CN1031084A - 具有抗过敏作用的新的苯并噻吩和具有治疗急性呼吸困难综合症作用的新的和其他选用的苯并噻吩 - Google Patents

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Abstract

具有抗过敏作用的新的苯并噻吩类和新的，经过 选择的具有治疗急性呼吸困难综合症的苯并噻吩。 具体地讲，本发明所述苯并噻吩是苯并噻吩的2-四 唑基甲酰胺类化合物。

Description

苯并噻吩和苯并呋喃类化合物已为人们所知，例如，在欧洲专利申请号0146243，和共同未决的美国专利申请号790，664中已将其公开。另外，欧洲专利号69，521和美国专利号3，452，039公开了各种苯并噻吩衍生物。
但是，现已发现：另一类新的，其取代基经过选择的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物（显而易见的是在前述参考文献中并没提到这些取代基）可以防止从嗜硷细胞和肥大细胞中释放含有组胺和白三烯的传递介质，并且具有防止中性细胞呼吸破裂（respiratory    burst）作用，因此，该类化合物可用于治疗冠心病以及用作抗炎症，抗牛皮癣，抗溃疡，治偏头痛药，尤其是可用作抗过敏药。因此，对上述疾病而言，本发明所述新药以类似于美国专利申请号790，664所述方法起到细胞活性抑制剂的作用。上述美国专利申请书本文引为参照文献。
因此，本发明涉及新化合物，即，苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，及其组合物和应用方法，以及它们的制备方法。
此外，尽管美国专利申请号790，664公开了具有预防中性细胞呼吸破裂的作用，但是本发明还涉及使用所选出的苯并噻吩和苯并呋喃的方法，具体地讲，用于治疗哺乳动物，尤其是人类急性呼吸困难综合症（ARDS）的方法，该方法包括：以单位剂量剂型服用抗ARDS有效量的所选出的苯并噻吩和苯并呋喃。
本发明涉及式（Ⅰ）化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅰ）为：
Figure 881044229_IMG8
式中1）X1和Y1分别是氧或硫;
2）R1和R2分别为OR4（其中R4是氢，低级烷基，芳基，或芳烷基）;氢，其前提是R1和R2两者不能同时是氢。
3）R3是低级烷基，芳基或芳烷;其前提是：当R1和R2分别是羟基或烷氧其时，R3不能是低级烷基或芳烷基。
因此，本发明还涉及用于治疗下列疾病和病症的药用组合物，该组合物包含治疗每种疾病或病症有效量的式（Ⅰ）化合物和药物上可以接受的载体。这些疾病和病症包括：急性呼吸困难综合症，过敏，冠心病，溃疡，炎症，牛皮癣，局部缺血性疾病（stroke，TIA，疝，栓塞，血栓），偏头痛。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物，特别是人类过敏性疾病，冠心病，炎症，牛皮癣，或偏头痛的方法，该方法包括服用单位剂量剂型的式（Ⅰ）化合物。
最后，本发明涉及治疗哺乳动物，特别是人类ARDS的方法，该方法包括服用式（Ⅱ）化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅱ）为：
Figure 881044229_IMG9
式中1）X2和Y2分别是氧或硫;
2）R6和R7分别是OR8（其中R8是氢，低级烷基，芳基，或芳烷基，囟素，氢，其前提是R6和R7不能同时为氢。
另外，本发明还涉及新的，制备上述式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
步骤（Ⅰ），式（Ⅲ）化合物和NaH与式（Ⅳ）化合物反应，得到式（Ⅳa）化合物，式（Ⅲ）为：
其中R3和Y1定义如前，式（Ⅳ）为：
Figure 881044229_IMG10
式中X1，R1，R2定义如前，Hal是氯或溴;
式（Ⅳa）为：
Figure 881044229_IMG11
步骤（2），在甲醇和四氢呋喃中，用碱性水溶液，最好是IN    NaOH处理式Ⅳa化合物，得到式（Ⅴ）化合物：
Figure 881044229_IMG12
式中X1，Y1，R1，R2，R3定义如前，和
步骤（3），在缩合剂存在下，式（Ⅴ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应，得到式（Ⅰ）化合物，式（Ⅵ）为：
步骤（1）是新方法，因此，它也是本发明的一部分，但步骤1和2可以是同釜反应（one    pot    reaction）。
低级烷基是含有1至6个碳原子的烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基或它们的异构体。
芳基是苯基或带有一或两个取代基的苯基，这些取代基包括：卤素，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，低级烷硫基，COOR10（其中R10是氢或低级烷基），硝基，氨基，取代氨基等。
低级烷氧基是含1至6个碳原子的烷氧基，包括：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基己氧基或者是它们的异构体。
取代氨基是单-或二-低级烷基氨基。
卤素是氯，溴，氟或碘。
芳烷基是通过含1至4个碳原子的直链或支链低级亚烷基碳链与苯并噻吩或苯并呋喃环系相连的芳基。
在下列图解A，B，C概括地说明了用于制备式（Ⅰ）化合物的本发明所述新的方法。
图解A（步骤1）
图解B.（步骤2）
就每个式Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅳa和Ⅴ化合物而言，取代基X1，Y1，R1，R2，R3的定义如前。
按照类似于Sudabeh    Pakray和Raymond    N.Castle在“J.Heterocyclic    Chem.，1986，23，p.1571”中所述的方法制得式Ⅳ化合物。其他的起始原料，即，式Ⅲ和式Ⅳ化合物是市场上可以购得的，已知化合物，或者可由已知方法制得。
将定义如前的式Ⅳ化合物在溶剂中的热溶液（约50-130℃）迅速地加到0-25℃的R3Y1Na的THF或邻二氯苯溶液中。前一溶液的溶剂包括：四氢呋喃（THF），醚，邻二氯苯及其混合物或类似溶剂最好是THF。后一溶液的制备方法是：将R3X1H的THF溶液在约0℃至室温下加到于THF中的的NaH（最好是60%油分散体）浆液中。将所得混合物先在约0℃至室温下（至少搅拌15分钟，然后回流0.5-100小时，最好是约3至22小时。尽管不受任何限制，但最好是在回流0.5-3小时后将三〔2-（2-甲氧乙氧基）乙基〕胺（见：美国专利号4，287，125）加到前述混合物中。通过惯用的方法，例如提取，蒸馏，层析等，可分离所得式Ⅳa产物，或者通过其他的处理方法以粗品形式使用该产物。
在图解B和C中所表示的上述步骤2和3，与前述美国专利申请号790，664所述的化合物的皂化和转化反应相类似，即，5-氨基四唑与本文式Ⅴ化合物的羧酸部分反应。
属于本领域普通工作人员所知的范围之内的改变均包括在前文对步骤1或2的描述之中，或者包括在美国专利申请号790，644之中。
本发明所述式（Ⅰ）化合物的药物上可以接受的盐与美国专利申请书790，664所述者相同，或者是本领域普通工作人员所熟知的。例如，参见：由Berge，S.M.等在“The    Journal    of    Pharmaceutical    Science，Vol.66，No    1，January，1977，PP.1-19”中发表的“Pharmaceutical    Salts”一文。
用众所周知的Schultz-Dale方法〔详见：N，Chand等“Agents    and    Actions.8，171（1978）〕或在“J.Physicol.（London）Voe.117，251（1952）”中，H.Herxherimer所述的“Herxherimer体内抗过敏试验确定了本发明所述式（Ⅰ）化合物的抗过敏作用。
鉴于这一抗过敏作用，式（Ⅰ）化合物可用于治疗多种症状的变应性过敏反应（AHR）。这些症状包括：瘙痒，红斑，水肿，皮炎，流泪，流鼻涕，咳嗽，喷嚏，恶心，呕吐，腹泻，呼吸困难，疼痛，炎症，以及严重的病症：过敏性休克，循环性虚脱，甚至死亡。在患有下列病症的人及其他动物身上都有AHR，这些病症是：支气管性气喘，季节性花粉热（如;枯草热），过敏性鼻炎，接触性过敏反应（槲叶毒葛，和毒葛等），荨麻疹，过敏性关节炎，食物过敏，过敏性反应。
就AHR而言，抗原或细胞素与抗体或受体反应，从而影响肥大细胞的细胞膜，由此引发肥大细胞内反应，该反应最终导致产生并释放传递介质（生物活性化合物），如：缓激肽，减慢过敏性反应的物质（SRS-A），组胺，5-羟色胺（5HT），血栓烷，前列线素，或其他未知物。该传递介质从肥大细胞中释放，并由此连接到适宜的受体位点（例如，在平滑肌上）从而导致AHR发作症状。可采用各种方法缓解AHR症状。但本发明所述式（Ⅰ）化合物的抗过敏反应机理仍不清楚。
由含有惰性药用载体的式（Ⅰ）化合物及其盐可以制得药用组合物。该组合物既可以是固体，也可以是液体。
普通的内科医生或兽医很容易确定出现AHR症状的病人。无论选择何种给药途径，均可按制药领域所熟知的惯用方法，将本发明化合物配制成药物上可以接受的剂型。
这些化合物可以以口服单位剂量剂型服用，例如：片剂，胶囊剂，丸剂，液体，糖浆，粉剂或颗粒剂。也可以以栓剂或杆剂剂型，直肠或阴道给药;还可以采用制药领域所熟知的剂型胃肠道外给药（如：皮下，静脉或肌肉注射）。也可以将它们直接用于发病部位（如：以滴眼剂或通过吸入给药）。就治疗AHR引起的病症（如：红斑）而言，也可以以软膏剂，霜剂，凝胶等剂型局部施用本发明化合物。除急症治疗选用胃肠道外给药外，一般最好采用口服给药。
在治疗中，采用有效但无毒量的本发明化合物。普通的内科医生和兽医很容易确定防止或阻止病症发展的有效量的抗AHR药。就此而论。内科医生或兽医在初期可使用相对低的剂量继之增加剂量。直到出现最大的反应为止。
本发明所述式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物的口服初始剂量一般为10mg-2g/天，最好是10mg-500mg/天，每天1至4次，或看情况而定。如果采用其他给药方式，给药剂量相当。
由式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物而配制的制剂最好采用单位剂量剂型。根据实际应用及活性成份的效力，每个单元剂量制剂中活性化合物的量可以在1mg-500mg，最好是1-200mg的范围内变化或调整。如有必要，该组合物中也可以含有其他的可配伍治疗剂。
通过下述试验表明，式（Ⅱ）化合物对治疗ARDS特别有用，该试验是通过两个测试证实式（Ⅱ）代表化合物对人体中性细胞产生氧游离基的抑制作用。一个测试所提供的IC50'S，代表对产生过氧化物的抑制作用。DeChatelet，L.R.，Shirley，P.S.和Johnson，R.B.1976.十四烷酸乙酸佛波醇酯对人类多形核白细胞氧化代谢的影响。“Blood”47：545-554。另一测试是一般公认的体内测试，用以揭示对ARDS的治疗作用。有关该体内测试的介绍详见“J.Clin.Invest.，Vol.69.May 1982，PP.1126-1135.”。
在对于产生过氧化物抑制作用的体外测试中受试的代表化合物有：
1.5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
2.6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
3.5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫基-N-1H-四唑-5-基〕-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
4.6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-2-苯并呋喃甲酰胺。
5.3-苄氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔6〕噻吩-2-甲酰胺。
6.5-甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔6〕噻吩-2-甲酰胺。
按上述编号的化合物中的每一化合物的活性以对产生过氧化物的抑制作用的IC50表示，并列于表A中：
上文化合物 IC50（μM）
1    R    R    X    Y    对由中性细胞中产
编号 生O- 2的抑制作用
1    5-甲氧基    1-甲基乙基    S    O    19
2    6-甲氧基    1-甲基乙基    S    O    37
3    5-甲氧基    1-甲基乙基    S    S    23
4    6-甲氧基    1-甲基乙基    O    O    75
5    5-甲氧基    苄基    S    O    23
6    5-甲氧基    苯基    S    O    10
此外，在下列表A中所列出的实施例化合物的活性，同样用抑制过氧化物生成的IC50表示。
表A1
IC50（μM）
实施例号 R1R3对由中性细胞中产
生O- 2的抑制作用
C21B    苯基    5，6-二甲氧基    6
C21C    苯基    6-甲氧基    ＞100
C21A    苄基    5，6-二甲氧基    40
C21A    异丙基    5-羟基    48
因此，现已发现式（Ⅱ）化合物特别适用于治疗ARDS。使用在前文体内测试中编号1化合物抑制大鼠体内由眼镜蛇毒（CVF）引起的肺损伤可以证实这一作用，结果列于表B：
表B.
前文所述化合物1对大鼠体内由CVF
引起的肺损伤的抑制作用
处    动物    肺损伤    对损伤的
理    数目    （X±SEM）    保护性抑制（%）
实施例A
盐水（对照）    5    0.20±0.01
CvF处理    7    1.45±0.19
CvF+化合物1    5    0.48±0.08    76
i.v.＊
CvF+化合物1    4    0.73±0.06    58
i.p.＊＊
＊在静脉注射CvF（20mg/kg）前10分钟静脉给于前文所述化合物1（20mg/kg）。
＊＊腹膜内注射CvF前20分钟，于腹膜内注射前文所述化合物1（20mg/kg）
下列实施例意在详细说明本发明所述式（Ⅰ）化合物的制备方法，但并不意味着对此有任何限定。
实施例1.
3-苄氧基-5-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
步骤1.将13.1g（120.8mmol，2.8当量）苄醇溶于35ml干燥四氢呋喃中。充氮，室温下，将上述溶液在10分钟内滴加到于65ml四氢呋喃中的4.3g（107.5mmol，2.5当量）60%NaH油分散体浆液中。将该反应物搅拌15分钟，然后在冰-水浴中冷却。将溶于95ml四氢呋喃中的11.4g（43.7mmol）3-氯-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（按Sudabeh Pakray和Raymond N Castle在“J.Heterocyclic Chem.，”1986.23，1571中所述方法制得热溶液迅速加到前述于0℃的反应混合物中。将在反应物于0℃搅拌15分，温热回流3小时，冷至室温，然后倒入700g冰水中。用乙醚（4×200ml）抽提所得混合物，合并提取液，依次用饱和NaHCO3水溶液（100ml），水（100ml）饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕黄色固体，该固体直接用于下一步反应。将残留物的样品用乙醇-水重结晶，得到分板纯的白色结晶固体3-苄氧基-5-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸苄酯：mP 66-67℃。
步骤2.将溶于1N    NaOH水溶液（80ml）四氢呋喃（80ml）中的上述粗品固体溶液温热回流1.5小时，然后冷至室温。将该混合物真空浓缩，然后溶于700ml热的1N    NaOH水溶液和300ml热甲醇中，过滤，用己烷（3×）抽提。用500g冰处理该水溶液，然后加入浓HCl使之呈酸性。真空过滤收集所产生的沉淀，用甲苯重结晶，得到6.5g（理论量为13.7g，47%）白色结晶固体状分析纯的3-苄氧基-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸，mp＝150℃。
步骤3.将5.6g（17.2mmol）上述羧酸和3.5g（21.4mmol，1.2当量）1，1′-羰基二咪唑溶于110ml乙腈中，充氮下，将该溶液温热回流1小时，使该反应混合物冷至室温，然后用1.8g（21.4mmol，1.2当量）无水5-氨基四唑和4.4g（43.1mmol，2.4当量）三乙胺处理之。将该反应物温热回流3.75小时，然后倒入1000g冰-水中。用10%HCl水溶液将该水溶液酸化，过滤。将该固体先用二甲基甲酰胺-水，再用2-甲氧基乙醇重结晶，得到2.7g（理论量为6-8g，40%）淡黄色固体状分析纯氨基甲酰基四唑：mp＝206-207℃。5，6-二甲氧基-3-（苯基甲氧基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
采用实施例1，步骤1，2所述方法，从相应的2-碳酰氯还制得了5，6-二甲氧基-3-（苯基甲氧基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（用异丙醇重结晶），mP＝188℃（分解）。
实施例2
5-甲氧基-3-苯氧基-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
步骤1.充氮，机械搅拌下，小心地将溶于40ml邻二氯苯中的5.2g（129.5mmol.3.0当量）60% NaH油分散混悬体的浆液中。将该反应物搅拌30分钟。将11.4g（43.7mmol）3-氯-5-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酰氯（按Sudabeh Pakray和Raymond N.Castle在“J.Heterycyclic Chem.，1986，23，1571”中所述方法制得溶于50ml邻二氯苯和50ml四氢呋喃中并将该溶液加热加入上述反应物中。将所得反应混合物在130-155℃加热1小时，然后用1.4g（4.4mmol.o.1当量）三〔2-（2-甲氧基乙氧基〕胺处理之，并在130-135℃再加热22小时。将反应物冷却至室温，倒入600ml氯仿和500ml冷却的0.5N NaoH水溶液中，分层。用氯仿（3×）提取水层。合并有机层，并依次用冷的IN NaoH水溶液，3N HCl水溶液，饱和Nacl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥;过滤，减压浓缩至近200ml体积。真空过滤分离固体，依次用IN NaoH水溶液（2×），水（2×），乙醚（2×）洗涤，干燥，得到8.0g（理论量为16.5g，48%）淡黄色固体5-甲氧基-3-苯氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸苯酯。该物质的纯度足以直接用于下一步反应。从甲苯重结晶得到的样品为白色结晶固体状分析纯产物：m.p.＝198℃。
步骤2.按照实施例1步骤2所述方法，由7.9g（21.0mmol）上述产物得到5.1g（理论量6.3g，81%）淡黄色结晶固体状分析纯的5-甲氧基-3-苯氧基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸：mp＝197℃（乙酸乙酯-己烷）。
步骤3.按实施例1步骤3所述方法，由4.0g（13.3mmol）上述产物得到3.8g（理论量4.9g，78%）白色固体状分析纯氨甲酰四唑：mp＝251-252℃（2-甲氧基乙醇）。
5，6-二甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸和6-甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
采用实施例2步骤1和步骤2所述方法，从相应的2-甲酰氯，采用乙醇重结晶，可以制得5，6-二甲氧基-3-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸：mp＝219-220℃，（分解），（其纯度足以用于下一步反应）。
实施例A1
3-氯-6-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
充氩下，将亚硫酰氯（73mls，1.0mole）滴加到搅拌着的4-甲氧基肉桂酸（36.8g，0.2mole）于吡啶（1-6ml，0.02mole）和氯苯（200ml）的混悬液中。然后将该混合物加热至强烈回流。72小时后，将该混合物过滤，减压下去掉挥发物，将残留物溶解在煮沸的甲基.叔丁基醚（650ml）中，过滤，浓缩至500ml，冷却，得到纯净的产物（22g）：mp＝120-121℃）参见：Ried    et    al.Ann.Chem.（1980）1424-7）。
实施例A2
3.7-二氯-6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-甲酰氯
将氯气（24g）以泡状通入搅拌着的3-氯-6-甲氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（9.2g，35mmol）的氯仿（200ml）混悬液中，通气时间为30分钟。于室温下再搅拌45分钟后，减压下蒸掉混合物中的挥发物。残留物经四氢呋喃（100ml）重结晶，得到纯净产物（6.6g）.mp＝174-175℃。
实施例A3
3-氯-5，6-二甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
充氩下，将亚硫酰氯（18.3ml，0.25mole）。滴加到搅拌着的3，4-二甲氧基肉桂酸（10.4g，0.05mole）于吡啶（0.4ml，0.005mole）和氯苯（50ml）中的混悬液中。在强烈回流下将该混合物加热72小时，然后使之冷却。滤出混悬固体，用甲基.叔丁基醚漂洗干燥。用四氢呋喃（135ml）重结晶，得到产物（5.7g）：mp＝191-199℃。取少康难酚猛蝗芗林亟峋В玫椒治龃垦罚簃p＝204-205℃（参见：Wright和Brabander，J.Het.Chem（1971）771-4）。
实施例A4
3-氯-6-（苯基甲氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
充氩下，将亚硫酰氯（10.6ml，0.15mole）滴加到搅拌着的由下列成份组成的混悬液中;4-苄氧基肉桂酸（见：Doherty.J.Am.Chem.Soc.77（1955）4887-4892）（7.3g，0.03mole，二甲基甲酰胺（2.2ml，0.03mole），吡啶（0.24ml，0.003mole），氯苯（40ml）。在剧烈回流下，将该混合物加热24小时，然后冷却，过滤。减压下蒸掉滤液中的挥发物，并将残留物悬浮于醚中，过滤，得到产物（3.7g）：mp＝132-134℃。3-氯-5-甲氧基-6-（苄氧基）苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯。
按实施例4方法，采用3-甲氧基-4-苄氧基肉桂酸（Pearl和Beyer，J.Org.Chem.16（1951）216）（25.0g.88mmole）为原料，并将残留物用甲苯重结晶，得到3-氯-5-甲氧基-6-（苄氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（13.7g）：mp＝144-152℃。
实施例A5
3-氯-6-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
该化合物由实施例A4所述方法制得，所用原料为：4-苯氧基肉桂酸（Watanabe    et    al，J.Med.Chem.（1980）50-59）（3.1g，0.013mole）。残留物由甲基.叔丁基醚（50ml）重结晶，得到产物（2.4g）：mp＝121-123℃。
实施例A6
3-氯-5-（苄氧基）苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
采用3-苄氧基肉桂酸（见前文实施A4）（4.0g，0.016mole），按实施例A4所述方法制备。残留物由甲苯（18ml）重结晶，得到产物（1.5g）：mp＝139-142℃。
实施例A7
3-氯-5-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯
采用3-苯氧基肉桂酸（见：Brittelli，J.Org.Chem.46（1981）2514-2520）（4.4g.0.018mole），按实施例A4方法制备。残留物用甲基.叔丁醚（50ml）重结晶，得到纯净产物（2.3g）：mp＝117-119℃。
实施例B8
6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸
充氩下，将异丙醇（16.8g280mmol）滴加到搅拌着的氢化钠（11.2g60%矿物油混悬体）于四氢呋喃（50ml）的中混悬液中。20分钟后，在5分钟内，逐步加入溶于热四氢呋喃（180ml）中的3-氯-6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（24.2g，9.3mmoles）溶液，并将该混合物于回流下加热。16小时后，将混合物冷却，减压蒸除溶剂。残留物在水（600me）和醚（300ml）之间分配，分离有机层，水层用醚（200ml）抽提两次。合并醚提取液，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，留下浆状粗制品酯，该浆状物中仍含有矿物油。在甲醇（20ml）和INNaOH（100ml）的混合物中搅拌该浆状物，并于回流下加热。12小时后，将该混合物倒入水600ml中搅拌，并用醚（150ml）提取两次。搅拌该水溶液，并用浓盐酸酸化，滤出所得沉淀，用水充分漂洗，干燥，得到产物（11.7g）：mp＝155-156℃（分解）。
按照实施例B8所述方法，从相应的2-碳酰氯制得下列化合物：
实施例 R（R1和/或R2） mp℃
B9    5.6-二甲氧基    169-170（分解）
B10    6-甲氧基，7-Cl    191-192（分解）
B11    6-苄氧基    163-164
B12＊    6-苯氧基    161-162（分解）
B13    5-苄氧基    160-161
B14    5-苯氧基    191-192（分解）
＊制备方法见下文。
实施例B14A
3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-（苄氧基-（苯并〔b〕噻吩-2-羧酸
从相应的2-碳酰氯，按实施例B8所述方法用乙醇重结晶，还制得了纯净的3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-（苄氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸，mp＝183℃（分解）。
实施例B12
6-苯氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸
充氖氩下，将异丙醇（1.6ml，21mmol）滴加到搅拌着的氢化钠（0.85，60%于矿物油中的分散体）于四氢呋喃（25ml）中的混悬液中。30分钟后，加入3-氯-6-苯氧基-苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯（2.3g，7mmol），并将该混合物于回流下加热。18小时后，将该混合物冷却，减压下蒸除溶剂。残留物在水（100ml和醚（60ml）之间分配，分层，水相用醚（50ml）抽提两次。合并提取液，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸掉溶剂，留下仍含有矿物油的浆状粗制品酯。在甲醇（5ml）和1N氢氧化钠的混合物中搅拌该浆状物，并加热回流。24小时后，将该混合物倒入水（300ml）中，滤出沉淀物，用水漂洗3次，然后用醚漂洗3次，并再将其悬浮于水中，用浓HCl酸化，滤出沉淀，充分用水漂洗，干燥;mp＝161-162℃（分解）。
实施例C15
6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺。
将羰基二咪唑（3.8g，23mmol）在充氮下加到搅拌着的溶于四氢呋喃（75ml）的6-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（5.4g，20mmole）溶液中，并将该混合物加热回流。75分钟后，加入5-氨基四唑（1.66g，20mmol）。再回流3小时后，将该混合物于水（350ml）中搅拌，并用浓盐酸酸化。滤出所得沉淀，用水漂洗，干燥。用DMF/甲醇重结晶，得到纯净的产物（4.0g）：mp＝233-234℃（分解）。
采用实施例C15所述方法，从相应的2-羧酸制得了下列化合物：
实施例 R（R1和/或R2） mp℃
C16    5.6-二甲氧基    247-248℃（分解）
C17    6-甲氧基，7-C氯    251（分解）
C18    6-苄氧基    245（分解）
C19    6-苯氧基    210（分解）
C20    5-苄氧基    225-226
实施例C20A
3-（1-甲基乙氧基）-5-羟基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
在Parr装置中充氢下（50Psig），振荡温热的3-（1-甲基乙氧基）-5-苄氧基）-N-1H-四唑2-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（1.9g，5mmole）和20%钯-碳（0.5g）于乙酸（250ml）中的浆状物。3小时后，补加催化剂，并于室温下将该混合物震荡15小时，滤除催化剂用温热的乙酸（200ml）漂洗，减压下蒸除滤液中的溶剂，分两次加入甲苯（50ml）然后再从残留物中将溶剂蒸干，留下结晶状产物，用甲醇重结晶，玫酱烤坏?-（1-甲乙氧基）-5-羟基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（0.7g）：mp＝258℃（分解）。
以类似于实施例C20A的方法，制得了上述结构式的化合物（实施例C16-C20）。
实施例    R    mp℃
C21    5-苯氧基    219（分解）
采用实施例15所述方法，从相应的2-羧酸还制得了C21A，C21C，C21D化合物。
实施例C21A
5，6-二甲氧基-3-（苄氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.mp＝232℃（分解）。
实施例C21B
3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-羟基-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺
在Parr装置中，于40℃，充氢下（50Psig）震荡于乙酸（250ml）中的3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-（苄氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺咪唑盐（1.55g，3mmol）和20%钯-碳（0.05g）的浆状物。19小时后，补加0.5g催化剂和乙酸（250ml），并于50℃连续震荡33小时。从冷却后的滤液中滤出催化剂，并用乙酸漂洗。减压下从滤液中蒸除溶剂，留下结晶产物。用甲醇重结晶，得到纯净的3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-羟基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺（0.3g）：mp＝245℃（分解）。
实施例C21C
按前述C15方法制得了5，6-二甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.mp＝272℃（分解）。
实施例C21D
按前述C15方法制得了6-甲氧基-3-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺，mp＝271-2℃（分解）。
实施例B22
6-甲氧基-3-（苄氧基）-苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
充氩下，将苄醇（6.0ml，58mmol）滴加到搅拌着的氢化钠12.3g，分散于矿物油中的60%分散体，58mmol）于四氢呋喃（15ml）中的混悬液中。20分钟后，在5分钟内，加入溶于温热四氢呋喃（60ml）中的6-甲氧基-3-氯-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰氯（5.0g，19mmol）溶液中，并将该混合物加热回流。16小时后，将该混合物冷却，减压下蒸除溶剂。残留物在水（300ml）和醚（150ml）之间分配。分层，水相用醚（100ml）抽提两次，合并提取液，用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后减压蒸除溶剂，留1仍含有矿物油的浆状粗制品酯。在甲醇（10ml）和1N氢氧化钠溶液（38ml）的混合物中搅拌该浆状物，并加热回流之。4小时后停止加热，减压下除去甲醇，用水（300ml）稀释残留物，并用醚（100ml）抽提两次，搅拌该水溶液，并用浓盐酸酸化，滤出沉淀物，用水漂洗，干燥，用甲醇重结晶，得到纯净的产物（2.1g）：mp＝194℃（分解）。
实施例C23
6-甲氧基-3-（苄氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺：
按实施例C15所述方法，采用6-甲氧基-3-（苄氧基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（1.5g.5mmol）为原料，最后用DNF/甲醇重结晶，得到纯净产物;MP＝222℃（分解）。
实施例24
3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6（苄氧基）-N-1H四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺.咪唑盐
充氮下，将羰基二咪唑（0.7g，4mmol）加到搅拌着的溶于四氢呋喃（50ml）中的3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-（苄氧基）苯并〔b〕噻吩-2-羧酸（1.6g，4mmol）溶液中，并将该混合物加热回流，75分钟后，加入5-氨基四唑（0.36g，4mmol）。再回流3小时后，在水（500ml）中搅拌该混合物，滤出悬浮的固体，用乙醇漂洗两次，用醚漂洗两次，干燥，得到3-（1-甲基乙氧基）-5-甲氧基-6-）苄氧基）-N-1H-四唑-5-基-苯并〔b〕噻吩-2-甲酰胺咪唑盐（1.6g）mp＝270℃。

Claims (4)

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐的方法，式(Ⅰ)为：
式中1)X1和Y1分别是硫或氧
2)R1和R2分别是式中R4为氢，低级烷基，芳基，或芳烷基的OR4；
或者是氢，其前提是R1和R2不能两者同时是氢，
3)R3是低级烷基，芳基，或芳烷基，该方法包括，
步骤1)式中R3和Y1定义如前的式R3Y1H化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(Ⅳa)化合物，式(Ⅳ)为：
Figure 881044229_IMG2
式中X1，R1，和R2定义如前，Hal是氯或溴，式(Ⅳa)为：
Figure 881044229_IMG3
式中R1，R2，R3，X1和Y1定义如前，
步骤2)先用碱，然后用酸处理式a)化合物，得到式(Ⅴ)化合物，
Figure 881044229_IMG4
式中X1，Y1，R1，R2，R3定义如前，和
步骤3)式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物连接，得到式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)为：
Figure 881044229_IMG5
2、制备式（Ⅳa）化合物的方法，式（Ⅳa）为：
Figure 881044229_IMG6
式中1）X1和Y1分别是氧或硫，
2）R1和R2分别是式中R4为氢，低级烷基芳基或芳烷基的OR4，氢，其前提是，R1和R2不能同时是氢，该方法包括，将式中Y1定义如前，R3为低级烷基，芳基或芳烷基的式R3Y1H化合物与式（Ⅳ）化合物反应，得到前述式（Ⅳa）化合物，式Ⅳ为：
式中X1，R1，R2定义如前，Hal是氯或溴。
3、权利要求1所述方法，其中在步骤1中加入三〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙基〕胺。
4、权利要求2所述方法，其中存在三〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙基〕胺。
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