JPH10182546A - アズレン誘導体およびその製造方法並びにそれを含有する薬剤 - Google Patents

アズレン誘導体およびその製造方法並びにそれを含有する薬剤

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JPH10182546A
JPH10182546A JP8345210A JP34521096A JPH10182546A JP H10182546 A JPH10182546 A JP H10182546A JP 8345210 A JP8345210 A JP 8345210A JP 34521096 A JP34521096 A JP 34521096A JP H10182546 A JPH10182546 A JP H10182546A
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Takeshi Tomiyama
剛 冨山
Itaru Tomiyama
格 冨山
Masayuki Yokota
昌幸 横田
Satoko Uchibori
聡子 内堀
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Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有
し、かつ消化管障害等の副作用が少ない化合物及びこれ
を含む薬剤を提供する。 【構成】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有してもよいベンゼン環又は複
素環、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3は水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ4は水素原子又は低級アルコ
キシ基、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基又は（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチル基、Ｘは水素原子又は酸素原子、ｎは０から２の
整数を示す。）で表されるアズレン誘導体又はその医薬
上許容されるアルカリ付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症作用、鎮痛
作用などを有する新規なアズレン誘導体およびその医薬
上許容されるアルカリ付加塩に関する。さらに本発明
は、該アズレン誘導の製造方法、またそれを含有する医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】炎症と
は、発赤、発熱、腫脹および疼痛を特徴とする疾病の過
程である。関節炎は、炎症性疾患の中でも最も頻繁に生
起する慢性で苛酷な疾患である。外傷および感染症もま
た炎症に含まれる。従来、それらの治療には、アスピリ
ン、インドメタシン等を代表とする多くの非ステロイド
性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が供されている。これらのＮ
ＳＡＩＤの主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ（Ｃ
ＯＸ）の阻害作用に基づくプロスタグランジン（ＰＧ）
の生合成阻害作用である。一方、臨床での消化管障害お
よび腎障害等の副作用もまたＣＯＸの阻害作用によるも
のであり、抗炎症作用の発現と副作用の発現は、表裏一
体の関係にあるといえる。
【０００３】近年、このＣＯＸのアイソザイムとしてＣ
ＯＸ−２（従来型は、ＣＯＸ−１とされた）が見い出さ
れた。ＣＯＸ−１は、構成酵素であるのに対し、ＣＯＸ
−２は、誘導型の酵素であり、炎症の発生により特異的
に炎症部位に誘導される酵素である。よって、ＣＯＸ−
２を選択的に阻害する薬剤は、副作用の少ないＮＳＡＩ
Ｄとなる可能性が示唆されている（炎症と免疫，3（199
5）：Nature，367，第215頁（1994））。現在、選択的
或いは特異的なＣＯＸ−２阻害作用を有する化合物とし
て、例えば、次に示す化合物が提案されている。 （１）特開昭５８−１５９４８９号公報
【０００４】
【化２９】
【０００５】（２）特開平２−３００１２２号公報
【０００６】
【化３０】
【０００７】（３）ＷＯ−９５／１５３１８
【０００８】
【化３１】
【０００９】（４）米国特許第５５１０３６８
【００１０】
【化３２】
【００１１】従来のこの種の薬剤は、その治療に必要な
使用量と副作用特に潰瘍誘発の副作用を発現する使用量
との間に大きな差がなく、十分に満足できるものはなか
った。そのため、副作用の少ない、安全性の高いＮＳＡ
ＩＤの開発が望まれている。本発明は、この副作用の少
ない、安全性の高いＮＳＡＩＤを提供することを目的と
する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記の事情に鑑み、本発
明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）の化合
物又はその塩が、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有し、極
めて優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、更
に、消化管障害等の副作用が極めて少ないことを見い出
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化３３】
【００１４】（式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいベ
ンゼン環又は複素環、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ3は水素原子又は分岐してもよい低級アルキル
基、Ｒ4は水素原子又は低級アルコキシ基、Ｒ5は水素原
子、低級アルキル基又は（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、Ｘは水素
原子又は酸素原子、を示す。）で表されるアズレン誘導
体又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩である。
【００１５】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義に
おいて、特に断らない限り、「低級」なる言葉は、分岐
枝を有することのある炭素数１〜５を意味する。一般式
（Ｉ）のＲ1は、置換基を有してもよいベンゼン環もし
くは複素環である。ベンゼン環上の置換基としては、例
えば低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基）、ハロゲン化されてもよい
低級アルキル基（トリフルオロメチル基）、低級アルコ
キシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、
ブトキシ基、ペンチルオキシ基）、ハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素）等が挙げられ、この置換基は、１個或
いは２個有している。２個の置換基の場合は、同一或い
は相異なってもよい。また、複素環としては、フラン環
とチオフェン環が挙げられる。
【００１６】Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基（メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基）などが挙げられる。Ｒ3は、水素原子又は低級アル
キル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基）などが挙げられる。Ｒ4
は、水素原子又は低級アルコキシ基（メトキシ基、エト
キシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基）などが挙げられる。Ｒ5は、水素原子、低級アル
キル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基）又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチル基などが挙げられる。
Ｘは、酸素原子又は水素原子である。ｎは０から２の整
数である。そして、請求項２記載の発明はｎが０の場合
の好ましい化合物であり、請求項３記載の発明はｎが１
の場合の好ましい化合物であり、請求項４記載の発明は
ｎが２の場合の好ましい化合物である。
【００１７】「医薬上許容される塩」の語は、本発明化
合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的又
はその他の面においても不都合ではない本発明化合物で
ある。塩は、無機および有機塩基から誘導してもよい。
塩基付加塩は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、アンモニアなどの無機塩基から誘導してもよい。有
機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールア
ミン、ピリジン、リジン、アルギニン、ピペリジンなど
の第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する
置換アミンを含む置換アミン、並びに環状アミンから形
成されるそれらが挙げられる。本発明の化合物は、より
具体的には次式の一般式（II）〜（IV）で表わされるア
ズレン誘導体又はその医薬上許容されるアルカリ付加塩
である。
【００１８】
【化３４】
【００１９】
【化３５】
【００２０】
【化３６】
【００２１】（但し、各式中、Ｒ1はメチル基、トリフ
ルオロメチル基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子から
選ばれた置換基を１個もしくは２個有してもよいベンゼ
ン環、フラン環又はチオフェン環、Ｒ2は水素原子又は
イソプロピル基、Ｒ3は水素原子、メチル基、エチル基
又はイソプロピル基、Ｒ4は水素原子又はメトキシ基、
Ｒ5は、水素原子、エチル基又は（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、Ｘ
は水素原子又は酸素原子を示す。）
【００２２】上記一般式（Ｉ）で示される化合物を具体
的に以下に例示する。 （１）３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−カル
ボン酸（化合物１） （２）３−ベンゾイル−６−イソプロピル−２−メチル
アズレン−１−カルボン酸（化合物２） （３）３−（２−クロロベンゾイル）−２−メチルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物３） （４）３−（３−クロロベンゾイル）−２−メチルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物４） （５）３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物５） （６）３−（４−クロロベンゾイル）−６−イソプロピ
ル−２−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物６） （７）３−（３−ブロモベンゾイル）−２−メチルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物７）
【００２３】（８）３−（４−ブロモベンゾイル）−２
−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物８） （９）３−（４−ブロモベンゾイル）−６−イソプロピ
ル−２−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物９） （１０）３−（３−メチルベンゾイル）−２−メチルア
ズレン−１−カルボン酸（化合物１０） （１１）３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチルア
ズレン−１−カルボン酸（化合物１１） （１２）３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−カルボン酸（化合物１２） （１３）２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）アズレン−１−カルボン酸（化合物１３） （１４）３−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）
−２−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物１４）
【００２４】（１５）３−（３、５−ジクロロベンゾイ
ル）−２−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物１
５） （１６）３−（２−フロイル）−２−メチルアズレン−
１−カルボン酸（化合物１６） （１７）２−メチル−３−（２−テノイル）アズレン−
１−カルボン酸（化合物１７） （１８）（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−
イル）酢酸（化合物１８） （１９）（３−ベンゾイル−６−イソプロピル−２−メ
チルアズレン−１−イル）酢酸（化合物１９） （２０）［３−（２−クロロベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２０） （２１）［３−（３−クロロベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２１）
【００２５】（２２）［３−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物２２） （２３）［３−（４−クロロベンゾイル）−６−イソプ
ロピル−２−メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物
２３） （２４）［３−（３−ブロモベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２４） （２５）［３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２５） （２６）［３−（４−ブロモベンゾイル）−６−イソプ
ロピル−２−メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物
２６） （２７）［３−（３−メチルベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２７） （２８）［３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（化合物２８）
【００２６】（２９）［３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物２
９） （３０）［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル
ベンゾイル）アズレン−１−イル］酢酸（化合物３０） （３１）［３−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物３
１） （３２）［３−（３、５−ジクロロベンゾイル）−２−
メチルアズレン−１−イル］酢酸（化合物３２） （３３）［３−（２−フロイル）−２−メチルアズレン
−１−イル］酢酸（化合物３３） （３４）［２−メチル−３−（２−テノイル）アズレン
−１−イル］酢酸（化合物３４） （３５）（３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イ
ル）酢酸（化合物３５）
【００２７】（３６）（３−ベンジル−６−イソプロピ
ル−２−メチルアズレン−１−イル）酢酸（化合物３
６） （３７）［３−（４−クロロベンジル）−２−メチルア
ズレン−１−イル］酢酸（化合物３７） （３８）３−（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−
１−イル）プロピオン酸（化合物３８） （３９）３−（３−ベンゾイル−６−イソプロピル−２
−メチルアズレン−１−イル）プロピオン酸（化合物３
９） （４０）３−［３−（２−クロロベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４０） （４１）３−［３−（３−クロロベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４１） （４２）３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４２）
【００２８】（４３）３−［３−（４−クロロベンゾイ
ル）−６−イソプロピル−２−メチルアズレン−１−イ
ル］プロピオン酸（化合物４３） （４４）３−［３−（２−ブロモベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４４） （４５）３−［３−（３−ブロモベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４５） （４６）３−［３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４６） （４７）３−［３−（４−ブロモベンゾイル）−６−イ
ソプロピル−２−メチルアズレン−１−イル］プロピオ
ン酸（化合物４７） （４８）３−［３−（３−メチルベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４８） （４９）３−［３−（４−メチルベンゾイル）−２−メ
チルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物４９）
【００２９】（５０）３−［３−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチルアズレン−１−イル］プロピオン酸
（化合物５０） （５１）３−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメ
チルベンゾイル）アズレン−１−イル］プロピオン酸
（化合物５１） （５２）３−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチルアズレン−１−イル］プロピオン酸
（化合物５２） （５３）３−［３−（３、５−ジクロロベンゾイル）−
２−メチルアズレン−１−イル］プロピオン酸（化合物
５３） （５４）３−［３−（２−フロイル）−２−メチルアズ
レン−１−イル］プロピオン酸（化合物５４） （５５）３−［２−メチル−３−（２−テノイル）アズ
レン−１−イル］プロピオン酸（化合物５５） （５６）３−［３−ベンジル−２−メチルアズレン−１
−イル］プロピオン酸（化合物５６）
【００３０】（５７）３−［３−（４−クロロベンジ
ル）−２−メチルアズレン−１−イル］プロピオン酸
（化合物５７） （５８）３−ベンゾイルアズレン−１−カルボン酸（化
合物５８） （５９）（３−ベンゾイルアズレン−１−イル）酢酸
（化合物５９） （６０）３−ベンゾイル−２−エチルアズレン−１−カ
ルボン酸（化合物６０） （６１）（３−ベンゾイル−２−エチルアズレン−１−
イル）酢酸（化合物６１） （６２）３−ベンゾイル−２−イソプロピルアズレン−
１−カルボン酸（化合物６２） （６３）（３−ベンゾイル−２−イソプロピルアズレン
−１−イル）酢酸（化合物６３）
【００３１】（６４）３−ベンゾイル−４−メトキシ−
２−メチルアズレン−１−カルボン酸（化合物６４） （６５）（３−ベンゾイル−４−メトキシ−２−メチル
アズレン−１−イル）酢酸（化合物６５） （６６）（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−
イル）酢酸エチルエステル（化合物６６） （６７）［３−（２−クロロベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル）酢酸エチルエステル（化合物６
７） （６８）［３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル）酢酸エチルエステル（化合物６
８） （６９）［３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル）酢酸エチルエステル（化合物６
９） （７０）［２−メチル−３−（２−テノイル）アズレン
−１−イル）酢酸エチルエステル（化合物７０）
【００３２】（７１）（３−ベンゾイル−２−メチルア
ズレン−１−イル）酢酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（化
合物７１） （７２）［３−（２−クロロベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（化
合物７２） （７３）［３−（４−メチルベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（化
合物７３） （７４）［３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル
アズレン−１−イル］酢酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル（化
合物７４） （７５）［２−メチル−３−（２−テノイル）アズレン
−１−イル］酢酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチルエステル（化合物７
５） 上記（１）、（２）〜（７５）の化合物は、以下におい
て、それぞれ化合物１、化合物２〜化合物７５として引
用する。
【００３３】本発明の化合物は、種々の合成法を用いて
製造できる。以下にその代表的製法を示す。 〔第１製法〕３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１
−カルボン酸誘導体の製法。
【００３４】
【化３７】
【００３５】第１製法について説明する。式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。また、出発原
料である２−アルキルアズレン−１−カルボン酸メチル
エステル（Ｖ）は、公知の方法で得ることが出来る（例
えば、Tetrahedron Letters，第4275頁（1971））。第
１工程は、一般式（Ｖ）で示される化合物のフリーデル
・クラフツ反応により一般式（VII）で示される化合物
を得る工程である。アシル化剤は、一般式(VI)で示され
るカルボン酸クロライドであり、使用するルイス酸は、
塩化アルミニウム、四塩化すず、四塩化チタン、三フッ
化ホウ素などが使用出来る。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばジクロロメタン、１，１，２，２−テトラク
ロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなどの有機溶
媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。第２工程
は、一般式（VII）で示される化合物のアルカリ条件下
でのエステルの加水分解により一般式（VIII）で示され
るカルボン酸を得る工程である。アルカリに水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用
い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが好まし
い。
【００３６】〔第２製法〕（３−ベンゾイル−２−メチ
ルアズレン−１−イル）酢酸誘導体の製法（その１）。
【００３７】
【化３８】
【００３８】第２製法について説明する。なお、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。第１工程
は、一般式（VIII）で示される化合物のカルボキシル基
を脱炭酸することにより一般式（IX）で示される化合物
を得る工程である。この反応に使用される酸は、硫酸、
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、りん酸等が挙
げられる。反応溶媒は、反応に不活性なベンゼン、トル
エンなどの有機溶媒中、加熱下で行うのが好ましい。第
２工程は、一般式（IX）で示される化合物のマンニッヒ
反応により一般式（XXV）で示されるアミン化合物を得
る工程である。第３工程は、一般式（XXV）で示される
化合物とヨウ化メチルとの反応により一般式（Ｘ）で示
される４級アンモニウム塩を得る工程である。反応は、
反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン等の有機溶媒中、氷冷から室温で行うのが
好ましい。
【００３９】第４工程は、一般式（Ｘ）で示される化合
物のシアノ化により一般式（XI）で示されるシアノ化合
物を得る工程である。反応に使用される青酸塩は、青酸
ナトリウム、青酸カリウム等が挙げられる。反応は、反
応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の有機溶媒中、加熱下で行うのが好まし
い。第５工程は、一般式（XI）で示される化合物の加水
分解により一般式（XII）で示されるカルボン酸を得る
工程である。反応は、酸性或いはアルカリ性の条件下で
行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸な
どが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機
溶媒中、加温下で行うのが好ましい。
【００４０】〔第３製法〕 （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸誘導体の製法（その２）。
【００４１】
【化３９】
【００４２】第３製法について説明する。式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。また、出発原
料である１−アセチル−２−アルキルアズレン（XIII）
は、公知の方法で得ることが出来る（例えば、Tetrahed
ron Letters，第4275頁（1971））。第１工程は、一般
式（XIII）で示される化合物のフリーデル・クラフツ反
応により一般式（XIV）で示される化合物を得る工程で
ある。アシル化剤は、一般式(VI)で示されるカルボン酸
クロライドであり、使用するルイス酸は、塩化アルミニ
ウム、四塩化すず、四塩化チタン、三フッ化ホウ素など
が使用出来る。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばジ
クロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、
二硫化炭素、ニトロベンゼンなどの有機溶媒中、室温か
ら加温下で行うのが好ましい。
【００４３】第２工程は、一般式（XIV）で示される化
合物のウィルゲロット・キンドラー反応と結果生じたチ
オアミドの加水分解により一般式（XII）で示されるカ
ルボン酸を得る工程である。ウィルゲロット・キンドラ
ー反応は、硫黄とジメチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン等の２級アミンを無溶媒或いはピリジン、ジオキサ
ン等の反応に不活性な有機溶媒中加温下で行うのが好ま
しい。ウィルゲロット・キンドラー反応により得られる
チオアミドの加水分解は、酸性或いはアルカリ性の条件
下で行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫
酸などが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。
【００４４】〔第４製法〕 （３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イル）酢酸
誘導体の製法。
【００４５】
【化４０】
【００４６】第４製法について説明する。なお、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。第１工程
は、一般式（IX）で示される化合物のカルボニル基の還
元より一般式（XV）で示される化合物を得る工程であ
る。還元剤として、ボラン、トリエチルシランや水素化
ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と塩化アルミニ
ウム、三フッ化ホウ素などのルイス酸より調製する複合
還元剤を使用し、反応に不活性な溶媒、例えばエーテ
ル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、加温下で行
うのが好ましい。第２工程は、一般式（XV）で示される
化合物のマンニッヒ反応により一般式（XXVI）で示され
るアミン化合物を得る工程である。第３工程は、一般式
（XXVI）で示される化合物とヨウ化メチルとの反応によ
り一般式（XVI）で示される４級アンモニウム塩を得る
工程である。反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、氷冷
から室温で行うのが好ましい。
【００４７】第４工程は、一般式（XVI）で示される化
合物のシアノ化により一般式（XVII）で示されるシアノ
化合物を得る工程である。反応に使用される青酸塩は、
青酸ナトリウム、青酸カリウム等が挙げられる。反応
は、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒中、加熱下で行うのが好
ましい。第５工程は、一般式（XVII）で示される化合物
の加水分解により一般式（XVIII）で示されるカルボン
酸を得る工程である。反応は、酸性或いはアルカリ性の
条件下で行うことが出来る。反応に使用する酸は、塩
酸、硫酸などが、またアルカリは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの有機溶媒中、加温下で行うのが好ましい。
【００４８】〔第５製法〕 ３−（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イ
ル）プロピオン酸誘導体の製法。
【００４９】
【化４１】
【００５０】第５製法について説明する。なお、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。第１工程
は、一般式（Ｘ）で示される化合物とマロン酸ジエステ
ルとの反応により一般式（XIX）で示される化合物を得
る工程である。反応に使用される塩基は、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、
水素化カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性
な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒中、室温もしくは加温下
で行うのが好ましい。第２工程は、一般式（XIX）で示
される化合物の加水分解により一般式（XXVII）で示さ
れるジカルボン酸を得る工程である。反応に使用するア
ルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中、室温
から加温下で行うのが好ましい。第３工程は、一般式
（XXVII）で示される化合物のカルボキシル基を脱炭酸
することにより一般式（XX）で示されるカルボン酸を得
る工程である。反応は、反応に不活性なベンゼン、トル
エン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で行うのが
好ましい。
【００５１】〔第６製法〕 ３−（３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イル）
プロピオン酸誘導体の製法。
【００５２】
【化４２】
【００５３】第６製法について説明する。なお、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同意語を示す。第１工程
は、一般式（XVI）で示される化合物とマロン酸ジエス
テルとの反応により一般式（XXI）で示される化合物を
得る工程である。反応に使用される塩基は、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等が挙げられる。反応は、反応に不
活性な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、室温もしくは加
温下で行うのが好ましい。第２工程は、一般式（XXI）
で示される化合物の加水分解により一般式（XXVIII）で
示されるジカルボン酸を得る工程である。反応に使用す
るアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒
中、室温から加温下で行うのが好ましい。第３工程は、
一般式（XXVIII）で示される化合物のカルボキシル基を
脱炭酸することにより一般式（XXII）で示されるカルボ
ン酸を得る工程である。反応は、反応に不活性なベンゼ
ン、トルエン、ジオキサンなどの有機溶媒中、加温下で
行うのが好ましい。
【００５４】〔第７製法〕
【００５５】
【化４３】
【００５６】第７製法について説明する。なお、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＹは前記と同意語を示
す。一般式（XII）で示される化合物と、一般式（XXI
V）で示されるハロゲン化アルキルとの反応により、一
般式（XXIX）で示されるエステルを得る工程である。反
応は、反応に不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルムな
どの有機溶媒中、塩基の存在下、室温もしくは加温下で
行うのが好ましい。反応に使用する塩基としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
【００５７】上記合成法により得られた反応生成物は、
遊離のまま或いは酸又はアルカリ付加塩として単離さ
れ、精製される。塩は、通常の造塩反応に付すことによ
り製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶
化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操
作を適用して行われる。
【００５８】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を
上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容
され得る担体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例え
ばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢
剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムタルク等）、崩壊剤（例えばカ
ルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例え
ば生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒
剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤などの形態で経口的
又は非経口的に投与することができる。
【００５９】この発明の前記組成物の投与量は、患者の
体重、条件等によるが、一般的には、１日投与量として
目的化合物（Ｉ）又は医薬として許容されるその塩類５
０ｍｇ〜５ｇ、好ましくは、同じ基準で１００ｍｇ〜５
００ｍｇが１日当たり１〜３回の間隔で経口投与され
る。典型的な投与量としては、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１
００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ等であるが、
これらは、単なる例であってこれらに限定されるもので
はないことは勿論のことである。
【００６０】
【作用】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬
学的に許容される塩は、炎症や痛みの治療を必要とする
ほ乳動物に対し、治療上有効量の投与によって、抗炎症
剤として作用する。また、本発明の重要な特徴は、一般
式（Ｉ）で示される化合物は、抗炎症剤として有用であ
るが、通常のＮＳＡＩＤに伴う有害な胃腸副作用を示さ
ないということである。同様に、これらの化合物は、腎
臓副作用を示さないことも期待されている。
【００６１】上述のように、本発明の化合物は、胃腸障
害のないＮＳＡＩＤである。ＮＳＡＩＤは、アラキドン
酸に２分子の酸素を添加しＰＧＧ2を生成するシクロオ
キシゲナーゼ反応とＰＧＧ2からＰＧＨ2を生成するヒド
ロペルオキシダーゼ反応の２つの反応を触媒する２機能
酵素、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害することによ
り機能する。ＣＯＸ−１は、胃腸管と腎臓を含む多くの
組織で存在するが、一方、ＣＯＸ−２の発現は、炎症細
胞および組織で見出されている。ＣＯＸ−２の特異的で
選択的な阻害剤は、胃腸管や腎臓に有害な副作用を示す
ことなく、抗炎症作用やある種の鎮痛特性のようなＮＳ
ＡＩＤの望ましい治療効果を有することができると考え
られる。また、本発明の化合物は、抗癌剤としての有効
性を有することが期待できる。特に、プロスタグランジ
ン合成の他の阻害剤で見られるように、これらの化合物
は、良性および部分的に形質転移した結腸ポリーブの転
移を防止することができると信じられている（Acta His
tochemica Suppementband，29，第195頁（1990））。更
に、ＣＯＸ−２阻害剤は、結腸、直腸癌のリスクを半減
し、アポプトーシスではＣＯＸ−２が高水準で存在する
といわれており、癌或いはアポプトーシスへのＣＯＸ−
２阻害剤の利用が期待されている（Cell，83，第345頁
（1995））。
【００６２】以下に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
薬理結果について記載する。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−
２阻害活性 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性は、Need
lemanらの方法（J．Biol．Chem．，254，第9772頁（197
9））に準じて評価した。ヒツジ巣のう由来のＣＯＸ−
１或いはヒツジ胎盤由来のＣＯＸ−２（カイマン ケミ
カル カンパニーより購入）１Ｕを５００μＭのヘマチ
ン１μＭを含有する１００ｍＭ Tris−ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ８．０）中で１ｍＭアラキドン酸と共にある濃度
の化合物と１０分間インキュベートする。２．５ｍＭの
インドメタシンを添加することにより反応を停止し、生
成したＰＧＥ2量をＰＧＥ2 ＥＩＡシステム（アマシャ
ム株式会社より購入）を用いて測定した。被験薬を加え
ない対照との比較によりＰＧＥ2産生の５０％抑制用量
（ＩＣ 50値）を求めた。
【００６３】
【表１】
【００６４】ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性 抗炎症作用の評価 化合物の抗炎症作用は、Winter，C．A．らの方法（Pro
c．Soc．Exp．Biol．N．Y．，544，第114頁（1962））
に準じてカラゲニン足浮腫法により評価した。化合物を
経口投与し、３０分後に１％Λ−カラゲニン溶液をラッ
ト右後肢しょ部に皮下投与した。以後、経時的に足容積
をプレシスモメーター（ＵＧＯ ＢＡＳ１２Ｅ社製）に
より測定し、カラゲニン投与前の足容積と比較して浮腫
率を求めた。化合物を投与しない対照の浮腫率と比較し
て抗炎症作用を評価した。化合物１８は、２．８ｍｇ／
ｋｇ経口投与で、カラゲニンにより誘発される足蹠部浮
腫を４０％抑制した。
【００６５】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法
を詳細に説明する。 実施例１ ３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−カルボン酸
（化合物１）の製造例 （ａ）３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−カル
ボン酸メチルエステルの製造。 ２−メチルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
４．０ｇの塩化メチレン５０．０ｍｌ溶液に氷冷下、塩
化アルミニウム５．３ｇを加え、２０分撹拌した後、塩
化ベンゾイル４．６ｇを加え、室温で１時間撹拌し、更
に１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注
ぐ。エーテル抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を
留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精
製し、表題化合物５．８ｇを赤紫色結晶として得た。融
点１０４−１０６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３
Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、
７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．７
７（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、８．５９
（ｄ，１Ｈ）、９．６３（ｄ，１Ｈ）
【００６６】（ｂ）３−ベンゾイル−２−メチルアズレ
ン−１−カルボン酸（化合物１）の製造。 ３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−カルボン酸
メチルエステル５．８ｇのメタノール５０．０ｍｌ懸濁
液に１０％水酸化ナトリウム水溶液２５．０ｍｌを加
え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、メタノ
ールを留去した。残留水層をエーテルにて洗浄した後、
１０％塩酸水溶液にて酸性にした。析出物を濾取し、水
洗後、乾燥した。メタノールにて再結晶し、表題化合物
４．８６ｇを赤紫色結晶として得た。融点１９０−１９
２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ内部基
準、δｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ）、７．５３
（ｔ，２Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．
８３（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｔ，１Ｈ）、８．４７
（ｄ，１Ｈ）、９．６３（ｄ，１Ｈ）、１２．７７
（ｓ，１Ｈ）
【００６７】実施例２ （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸（化合物１８）の製造例 （ａ）１−ベンゾイル−２−メチルアズレンの製造。 ３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−カルボン酸
０．５０ｇのベンゼン１５．０ｍｌ懸濁液にｐ−トルエ
ンスルホン酸・一水和物０．０１ｇを加え、１時間還流
した。反応液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製
し、表題化合物０．４０ｇを紫色油状物として得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，１
Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、
７．４３〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，１
Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６
（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，
１Ｈ）
【００６８】（ｂ）１−（３−ベンゾイル−２−メチ
ル）メチルアズレントリメチルアンモニウム ヨージド
の製造。 パラホルムアルデヒド０．１７ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルジアミノメタン０．９２ｇ、酢酸１７．
０ｍｌの混合物を８０℃で２０分撹拌した。反応液に氷
冷下で１−ベンゾイル−２−メチルアズレン２．０ｇの
ジクロロメタン３４．０ｍｌ溶液を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液を氷冷下で１０％水酸化ナトリウム水
溶液にてアルカリ性にし、ジクロロメタン層を分液し、
水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物を
エタノール２０．０ｍｌ溶液とし、ヨウ化メチル１０．
０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出物を濾取
し、表題化合物３．３２ｇを赤紫色結晶として得た。融
点１３２−１３３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，９
Ｈ）、５．１８（ｂｓ，１Ｈ）、５．８９（ｂｓ，１
Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、
７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ）、７．８
０（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、８．４７
（ｄ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，１Ｈ）
【００６９】（ｃ）３−ベンゾイル−２−メチル−１−
シアノメチルアズレンの製造。 １−（３−ベンゾイル−２−メチル）メチルアズレント
リメチルアンモニウムヨージド１．０ｇのエタノール２
０．０ｍｌ懸濁液にシアン化カリウム０．２５ｇを加
え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加
え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝３：２）にて精
製し、表題化合物０．３１ｇを赤紫色結晶として得た。
融点８２−８３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，２
Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．４５〜７．５２
（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７１〜７．
７７（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．５５
（ｄ，１Ｈ）
【００７０】（ｄ）（３−ベンゾイル−２−メチルアズ
レン−１−イル）酢酸（化合物１８）の製造。 ３−ベンゾイル−２−メチル−１−シアノメチルアズレ
ン０．２９ｇのエタノール１０．０ｍｌ懸濁液に２０％
水酸化カリウム水溶液５．０ｍｌを加え、３時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水
層をエーテルにて洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸
性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾
過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２
０：１）にて精製し、表題化合物０．２１ｇを赤紫色結
晶として得た。融点１１０−１１２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２
Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．３７〜７．４６
（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．
６５（ｔ，１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、
８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、１０．
６３（ｂｓ，１Ｈ）
【００７１】実施例３ （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸（化合物１８）の製造例。 （ａ）１−アセチル−３−ベンゾイル−２−メチルアズ
レンの製造。 １−アセチル−２−メチルアズレン５．８７ｇのジクロ
ロメタン８０．０ｍｌ溶液に氷冷下、塩化アルミニウム
８．４４ｇを加え、２０分攪拌した後、塩化ベンゾイル
７．３９ｍｌを加え、室温で１時間攪拌後、更に１時間
還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。エー
テル抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、
得られた残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて結晶化
し、表題化合物８．４４ｇを赤紫色結晶として得た。融
点１２２−１２３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３
Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５９
（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．７８〜７．
８３（ｍ，３Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、９．４４
（ｄ，１Ｈ）
【００７２】（ｂ）（３−ベンゾイル−２−メチルアズ
レン−１−イル）酢酸（化合物１８）の製造。 １−アセチル−３−ベンゾイル−２−メチルアズレン
０．５０ｇのピリジン３．０ｍｌ溶液に硫黄０．１７
ｇ、モルホリン０．４５ｇを加え、２４時間還流した。
反応液を室温まで冷却し、氷水に注ぐ。酢酸エチルにて
抽出し、抽出液を１０％塩酸水溶液、飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒
を留去し、得られた残留物に２０％水酸化ナトリウム水
溶液１０．０ｍｌを加え、２時間還流した。反応液をエ
ーテルにて洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸性にし
た。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を１０％塩酸水溶
液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノ
ール＝５０：１）にて精製し、表題化合物０．０６９ｇ
を赤紫色結晶として得た。融点１１０−１１２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２
Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．３７〜７．４６
（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．
６５（ｔ，１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、
８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、１０．
６３（ｂｓ，１Ｈ）
【００７３】実施例４ （３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イル）酢酸
（化合物３５）の製造例。 （ａ）１−ベンジル−２−メチルアズレンの製造。 ３−ベンゾイル−２−メチルアズレン０．５８ｇのエー
テル１０．０ｍｌ／ジグリム２０．０ｍｌ溶液に氷冷
下、三フッ化ホウ素・エーテル錯体１．７６ｍｌ、水素
化シアノホウ素ナトリウム０．８８ｇを加え、９時間還
流した。反応液を室温まで冷却し、１０％塩酸水溶液に
注ぐ。エーテル抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製し、表題化合物
０．５０ｇを紫色結晶として得た。融点６７−６８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２
Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．１８〜
７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、８．１
５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）
【００７４】（ｂ）１−（３−ベンジル−２−メチル）
メチルアズレントリメチルアンモニウム ヨージドの製
造。 パラホルムアルデヒド０．０５ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルジアミノメタン０．２５ｇ、酢酸４．６
ｍｌの混合物を８０℃で２０分撹拌した。反応液に氷冷
下で１−ベンジル−２−メチルアズレン０．５１ｇのジ
クロロメタン１８．０ｍｌ溶液を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を氷冷下で１０％水酸化ナトリウム水溶
液にてアルカリ性にし、ジクロロメタン層を分液し、
水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物を
エタノール１０．０ｍｌ溶液とし、ヨウ化メチル５．０
ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。析出物を濾取し、
表題化合物０．９０ｇを赤紫色結晶として得た。融点１
７４−１７５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，９
Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．９０〜５．０８
（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，
１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１
Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、
８．５０（ｄ，１Ｈ）、９．６７（ｄ，１Ｈ）
【００７５】（ｃ）３−ベンジル−２−メチル−１−シ
アノメチルアズレンの製造。 １−（３−ベンジル−２−メチル）メチルアズレントリ
メチルアンモニウムヨージド０．８５ｇのエタノール１
０．０ｍｌ懸濁液にシアン化カリウム０．２６ｇを加
え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加
え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝３：４）にて精
製し、表題化合物０．４７ｇを赤紫色結晶として得た。
融点９３−９４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２
Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、
７．１３〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｔ，１
Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）
【００７６】（ｄ）（３−ベンジル−２−メチルアズレ
ン−１−イル）酢酸（化合物３５）の製造。 ３−ベンジル−２−メチル−１−シアノメチルアズレン
０．４４ｇのエタノール１０．０ｍｌ懸濁液に２０％水
酸化カリウム水溶液５．０ｍｌを加え、３時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水
層をエーテルにて洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸
性にした。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾
過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
３：１）にて精製し、表題化合物０．２７ｇを赤紫色結
晶として得た。融点１４２−１４３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２
Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、７．０４〜７．２２
（ｍ，７Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，
１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、１０．９８（ｂｓ，１
Ｈ）
【００７７】実施例５ ３−（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イ
ル）プロピオン酸（化合物３８）の製造例。 （ａ）２−（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１
−イル）エチルマロン酸ジメチルエステルの製造。 水素化ナトリウム０．５４ｇのテトラヒドロフラン３
０．０ｍｌ懸濁液に氷冷下、マロン酸ジメチルエステル
１．７８ｇのテトラヒドロフラン１０．０ｍｌ溶液を加
え、１５分撹拌した後、ヘキサホスホルトリアミド４
０．０ｍｌ、１−（３−ベンゾイル−２−メチル）メチ
ルアズレントリメチルアンモニウム ヨージド２．０ｇ
を加え、３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、エーテル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、
溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：２）に
て精製し、表題化合物１．４２ｇを赤紫色結晶として得
た。融点６３−６４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，６
Ｈ）、３．６７〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、７．２６
（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４３〜７．
４６（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、
７．６６（ｔ，１Ｈ）、７．７１〜７．７３（ｍ，２
Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）
【００７８】（ｂ）３−（３−ベンゾイル−２−メチル
アズレン−１−イル）プロピオン酸（化合物３８）の製
造。 ２−（３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イ
ル）エチルマロン酸ジメチルエステル１．２ｇのメタノ
ール２０．０ｍｌ懸濁液に１０％水酸化ナトリウム水溶
液２０．０ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を室温
まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて
洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去
し、得られた残留物をトルエン５０．０ｍｌに懸濁し、
２４時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留
去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）にて精
製し、表題化合物０．７３ｇを赤紫色結晶として得た。
融点１４０−１４１℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，２
Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、７．２３〜７．２７
（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４３〜７．
４７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５３〜
７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．７５（ｍ，２
Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、
１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）
【００７９】実施例６ ３−（３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イル）
プロピオン酸（化合物５６）の製造例。 （ａ）３−（３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−
イル）エチルマロン酸ジメチルエステルの製造。 水素化ナトリウム０．３１ｇのテトラヒドロフラン２
０．０ｍｌ懸濁液に氷冷下、マロン酸ジメチルエステル
１．０４ｇのテトラヒドロフラン１０．０ｍｌ溶液を加
え、１５分撹拌した後、ヘキサホスホルトリアミド２
０．０ｍｌ、１−（３−ベンジル−２−メチル）メチル
アズレントリメチルアンモニウム ヨージド１．１３ｇ
を加え、１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：
メタノール＝１：２）にて精製し、表題化合物０．９９
ｇを赤紫色結晶として得た。融点８７−８８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，６
Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、４．４０
（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．００〜７．
２１（ｍ，７Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、８．１３
（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）
【００８０】（ｂ）３−（３−ベンジル−２−メチルア
ズレン−１−イル）プロピオン酸（化合物５６）の製
造。 ２−（３−ベンジル−２−メチルアズレン−１−イル）
エチルマロン酸ジメチルエステル０．９９ｇのメタノー
ル２０．０ｍｌ懸濁液に１０％水酸化ナトリウム水溶液
１０．０ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を室温ま
で冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルにて洗
浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチ
ルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去
し、得られた残留物をトルエン３０．０ｍｌに懸濁し、
２４時間還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留
去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）にて精
製し、表題化合物０．６０ｇを赤紫色結晶として得た。
融点１６１−１６２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２
Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、
７．００〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｔ，１
Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、
８．１８（ｄ，１Ｈ）、１１．０６（ｂｓ，１Ｈ）
【００８１】実施例７ （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸エチルエステル（化合物６６）の製造例。 （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸０．４０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０．０
ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム０．３３ｇと、ヨウ化エ
チル０．３ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過し、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エーテル：ｎ−ヘキ
サン＝１：２）にて精製し、表題化合物０．３５ｇを紫
色結晶として得た。融点６５−６６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２３（ｔ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３
Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、
７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，３
Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、
７．７６（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５
３（ｄ，１Ｈ）
【００８２】実施例８ （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）メチルエステル（化合物７１）の製造例。 （３−ベンゾイル−２−メチルアズレン−１−イル）酢
酸０．４０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．０
ｍｌ溶液に炭酸ナトリウム０．１７ｇと、４−（クロロ
メチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オ
ン０．２９ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：４）
にて精製し、表題化合物０．４０ｇを紫色結晶として得
た。融点１２１−１２３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３
Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、
７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．４
０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、
７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ，２
Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）
【００８３】化合物１〜化合物７５の融点を表２、表３
に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【００８６】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその
塩は、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有し、極めて優れた
抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、しかも消化管
障害等の副作用が極めて少ない。そのため、消炎、鎮
痛、解熱剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＡＧ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＡＧ 31/38 31/38 Ｃ０７Ｃ 27/02 Ｃ０７Ｃ 27/02 51/08 51/08 51/38 51/38 57/62 57/62 59/86 59/86 59/88 59/88 62/38 62/38 69/738 69/738 Ｚ Ｃ０７Ｄ 307/54 Ｃ０７Ｄ 307/54 317/34 317/34 333/24 333/24 409/12 ３１７ 409/12 ３１７

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有してもよいベンゼン環又は複
    素環、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3は水素原
    子又は低級アルキル基、Ｒ4は水素原子又は低級アルコ
    キシ基、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基又は（５−メ
    チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
    メチル基、Ｘは水素原子又は酸素原子、ｎは０から２の
    整数を示す。）で表されるアズレン誘導体又はその医薬
    上許容されるアルカリ付加塩。
  2. 【請求項２】次式の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1はメチル基、トリフルオロメチル基、メト
    キシ基、塩素原子、臭素原子から選ばれた置換基を１個
    もしくは２個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチ
    オフェン環、Ｒ2は水素原子又はイソプロピル基、Ｒ3は
    水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、Ｒ
    4は水素原子又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、エチル基
    又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
    −４−イル）メチル基、Ｘは水素原子又は酸素原子を示
    す。）で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容さ
    れるアルカリ付加塩。
  3. 【請求項３】次式の一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1はメチル基、トリフルオロメチル基、メト
    キシ基、塩素原子、臭素原子から選ばれた置換基を１個
    もしくは２個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチ
    オフェン環、Ｒ2は水素原子又はイソプロピル基、Ｒ3は
    水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、Ｒ
    4は水素原子又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、エチル基
    又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
    −４−イル）メチル基、Ｘは水素原子又は酸素原子を示
    す。）で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容さ
    れるアルカリ付加塩。
  4. 【請求項４】次式の一般式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1はメチル基、トリフルオロメチル基、メト
    キシ基、塩素原子、臭素原子から選ばれた置換基を１個
    もしくは２個有してもよいベンゼン環、フラン環又はチ
    オフェン環、Ｒ2は水素原子又はイソプロピル基、Ｒ3は
    水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基、Ｒ
    4は水素原子又はメトキシ基、Ｒ5は水素原子、エチル基
    又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
    −４−イル）メチル基、Ｘは水素原子又は酸素原子を示
    す。）で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容さ
    れるアルカリ付加塩。
  5. 【請求項５】次式の一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表さ
    れる化合物と一般式Ｒ1−ＣＯＣｌ〔（VI)式、式中の記
    号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物
    とを反応させて次式の一般式（VII）： 【化６】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、次いで加水分解することを特徴と
    する次式の一般式（VIII）： 【化７】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】次式の一般式(VIII)： 【化８】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるカルボン酸を脱炭酸して次式の一般式(XI） 【化９】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、次いでマンニッヒ反応及び４級化
    反応により一般式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、続いてシアノ化により増炭して一
    般式（XI）： 【化１１】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、その後加水分解することを特徴と
    する次式の一般式（XII）： 【化１２】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】次式の一般式（XIII）： 【化１３】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物と一般式Ｒ1−ＣＯＣｌ〔（VI)式、式中の
    記号は請求項１記載と同意義を示す。〕（式中、記号は
    請求項１記載と同意義を示す。）で表される化合物とを
    反応させて次式の一般式（XIV）： 【化１４】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物になした後、ウィルゲロット・キンドラー
    反応及び加水分解反応させることを特徴とする次式一般
    式（XII）： 【化１５】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】次式の一般式（IX）： 【化１６】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物を還元し、一般式（XV）： 【化１７】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となした後、マンニッヒ反応及び４級化反
    応により一般式（XVI）： 【化１８】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、続いてシアノ化により増炭し、一
    般式（XVII）： 【化１９】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、その後加水分解することを特徴と
    する次式の一般式（XVIII）： 【化２０】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】次式の一般式（Ｘ）： 【化２１】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物をマロン酸エステルとの反応により増炭
    し、一般式（XIX）： 【化２２】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となし、その後加水分解及び脱炭酸するこ
    とを特徴とする次式の一般式（XX）： 【化２３】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】次式の一般式（XVI）： 【化２４】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物をマロン酸エステルとの反応により増炭
    し、一般式（XXI）： 【化２５】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物となした後、加水分解及び脱炭酸すること
    を特徴とする次式の一般式（XXII）： 【化２６】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】次式の一般式（XXIII）： 【化２７】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    される化合物を、一般式Ｒ5-Ｙ〔(XXIV)式、式中、Ｒ5
    は低級アルキル基又は（５メチル−２−オキソ−１．３
    −ジオキソール−４−イル）メチル基、Ｙは、ハロゲン
    原子を示す。〕で表される化合物でアルキル化すること
    により、一般式（Ｉ）： 【化２８】 （式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表
    されるアズレン誘導体の製造方法。
  12. 【請求項１２】請求項１〜４のいずれかに記載の一般式
    の化合物を含有する消炎、鎮痛、解熱剤。
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