KR970011580B1 - 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜 - Google Patents

항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[식중, 1) X1과 Y1은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R1과 R2는 R4가 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR4, 또는 R1과 R2모두 동시에 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 ; 3) R3는 저급알킬 또는 아랄킬로서 R1및 R2가 독립적으로 또는 알콜시일때 R3가 저급알킬 또는 아랄킬이 될 수 없다는 조건하에서의 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬]
본 출원은 1987년 7월 14일에 출원되어 계류중인 미합중국 제73,554호의 CIP 출원이다.
벤조티오펜과 벤조퓨란 화합물이 예컨대 유럽 특허출원 제0146243호 및 함께 계류중인 미합중국 특허출원 제790,664호에 기재되었다는 것은 공지된 사실이다. 이에 더하여, 유럽 특허 제69,521호 및 미합중국 특허 제3,452,039호에 여러가지 다양한 벤조티오펜 유도체가 기재되었다.
그러나, 상기한 참고문헌으로부터 명백하게 발명할 수 있는 것이 아닌 선택적인(selected) 치환체를 갖는, 추가적인 신규의 벤조티오펜 및 벤조퓨란 유도체들이 호염기성 세포와 비만세포로부터 히스타민과 루코트리엔을 포함하는 매개물질의 방출을 막고 호흡에 의한 호중구의 파괴를 방지하여, 심장혈관 장해를 치료할 뿐만 아니라 항염증성, 항건성, 항궤양, 항편두통 및 특히 항알레르기제로서 유용한 활성을 제공한다는 사실이 발견되었다.
즉, 본 발명의 신규의 제제는 본문의 참고문헌에 포함된 미합중국 특허출원 제790,664호에 기재된 바와 동일한 방법으로, 상기한 바와 같은 질병에 대한 세포 활성화를 저해하는 저해제로서의 작용을 한다.
그러므로 본 발명은 신규의 화합물, 즉 벤조티오펜 및 벤조퓨란 유도체, 조성물 및 이들의 이용방법 뿐만 아니라 이들의 제조방법에 관한 것이다.
더우기, 미합중국 출원 제790,664호는 호흡에 의한 호중구의 파괴를 저해하는 활성을 가진 화합물이 개시되어 있음에 반해, 본 발명은 포유동물, 특히 사람의 급성 호흡곤란증(actue respiratory distress syndrome, ARDS)의 치료제로서의 특정한 벤조티오펜 및 벤조퓨란의 사용방법에 관한 것으로서, ARDS를 막기 위한 효과적인 양의 정선된 벤조티오펜 및 벤조퓨란을 단위 복용 형태로 투약하는 것을 포함한다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
[식중, 1) X1과 Y1은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R1과 R2는 R4가 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR4, 또는 수소로서 R1과 R2모두 동시에 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 ; 3) R3는 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬로서 R1및 R2가 독립적으로 또는 알콜시일때 R3가 저급알킬 또는 아랄킬이 될 수 없다는 조건하에서의 저급알킬, 아릴 또는 아릴킬]
그러므로 본 발명은 또한 급성 호흡곤란증, 알레르기, 심장혈관 장애, 궤양, 염증, 건선, 허혈 장애(스트로크, TIA, 헤르니아, 색전증 및 트롬버스) 및 편두통같은 질병 및 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 조성물은 유효량의 일반식(I)의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물, 특히 사람에서의 알레르기, 심장혈관 장애, 염증, 건선 또는 편두통의 치료방법에 관한 것으로서, 단위 복용 형태의 일반식(I)의 화합물을 투약하는 것을 포함한다.
마지막으로, 본 발명은 포유동물, 특히 사람에서의 ARDS의 치료방법에 관한 것으로서, 단위 복용 형태의 일반식(II)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 단위 복용 형태로 투약하는 것을 포함한다.
Figure kpo00003
[식중, 1) X2과 T2은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R6또는 R7는 R8가 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR8, 또는 R6과 R7가 동시에 모두 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 또는 할로겐 ; 3) R5는 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬]
이에 더하여, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것으로서;
단계(1) : 다음 일반식(III)의 화합물을;
R3Y1HIII
(식중 R3및 Y1은 상기한 바와 같거나 NaH) ; 일반식(IV)의 화합물과 접촉시켜
Figure kpo00004
(식중, X1, R1, R2는 상기한 바와 같고 Hal은 클로로 또는 브로모) 일반식(IVa)의 화합물을 얻는 단계 ;
Figure kpo00005
단계(2) : 일반식(IVa)의 화합물을 수성 염기, 바람직하게는 메탄올과 테트라하이드로퓨란내의 1N NaOH로 처리하여 일반식(V)의 화합물을 만드는 단계 ;
Figure kpo00006
(식중, X1, Y1, R1, R2, R3는 상기한 바와 같음)
단계(3) : 일반식(V)의 화합물을 축합제의 존재하에서 일반식(VI)의 화합물과 접촉시켜
Figure kpo00007
일반식(I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물을 제조 방법에 관한 것이다.
단계 1은 신규한 공정이며 그러므로 그 자체가 본 발명인 것이다. 그러나, 단계 1과 2는 한 반응기내에서 일어나는 반응일 수 있다.
C1-6저급알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 이성질체가 포함된다.
아릴은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 저급알킬티오, R10이 수소 또는 저급알킬인 COOR10, 니트로, 아미노, 치환된 아미노 등과 같은 치환기를 1 내지 2를 갖는 치환된 페닐 또는 페닐이다.
C1-6저급알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 또는 이들의 이성질체들이 포함된다.
치환된 아미노는 모노- 또는 디-저급알킬아미노이다.
할로겐은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.
아랄킬은 직쇄 또는 분지된 C1-4저급알킬렌일 탄소 사슬을 통해 벤조티오펜 또는 벤조퓨란 고리에 붙은 아릴이다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 신규 공정은 대략 다음 도식 A, B, C와 같다.
도식 A(단계 1)
Figure kpo00008
도식 B(단계 2)
Figure kpo00009
도식 C(단계 3)
Figure kpo00010
각각의 화합물 I, III, IV, IVa, V에서의 치환기 X1, Y1, R1, R2, R3는 상기한 바와 같다.
일반식(IV)의 화합물은 Sudabeh Pakray and Raymond N.Castle in J.Heterdcyclic chem., 1986, 23, p.1571에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된다. 나머지 출발물질, 즉, 일반식(III)(IV)의 화합물은 시중에서 쉽게 구할 수 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
뜨거운 용액 ; 상기한 용매, 즉, 에테르, o-디클로로벤젠, 테트라하이드로퓨란 및 이들 혼합물, 바람직하게는 THF 용매내의 일반식(IV)의 약 50-130℃인 화합물을, 0-23℃의 R3X1Na의 THF 용액(NaH 슬러리에 R3Y1H의 THF 용액을 부가하여 만들어짐, 바람직하게는 약 0℃-실온인 THF내의 60% 오일분산물) 또는 o-디클로로벤젠에 빠르게 부가하였다. 얻어진 용액을 최소한 15분 동안 약 0℃-실온에서 교반한 뒤 0.5시간-100시간, 바람직하게는 약 3-22시간동안 환류시킨다. 또한, 비록 임의적이지만, 미합중국 특허 제 4,287,125호에 기재된 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민을 0.5-3시간동안 환류시킨 후의 혼합물에 부가하는 것이 바람직하다. 얻어진 일반식(IVa)의 생성물은 추출, 증류, 크로마토그레피 등과 같은 통상적인 방법으로 분리해낼 수 있으며 정제되지 않은 형태를 더 처리하여 사용할 수 있다.
도식 B, C에서 볼 수 있는 바와 같이 단계 2 및 3은 본 발명의 일반식(V)의 화합물의 카복실산 부분이 5-아미노테트라졸과 반응하는 상기한 미합중국 출원 제790,664호의 화합물에 대해 기재한 전환 및 비누화와 유사하다.
당업자에게 공지된 변형 기술이 앞서 기재한 단계 1 또는 2 또는 미합중국 출원 제790,664호에 기재되어 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 미합중국 출원 제790,664호의 화합물에 대해 기재한 바와 같으며 또는 당업자에게 공지되어 있다. 그 참고예로서 Berge, S.M과 그의 동료에 의한 "제약학적 염", The Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No.1, 1월, 1977, pp,1-19가 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 항알레르기 활성은 N.chand et al, Agent & Actions, 8, 171(1978)에 기재된 공지의 Schultz-Dale 방법, 또는 H.Herxheimer, J.Physiol.(런던), Vol. 117, 251(1952)에 기재된 Herxheimer의 생체내 항알레르기 시험에 의해 측정할 수 있다.
이러한 항알레르기 활성으로 인하여 일반식(I)의 화합물이 증상이 다양한 알레르기성 과민반응(AHR)을 치료하는데 이용된다. 예컨대, 이러한 증상에는 소양증, 홍반, 부종, 피부염, 최루, 콧물, 기침, 재채기, 메스꺼움, 구토, 설사, 호흡곤란, 통증, 염증등이 있고 심한 경우에는 아니필락틱 쇼크, 순환기 장애를 일으키고 사망할 수도 있다.
AHR는 기관지 천식, 계절성 꽃가루알레르기(예컨대 건초열), 알레르기성 비염, 접촉성 알레르기(참나무 및 아이비 등의 독소), 두드러기, 알레르기성 결막염, 음식물 알레르기, 유사아나필릭성 반응 등을 앓고 있는 사람 및 기타 동물에게서 발견된다.
AHR에서, 항원 또는 시토킨은 항체 또는 수용체와 반응함으로써 비만세포의 세포막에 영향을 끼치는 바, 비만세포 내에서의 반응을 개시시켜서 브라디키닌, 느린반응의 아나필락시스 물질(SRS-A), 히스타민, 세로토닌, 트롬복산, 프로스타글란딘, 기타 현재 알려지지 않은 같은 매개물질(mediator)를 생산 및 방출하게 한다. 매개물질은 비만세포로부터 방출된 뒤 적당한 수용체 부위(예컨대, 평활근 위에)에 붙어 발병 증상을 나타낸다. 이러한 증상을 경감시키기 위해 여러 가지 방법들이 사용되었다.
그러나, 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 알레르기를 방지하는 메카니즘을 알아내지는 못했다.
불활성인 제약학적 담체를 갖는 일반식(I)의 화합물과 이들의 염에서 제약학적인 조성물을 제조한다.
통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 AHR 증상을 나타내는 사람을 쉽게 판별한다. 특정한 투약 경로에 상관없이 본 발명의 화합물은 제약업자에게 공지된 통상적인 방법에 의헤 제약학적으로 허용가능한 복용형태로 제형화한다.
이 화합물을 정제, 캡슐, 환약, 액상, 시럽, 분말 또는 과립같은 경구용 단위 복용형태로 투여될 수 있다. 이것은 좌약 또는 부우지(bougie)같은 제형으로 질 또는 직장으로 투여될 수 있으며 또한 제약업계에 공지된 제형으로 비경구적으로(예컨대, 피하, 정액 또는 근육내 주사) 삽입할 수 있다. 이것은 또한 환부에 직접 삽입할 수 있다(예컨대, 안약 형태 또는 흡입). 홍반과 같은 증상의 AHR의 치료를 위하여 본 발명의 화합물은 연고, 크림, 겔 또는 유사 제형으로 국소적으로 투여될 수 있다. 일반적으로 투약경로는 경구적인 것이 바람직하다 ; 응급치료의 경우 비경구적인 투약경로가 바람직하다.
효과적이지만 독성을 내지않는 양만큼의 화합물이 치료에 사용된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 AHR가 진전되는 것을 막거나 또는 저지하기 위한 항-AHR 제제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
의사 또는 수의사는 처음에는 복용량을 비교적 적게하고 최고의 반응이 얻어질때까지 복용량을 점차적으로 증가시키는 방법을 사용할 수 있다.
일반식(I) 또는 (II)를 갖는 본 발명의 화합물의 초기복용량은 대개 경구적으로 1일에 10㎎-2g사이이고 바람직하게는 2일 복용량이 10-500㎎이며 1일에 1-4회 또는 필요에 따라서 투약한다. 이와 다른 투약형태가 사용될 때에도 같은 복용량으로 투약한다.
바람직하게는, 일반식(I) 또는 (II)의 화합물로 만든 제약학적 조제물이 단위 복용형태이다. 단위 복용형태의 조제물 내에서의 활성 화합물의 양은 1-500㎎, 바람직하게는 1-200㎎ 사이에서 특정의 용도 및 활성 성분의 효능에 따라서 다양하게 조정할 수 있다. 만일 필요하다면 이 조성물은 상용성인(compatible) 기타 치료제를 함유할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 ARDS를 치료에 특히 유용하다는 것이 발견된 바, 이는 일반식(II)의 대표적인 화합물에 대한 두가지 검증에 의하여 사람의 호중구에 의한 산소라디칼의 생산을 억제하는 것을 보여주는 검증에서 알 수 있다. 한가지 검증은 과산화물 생성의 억제를 위한 IC50을 제공한다(DeChatelet,L.R., Ahirley, P.S. and Johnson, R.B.1976. Effect of phorbol myristate acetate on the oxidative metabolism of human polmorphonuclear leucocytes). 또다른 검증은 일반적으로, ARDS 치료에 유용한 호라성을 나타내기 위한 생체내(in vivo) 검증이다.
생체내 검증은 J. Clin. Invest., Vol. 69, 5월 1982, pp1126-1135에 기재되어 있다.
과산화물 생성을 억제에 대한 실험관내 검증에서 시험된 대표적인 화합물은 ;
1. 5-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
Figure kpo00011
-1
Figure kpo00012
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
2. 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
Figure kpo00013
-1
Figure kpo00014
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
3. 5-메톡시-3-[(1-메틸에틸)티오-
Figure kpo00015
-1
Figure kpo00016
-테트라졸-5-일]-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
4. 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-
Figure kpo00017
-1
Figure kpo00018
-테트라졸-5-일-2-벤조퓨란카복사미드.
5. 3-벤질옥시-5-메톡시-
Figure kpo00019
-1
Figure kpo00020
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
6. 5-메톡시-3-페녹시-
Figure kpo00021
-1
Figure kpo00022
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
상기한 번호의 각각의 화합물에 대한 활성을 과산화물 생성 억제에 대한 IC50으로 나타냈으며 이것은 다음의 표 A와 같다 :
[표 A]
Figure kpo00023
더 나아가, 다음의 표 A1에 기재된 예로든 화합물에 대한 활성을 마찬가지로 과산화물 생성 억제에 대한 IC50으로 나타내었다.
[표 A1]
Figure kpo00024
따라서, 일반식(II)의 화합물이 ARDS를 치료하는데 특히 유용하다는 것이 발견된 바, 이는 다음의 표 B에서 나타낸 생체내 실험에서 상기 1번 화합물을 사용하여 유도된 쥐의 폐를 손상시키는 원인이 되는 코브라 베놈 인자(cobra venom factor)를 억제함에 기인한다.
[표 B]
상기 1번 화합물에 의한 쥐의 CVF 유도성 페손상의 억제
Figure kpo00025
* CVF를 정맥주사(20㎎/㎏)하기 10분전에 1번 화합물을 정맥주사(20㎎/㎏)하였다.
* * CVF를 주사하기 20분전에 상기 1번 화합물을 복강내로 주사(20㎎/㎏)하였다.
다음의 실시예들은 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 상세히 설명하지만 이것에 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
3-벤질옥시-5-메톡시-
Figure kpo00026
-1
Figure kpo00027
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드.
단계 1. 순수한 테트라하이드로퓨란 35㎖내의 벤질알콜 13.1g(120.8mmol,2.8당량)용액을 질소대기하에서 상온인 테트라하이드로퓨란 65㎖내의 NaH 오일 60% 분산상 슬러리 4.3g(107.5mmol,2.5당량)에 10분에 걸쳐 점적하였다. 반응물을 15분간 교반한 뒤 냉수조에 넣어 냉각시켰다. 95㎖ 테트라하이드로퓨란내의 3-클로로-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드(Sudabeh Pakray and Raymond N.Castle in J.Heterdcyclic chem., 1986, 23, 157에 기재된 방법으로 제조)의 뜨거운 용액 11.4g(43.7mmol)을 0℃ 반응혼합물에 빠르게 부가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고 3시간동안 환류온도로 가온한 후 700g 빙수조에 붓기전에 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 디에틸에테르(4×200㎖)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO3(100㎖), 물(100㎖), 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 뒤 진공 농축시켜 갈색을 띈 황색고체를 얻었다. 이 물질을 연속하여 반응에 사용하였다. 잔사 샘플을 에탄올-물로부터 재결정하여 mp가 66-67℃이고 흰색 결정성 고체인 순수한 벤질 3-벤질옥시 5-메톡시벤조[b]티오펜-2-카복실레이트를 얻었다.
단계 2. 수성 1N NaOH(80㎖), 메탄올(80㎖)와 테트라하이드로퓨란(80㎖)내의 상기 고체 용액을 1.5시간동안 환류온도로 가온하고 실온까지 냉각되도록 방치하였다 이 화합물을 진공에서 농축하고 뚜거운 수성 1N NaOH 700㎖ 및 300㎖의 뜨거운 메탄올에 흡수시킨 뒤 여과하고 핵산(3×)으로 추출하였다. 이 수성 용액을 500g의 얼음으로 처리하고 이어서 산성이 될 때까지 진한 HCl을 부가하였다. 얻어진 침전물을 진공여과로 모은 뒤 톨루엔으로 재결정하여 mp가 150℃이고 백색 결정성 고체인 순수한 3-벤질옥시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복사미드 6.5g(이론값 13.7g,47%)을 얻었다.
단계 3. 아세토니트릴 110㎖내의 상기 카복실산 5.6g(17.2mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸 3.5g(21.4mmol,1.2당량)용액을 질소 대기하에서 1시간동안 환류온도까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치한 뒤 1.8g(21.4mmol, 1.2당량)이 무수 5-아미노테트라졸과 4.4g(43.1mmol,2.4당량)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 이 반응물을 3.75시간동안 환류온도로 가온한 뒤 1000g의 냉수에 부었다. 이 수성 용액을 수성 10% HCl로 산성화시키고 여과하였다. 이 고체를 디메틸포름아미드-물로부터 재결정하고 2-메톡시에탄올로 재결정하여 mp가 206-207℃이고 연한 황색 고체인 순수한 카바모일테트라졸 2.7g(이론값 6.8g, 40%)을 얻었다.
5,6-디메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카복실산
실시예 1에 기재된 단계 1 및 2방법을 이용하여 이소프로판올로 재결정하여 상응하는 2-카보닐클로라이드로부터 mp=188℃(dec)인 5,6-디메톡시-3-(페닐메톡시)벤조[b]티오펜-2-카복실산을 얻었다.
[실시예 2]
5-메톡시-3-페녹시-
Figure kpo00028
-1
Figure kpo00029
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
단계 1. 40㎖ o-디클로로벤젠내의 페놀 12.2g(130.1mmol,3.0당량)용액을 질소하에서 70㎖ o-디클로로벤젠에 분산된 60% NaH 오일 5.2g(129.5mmol,3.0당량) 슬러리에 교반하면서 조심스럽게 부가하였다. 이 반응물을 30분간 교반한 뒤 50㎖ o-디클로로벤젠과 50㎖ 테트라하이드로퓨란내의 11.4g(43.7mmol)의 3-클로로-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복식클로라이드(Sudabeh Pakray and Raymond N.Castle in J. Heterdcyclic chem., 1986, 23, p.157에 기재된 방법으로 제조)의 뜨거운 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 1시간동안 130-155℃로 가열한 뒤 1.4g(4.4mmol,0.1당량)의 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민으로 처리하고 22시간동안 130-155℃로 가온하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 600㎖ 클로로포름과 500㎖의 차가운 수성 0.5N NaOH에 붓고 층을 분리해냈다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다(3×). 결합된 유기상을 차가운 수성 1N NaOH, 수성 3N HCl 및 포화된 수성 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 ; 여과된 뒤 약 200㎖가 될 때까지 진공농축시켰다. 고체를 진공여과하여 분리해내고 수성 1N NaOH(2×), 물(2×) 및 디에틸에테르(2×)로 세척한 뒤 건조시켜 연황색 고체인 페닐 5-메톡시-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카복실레이트 8.0g(16.5g, 이론값, 48%)을 얻었다. 이 물질은 다음 과정에 직접 사용할 수 있을 만큼 충분히 순수하다. 톨루엔으로부터 재결정한 샘플은 mp=198℃이고 백색 결정성 고체인 순수한 생성물이었다.
단계 2. 상기 생성물 7.9g(21.0mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법에 따라서 mp=197℃(에틸아세테이트-헥산)이고 연황색 결정성 고체인 순수한 5-메톡시-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 5.1g(이론값 6.3g, 81%)을 얻었다.
단계 3. 상기 생성물 4.0g(14.4mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 3에 기재된 방법에 따라서 mp=251-252℃(2-메톡시에탄올)이고 백색고체인 순수한 카바모일테트라졸 4.0g(이론값 4.9g, 78%)을 얻었다.
5, 6-디메톡시-3-페녹시-벤조[b]타오펜-2-카복실산 및 6-메톡시-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카복실산
실시예 2의 단계 1 및 단계 2에 기재된 방법을 이용하고, 단계 1 및 2에서 에탄올로 재결정하여 상응하는 2-카보닐클로라이드로부터 다음 단계에 이용하기에 충분하게 순수한 mp=208℃(dec)인 5,6-디메톡시-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카복실산과 mp=219-220℃(dec)인 6-메톡시-3-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카복실산을 얻었다.
[실시예 A1]
3-클로로-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
티오닐 클로라이드(73mls,1.0mole)을 피리딘(1.6mls,0.02mole)과 클로로벤젠(200mls)내의 4-메톡시시나민산(36.8g,0.20mole) 교반 현탁액에 아르곤 대기하에서 적가하였다. 이 혼합물을 격렬히 환류하에서 가열하였다. 72시간이 지난 후에 혼합물을 여과하고 감압하에서 휘발성분을 탈거하였다. 잔사를 끓는 메틸 t-부틸에테르(650mls)에 용해시키고 여과, 500㎖로 농축시켜 냉각하여 mp=120-121℃인 순수한 생성물(22g)을 얻었다(Ried와 그의 동료, Ann, Chem.(1980), 1424-7 참조)
[실시예 A2]
3,7-디클로로-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
클로로포름(200mls)내 3-클로로-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드(9.2g,35mmoles)의 교반 현탁액에 염소(24g)를 30분에 걸쳐 부가하여 거품이 생기게 하였다. 실온에서 45분간 더 교반한 후, 감압하에서 혼합물의 휘발물질을 탈거하였다. 테트라하이드로퓨란(100mls)으로 재결정화하여 융점이 174-175℃인 순수한 생성물(6.6g)을 얻었다.
[실시예 A3]
3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
염화티오닐(18.3mls,0.25mol)을 아르곤 대기하에서 클로로벤젠(50mls) 및 피리딘(10.4g,0.05몰)내의 3,4-디메톡시시나민산(10.4g,0.05mole)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 격렬한 환류하에서 72시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 현탁 고체를 여과하고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였으며 건조하였다. 테트라하이드로퓨란(135mls)으로 재결정화하여 융점이 191-199℃인 생성물(6.7g)을 얻었다. 소량의 샘플을 동일한 용매로 재결정화하여 융점이 204-205℃인 순수한 생성물을 얻었다.(Wright 및 Brabander, J. Het. Chem., (1971) 711-4 참조)
[실시예 A4]
3-클로로-6-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
염화티오닐(10.6mls,0.15mol)을 아르곤 대기하에서 N,N-디메틸포름아미드(2.2mls,0.03몰), 클로로벤젠(40mls) 및 피리딘(0.24㎖,0.03몰) 혼합물내의 4-벤질옥시나민산(Doherty, J. Am. Chem. Soc. 77(1955) 4887-4892 참조)(7.3g,0.03몰)의 교반 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 격렬한 환류하에서 가열하고, 냉각, 여과시켰다. 여과물의 휘발성 물질을 감압하에서 탈거하고, 잔사를 에테르에서 현탁시키고 여과시켜 융점이 132-134℃인 생성물(3.7g)을 얻었다.
3-클로로-5-메톡시-6-페닐메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
3-메톡시-4-벤질옥시 시나민산(Pearl 및 Beyer, J. Org. Chem., 16(1951) 216 참조)(25.0g,88mmoles)을 사용하여 실시예 A4의 방법에 따르고, 잔사를 톨루엔으로 재결정하여 융점이 144-152℃인 3-클로로-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드(13.7g)을 얻었다.
[실시예 A5]
3-클로로-6-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
실시예 A4에 기술한 방법으로 4-페녹시시나민산(Watanabe와 그의 동료, J. Med. Chem(1980) 50-59참조)(3.1g,0.013mole)을 사용하여 제조하고, 메틸 t-부틸 에테르(50mls)로 잔사를 재결정하여 융점이 121-123℃인 생성물(2.4g)을 얻었다.
[실시예 A6]
3-클로로-5-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
실시예 A4에 기술한 방법으로 3-벤질옥시시나민산(상기한 실시예 A4 참조 139-142℃인 생성물(1.5g)을 얻었다.
[실시예 A7]
3-클로로-5-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드
실시예 A4에 기술한 방법으로 4-페녹시시나민산(Brittelli, J. Org. Chem. 46(1981) 2514-2520 참조)(4.4g,0.018몰)을 사용하고, 메틸 t-부틸 에테르(50mls)로 잔사를 재결정하여 융점이 117-119℃인 순수한 생성물(2.3g)을 얻었다.
[실시예 A8]
6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산
이소프로판올(16.8g,280mmols)을 아르곤 대기하에서 테트라하이드로퓨란(50mls)내의 수소화나트륨(광유내의 60% 분산액 11.2g, 280mmoles) 교반 현탁액에 적가하였다.
20분 후에 따뜻한 테트라하이드로퓨란(180mls)에 3-클로로-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카보닐 클로라이드(24.2g,93mmoles)의 용액을 5분 동안 서서히 부가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 16시간 후에 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 용매를 탈거하였다. 잔사를 물(600mls) 및 에테르(300mls)로 층분리하압하에서 용매를 탈거하였다. 잔사를 물(600mls) 및 에테르(300mls)로 층분리하였다.
층을 분리하고, 수성상을 에테르(200mls)로 두번 추출하였다. 결합된 에테르 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 탈거하여 시럽으로서 광유를 또한 함유하는 크루드 에스테르를 얻었다. 시럽을 메탄올(20mls) 및 1N 수산화나트륨(100mls)의 혼합물내에서 교반하고, 환류하에서 가열하였다. 12시간 후에 혼합물을 물(600mls) 및 에테르(200㎖)로 두번 추출하였고, 수성 용액을 교반하고 진한 염산으로 산성화시켰으며, 얻어진 침전물을 여과하고 물로 잘 세척하여 건조하여 융점이 155-156℃(dec)인 생성물(11.7g)을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 B8에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 2-카보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure kpo00030
Me는 메틸, Bn은 벤질, Ph는 페닐임.
* 제조방법에 관한 다음의 설명 참조
[실시예 B14A]
3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산
역시, 실시예 B8의 제조방법에 따르고 상응하는 2-카보닐 클로라이드로부터 제조하고, 에탄올로 재결정하여 융점이 183℃(dec)인 순수한 3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산을 얻었다.
[실시예 B12]
6-페녹시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산
이소프로판올(1.6mls,21mmols)을 아르곤 대기하에서 테트라하이드로퓨란(25mls)내 수소화나트륨(광유에 60% 분산액 0.85g, 21mmoles)의 교반 현탁액에 적가하였다. 30분 후에, 3-클로로-6-페녹시-벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드(2.3g,7mmoles)을 부가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 18시간 후에 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 용매를 탈거하였다. 잔사를 물(100mls) 및 에테르(60mls)로 층을 나누었다. 층을 분리하고, 수성상을 에테르(50mls)로 두번 추출하였다. 결합된 에테르 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 탈거하여 시럽으로서 광유를 또한 함유하는 크루드 에스테르를 얻었다. 시럽을 메탄올(5mls) 및 1N 수산화나트륨(10mls)의 혼합물내에서 교반하고, 환류하에서 가열하였다. 24시간 후에 혼합물을 물(300mls)에 붓고, 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 3번, 에테르로 3번 헹군 후, 물에 재현탁하고 진한 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 잘 세척하여 건조하여 융점이 161-162℃(dec)인 생성물을 얻었다.
[실시예 C15]
6-메톡시-3-(-1-메틸에톡시)-
Figure kpo00031
-1
Figure kpo00032
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
카보닐디이미다졸(3.8g,23mmoles)을 질소대기하에서 테트라하이드로퓨란(751mls)내 6-메톡시-3-(1-메틸에톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산(5.4g,20mmoles)의 교반 용액에 부가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 75분 후에 5-아미노테트라졸(1.66g,20mmoles)을 부가하였다. 환류하에서 3시간 후에 혼합물을 물(350mls)에서 교반하고 진한 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척시키며 건조하였다. DMF/메탄올로 재결정하여 융점이 233-234℃(dec)인 순수한 생성물을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 C15에서 기술한 제조방법을 사용하여 상응하는 2-카복실산으로부터 제조하였다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Me, Bn, Ph는 상술한 바와 같다.
[실시예 C20A]
3-(-1-(메틸에톡시)-5-히드록시-
Figure kpo00035
-1
Figure kpo00036
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
아세트산(250mls)내 탄소(0.5g)상의 20% 팔라듐 및 3-(-1-(메틸에톡시)-5-(페닐메톡시)-
Figure kpo00037
-1
Figure kpo00038
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드(1.9g,5mmoles)의 따뜻한 슬러리를 수소대기하(50psig)의 Parr 장치에서 흔들었다. 3시간 후에 부가적인 촉매(0.5g)을 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 흔들어 주었다. 촉매를 여과하여 제거하고 따뜻한 아세트산(200mls)으(로 세척하였다. 여과물의 용매를 감압하에서 탈거하고 루엔을 두번(50mls)에 걸쳐 부가한 후 잔사로부터 탈거하여 결정 생성물을 얻었다. 메탄올로부터 재결정하여 융점이 258℃(dec)인 순수한 3-(1-메틸에톡시)-5-히드록시-
Figure kpo00039
-1
Figure kpo00040
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드(0.7g)을 얻었다.
실시예 C20A의 제조방법과 유사한 방법으로 상기 실시예 C16-C20의 표의 일반식의 다음 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00041
Ph는 상기한 바와 같다.
또한 C21A, C21C 및 C21D의 화합물을 실시예 15에서 기술한 제조방법을 사용하여 당해 2-카복실산으로부터 제조하였다.
[실시예 C21A]
5,6-디메톡시-3-(페닐메톡시)-
Figure kpo00042
-1
Figure kpo00043
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
융점=232℃(dec)
[실시예 C21B]
3-(-1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-히드록시-
Figure kpo00044
-1
Figure kpo00045
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
아세트산(250mls)내 탄소(0.5g)상의 20% 팔라듐 및 3-(-1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-페닐메톡시-
Figure kpo00046
-1
Figure kpo00047
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드(1.55g,3mmoles)의 슬러리를 수소대기(50psig)하 40℃ Parr 장치에서 흔들었다.
19시간 후에 0.5g의 부가적인 촉매 및 아세트산을 부가하고 50℃에서 33시간 동안 계속 흔들었다. 촉매를 냉각된 혼합물로부터 여과하고 아세트산으로 세척하였다. 여과물의 용매를 감압하에서 탈거하여 결정 생성물을 얻었다. 메탄올로 재결정하여 융점이 245℃(dec)인 순수한 3-(-1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-히드록시-
Figure kpo00048
-1
Figure kpo00049
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드(0.3g)을 얻었다.
[실시예 C21C]
융점이 272℃인 5,6-디메톡시-3-페녹시-
Figure kpo00050
-1
Figure kpo00051
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드를 상기 C15에서 기술한 제조방법에 따라 제조하였다.
[실시예 C21D]
융점이 271-272℃(dec)인 6-메톡시-3-페녹시-
Figure kpo00052
-1
Figure kpo00053
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드를 상기 C15의 제조방법에 따라 제조하였다.
[실시예 B22]
6-메톡시-3-(페닐메톡시)-
Figure kpo00054
-1
Figure kpo00055
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복실산
벤질 알콜(6.0mls,58mmoles)을 아르곤 대기하에서 테트라하이드로퓨란(15㎖)내 수소화나트륨(과유내 60% 분산액 2.3g, 58mmoles)의 교반 현탁액에 적가하였다.
20분 후에 따뜻한 테트라하이드로퓨란(60mls)내 6-메톡시-3-클로로-벤조[b]-티오펜-2-카보닐 클로라이드(5.0g,19mmoles)의 용액을 5분 동안 부가하였고 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 16시간 후에 혼합물을 냉각하였고 감압하에서 용매를 탈거하였다. 잔사를 물(300mls) 및 에테르(150mls)로 나누었다. 층을 분리하고, 수성상을 에테르(100mls)로 두번 추출하였다. 결합된 에테르 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 탈거하여 시럽으로서 광유를 또한 함유하는 크루드 에스테르를 얻었다. 시럽을 메탄올(10mls) 및 1N 수산화나트륨(38mls)의 혼합물내에서 교반하고, 환류하에서 가열하였다. 4시간 후에 가열을 중지하고 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 물(300mls)로 희석하고 에테르로 2번 추출하였다. 수성용액을 교반하고 진한 염산으로 산성화시켰다. 얻어진 침전물로 여과하고 물로 잘 세척하여 건조하여 융점이 194℃(dec)인 순수한 생성물(2.1g)을 얻었다.
[실시예 C23]
6-메톡시-3-(페닐메톡시)-
Figure kpo00056
-1
Figure kpo00057
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드
상기 C15에서 기술한 제조방법에 따라 6-메톡시-3-(페닐메톡시)-
Figure kpo00058
-1
Figure kpo00059
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복실산(1.5g,5moles)을 사용하여 제조하였다. DMF/메탄올로 재결정하여 융점이 222℃(dec)인 생성물(1.2g)을 얻었다.
[실시예 C24]
3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-
Figure kpo00060
-1
Figure kpo00061
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드, 이미다졸염
카보닐디이미다졸(0.7g,4mmoles)을 질소대기하에서 테트라하이드로퓨란(50mls)내 3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산(1.6g,4mmoles)의 교반 용액에 부가하고, 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 75분 후에 5-아미노테트라졸(0.36g,4mmoles)을 부가하였다. 환류하에서 3시간 후에 혼합물을 물(500mls)에서 교반하고 현탁된 고체를 여과하였으며, 에탄올로 두번, 에테르로 두번씩 세척하고, 건조하여 융점이 270℃(dec)인 3-(1-메틸에톡시)-5-메톡시-6-(페닐메톡시)-
Figure kpo00062
-1
Figure kpo00063
-테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드, 이미다졸염(1.6g)을 얻었다.

Claims (17)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00064
    [식중, 1) X1은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R1과 R2는 R4가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR4, 또는 R1과 R2모두 동시에 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 ; 3) R3은 R1및 R2가 독립적으로 히드록시 또는 알콕시일때 R3가 저급 알킬 또는 아랄킬이 될 수 없다는 조건하에서의 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬 ; 4) Y1은 산소]
  2. 제 1항에 있어서, X1이 산소인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X1이 황인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, Y1이 산소인 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, Y1이 산소인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 저급알킬티오, R10이 수소 또는 저급알킬인 COOR10, 니트로, 아미노, 모노 또는 디치환된 저급알킬아미노 등과 같은 치환기를 1 내지 2개 갖는 치환된 페닐 또는 페닐이 직쇄 또는 분지된 C1-4저급 알킬렌기일 탄소 사슬을 통해 부착된 아랄킬인 화합물.
  7. 제 5항에 있어서, R3가 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 저급알킬티오, R10이 수소 또는 저급알킬인 COOR10, 니트로, 아미노, 모노 또는 디치환된 저급알킬아미노 등과 같은 치환기를 1 내지 2개 갖는 치환된 페닐 또는 페닐인 아릴인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 5-메톡시-3-페녹시-
    Figure kpo00065
    -1
    Figure kpo00066
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  9. 제 5항에 있어서, 6-벤질옥시-3-(1-메틸에톡시)-
    Figure kpo00067
    -1
    Figure kpo00068
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  10. 제 5항에 있어서, 6-페녹시-3-(1-메틸에톡시)-
    Figure kpo00069
    -1
    Figure kpo00070
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  11. 제 5항에 있어서, 5-벤질옥시-3-(1-메틸에톡시)-
    Figure kpo00071
    -1
    Figure kpo00072
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  12. 제 5항에 있어서, 5-페녹시-3-(1-메틸에톡시)-
    Figure kpo00073
    -1
    Figure kpo00074
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  13. 제 7항에 있어서, 5,6-디메톡시-3-페녹시-
    Figure kpo00075
    -1
    Figure kpo00076
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  14. 제 7항에 있어서, 6-메톡시-3-페녹시-
    Figure kpo00077
    -1
    Figure kpo00078
    -테트라졸-5-일-벤조[b]티오펜-2-카복사미드인 화합물.
  15. 항알레르기에 효과적인 양의 제 1항 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 알레르기 치료용 제약학적 조성물.
  16. 일반식(I)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure kpo00079
    [식중, 1) X1은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R1과 R2는 R4가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR4, 또는 R1과 R2모두 동시에 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 ; 3) R3은 R1및 R2가 독립적으로 히드록시 또는 알콜시일때 R3가 저급 알킬 또는 아랄킬이 될 수 없다는 조건하에서의 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬 ; 4) Y1은 산소] ;
    i) R3Y1H(R3Y1은 상기한 바와 같음)을 일반식(IV)의 화합물과 접촉시켜
    Figure kpo00080
    (식중, X1, R1, R2는 상기한 바와 같고 Hal은 클로로 또는 브로모) 일반식(IVa)의 화합물을 얻는 단계 ;
    Figure kpo00081
    ii) 일반식(IVa)의 화합물을 염기, 연이어 산으로 처리하여 일반식(V)의 화합물을 만드는 단계 ;
    Figure kpo00082
    (식중, X1, Y1, R1, R2, R3은 상기한 바와 같음)
    iii) 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 축합하여
    Figure kpo00083
    일반식(I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  17. 일반식(IVa)의 화합물의 제조방법으로서,
    Figure kpo00084
    [식중, 1) X1은 독립적으로 산소 또는 황 ; 2) R1과 R2는 R4가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 OR4또는 R1과 R2모두 동시에 수소일 수 없는 조건하에서의 수소 ; 3) Y1은 산소] ; R3Y1H(Y1은 상기한 바와 같고 R3은 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬)을 일반식(IV)의 화합물과 접촉시켜
    Figure kpo00085
    (상기에서, X1, R1, R2는 상기한 바와 같고 Hal은 클로로 또는 브로모) 일반식(IVa)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법.
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