PT87975B

PT87975B - Processo para a preparacao de novos benzotiofenos com actividade anti-alergica e de outros benzotiofenos seleccionados e de composicoes farmaceuticas uteis para o tratamento da sindrome da insuficiencia respiratoria aguda que os contem

Info

Publication number: PT87975B
Application number: PT87975A
Authority: PT
Inventors: David Thomas Connor; Roderick Joseph Sorenson; Michael David Mullican; David Orel Thueson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-07-14
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1995-03-01
Also published as: EP0299457A2; EP0299457B1; ES2063747T3; NO883100L; NZ225378A; DE3851584T2; NO170886B; JPH01110682A; DK388488A; FI91256B; NO883100D0; DE3851584D1; AU605070B2; PT87975A; FI883300A; CA1330562C; FI91256C; EP0299457A3; CN1031084A; AU1857788A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 87 975

REQUERENTE: WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, in dustrial e comercial, com domicílio em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: '· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS BENZOTIOFENOS COM ACTIVIDADE ANTI-ALÉRGICA E DE OUTROS BENZOTIOFENOS SELECCIONADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ÚTEIS PARA 0 TRATAMENTO DA SINDROME DA INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA AGUDA QUE OS CONTEM

INVENTORES: David Thomas Connor, Roderick Joseph Soren son, Michael David Mullican e David Orei Thueson

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América em 14 de Julho de 1987 e em 17 de Maio de 1988, sob os n⁹s. 073,554 e 191,699, respectivamente.

INPI. MOQ 113 RF 1«732

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT CCSdPANY, norte-americana, industrial e comercial, com domicílio em 201 Tabor Road, Morris PLains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: David Thomas Connor, Roderick Joseph Sorenson, Michael David Mullican e David Orei Thueson, residentes nos E.U.A. para PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS BENZOTIOFENOS COM ACTIVIDADE ANTI-ALERGICA E DE OUTROS BENZOTIOPENOS SELECCÍONADOS E DE

COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS UTEIS

PARA 0 TRATAMENTO DA SINDRQME DA

INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA AGUDA QUE OS CONTIM

Descrição

A presente invenção é em parte continuação do pedido de Patente Norte-Americana com o número de série 73 554 depositado em 14 de Julho de 1987, o qual aguarda despacho.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

São conhecidos compostos de benzotiofeno e de benzofurano, por exemplo do pedido de Patente Europeia No. 0146 243 θ do Pedido de Patente Norte-Americana

IM ·

No. 790 664. Adicionalmente a Patente Europeia No. 69 521 e a Patente Norte-Americana No. 3 452 039 descrevem vários derivados de benzotiofeno.

No entanto, constatámos agora que novos derivados de benzotiofeno e de benzofurano, contendo substituintes seleccionados que não são referidos de modo óbvio nas referências acima mencionadas, evitam a libertação de mediadores incluindo a histamina e os leucotrienos a partir dos basófilos e das células blásticas e evitam a ruptura respiratória em neutrófilos apresentando uma actividade útil no tratamento de afecçÕes cardiovasculares e bem assim como agentes antiinflamatórios, antipsoriáticos, an^ti-úlcera, antienxaqueca e particularmente antialérgicos.

Por conseguinte os novos agentes da presente invenção actuam como inibidores da activação celular para as doenças referidas anterioimente e do mesmo modo descrito no pedido de Patente Norte-Americana No. 790 664, o qual é aqui incorporado por referência.

Deste modo, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos que são derivados de benzotiofeno e de benzofurano e de composições que os contêm.

Se bem que o pedido de Patente Norte-Americana No. 790 664 descreva compostos dotados de actividade na prevenção da ruptura respiratória em neutrófilos, a presente invenção proporciona, para além disso, um processo para a preparação de composições farmacêuticas por incorporação como princípio activo de benzotiofenos e de benzofuranos seleccionados particularmente úteis para o tratamento da síndrome da insuficiência respiratória aguda (SIEA) em mamíferos, particularmente em seres humanos, numa quantidade eficaz anti-SIEA em formas de dosagem unitária.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de um composto da fórmula (I)

Vj e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; na qual

1) X-j. e Y-j- sâo, independenternente um do outro, oxigénio ou enxofre;

2) e Rg sâo, independenternente um do outro, OR^, em que R^ é hidrogénio, com a condição de que nâo pode ser hidrogénio em Rj_ e em Rg simultaneamente, alquilo, arilo ou aralquilo inferior; e

3) R^ é alquilo, arilo ou aralquilo inferior; com a condição de que quando e Rg sâo independenternente um do outro, hidroxilo ou alcoxi, então R^ nâo pode ser alquilo ou aralquilo inferior.

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de afecções ou de condiçoes tais como a síndrome da insuficiência respiratória aguda, alergia, afecções cardiovasculares, úlceras, inflamação, psoríase, afecções isquémicas (ataque, TIA, hérnia, embolia e trombose) e enxaqueca por incorporação de uma quantidade eficaz para o tratamento de cada uma das doenças ou condições referidas de um composto da fórmula I em conjunto com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.

processo da presente invenção para a preparaçao dos compostos da fórmula I compreende fase (l): fazer contactar um composto da fónnula (III)

RjY-lH iii em que R^ e Y^ possuem os significados definidos anteriormente e NaH com um composto da fórmula (IV)

na qual X^, R^ e R₂ possuem os significados definidos anterionnente e Hal é cloro ou bromo, a fim de se obter o composto da fórmula (IVa)

IVa fase (2) : tratar um composto da fónnula IVa com uma base aquosa, de preferência com NaOH 1 N, em metanol e tetra-hidrofurano, a fim de se obter o composto da ffmula (V)

na qual X^, Y^> ^q> Rp ^{e R}3 P^ossu-^{em os} significados definidos anteriormente e a fase (3): fazer contactar o composto da fórmula V com um composto da fórmula (VI) na presença de um agente de condensação

H a fim de se obter o composto da fórmula I

A fase 1 é um processo novo e por conseguinte só por si um aspecto da presente invenção. No entanto as fases 1 e 2 podem ser efectuadas num único reactor sem isolamento intermédio.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Por alquilo inferior entende-se um grupo alquilo com um a seis átomos de carbono, incluindo os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e os seus isómeros.

Por arilo entende-se fenilo ou fenilo substituído contendo um ou dois substituintes, tais como halogénio, tri fluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior hidroxilo, alquiltio inferior, COOR^q, sendo R-^θ hidrogénio ou alquilo inferior, nitro, amino, amino substituido e grupos semelhantes.

Por alcoxi inferior entende-se um grupo alcoxi contendo de um a seis átomos de carbono, incluindo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi ou os seus isómeros.

Por amina substituída entende-se monoàlquilamina ou dialquilamina inferior.

Por halogénio entende-se cloro, bromo flúor ou iodo.

Por aralquilo entende-se um grupo arilo ligado ao sistema de anéis de benzotiofeno ou de benzofurano através de uma cadeia de átomos de carbono alquilénica linear ou ramificada contendo desde um a quatro átomos de carbono.

processo da presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula I é apresentado em geral nos Esquemas A, B, e C em seguida

Sn cada um dos compostos I, III, IV, IVa e V, os substituintes X^, Y^, R^, R^ ^e R^ possuem os sig nificados anteriormente definidos.

Os compostos da fórmula IV são prepara dos de modo análogo ao descrito por Sudabeh Pakray e Raymond N. Castle em J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, p. 1571. Os restantes materiais de partida, isto é, os compostos da fórmula III e da fórmula VI, são obteníveis comercialmente, sâo conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

Adiciona-se rapidamente uma solução quente, de cerca de 50°C a 130°C, do composto da fórmula IV Conforme anteriormente definido num solvente como tetra-hidrofurano (THF), éter, odiclorobenzeno, misturas destes solventes ou^: solventes semelhantes, de preferência THF, a uma solução a uma temperatura de O°C a 25°C de R^Y^Na em THF (preparada por adição de uma solução de R^X^H em THF a uma massa de NaH, de preferência a 60$ em dispersão oleosa em THF a cerca de 0°C até à temperatura ambiente) ou em o-diclorobenzeno. A mistura resultante é agitada a uma temperatura desde cerca de 0°C até à temperatura ambiente pelo menos quinze minutos e em seguida é submetida a refluxo durante o período desde 0,5 horas até 100 horas, de preferência desde cerca de três até vinte e duas horas. Considera-se também pheferível, embora seja opcional, a adição de tris-/~2-(2-metoxietoxi)-etil_7-amina, que é descrita na Patente U.S. No. 4 287 125, à mistura após refluxar durante 0,5 a 3 horas 0 produto resultante da fórmula IVa pode ser isolado por métodos habituais, como seja por extracção, destilação, cromatografia, etc., ou pode ser usado nas fases posteriores sem isolamento.

As fases 2 e 3 apresentadas anteriormente nos Esquemas B e C sâo análogos à saponificaçâo e conservação conforme referido para os compostos do pedido de Patente U.S. No. 790 664 acima referido 5-aminotetrazolo com

- 8 a fracção de ácido carboxílico do composto presente da fórmula V.

Consideram-se incluídas nas descrições da fase 1 ou da fase 2 conforme descrito anterionnente ou confonne descrito no pedido de Patente U.S. No. 790 664 as variações conforme o alcance dos especialistas na matéria.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I da presente invenção são análogos aos descritos para os compostos do pedido de patente U.S. No. 790 664 ou sâo considerados ao alcance dos técnicos com uma preparação normal. Por exemplo, ver Pharmaceu^tical Salts, por Berge, S.M. et al., em The Journal of Phaimaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Janeiro, 1977, PP 1-19.

A actividade antialérgica dos compostos da fórmula I da presente invenção é determinada pelo método bem conhecido de Schulz-Bale, que é descrito em N. Chand, et al., Agents and Actions, 8 171 (1978) ou pelo ensaio antialérgico in vivo de Herxheimer descrito em H. Herxheimer J. Physiol. (London), Vol. 117 251 (1952).

Em virtude da sua actividade antialérgica, os compostos da fórmula I sâo úteis para o tratamento de uma reacção de hipersensibilidade alérgica (BHA) com sintomas variados. Por exemplo, os sintomas podem incluir prurido, eritema, edema, dermatite, lacrimaçâo, descarga nasal tosse, espirros, náusea, vómitos, diarreia, dificuldade de respirar, dor,inflamação e, em casos graves, shock anafilático, colapso circulatório e mesmo morte. A RHA verifica-se nos seres humanos bem como em outros animais que sofram de asma brõnquica, polinose sazonal (por exemplo febre dos fenos), rinite alérgica, alergias de contacto (toxicocendro, etc.) urticária, conjuntivite alérgica, alergias alimentares e reacções anafilactóides.

Numa RHA, um antigene ou. uma citoquina influencia a membrana celular de um mastócito por reacção com um anticorpo ou um receptor dando início a reacções no interior dos mastocitos que acabam por causar a produção e a libertação de mediadores (compostos bioactivos) como a bradiquinina, substâncias de reacção lenta da anafilaxia (SR1-A), histamina, seronina (5HT), tromboxanas, prostaglandinas ou outras substâncias ainda não conhecidas. 0 mediador (ou mediadores) é libertado a partir do mastocito fixando-se em seguida a locais receptores adequados (por exemplo nos músculos lisos) dando como resultado os sintomas de ataque de RHA. Usam-se vários métodos para aliviar os sintomas de RHA. Não se sabe, no entanto, qual o mecanismo seguido ^-para a utilização como antialérgicos dos compostos da fórmula I da presente invenção.

Rodem ser preparados composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula I e os seus sais em conjunto com substâncias veiculares farmacêuticas inertes As composições podem apresentar-se sob a forma sólida ou líquida.

t&n médico ou um veterinário com conheci mentos normais determina prontamente se um indivíduo apresenta sintomas de RHA. Independentemente da via de administração escolhida, os compostos da presente invenção são incorporados em foimulaçÕes em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos normais conhecidos da técnica farmacêutica.

Os compostos podem ser administrados em formas de dosagem unitária orais tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, líquidos, xaropes, pós ou grânulos. Também podem ser administrados por via rectal ou vaginal em foimas como supositórios ou comprimidos vaginais; também podem ser introduzidos por via parenteral (por exemplo por via subcutânea, intravenosa, ou intramuscular) usando for- 10 mas conhecidas da técnica farmacêutica. Tamhém podem ser introduzidos directamente numa área afectada (por exemplo sob a forma de gotas oftálmicas ou por inalação). Para o tratamento de condições resultantes de RHA semelhante a eri tema, os compostos da presente invenção podem também ser administrados topicamente sob a forma de pomadas, cremes, geis ou semelhantes, fin geral a via preferida de administração é a via oral, excepto em situações de emergência em que é preferida a via parenteral.

Utiliza-se em terapia uma quantidade eficaz mas não tóxica do composto. Um médico ou veterinário com uma experiência normal poderá facilmente determinar a ^receitar a quantidade eficaz do agente anti-RHA a fim de evitar ou de fazer parar o progresso desta condição. Para proceder deste modo, o médico ou o veterinário poderá utilizar doses relativamente reduzidas no início, aumentando subsequentemente a dose até se obter uma resposta máxima.

As dosagens iniciais dos compostos da presente invenção com a Pórmula I ou II situam-se normalmente na gama de 10 mg até 2 g por dia oralmente, de preferência 10 mg a 500 mg por dose oralmente, administrados de uma a quatro vezes por dia, conforme necessário. Quando são uti lizadas outras formas de administração as doses administradas são equivalentes.

De preferência o preparado farmacêutico dos compostos de fórmula I ou II é apresentado numa forma de dosagem unitária. A quantidade do composto activo numa dose unitária do preparado pode ser variada ou ajustada desde 1 mg até 500 mg, de preferência de 1 a 200 mg de acor do com a aplicação particular e com a actividade do ingrediente activo. As composições podem, se pretendido, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.

Verifica-se que os compostos da fórmula II sâo particularmente úteis para o tratanento de SIRA, conforme se mostra por uma análise que demonstra a inibição da produção de radicais de oxigénio por neutrófilos humanos para compostos representativos da fórmula II por dois métodos de análise. Um dos métodos de análise dá os índices de IC_5Q para a inibição da geração de superóxidos, De Chatelet,

I.R. Shirley, P.S. e Johnson, R.B. 1976, Efeito de acetato miristato de forbol sobre o metabolismo oxidativo de leucócitos humanos polimorfonucleares, Blood 47:545-554. 0 outro método de análise é um método in vivo geralmente reconhe eido para mostrar a actividade útil para o tratamento de SIRA. 0 método in vivo encontra-se descrito em J. Clin.

^Invest., Vol. 69, Maio de 1982, págs. 1126-1135.

Os compostos representativos submetidos ao ensaio in vitro para a inibição da geração de superóxidos são:

1. 5-Metoxi-3-(l-metiletoxi)-N-lH-tetrazolil-5-benzo tiofeno-2-carboxamida.

2. 6-Metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-1H-tetrazolil-5-benzo tiofeno-2-carboxamida.

3. 5-Metoxi-3-/~(l-metiletil)-tio-N-lH-tetrazolil-5_7-benzo /~b_7tiofeno-2-carboxamida.

4. 6-Metoxi-3-(l-metiletoxi)-N-lH-tetrazolil-5-2-benzofuranocarboxamida.

5. 3-Benziloxi-5-metoxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo /~b_7tiofeηο-2-carb oxamida.

6. 5-Met oxi-3-f enoxi-Ν-ΙΗ-te trazolil-5-benzo /~b_7tiofeno-2-carboxamida.

A actividade de cada um destes compostos de acordo com a numeração anterior, está expressa nos Índices de para a inibição da geração de superóxidos e ê apresentada no Quadro A seguinte:

QUADRO A

Compos; _ to No. 1

R,

IC₅₀ (uM)

Inibição da geração de 0_? pelos neutrófilos

1	5-metoxi	1-metiletilo	S	0	19
2	6-metoxi	1-metiletilo	S	0	37
3	5-met oxi	1-metiletilo	s	s	23
4	6-metoxi	1-metiletilo	0	0	75
5	5-met oxi	benzililo	s	0	23
6	5-metoxi	fenilo	s	0	10

Para aléà disso, a actividade de compostos dos exemplos referida no Quadro^l seguinte mostra ainda os índices de IC^q para a inibição de superóxidos.

(uM)

QUADRO Al

Exemplo No.	*1	^R3	IC Inibição da , de 0 pelos filoa.
C21B	Fh	5,6-diQMe	6
C21C	Pb	6— Q&í e	100
C21A	CH₂Ph	5, 6-di(34e	40
C20A	CHMe₂	5-OH	48

De acordo com os resultados apresentados, verificou-se agora que os compostos da Fórmula II sâo particilarmente úteis para o tratamento da SIRA, conforme se constata pela inibição da lesão do pulmão induzida pelo factor de veneno de cobra (FVC) em ratos usando o Composto No. 1 anteriormente referido no ensaio in vivo apresentado em seguida no Quadro B:

QUADRO Β

Inibição da lesão do pulmão induzida pelo FVC em ratos pelo Composto No. 1

Tratamento	Número de animais	lesão do pulmão	Protecção % de inibição da lesão
( χ	+	>IP)
Exemp. A
Solução salina (comparação)	5	0.20	+	0.01
Vi
Tratamento por	FVC 7	1.45	+	0.19
FVC + Composto ÍV X	N. 1,5	0.48	+	0.08	76
FVC + Composto i.p. SI	1 5	0.73	+	0.06	58

x 0 composto N. 1 anterior foi administrado por via intravenosa (20 mg/Kg) 10 minutos antes de uma injecção intravenosa de FVC (20 mg/Kg).

SI 0 composto N. 1 anterior foi injectado intraperitonealmente (20 mg/Kg) antes do FVC.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da Fórmula I da presente invenção mas nâo significam qualquer limitação do respectivo âmbito.

EXUIBLOS

Exemplo 1

3-Benziloxi-5-metoxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo b_/tiofeno-2-carboxamida

Fase 1. Adiciona-se gota a gota em 10 minutos urna solução de 13,1 g (120,8 mmol, 2,8 equiv.) de álcool benzílico em 35 ml de tetra-hidrofurano seco a uma suspensão de 4,3g (107,5 mmol, 2,5 equiv.) de uma dispersão oleosa de NaH a 60$ em 65 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos e em seguida arrefece-se num banho de gelo/ /água. Adiciona-se rapidamente à mistura recaccional a 0°C uma solução quente de 11,4-g (43,7 mmol) de cloreto de 3-cloro-5-metoxi-benzo /tfb_/tiofeno-2-carbonilo (preparado pelo método descrito por Sudabeh Pakray e Raymond N. Castle em

J. Heterocyclic Chem, 1986, 23, 1571) em 95 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos, aquece-se sob refluxo durante três horas e deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente antes de se verter sobre 700 g de água gelada. A mistura resultante é extraida com éter dietilico (4 x 200 ml). Lavam-se os extractos combinados com solução aquosa saturada de NaHCO^ (100 ml), água (100 ml) e solução aquosa saturada de NaCl, seca-se sobre Na₂S0^ e concentra-se sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo acastanhado. 0 material obtido é usado tal qual na reacção subsequente. Recristaliza-se uma amostra do resíduo de etanol-água, obtendo-se 3-benziloxi-5-metoxi-benzo /tfh_/tiofeno-2-carboxilato de benzilo analiticamente puro sob a forma de um sólido cristalino branco: p.f. 66-67°C.

Fase 2. Aquece-se sob refluxo durante 1,5 horas uma solução de sólido bruto anterior em NaOH 1 N aquosa (80 ml) e tetra-hidrofurano (80 ml) e deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura sob vácuo e retoma-se em 700 ml de NaOH 1 N aquoso quente e 300 ml de metanol quente, filtra-se e extrai-se com hexano (3*)· Trata-se a solução aquosa com 500 g de gelo e em seguida adiciona-se HC1 concentrado até se obter uma mistura com pH ácido. Separa-se o precipitado resultante por filtração sob vácuo e recristaliza-se de tolueno, obtendo-se por filtração sob vácuo e recris

taliza-se de tolueno, obtendo-se 6,5 g (teórico 13,7 gj 47%) de ácido 3-benziloxi-5-metoxi-benzo /-b-J/tiofeno-ú-carboxilico analiticamente puro sob a forma de um sólido branco cristalino: p.f. = 150°0.

Fase 3· Aquece-se a refluxo durante uma hora sob atmosfera de azoto uma solução de 5,6 g (17,2 mmol) do ácido carboxílico anterior e de 3,5g (21,4 mmol; 1,2 equiv.) de l,l'-carbonildiimidazolo em 110 ml de acetonitrilo. Deixa-se a mistura recaccional arrefecer até à temperatura ambiente e trata-se com 1,8 g (21,4 mmol; 1,2 equiv.) de 5-aminotetrazolo anidro e 4,4g (43,1 mmol; 2,4 equiv.) de trietilamina. Aquece-se a mistura a refluxo durante 3,75 horas e em seguida verte-se sobre 1000 g de uma mistura de água e gelo. Acidifica-se a solução aquosa com HC1 aquoso a 10% e filtra-se. Recristaliza-se o sólido assim obtido de dimetilformamida/ /água e de 2-metoxietanol, obtendo-se 2,7 g (teórico 6,8g; 40%) de carbomoiltetrazolo analiticamente puro sob a forma dum sólido amarelo claro: p.f. = 2O6-2O7°C.

Acido 5,6-dimet oxi-3- (fenilmetoxi)-benzo b_/tiofeno-2-carboxílico produto em epigrafe foi igualmente preparado a partir do cloreto de 2-carbonilo correspondente usando um procedimento análogo ao do Exemplo 1, Fase 1 e Fase 2, anteriores, com recristalização a partir de isopropanol: p.f. l88°C (decomp.)

Exemplo 2

Fase 1. Adiciona-se cuidadosamente uma solução de 12,2 g (130,1 mmol; 3,0 equiv.) de fenol em 40 ml de 2-diclorobenzeno a uma mistura agitada mecanicamente de 5,2 g (129,5 mmol; 3,0 equiv.) de uma dispersão oleosa de NaH a 60% com 70 ml dê o-diclorobenzeno sob atmosfera de azoto. Agita-se

a mistura reaccional durante 30 minutos e trata-se com uma solução quente de 11,4 g (43,7 mmol) de cloreto de 3-cloro-5—metoxi-benzo £b__7tiofeno-2-carboxilo (preparada pelo método descrito por Sudabeh Fakray e Raymond N. Castle em J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1571) em 50 ml de o-diclorobenzeno e 50 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura resultante a 13O-155°C durante uma hora e em seguida trata-se com 1,4 g (4,4 mmol; 0,1 equiv.) de tris-/^—2-(2-metoxietoxi)-etil_7~amina e aquece-se a 13O-135°C durante mais 22 horas. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, verte-se sobre 600 ml de clorofórmio e 500 ml de NaOH 0,5 N aquoso frio e separam-se as camadas. Extrai

-se a camada aquosa con clorofórmio (3x). lavam-se as fases o organicas reunidas com NaOH 1 N aquoso frio, com HCl 3 N aquoso e com NaCl aquoso saturado e seca-se sobre NagSO^; filtra-se’e concentra-se sob vácuo até um volume de 200 ml. Isola-se o sólido por filtração em vácuo e lava-se com NaOH 1 N aquoso (2 x), com água (2 x) e com éter dietílico (2 x) e seca-se, ohtendo-se 8,0 g (teórico 16,5 g; 48$) de 5-metoxi-3-fenoxi-benzo b__7tiofeno-2-carboxilato de fenilo sob a forma de um sólido amarelo claro. 0 material tem um grau de pureza suficiente para ser usado na reacção subsequente. Uma amostra recristalizada a partir de tolueno deu um produto analiticamente puro sob a foima dum sólido branco cristalino: p.f. = 198°C.

Fase 2. De acordo com o método descrito na Fase 2 do Exemplo 1, a partir de 7,9 g (21,0 mmol) do produto anterior foram obtidos 5,1 g (teórico 6,3 g; 81$) de ácido 5-metoxi- 3-f enoxi-benzo £ b_/tiof eno-2-carboxilic o analiticamente puro sob a forma dum sólido amarelo claro: p.f. = 197°C (acetato de etilo/hexano).

Fase 3. De acordo com o método descrito na Fase 3 do Exemplo 1, a partir de 4,0 g (13,3 mmol) do produto anterior foram obtidos 3,8 g (teórico 4,9; 78$) do carbamoiltetrazolo analiticamente puro sob a forma dum sólido branco: p.f.

= 251 - 252°C (2-metoxietanol).

Ácido 5,6-dimetoxi-3-fenoxi-benzo /~b_7tiofeno-2-carboxílico e ácido 6-metoxi-3-fenoxi-benzo ££b_/tiofeno-2-carboxílico

De modo análogo, preparam-se a partir do correspondente cloreto de 2-carbonilo usando o procedimento descrito no Exemplo 2, Fase 1 e fase 2, com recristalização do etanol, o ácido 5,6-dimetoxi-3-fenoxi-benzo zTVtiofeno-2-carboxilico: p.f. = 208°C (dec.), suficientemente puro para a fase seguinte, e o ácido β-metoxi-3-fenoxi-benzo zTVt iofeno-2-carboxílico: p.f. = 219-22O°C (dec.) suficientemente puro para a fase seguinte.

'O

MELO Al

Cloreto de 3-cloro-6-metoxi-benzo /bj/tiof eno-2-carbonilo

Adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (73 ml, 1,0 mole) a uma suspensão agitada de ácido 4— -metoxi-cinâmico (36,8 g, 0,20 mole) em piridina (1,6 ml,

0,02 mole) e clorobenzeno (200 ml) sob atmosfera de árgon. Aquece-se a mistura até refluxo vigoroso. Após 72 horas filtra-se a mistura e elimina-se as substâncias voláteis por evaporação sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em éter metil-t-butílico em ebulição (650 ml), filtra-se, concentra-se até 500 ml e arrefece-se, obtendo-se o produto puro (22 g): p.f. = 120-121°C (ver Ried et al., Ann. Chem. (1980) 1424-7.)

EXEMPLO A2

Cloreto de 3,7-dicloro-6-metoxi-benzo ££b_/tiofeno-2-carbonilo

Faz-se borbulhar cloro (24g) através de uma suspensão agitada de cloreto de 3-cloro-6-metoxi-benzo /“b__7tiof eno-2-carbonil o (9,2 g; 35 mmoles) em clorofórmio

- 19 (200 ml) durante um período de 30 minutos. Depois de 45 minutos adicionais de agitaçao à temperatura ambiente, eliminam-se os produtos voláteis da mistura por destilação sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo a partir do tetra-hidrofurano (100 ml), obtendo-se o produto puro (6,6g): p.f. = 174-175°C.

EXUiPLO A3

Cloreto de 3-cloro-5,6-dimetoxi-benzo /_b 7tiofeno-2-carbonil

Adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (18,3 ml, 0,25 mole) a uma suspensão agitada de ácido

4-dimetoxicinâmico (10,4 g, 0,05 mole) em piridina (0,4ml, 0,005 mole) e clorobenzeno (50 ml) sob atmosfera de árgon. Aquece-se a mistura sob refluxo vigoroso durante 72 horas e em seguida deixa-se arrefecer. Separa-se o sólido em suspensão por filtração, lava-se com éter metil-t-butílico e seca-se. Por recristalizaçâo a partir do tetra-hidrofurano (135 ml) obtém-se o produto (5,7 g): p.f. = 191-199°C. Recristalizou-se uma amostra de uma pequena quantidade a partir do mesmo solvente até pureza analítica: p.f. = 204-205°C (Ver Wright e Brabander, J. Het. Chem. (1971) 711-4).

EXaiPDO A4

Cloreto de 3-cloro-6-(fenilmetoxi)-benzo b_7ti°feno-2-carbonilo

Adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (10,6 ml, 0,15 mole) a uma suspensão agitada de ácido

4-benziloxi-cinâmico (ver Doherty, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 4887-4892) (7,3 g, 0,03 mole) numa mistura de N;N-dimetilformamida (2,2 ml, 0,03 mole), piridina (0,24 ml, 0,003 mole) e clorobenzeno (40 ml) sob atmosfera de árgon. Aquece-se a mistura até refluxo vigoroso durante 24 horas, em seguida arrefece-se e filtra-se. Eliminam-se os produtos

voláteis do filtrado por destilação sob pressão em éter e filtra-se, obtendo-se o produto (3,7 g) = p.f. = 132-134°C.

Cloreto de 3-cloro-5-netoxi-6-(fenilmetoxi)-benzo Zb_7tiofeno-2-carbonilo

For um procedimento análogo ao descrito no Exemplo A4 usando ácido 3-metoxi-4-benziloxi-cinâmico (Pearl e Beyer, J. Org. Chem. 16 (1951) 216) (25,0 g, 88 mmoles) com recristalização do resíduo a partir do tolueno obteve-se o cloreto de 3-cloro-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)-benzo b_7tiofeno-2-carbonilo (13,7 g): p.f. = 144-152°C

EXEMPLO A 5

Cloreto de 3-cloro-6-fenoxi-benzo /~b_J7tiof eno-2-carbonilo

Por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo A4 usando ácido 4-fenoxicinâmico (Watanabe et al., J. Med. Chem. (1980) 50-59) (3,1 g, 0,013 mole) seguido de recristalização do resíduo a partir de éter metil-t-butílico (50 ml), obteve-se o produto (2,4 g) p.f. = 121-123°C.

ΕΧΞ.ΐΡΙΟ A6

Cloreto de 3-cloro-5-(fenilmetoxi)-benzo ^O-L/tiof eno-2-carbonilo

Por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo A4 usando ácido 3-benziloxicinâmico (ver Exemplo A4 acima) (4,0 g, 0,016 mole) seguido de recristalização do resíduo a partir do tolueno (18 ml) obteve-se o produto (1,5 g): p.f. = 139-142°C.

EXEMPLO A7

Cloreto de 3-cloro-5-fenoxi-benzo zfXA iofeno-2-carbonilo

Por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo A4 usando ácido 3-fsnoxicinâmico (ver Brittelli, J. Org. Chem, 46 (1981) 2514-2520) (4,4g, 0,018 mole), seguido de recristalização do residuo a partir de éter metil-t-butilico (50 ml), obteve-se 0 produto puro (2,3 g) : p.f. = 117-H9°C.

EXEMPLO B8 ácido 6-metoxi-3-(1-metiletoxi)-benzo iofeno-2-carboxílic o

Adiciona-se gota a gota isopropanol (16,8 g, 280 mmoles) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (11,2 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 280 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 ml) sob atmosfera de árgon. Após 20 minutos, adiciona-se gradualmente durante uma solução de cloreto de 3-cloro-6-metoxi-benzo //b^tiofeno-2-carbonilo (24,2 g, 93 mmoles) em tetra-hidrofurano quente (180 ml) e aquece-se a mistura sob refluxo. Após 16 horas, arrefece-se a mistura e elimina-se 0 solvente sob pressão reduzida. Partilha-se 0 resíduo entre água (600 ml) e éter (300 ml). Separam-se as camadas e extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter (200 ml), lavam-se os extractos etéreos combinados com solução salina saturada, seca-se sobre MgSO^ e elimina-se 0 solvente por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se 0 éster impuro sob a forma dum óleo que também contéãi óleo mineral. Agita-se o óleo numa mistura de metanol (20 ml) e hidróxido de sódio 1 N (100 ml) e aquece-se sob refluxo. Após 12 horas agita-se em água (600 ml) e extrai-se duas vezes com éter (150 ml). Agita-se a solução aquosa, acidifica-se com HCl concentrado, separa-se 0 pre22

cipitado resultante por filtração, lava-se bem com água e seca-se, obtendo-se o produto (11,7 g) : p.f. = 155-15ó°C (dec.).

Os seguintes compostos foram preparados a partir dos respectivos cloretos de 2-carbonilo usando o procedimento descrito no Exemplo B8.

Exem pio	R (R₁ e/ou R₂)	-p p.f. C
B9	5,6-diOMe	169-170 (dec.)
BIO	6-QLÍe, 7-01	191-192 (dec)
Bll	6-OBn	163-164
B12*	6-OPh	161-162 (dec)
B13	5-OBn	160-161
B14	5-OPh	191-192 (dec)
He significa	metilo, Bn benzilo	e Ph fenilo

Ver a descrição do procedimento seguidamente.

EXEMPLO B14A

Ácido 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)-benzo /~b_J7 tiofeno-2-carboxilico

- 23 Por um procedimento análogo ao do Exemplo B8 a partir do cloreto de 2-carbonilo correspondente seguido de recristalizaçâo a partir de etanol, obteve-se também o ácido 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)benzo /^-b_y⁷tiofeno-2-carboxílico puro, p.f.= 183°C (dec.) *EXIMPLO BI 2

Ácido 6-fenoxi-3-(l-metiletoxi)-benzo ££b_J7tiofeno-2-carboxilico

Adiciona-se gota a gota isopropanol ^(1,6 ml, 21 mmoles) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,85 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 21 mmoles) em tetra-hidrofurano (25 ml) sob atmosfera de árgon. Após 30 minutos adiciona-se cloreto de 3-cloro-6-fenoxi-benzo /~b/7tiofeno-2-carbonilo (2,3 g, 7 mmoles) e aquece-se a mistura sob refluxo. Após 18 horas, arrefece-se a mistura e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Partilha-se o residuo entre água (100 ml) e éter (60 ml). Separam-se as camadas e extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter (50 ml). Lavam-se os extractos reunidos com solução salina saturada, seca-se sobre MgSO^ e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se o éster impuro sob a forma de um óleo que também contém o óleo mineral. Agita-se o óleo numa mistura de metanol (5 ml) e hidróxido de sódio 1 N (10 ml) e aquece-se sob refluxo. Após 24 horas verte-se a mistura em água (300 ml) e separa-se o precipitado por filtração, lava-se três vezes com água e em seguida três vezes com éter, resuspende-se em água e acidificou-se com HCl concentrado. Separa-se o precipitado por filtração, lava-se bem com água e seca-se, p.f = = 161-162°C (dec.).

EXEMPLO Cl5

6-Metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-l H-tetrazolil-5-benzo O_7tiofeno-2-carboxamida

Adiciona-se carbonilddimidazolo (3,8 g, 23 molles) a uma solução agitada de ácido 6-metoxi-3(l-metiletoxi)-benzo ££b_7tiofeno-2-carboxílico (5,4g, mmoles) em tetra-hidrofurano (75 ml) sob atmosfera de azoto e aquece-se a mistura sob refluxo. Após 75 minutos adiciona-se 5-aminotetrazolo (1,66 g, 20 mmoles). Após três horas adicionais de refluxo, agita-se a mistura com água (350 ml) e acidifica-se com HC1 concentrado. Separa-se o precipitado resultante por filtração, lava-se com água e seca-se. Por recristalização a partir de MP/metanol obteve-se o produto puro (4,0 g): p.f. = 233~234°C (dec).

Os seguintes compostos foram preparados a partir dos ácidos 2-carboxílicos correspondentes usando o procedimento descrito no Exemplo C15.

H

Exemplo	R (R₁ e/ou R₂)	p.f. °C
C16	5,6-diOMe	247-248°C (Dec)
017	6-GMe, 7-01	251 (dec)
C18	6- OBn	245 (dec)
019	6-OPh	210 (dec)
020	5-OBn	225-226

Os símbolos lie, Bn e Ph possuem os significados definidos anteriormente.

EXHoPlO C2OA

3- (1-Ivíe tile t oxi )-5-hidroxi-N-lH-tetrazolil- 5- benzo tiofeno-2-carboxamida

Agita-se sob atmosfera de hidrogénio /”50 psig (3,45 bar)_7 num aparelho de Parr uma mistura quente de 3-(l-metiletoxi)-5-(fenilmetoxi)-N-lH-tetrazolil-5-benzo /b^tiof eno-2-carboxamida (1,9 g, 5 mmole) e de paládio sobre carvão a 20% (0,5 g) em ácido acético (250 ml) Após três horas adiciona-se mais catalisador (0,5 g) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Elimina-se o catalisador por filtração e lava-se com ácido acético quente (200 ml). Elimina-se o solvente do filtrado por destilação sob pressão reduzida, adicionam-se duas porções (50 ml) de tolueno e elimina-se o solvente do resíduo, obtendo-se o produto cristalino. Por recristalização a partir de metanol· obtém-se a 3-(l-rcetiletoxi)-5-hidroxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo iofeno-2-carboxamida (0,7 g) '· p.f.= = 258°C (dec).

De modo análogo ao do procedimento do Exemplo C20A preparou-se o seguinte composto da fórmula apresentada anteriormente para os exemplos 016 e 020:

- 26 5ÍS35S

5-QPh

Exemplo

219 (dec)

C21

Ph possui 0 significado anteriormente definido.

Os compostos C21A, C21C, e C21D sâo tam bém preparados a partir do correspondente ácido carboxílico usando o procedimento descrito no Exemplo 15.

EXBiPLO 02 IA

5,6-Dimetoxi-3-(fenilmetoxi)-N-lH-tetrazolil-5-benzo /~b_/ tiofeno-2-carboxamida

p.f. = 232°0 (dec)

EXEMPLO C21B

3-(l-Uetiletoxi)-5-metoxi-6-hidroxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo b_7tiofeno-2-carboxamida

Agita-se sobre hidrogénio /^-50 psig (3,45 bar)_/ num aparelho de Parr a 40°C uma mistura do sal de imidazol da 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-fenilmetoxi)-N-lH-tetrazolil-5-benzo /~b_7-tiofeno-2-carboxamida (l;55g, mmoles) e de paládio sobre carvão a 20/ (0,05 g) em ácido acético (250 ml) Após 19 horas adicLona-se 0,5 g do catalisador e ácido acético (250 ml) e continua-se a agitação a 50°C durante 33 horas. Separa-se o catalisador por filtração a partir da mistura arrefecida e lava-se com ácido acético. Separa-se o solvente do filtrado por destilação sob pressão reduzida e obtém-se 0 produto cristalino. Por recristalização a partir do metanol obteve-se a 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-hidroxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo /^-b_/tiofeno-2-carboxamida (0,3 g): p.f. = 245°C (dec).

SXBíIELO O21C

A 5,6-dime toxi-3-f enoxi-Ν-lH- te trazolil- 5-benzo/^ b /-bloíeno-2-carboxamida é preparada de acordo com os procedimen tos descritos anteriormente em 015

p.f. = 272°C (dec)

EXEMPLO C21D

A 6-metoxi-3-fenoxi-N-lH-tetrazolil-5-benzo /J b_J7t i of eno- 2-carboxamida_ é preparada de acordo com o procedimento descrito anteriormente em 015«

p.f. = 271-2°C (dec.)

EXEMPLO 322

Acido 6-metoxi-3-(fenilmetoxi)-benzo JJb_/tiofeno-2-carboxílic o

Adiciona-se gota a gota álcool benzílico (6,0 ml, 58 mmoles) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (2,3 g úe uma dispersão a 60$ em óleo mineral, 58 mmoles) em tetra-hidrofurano (15 ml) sob atmosfera de árgon Após 20 minutos adiciona-se uma solução de cloreto de 6-meto xi-3-doro-benzo JJb_7tiofeno-2-carbonilo (5,0 g, 19 mmoles) em tetra-hidrofurano quente (60 ml) durante 5 minutos e a mistura é aquecida sob refluxo. 0 resíduo é partilhado entre água (300 ml) e éter (150 ml). Separam-se as camadas e extrai-se a fase aquosa duas vezes com éter (100 ml). Os extractos etéreos reunidos sâo lavados com solução salina saturada e é seca sobre MgSO^, em seguida elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida, a fim de se obter o éster bruto sob a forma dum xarope que também contém óleo mineral. 0 xarope é agitado numa mistura de metanol (10 ml) e de hidróxido de sódio 1 N (38 ml) e é aquecido

sob refluxo. Após quatro horas, interrompe-se o aquecimento e elimina-se o metanol sob pressão reduzida. 0 resíduo é diluído com água (300 ml) e é extraído duas vezes com éter (100 ml). Agita-se a solução aquosa, acidifica-se com HC1 concentrado, separa-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se. Por recristalização a partir do etanol obteve-se o produto puro (2,1 g): p.f. 194°C (dec.).

EXH.IPL0 023

6-Metoxi-3-(fenilmetoxi)-N-lH-tetrazolil-5-benzo b_J7tiofeηο-2-carboxamida produto em epígrafe foi preparado por meio do procedimento descrito no Exemplo C15 usando ácido 6-metoxi-3-(fenilmetoxi)-benzo //b^tiofeno-2-carboxílico (1,5 g, 5 mmoles). Por recristalização a partir de EO/ /SileOH foi obtido o produto puro (1,2 g) : p.f. = 222°C (dec).

EXHuPLO 024

Sal de imidazolo de 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-(fenilmetoxi) -N-lH-tetrzolil-5-benzo /^-b_J7tiof eno-2-carboxamida

Adiciona-se carbonildiimidazolo (0,7 g, 4 mmoles) a uma solução agitada de ácido 3-(l~™etiletoxi)-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)-benzo 07* iofeno-2-carboxílico (1,6 g, 4 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 ml) sob atmosfera de azoto e aquece-se a mistura sob refluxo. Após 75 minutos adiciona-se 5-aminotetrazolo (0,36 g, 4 mmoles). Após um período adicional de três horas sob refluxo, agita-se a mistura em água (500 ml), separa-se o sólido em suspensão por filtraçao, lava-se duas vezes com etanol, duas vezes com éter e seca-se a fim de se obter o sal de imidazolo da 3-(l-metiletoxi)-5-metoxi-6-(fenilmetoxi)-N-lH-tetrazolil·-5-benzo/^-b_J7tiof eno-2-carboxamida (1,6 g) : p.f. = 27cP C (dec.).

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparaçao de um composto da fórmula (I) na qual l) Xg e Yg sâo independentemente um do outro, enxofre ou oxigénio;

1) X-^ e Y-g são, independentemente um do outro, enxofre ou oxigénio;

1) X-^ e sâo, independentemente um do outro, oxigénio ou enxofre;

-(1-metiletoxi)-Ν-lH-5-terrazolil-benzo b_/tiof eno-2-carboxamida.

- 13- Processo de acordo corn a reivindicação 7 caracterizado por o composto obtido ser 5, 6-dimetoxi-3-fenoxi-N-lH-5-tetrazolil-benzo ££b_7riofeno-2-carboxamida.

- 14- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto obtido ser 6-metoxi-3-fenoxi-N-lH-5-tetrazolil-benzo ££b_ytiofeno-2-carboxamida.

- 15- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica litil para o tratamento de alergias afecçêes cardiovasculares, inflamação, psoríase ou enxaqueca caracterizado por se incorporar como princípio activo uma quantidade eficaz como anti-alérgico, cardiotónico, anti-inflamatório, anti-psoriático ou anti-enxaqueca de um composto da fórmula I quando produzido de acordo corn a reivindicação 1 juntsmente com uma substância veicular farmaceuticamente ac eiTável.

- 16- Processo para a preparação de um composto da fórmula (IVa)

0Υ_Λ ^Y1^R3

IVa

34 I na qual

1, caracterizado por X^ ser enxofre.

- 4- Processo de acordo com a reivindicação

2) R-g e R? são independentemente um do outro, OR^ em que R^ é hidrogénio, com a condição de que não pode ser hidrogénio em R^ e R₂ simultaneamente, alquilo, arilo ou araiquilo inferior; e

2) 1 e ?i? sâo, independentemente um do outro, OR, em que R^ é hidrogénio, com a condição de que nâo pode ser hidrogénio em R^ e Rg simultaneamente, alquilo, arilo ou aralquilo inferior;

caracterizado por fazer contactar um composto da fórmula R^Y^H, na qual Y^ possui o significado acima definido e R^ é alquilo, arilo ou aralquilo inferior, com um composto da fórmula (IV)

Kj

Hal

CHal

IV na qual

Xl, R^ e Rg possuem os significados acima definidos e Hal é cloro ou bromo, obtendo-se um composto da fórmula (IVa) acima.

- 17- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fase 1 estar presente tris-/~2-(2-metoxietoxi)-etilamina.

- 18- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por estar presente tris-/^-2- (2-metoxi et oxi-) -etilamina.

- 35 A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos Estados Unidos da América em 14 de Julho de 1987 e em 17 de Maio de 1988, sob os números de série 073,554 e 191,699, respectivamente.

lisboa, 13 de Julho de 1988 9 AGENTE «FieiAL OA ΓΚβΓΚΙΕΟΑΟΕ INÔUSTfU»

- 36 RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS 3ENZ0TI0FEN0S COM ACTIVIDADE ANTI-ALERGICA E DE OUTROS BENZOTIOFENOS SELECCIONADOS Ξ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS UTEIS PARA O TRATAMENTO DA SINDRQME DA INSUFICIÊNCIA RESPIRATÓRIA AGUDA QUE OS CONTBí

A invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de um composto da fórmula (I) na qual

2, caracterizado por Y^ ser oxigénio.

- 5- Processo de acordo com a reivindicação

3, caracterizado por Y^ ser oxigénio.

6Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Rg ser aralquilo.

y£l

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Rg ser arilo.

- 8- Processo de acordo com a reivindica ção 7 caracterizado por o composto obtido ser 5-metoxi-3-fenoxi-N-1H-5-tetrazolil-benzo /^-b_/tiofeno-2-carboxamida

Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por o composto obtido ser 6-benziloxi-3-(l-nietiletoxi)-N-lH-'5-tetrazolil-benzo b_7tiofeno-2-carboxamida.

- ic£ Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por o composto obtido ser 6-fenoxi-3-(l-metiletoxi)-N-lH-5-tetrazolil-benzo /”b_7tiofeno-2-car boxamida.

- 11- Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por o composto obtido ser 5-benziloxi -3-(l-metiletoxi)-N-lH~5-tetrazolii-benzo b_7tiofeno-2-carboxamida.

33 - 12- Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por o composto obtido ser 5-fenoxi-3-

- 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser oxigénio.

- 3- Processo de acordo com a reivindicação

2) Rg e R₂ sâo independentemente um do outro, OR^ em que Rg é hidrogénio, com a condição de que nâo pode ser hidrogénio em Rg e Rg simultaneamente, alquilo, arilo ou aralquilo inferior; e

3) Rg é alquilo, arilo ou aralquilo inferior; caracterizado por fase 1) fazer contactar um composto da fórmula RgYgH, na qual Rg e Yg possuem os significados acima definidos com um composto da fórmula (IV) na qual

X,, ^R1 ^{e R}2 P°^{ssuem os} significados acima definidos e Hal é cloro ou bromo, obtendo-se um composto da fórmula (IVa) na qual

R-j_» -^2’ ^1 ^e ^1 P^{ossuem 05} significados acima definidos;

fase 2) tratar o composto da fórmula (IVa) com uma base e em seguida com um á.cido, obtendo-se um composto da fórmula (V) ^Y1^R3

II

COH

31 V na qual

X,, ^Yl’ *1’ ^R2 ^{6 R}3 P°^ss'^ ^{os s}iêⁿifi^c3-ú°^s acima definidos e fase 3) acoplar o composto da fórmula V com um composto da fórmula (VI) h₂n //

N”

VI

Ν'- N

H ‘O obtendo-se o composto da fórmula I.

3) Rg é alquilo, arilo ou aralquilo inferior;

que compreende:

fase 1) fazer contactar um composto da fórmula RgY^H, na qual Rg e Y^ possuem os significados acima definidos, com um composto da fórmula (IV) na qual ^Xl’ ^R1 ^{e R}2 P°^{ssueM 03} significados acima definidos e Hal é cloro ou bromo, obtendo-se um composto da fórmula (IVa)

IVa na qual

R^, Rg, Ry e Y^ possuem os significados acima definidos fase 2) tratar o composto da fórmula (IVa) com uma base e em seguida com um ãcido, obtendo-se um composto da fórmula