel (X) durch Cyanierung um ein Kohlenstoffatom vergrö­ ßert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, und daß man schließlich die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
R1-COCl (VI)
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, daß man sodann die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) durch eine Willgerodt-Kindler-Reaktion in das Thiomorpholid umwandelt, und daß man hierauf das erhaltene Thiomorpholid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, hydrolysiert.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XVIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (IX):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, daß man sodann die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) einer Mannichreaktion und einer quaternären Re­ aktion unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (XVI):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) durch Cyanierung um ein Kohlenstoffatom vergrößert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII):
worin: R1, R2, R3 und R wie in Anspruch 1 defi­ niert sind,
herzustellen, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) hydrolysiert, um eine Verbindung der allge­ meinen Formel (XVIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XX):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit einem Malonsäureester umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX)
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) einer Hydrolyse und Decarbonylierung unter­ wirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (XXII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (XVI):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit einem Malonsäureester umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
herzustellen, und daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) einer Hydrolyse und Decarbonylierung unter­ wirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge­ meinen Formel (I)
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (XXIII):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV):
R5-Y (XXIV)
worin: R5 für eine Niedrigalkylgruppe oder die (5-Me­ thyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und Y ein Halogenatom bedeutet;
alkyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin: R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, herzustellen.
12. Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung zur Behand­ lung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Ver­ bindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
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