CN1762994A - 含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的含磺酰基二苯基的乙烯桥化合物，式中R1表示4－甲磺酰基；R2表示H、OH、OCOCH3、OCH3、OCOCH＝CHC6H5之一；R3、R4表示H、OCH3、Cl、Br之一；R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在制备抑制环氧合酶2的药物和在制备治疗哺乳动物炎症或疼痛的药物中的应用。

Description

含有磺酰基二苯基乙烯桥化合物及其制法和药物应用
技术领域
本发明涉及含有磺酰基二苯基的乙烯桥化合物，特别是涉及通式(I)的化合物及其制备方法，和含有一个或多个这些化合物的组合物，以及该化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的应用。
Figure A20051004487000031
背景技术
非甾体抗炎药(NSAIDs)药物由于其具有确定的抗炎、镇痛效果，被广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病和运动损伤的治疗，另外还用于心血管疾病及肿瘤的预防。肠胃并发症是长期服用NSAIDs药物最常见的副作用。新开发的环氧合酶(COX-2)抑制剂在治疗炎症、疼痛的同时，可以明显降低肠胃并发症的发生。
NSAIDs药物的药理作用是阻碍前列腺素(PGs)形成的结果。研究者假定NSAIDs药物抑制了这一生化过程所必要的酶。这个酶被称为环氧合酶(COX)它可以经过一个环氧合酶反应把花生四烯酸转变为前列腺素G，然后经过过氧化酶反应转变为前列腺素H，前列腺素H做为生产其它各种组织内的环状前列腺素类化合物的前体而存在。
花生四烯酸经过环氧合酶作用生成PGH2；PGH2经过异构酶作用产生PGD2、PGE2在进一步生成PGF2x；PGH2经过血栓烷合酶作用产生TXA2和TXB2；PGH2经过前列环素合酶作用产生PGI2，这种酶是一种带有长的疏水管道的球状蛋白质，而长的疏水管道正是它的活性位置所在。被酶作用的主要物质，为花生四烯酸，它是一种脂肪酸，正好填充在这个管道中，象钥匙插入一把锁。如果这个管道被扭曲或者堵塞，被酶作用物不能到达活性位置，那么酶就失去了活性，当阿司匹林给予时，由于特定的丝氨酸分子被乙酰化而导致管道被扭曲，从而使酶失去活性。其它NSAIDs药物有着和阿司匹林相似的机理。
一般认为环氧合酶有两种异构体，即COX-1和COX-2。这两种异构酶的基因有不同的染色体，但它们的结构有70％是相似的，在活性位置它们具有完全相同的同源性。COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，称为基础酶；COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激其表达量就会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应，因而又称为诱导酶。
研究者研究了25种非甾体抗炎药对COX-1和COX-2的抑制性，发现胃中的COX酶主要是COX-1，而阿司匹林和吲哚美辛等一些引起较严重胃溃疡的药物，对COX-2抑制作用较弱，相反对COX-1抑制作用很强。
环氧合酶选择性抑制剂是一类能够选择性地抑制COX-2，但对COX-1却较少抑制的NSAIDs药物，理论上，这类药物能够不影响体内合成生理所必须的环状前列腺化合物，但能产生良好的镇痛和抗炎效果。
迄今，开发上市的环氧合酶抑制剂主要为二芳基杂环类化合物，如吡唑环类的化合物如塞来昔布(celecoxib，WO9641625)，呋喃环类的化合物如罗非昔布(rofecoxib，WO9613483)，异噁唑环类的化合物如戊地昔布(valdecoxib，EP 0912518，US 5861419)和帕瑞昔布(Parecoxib，us 6828456)，这一类药物的结构特点都是中心环为杂环的二芳基杂环化合物，而且在其中1个芳环的对位带有-SO2CH3基或-SO2NH2基。而氯美昔布(lumiracoxib)以N原子为中间桥连接。
近年来数项大规模前瞻性研究都对COX-2抑制剂的风险效益比提出了质疑，2004年9月30日默克公司全球主动撤回罗非昔布事件更是引发了激烈的COX-2抑制剂安全性之争：COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？
从事COX-2抑制剂药物研究的一些专家认为，万络存在的心脏病风险问题，其它COX-2药物可能也同样存在，因为所有COX-2抑制剂都会抑制前列腺素I2(PGI2，一种心脏保护物质)的产生，而万络、塞来昔布和伐地昔布的生化性质相似，因此，除非有特别的证据，这类药物中都可能存在心脏病风险。
其他专家则认为，仅仅着眼于用一种作用机制来解释COX-2抑制剂的心血管危险是错误的，同一类药的所有成员不一定非拥有所有的作用机制不可，事实上，并没有哪一类药物的所有成员都拥有其全部作用机制。
另外几项研究表明，COX-2抑制剂造成的心血管不良反应的增加可能与其滥用有关，其中包括未必能从中获益的病人。
长期从事COX-2抑制剂研究的专家认为，由于药物的分子结构、药代动力学和药效学不同，不同的COX-2抑制剂对心血管危险的影响不同。
塞来昔布显著改善内皮功能，降低氧化应激和炎症标识物的水平，而罗非昔布和双氯芬酸则未显示这一有益作用。罗非昔布由于水溶性较好，表现出对细胞膜有破坏作用，推测罗非昔布引起的细胞膜结构破坏能让更多的氧化自由基进入细胞内，从而增加氧化应激水平，使脂蛋白更易被氧化，导致罗非昔布具有促低密度脂蛋白(LDL)氧化的不利作用。
最近出版的一份报告指出氧化形成马来酐衍生物可能是导致罗非昔布具有长期毒性的重要因素，而其他的COX-2抑制剂不具有这种新发现的反应性，如辉瑞公司的塞来昔布，伐地昔布和诺华公司的氯美昔布。这个假设如果被证实是正确的话，将成为说明其他COX-2抑制剂无万络类似之毒性的有利证据。
氯美昔布在结构上与其它此类药物并不相同，没有含硫部位，但有羧基，因此呈弱酸性，它在滑液中持续的时间长于在血浆中的，这可能对减少某些副作用有益。在一项TARGET试验中的研究表明，在骨关节炎治疗时，服用氯美昔布的患者的心肌梗死发生率要比罗非昔布低，与服用两种非甾体类抗炎药萘普生和布洛芬相比没有明显差别。另一项研究表明与对照萘普生和布洛芬相比，可以明显降低溃疡的发生率，但心血管危险并没有增加。
我们推测，已上市COX-2抑制剂药物的中间桥结构也许和心血管副作用有关，环氧合酶抑制剂的开发建立在新化合物骨架基础上也许对降低心血管副作用会有好处。
阿魏酸(Fendic Acid)是当归、川芍等中药材水溶性提取物中主要单体活性成分。临床常用其钠盐(Soditun Fenilete)治疗高血压、冠心病、脑动脉硬化和血管闭塞性脉管炎。现已经发现，阿魏酸至少具有以下功能：抗菌消炎、抗动脉粥样硬化、抗血小板凝集和血栓、抗肿瘤、抗突变；清除亚硝酸盐、氧自由基、过氧化亚硝基；增加免疫功能、人体精于活力和运动性等。阿魏酸能为人体吸收并易于从尿中排出，不会在体内累积，因此是一种安全性极高的药物。
现有技术中，人们在设计非甾体抗炎药物的新化合物时，希望其在降低其肠胃副作用的同时，也希望降低其心血管方面的副作用。但是，经检索：以中药活性成分阿魏酸的化合物骨架为基础，根据环氧合酶抑制剂的构效关系研究，设计以乙烯桥连接的二芳环系列化合物，特别是含有磺酰基二苯基的乙烯桥化合物以及利用其制备抑制环氧合酶2的抗炎药物的应用，在现有文献中，迄今尚未见到。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种磺酰基二苯基乙烯桥新型化合物；
本发明的另一目的在于提供一种制备含有磺酰基二苯基的乙烯桥化合物的方法；
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物；
本发明的又一目的在于提供一种含有该化合物在抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，本发明提供的磺酰基二苯基乙烯桥新型化合物，具有通式(I)的所示的结构：
Figure A20051004487000051
   
阿魏酸
其结构特点如下：两个芳环以乙烯桥连接，并且位于乙烯键的同一侧(即反式的α-苯肉桂酸)。其中一个芳环的对位上有甲磺基或磺胺基，这是对COX-2产生选择性抑制作用的关键结构。在另一个芳环的对位上有羟基，乙烯桥上连接有羧酸基团，4-羟基苯乙烯能与多种酶活性中心亲水性基团相作用，认为其β-芳香环对位上的羟基是必需基团且可干扰酶的活性，与芳环连接的侧链α，β-不饱和共扼体系能与花生四烯酸相契合并增强药效，这个结构也是阿魏酸的核心结构，希望其增强抑制剂的选择性作用，同时降低心血管方面的副作用。对阿魏酸骨架的乙酸基和羟基以及羟基的邻位引入了不同的基团，考查对抗炎活性的影响。
其中，上述通式(I)中：
R1表示4-甲磺酰基；
R2表示H、OH、OCOCH3、OCH3、OCOCH＝CHC6H5之一；
R3、R4表示H、OCH3、Cl、Br之一；
R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
上述的化合物中R1优选表示4-甲磺酰基，R3优选表示OH、OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4优选表示H、OCH3之一，R5优选表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
上述的化合物中R1最优选表示4-甲磺酰基，R2最优选表示OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4最优选表示H、OCH3之一，R5最优选表示H、Na、CH2CH3之一。
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸乙酯；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯；
上述化合物是(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯。
为制备本发明通式(I)所述的化合物，本发明采用的方法包括，将茴香硫醚通过Friedel-Crafts反应在硫醚的对位上去乙酰基，然后通过氧化反应将硫醚氧化为砜，再通过Willgerodt反应使苯乙酮类化合物变为苯乙酸类化合物，最后苯乙酸类化合物和芳香醛通过克莱森缩合得到目标化合物羧酸产物；再与乙醇缩合得到目标化合物酯化产物；酯化产物与乙酸酐或乙酰氯反应得到乙酰酯化产物；羧酸产物和金属钠或钾的盐或碱反应得到有机盐产物。
具体讲，制备本发明通式(I)所述的化合物的方法，由如下步骤组成：
(A)茴香硫醚和乙酰氯在氯仿、二氯甲烷、苯等惰性溶剂中，在-10～10℃中，用AlCl3催化反应，在硫醚的对位引入乙酰基；
(B)将取代硫醚在乙酸中，以磷酸做催化剂，回流反应得到产物氧化产物取代苯甲砜；
(C)取代苯乙酮、硫和吗啡林回流反应，再用NaOH溶液进行分解，得到取代苯乙酸；
(D)取代苯乙酸和取代芳香醛，在乙酸酐溶剂当中，用三乙胺做催化剂，在130～140℃下反应得到目标化合物羧酸产物；
(E)目标化合物羧酸产物与乙醇在60～90℃下，用浓硫酸催化，加热回流2～6h，缩合得到目标化合物酯化产物；
(F)酯化产物和乙酸酐在100～140℃下，反应得到乙酰酯化产物；或酯化产物和乙酰氯在0～60℃下反应，得到乙酰酯化产物；
(G)羧酸产物用NaOH或Na2CO3溶液等碱性溶液调节pH值8～10，反应得到有机盐产物。
上述通式(I)表述的化合物的制备过程，还可由反应式表述如下：
Figure A20051004487000061
在上述反应式中，a.b.c.d.e.f.g.分别表述如下内容：
a.AlCl3、CH3COCl、CHCl3 b.H2O2、H3PO4、CH3COOH c.①S、吗啡林②NaOH溶液d.Ac2O、三乙胺、120～140℃ e.C2H5OH、浓H2SO4、90℃ f.Ac2O、120～140℃ g.NaOH溶液
本发明涉及的化合物在制备抑制环氧合酶2的药物中的应用。
本发明涉及的化合物在制备治疗哺乳动物炎症或疼痛的药物中的应用。
本发明涉及的化合物还可进一步用于治疗哺乳动物炎症或疼痛的药物组合物，其中含有治疗有效剂量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
药理学研究表明本发明的通式(I)所述的化合物具有良好的抗炎活性，对于二甲苯引起的小鼠耳肿胀，有明显的抑制作用。
本发明化合物是一类具有选择性抑制作用的非甾体抗炎药物，也是一种环氧合酶2抑制剂，它可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛，各种炎症和发热等疾病和症状，此外，由于环氧合酶2在结肠组织中￡高表达和高含量，也可用于治疗结肠癌和直肠癌等癌症。
选用本领域技术人员熟知的药物载体可以制成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非肠道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂、非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水、乙醇、丙二醇，植物油类如玉米油、花生油、橄榄油等。
含本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明通式(I)所述的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式(I)所述的化合物一般含量为10-200mg。
为治疗风湿性关节炎和其它炎症、发热、止痛，成人患者服用的本发明化合物每日为10-500mg，可一次服用或分2-3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5-30mg。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
本文中使用的测定仪器：熔点用上海精密仪器仪表有限公司WRS-1B熔点仪测定，温度未经校正；碳谱和氢谱，由瑞士Bruker公司AVANCE 600兆超导体超屏蔽傅立叶变换核磁共振波谱仪测定；红外吸收谱图，由美国Nicolet公司NEXUS 470型傅立叶变换红外光谱仪，溴化钾压片法测定；质谱，由美国Applied Biosystems公司API4000型质谱仪测定。
〖中间体的制备〗
实施例1：4-甲硫醚苯乙酮的制备
Figure A20051004487000071
在1L的四口瓶中，加入AlCl3 130.0g(0.97mol)和氯仿650mL，冰水浴冷却至5℃左右，搅拌并滴加乙酰氯76g(0.97mo1)，滴加完毕，保持温度在5℃，在1hr的时间里，搅拌下滴加茴香硫醚100g(0.81mol)，滴加完毕，移出冰水浴，在室温下搅拌2hr，倾入1000mL水、250mL浓HCl和500g冰的混合物中，搅拌，分离氯仿层，再用100mL的氯仿提取水层，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，在100℃的油浴中蒸去氯仿，再减压蒸干，得到浅黄色的液体，移出油浴后，冷却，变为固体，重127.0g，收率95.0％。固体加入乙醇300mL重结晶得到白色针晶120.0g，总收率90.0％，m.p.79.5～81.2℃。(文献熔点80.6～81.4℃)
IR(KBr)(v/cm-1)：3440.69，3323.88，2988.97，2971.21，3032.93，1668.85(υc＝o)，1589.79，1554.96，1490.56，1432.04，1397.01，1358.02，1287.67，1267.59，1100.99，958.42，817.01
实施例2：4-甲砜苯乙酮的制备
在500mL的四口瓶中，加入4-甲硫醚苯乙酮83.1g(0.5mol)、乙酸180mL和85％磷酸1.0mL，放入110℃油浴中，加热搅拌，在2hr的时间内滴加30％H2O2130mL(1.1mol)和85％磷酸0.7mL的混合物，滴加完毕后，再在油浴中搅拌1hr，然后倾入600mL水和300g冰的混合物中，搅拌析出白色固体，冷却过滤，得到白色固体，先用水洗两次，再用乙醇洗涤两次，烘干得到白色固体95.0g，收率96.0％。用乙醇重结晶得到白色棱状晶体，m.p.126.2～126.5℃。(文献熔点124～126℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)：3356.33，3095.29，3072.47，3017.05，3004.23，2922.78，1687.69(υc＝o)，574.31，1395.36，1356.83，1310.57，1296.21，1258.55，1172.40，1148.46.1089.72
实施例3：4-甲砜苯乙酸的制备
在1L的四口瓶中，加入4-甲砜苯乙酮80g(0.4mol)、升华硫12.8g(0.4mol)和吗啡林56.0mL然后加热到130℃下回流10hr，冷却到50℃，然后加入80mL的乙酸乙酯，搅拌均匀，再加入40mL的石油醚，搅拌约20分钟，变成固体，然后加入80g NaOH在800mL水中的溶液，置于85℃的油浴中搅拌过夜，移出油浴，冷却到室温，过滤，加入160mL的浓盐酸，调节pH大约4～5，析出浅黄色固体，固体用乙酸乙酯重结晶，得到无色针晶43.0g，收率50.2％，m.p.134～136℃。(文献熔点137℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)：3095.17，3070.50，3030.96，3016.14，2930.92，2732.30，1699.96(υc＝o)，1409.51，1297.81，1240.15，1145.54，1090.27，965.89，779.03
实施例4：3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛的制备
肉桂酸3.7g(0.025mol)和二氯亚砜3.0g(0.025mol)混合后，在70～80℃的油浴当中加热回流3hr，加入香兰素3.8g(0.025mol)再加入5mL的吡啶，在70～80℃的油浴当中加热回流3.0hr，倒入200mL的冷水中，粘状物逐渐固化，用乙醇重结晶，得到6.5g白色固体，收率85.0％，m.p.89～89.9℃。
IR(KBr)(v/cm-1)：3440.44，3061.59，3014.16，2970.66，2836.89，2738.08，1732.27(υc＝o)，1702.66(υc＝o)，1635.17，1597.02，1502.75，1424.95，1268.43，1205.74，1140.18，1119.59，1031.37，763.94
实施例5：3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛的制备
将香兰素1.52g(0.01mol)溶于6mL的甲醇当中，在冰盐浴当中冷却，滴加1.76g(0.011mol)溴水在6mL的甲醇中的溶液，用10分钟的时间滴加完毕以后，再搅拌0.5hr，然后移出冰盐浴，再在室温下搅拌3hr，然后滴加5mL的水，析出白色固体，过滤，干燥后重2.0g，收率86.5％，m.p.163～164℃。(文献熔点163～164℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)：3308.30，3102.58，1675.03(υc＝o)，1590.56，1501.31，1463.81，1430.65，1353.87，1291.51，1158.78，1046.68，680.26
实施例6：3-溴-4-羟基苯甲醛的制备
将4-羟基苯甲醛1.22g(0.01mol)和1.76g(0.011mol)溴水反应，方法同mmx，得到白色固体1.3g，收率65.0％，m.p.123～124℃。(文献熔点124℃)。
IR(KBr)(v/cm-1)：3091.42，2850.97，1679.39(υc＝o)，1592.46，1498.71，1422.00，1275.12，1173.28，1037.05，820.06，622.03
实施例7：3，4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛的制备
3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛0.93g(0.004mol)加入10mL水和5mL的甲醇，在100℃下加热，先滴加几滴NaOH溶液，然后同时滴加硫酸二甲酯1.5g(0.0088mol)和NaOH溶液(0.015mol)，0.5hr的时间滴加完毕，再在100℃下加热1.5hr，室温冷却，加入2.0mL的浓氨水，然后，0℃冷藏，析出白色固体，过滤，固体用乙醚重结晶，得到白色细针晶0.8g，收率82.0％，m.p.59.5～61.0℃。
IR(KBr)(v/cm-1)：3345.87，3071.82，2945.58，2860.22，2834.88，1691.80(υc＝o)，1565.79，1486.32，1312.15，1281.15，1133.26，1047.55，991.35，856.08，836.64，666.37
实施例8：3-溴-4-甲氧基苯甲醛的制备
将3-溴-4-羟基苯甲醛0.8g(0.004mol)加入10mL的水，在100℃下加热，先滴加几滴NaOH溶液，然后同时滴加硫酸二甲酯1.5g(0.0088mol)和NaOH溶液(0.015mol)，0.5hr的时间滴加完毕，再在100℃下加热1.5hr，室温冷却，加入2.0mL的浓氨水，然后，0℃冷藏，析出白色固体，过滤，固体用乙醚重结晶，得到白色细针晶0.75g，收率94.0％，m.p.43～44℃。
IR(KBr)(v/cm-1)：3339.61，3084.22，2948.79，2835.68，2822.38，2739.28，1687.79(υc＝o)，1593.33，1493.53，1284.02，1196.79，1048.39，1012.63，820.91，811.76，665.60，636.77
〖目标化合物的制备〗
下述实施例中涉及的化合物代号与名称对应表(见表-1)
                                 表-1
  序号   代号   目标化合物名称
  1   hsmy   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸
  2   hsmj   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸
  3   hsmr   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸
  4   hsny   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸
  5   hsnj   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸
  6   hsnr   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸
  7   hsmyx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸
  8   hsmjx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸
  9   hsnyx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸
  10   hsnjx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸
  11   hsmt   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸
  12   hsmm   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸
  13   hsnn   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸
  14   hsmmx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)丙烯酸
  15   hsnnx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸
  16   hzmm   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
  17   hzmj   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
  18   hznn   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
  19   hznj   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
  20   hzmt   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
  21   hzmmx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
  22   hzmjx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
  23   hznnx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯
  24   hznjx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
  25   hzmy   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯
  26   hzny   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯
  27   hzmyx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
  28   hznyx   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯
  29   hzmr   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯
  30   hznr   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯
  31   hsmyn   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸钠
  32   hsmjn   (E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸钠
实施例1：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)的制备
Figure A20051004487000111
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)，香兰素0.76g(0.005mol)，乙酸酐5.0mL，三乙胺0.5mL混合后，移入130～140℃的油浴当中，搅拌加热3.0hr，然后移出油浴，降温到100℃，加入5.0mL的水，在100℃的油浴当中搅拌5分钟，然后移出油浴，再加入20mL的水，在室温中搅拌30分钟，0℃下冷藏3h，析出浅黄色的固体约1.3g，在乙酸中加热洗涤，室温静置，过滤，干燥，得到类白色固体1.1g，收率56.4％，m.p.225.7-226.2℃。
1H-NMR(DMS0)δ(ppm)：2.0264(3H，s，-COCH3)，3.2490(3H，s，-SO2CH3)，3.3721(3H，s，-OCH3)，6.6248(1H，s，9-H)，6.7833(1H，dd，13-11)，6.9936(1H，d，12-H)，7.5152(2H，d，J＝8.21Hz，4-H)，7.9769(2H，d，J＝8.26Hz，3 H)，7.8503(1H，s，7-H)，12.9048(1H，s，-COOH)；
13C-NMR(DMSO)δ(ppm)：20.465(-COCH3)，43.558(-SO2CH3)，55.263(-OCH3)，114.030(9-C)，123.141(12-C)，123.823(13-C)，127.431(3-C)，130.897(4-C)，132.055(6-C)，132.705(8-C)，139.570(7-C)，140.195(2-C)，140.268(11-C)，142.169(5-C)，150.474(10-C)，167.679(-COOH)，168.387(-COCH3)；
MS(m/z)：391.3[M+H]+，408.5[M+NH4]+；
IR(KBr)(v/cm-1)：3434.61，2623.64(υ-OH，-COOH)；3025.15，2975.14，2941.93；1771.40(υC＝O，-COCH3)；1675.53(υC＝O，-CH＝CCOOH)；1611.50，1595.86(υC＝C-，-CH＝CCOOH)；1508.27；1465.43，1451.94；1416.83，1389.63；1296.78，1256.79；1195.40，1155.88，1090.74；1024.49(υC-O-C，Ar-O-CH3)；957.92(δ-OH，-CH＝CCOOH)；832.55(δ＝CH-，-CH＝CCOOH)。
实施例2：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，4-二甲氧基苯甲醛0.83g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应30分钟，方法同hsmy，析出红色固状物，乙酸重结晶，过滤，为浅黄色的固体0.5g，收率27.3％，m.p.232.2-233.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.7749(3H，s，-OCH3)，3.2417(3H，s，-SO2CH3)，3.7147(3H，s，-OCH3)，6.3776(1H，s)，6.8082(1H，dd)，6.8594(1H，d)，7.4872(2H，d)，7.9690(2H，d)，7.7848(1H，s)，12.3386(1H，s，-COOH)。
实施例3：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸(hsmr)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛1.4g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应3.0hr，方法同hsmy，析出浅黄色的固体，固体用乙酸加热回流洗涤，得到浅黄色固体1.2g，收率50.2％m.p.250.1-250.9℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2505(3H，s，-SO2CH3)，3.3816(3H，s，-OCH3)，6.6633(1H，s)，6.8177(1H，d)，6.8333(1H，d)，7.0811(1H，d)，7.4481(3H，6)，7.5314(2H，d)，7.7913(3H，t)，7.8751(1H，s)，7.9848(2H，s)，12.8(1H，s，-COOH)。
实施例4：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-羟基苯甲醛0.61g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应3.0hr，方法同上hsmy，得到黄色固体，加入乙酸重结晶，得到白色固体0.76g，收率42.2％，m.p.213.5～214.2℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.2218(3H，s，-COCH3)，3.2436(3H，s，-SO2CH3)，7.0122(2H，d)，7.0887(2H，d)，7.4770(2H，d)，7.4767(2H，d)，7.8646(1H，s)，12.9048(1H，s，-COOH)。
实施例5：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(hsnj)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-甲氧基苯甲醛0.68g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应30分钟，方法同hsmy，析出红色固状物，乙酸重结晶，为白色固体0.62g，收率37.3％，m.p.239.5～242.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2577(3H，s，-SO2CH3)，3.7174(3H，s，-OCH3)，6.8030(2H，d)，7.0028(2H，d)，7.4656(2H，d)，7.8087(1H，s)，7.9428(2H，d)，12.6366(1H，s，-COOH)。
实施例6：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸(hsnr)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和4-trans-肉桂酰氧基苯甲醛1.26g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应3.0hr，方法同hsmy，析出浅黄色的固体，固体用乙酸加热回流洗涤，得到浅黄色固体1.1g，收率47.0％，m.p.257.1～256.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2638(3H，s，-SO2CH3)，6.8320(1H，d)，7.1210(4H，dd)，7.4497(3H，t)，7.4977(2H，d)，7.7792(2H，4)，7.8332(1H，d)，7.8932(1H，s)，7.9522(2H，d)，12.9159(1H，s，-COOH)。
实施例7：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmyx)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛1.16g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应3.0hr，方法同hsmy，得到黄色固体，加入乙酸回流洗涤，得到白色固体1.2g，收率48.0％，m.p.223.8～225.8℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：2.2711(3H，s，-COCH3)，3.2309(3H，s，-SO2CH3)，3.4071(3H，s，-OCH3)，6.6509(1H，s，9-H)，7.0297(1H，d，13-H)，7.5247(2H，d，J＝8.18Hz，4-H)，7.9836(2H，d，J＝8.19Hz，3-H)，7.8204(1H，s，7-H)，12.8584(1H，s，-COOH)。
实施例8：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmjx)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，4-二甲氧基-5-溴苯甲醛1.23g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应0.5hr，方法同hsmy，析出红色固状物，乙酸重结晶，为浅黄色的固体0.72g，收率32.5％，m.p.214.9～215.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2675(3H，s，-SO2CH3)，3.4308(3H，s，-OCH3)，3.7155(3H，s，-OCH3)，6.5677(1H，s)，6.9993(1H，s)，7.5252(2H，d)，7.8046(1H，s)，8.0108(2H，d)，12.8238(1H，s，-COOH)；
实施例9：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsnyx)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-溴-4-羟基苯甲醛1.0g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应3.0hr，方法同hsmy，得到黄色固体，加入乙酸重结晶，得到白色固体1.0g，收率45.2％，m.p.209.6～212.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.9331(3H，s，-COCH3)，2.3039(3H，s，-SO2CH3)，7.0820(1H，dd)，7.1797(1H，d)，7.3785(1H，d)，7.5151(2H，d)，7.8659(1H，s)，7.9815(2H，d)，12.5662(1H，s，-COOH)。
实施例10：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸(hsnjx)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3-溴-4-甲氧基苯甲醛1.1g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应30分钟，方法同hsmy，析出红色固状物，乙酸重结晶，为浅黄色的固体0.62g，收率30.3％，m.p.213.0～214.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2422(3H，s，-SO2CH3)，3.80968(3H，s，-OCH3)，6.5677(1H，s)，6.9857(1H，d)，7.0541(2H，dd)，7.1932(1H，d)，7.4739(2H，d)，7.7784(1H，s)，7.9615(2H，d)，12.3271(1H，s，-COOH)。
实施例11：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmt)的制备
将4-甲砜苯乙酸1.07g(0.005mol)和3，5-二甲氧基苯甲醛0.83g(0.005mol)在乙酸酐溶剂中用三乙胺催化，反应2.0hr，方法同hsmy，析出黄色固状物，用乙酸重结晶，得到类白色的固体1.0g，收率54.2％，m.p.220.4～221.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2381(3H，s，-SO2CH3)，3.4911(6H，s，-OCH3)，6.2050(2H，d)，6.3937(1H，t)，7.4813(2H，d)，7.7875(2H，d)，7.9543(1H，s)，12.8652(1H，s，-COOH)。
实施例12：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸(hsmm)的制备
Figure A20051004487000141
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)1.0g(2.56mmol)加入10mL的水，在搅拌下滴加10％的NaOH溶液，反应液变成黄色透明溶液，调节pH值10左右，在80℃的油浴当中加热搅拌1.0小时，然后移出油浴，滴加浓盐酸调节pH值至3.0左右，析出浅黄绿色的固体，过滤，干燥，在乙酸中重结晶，可以得到白色固体0.85g，收率86.4％，m.p.222.7～223.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2482(3H，s，-SO2CH3)，3.3043(3H，s，-OCH3)，6.3292(1H，d)，6.6640(1H，d)，6.7110(1H，dd)，7.4883(2H，d)，7.7453(1H，s)，7.9731(2H，d)，9.5555(1H，s，-OH)，12.9048(1H，s，-COOH)。
实施例13：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(hsnn)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)1.0g(2.77mmol)与NaOH溶液反应，方法同hsmm，得到浅黄绿色固体，在乙酸中重结晶，可以得到白色固体0.75g，收率85.0％，m.p.218.9～219.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2557(3H，s，-SO2CH3)，6.6043(3H，s，-OCH3)，6.8034(2H，d)，7.4682(2H，dd)，7.7604(1H，s)，7.9346(2H，d)，9.8552(1H，s)，12.5672(1H，s，-COOH)。
实施例14：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmmx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmyx)1.0g(2.01mmol)与NaOH溶液反应，方法同hsmm，得到浅黄绿色固体，在乙酸中重结晶，可以得到白色固体0.76g，收率89.0％，m.p.225.2～227.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2275(3H，s，-SO2CH3)，3.3886(3H，s，-OCH3)，6.3980(1H，d)，6.9405(1H，d)，7.4880(2H，d)，7.7271(1H，s)，7.9763(2H，d)，9.9035(1H，s)，12.7214(1H，s，-COOH)。
实施例15：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸(hsnnx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsnyx)1.0g(2.27mmol)与NaOH溶液反应，方法同hsmm，得到浅黄绿色固体，在乙酸中重结晶，得到白色固体0.77g，收率85.6％，m.p.215.5～217.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2498(3H，s，-SO2CH3)，6.8009(1H，d)，6.9103(1H，dd)，7.1188(2H，d)，7.4846(2H，d)，7.7535(1H，s)，7.9785(2H，d)，10.6981(1H，s)，12.7240(1H，s，-COOH)。
实施例16：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)的制备
Figure A20051004487000151
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)1.0g(2.56mmol)加入10mL的无水乙醇，再加入0.5mL的98％的浓硫酸，在90℃的油浴中加热回流5hr，冷却到室温，加入大约5mL的水，在0℃下冷藏，析出无色的针晶约0.7g，收率73.0％，m.p.178.1～178.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3236(3H，t，-CH2CH3)，3.1068(3H，s，-SO2CH3)，3.4752(3H，s，-OCH3)，4.2921(2H，q，-CH2CH3)，5.7906(1H，s，Ar-OH)，6.2933(1H，s，9-H)，6.7397(1H，d，13-H)，6.7862(1H，d，12-H)，7.5043(2H，d，J＝8.21Hz，4-H)，7.8586(1H，s，7-H)，7.9888(2H，d，J＝8.24Hz，3-H)。
实施例17：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4---甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmj)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)1.0g(2.76mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到无色针晶0.67g，收率62.5％，m.p.163.1～163.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3255(3H，t，-CH2CH3)，3.1024(3H，s，-SO2CH3)，3.4641(3H，s，-OCH3)，3.8604(3H，s，-OCH3)，4.2896(2H，q，-CH2CH3)，6.3901(1H，s)，6.7258(1H，d)，6.7483(1H，d)，7.5060(2H，d)，7.9900(2H，d)，7.8766(1H，s)。
实施例18：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsny)1.0g(2.77mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到白色固体0.54g，收率56.0％，m.p.149.1～150.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3182(3H，t，-CH2CH3)，3.1036(3H，s，-SO2CH3)，4.2871(2H，q，-CH2CH3)，6.6500(2H，d)，7.4600(2H，d)，7.8769(1H，s)，7.9473(2H，d)。
实施例19：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznj)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(hsnj)1.0g(3.Ommol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，析出类白色绒状晶体0.77g，收率71.2％，m.p.118.5～119.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3205(3H，t，-CH2CH3)，3.1116(3H，s，-SO2CH3)，3.7826(3H，s，-OCH3)，4.2883(2H，q，-CH2CH3)，6.7222(1H，s)，6.7967(1H，d)，7.4687(2H，d)，7.9611(2H，d)，7.8933(1H，s)。
实施例20：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmt)制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmt)1.0g(2.76mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到无色针晶0.8g，收率74.1％，m.p.134.0～135.1℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.2282(3H，t，-CH2CH3)，3.2490(3H，s，-SO2CH3)，3.4919(6H，s，-OCH3)，4.2146(2H，q，-CH2CH3)，6.2072(2H，d)，6.4028(1H，t)，7.5008(2H，d)，7.9900(2H，d，J＝8.28Hz，3-H)，7.8166(1H，s，7-H)，7.9664(2H，d)。
实施例21：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmmx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmmx)1.0g(2.01mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到类白色固体，用75％乙醇重结晶得固体0.75g，收率82.0％，m.p.171.4～172.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3271(3H，t，-CH2CH3)，3.1022(3H，s，-SO2CH3)，3.4846(3H，s，-OCH3)，4.3022(2H，q，-CH2CH3)，6.0500(1H，s，Ar-OH)，6.2348(1H，s，9-H)，6.9458(1H，d，13-H)，7.4881(2H，d，J＝8.29Hz，4-H)，7.7785(111，s，7-H)，8.0023(2H，d，J＝8.28Hz，3-H)。
实施例22：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmjx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸(hsmjx)1.0g(2.26mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到黄色固体，用乙醇重结晶得固体0.81g，收率76.0％，m.p.120.3～121.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3500(3H，t，-CH2CH3)，3.1209(3H，s，-SO2CH3)，3.4722(3H，s，-OCH3)，3.8548(3H，s，-OCH3)，4.3282(2H，q，-CH2CH3)，6.3505(1H，d)，6.9405(1H，d)，7.5051(2H，d)，7.8084(1H，s)，8.0158(2H，d)。
实施例23：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(hznnx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸(hsnnx)1.0g(2.43mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到类白色固体，用75％乙醇重结晶，得到产物0.80g，收率76.2％，m.p.109.8～110.8℃。
1H-NMR(DMSO)6(ppm)：1.3155(3H，t，-CH2CH3)，3.1101(3H，s，-SO2CH3)，4.2889(2H，q，-CH2CH3)，5.7635(1H，s，Ar-OH)，6.8150(1H，d)，6.8517(1H，dd)，7.1266(1H，d)，7.4512(2H，d)，7.8049(1H，s)，7.9789(2H，d)。
实施例24：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznjx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-羟基苯基)丙烯酸(hsnjx)1.0g(2.43mmol)加入无水乙醇中用98％浓硫酸成酯，方法同hzmm，得到浅黄色固体，用乙醇回流洗涤，得到产物1.0g，收率92.5％，m.p.195.7～197.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3202(3H，t，-CH2CH3)，3.1079(3H，s，-SO2CH3)，3.8778(3H，s，-OCH3)，4.2950(2H，q，-CH2CH3)，6.6984(1H，d)，6.8965(1H，dd)，7.1970(1H，d)，7.4539(2H，d)，7.8132(1H，s)，7.9821(2H，d)。
实施例25：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmy)的制备
Figure A20051004487000171
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)0.5g(1.33mmol)加入3.0mL的乙酸酐，在120℃的油浴当中回流3h，减压除去乙酸酐，然后加入3mL的乙醇加热溶解，0℃冷藏，析出白色针晶0.36g，收率65.2％，m.p.128.8～129.6℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3308(3H，t，-CH2CH3)，2.2844(3H，s，-COCH3)，3.1090(3H，s，-SO2CH3)，3.4641(3H，s，-OCH3)，4.3066(2H，q，-CH2CH3)，6.4804(1H，s)，6.7273(1H，dd)，6.9060(1H，d)，7.4957(2H，d)，7.9843(2H，d)，7.8852(1H，s)。
实施例26：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzny)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)0.5g(1.43mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固体0.3g，过滤，用乙醚洗涤，收率52.3％，m.p.142.4～143.4℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3403(3H，t，-CH2CH3)，2.2878(3H，s，-COCH3)，3.1182(3H，s，-SO2CH3)，4.3163(2H，q，-CH2CH3)，6.9645(2H，d)，7.0546(2H，d)，7.4717(2H，d，)，7.9278(2H，s)，7.9628(1H，d)。
实施例27：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmyx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hzmmx)0.5g(1.1mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固体，用乙醚洗涤0.36g，收率66.2％，m.p.148.3～149.5℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3269(3H，t，-CH2CH3)，2.3217(3H，s，-COCH3)，3.0901(3H.s，-SO2CH3)，3.4182(3H，s，-OCH3)，4.3070(2H，q，-CH2CH3)，6.3722(1H，s，9-H)，6.9380(1H，dd，13-H)，7.4815(2H，d，4-H)，7.7985(1H，s，7-H)，7.9975(2H，d，3-H)。
实施例28：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-溴-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznyx)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(hznnx)0.5g(1.16mmol)放在乙酸酐中乙酰化，方法同hzmy，析出白色固体0.33g，过滤，用乙醚洗涤，收率61.3％，m.p.103.3～105.2℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3058(3H，t，-CH2CH3)，2.3078(3H，s，-COCH3)，3.0866(3H，s，-SO2CH3)，4.2878(2H，q，-CH2CH3)，6.9344(2H，d)，7.2559(2H，d)，7.4284(2H，d)，7.8146(1H，s)，7.8110(1H，d)。
实施例29：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmr)的制备
向肉桂酸7.5g(0.05mol)中滴加二氯亚砜6.5g(0.055mol)，移入70℃的油浴当中加热3hr，有刺激性气体放出，然后室温冷却得到略有黄色的固体，为肉桂酰氯，m.p.33～35℃；取(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hzmm)0.45g(1.2mmol)和肉桂酰氯0.2g(1.2mmol)加入二氯甲烷3.0mL和三乙胺1.0mL，在45℃的油浴当中加热回流3hr，然后减压蒸干，加入5mL的水，滴加浓HCl，调节pH至3.0左右，室温搅拌0.5hr，然后过滤得到白色固体，固体加入乙醇10mL，加热回流洗涤0.5hr，然后室温静置，过滤得到白色固体0.5g，收率83.0％，m.p.171.6～173.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3375(3H，t，-CH2CH3)，3.0892(3H，s，-SO2CH3)，3.4665(3H，s，-OCH3)，4.3157(2H，q，-CH2CH3)，6.5221(1H，d)，6.6165(1H，d)，6.7710(1H，dd)，7.0000(1H，d)，7.4200(3H，6)，7.5120(2H，d)，7.5819(2H，dd)，7.8500(1H，d)，7.9102(1H，s)，7.9900(2H，d)。
实施例30：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-trans-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznr)的制备
取(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(hznn)0.5g(1.43mmol)和肉桂酰氯0.2g加入二氯甲烷3.0mL和三乙胺1.0mL，反应方法同hzmr，得到白色固体约0.55g，收率80.0％，m.p.159.1～162.3℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.3353(3H，t，-CH2CH3)，3.0828(3H，s，-SO2CH3)，4.3114(2H，q，-CH2CH3)，6.5921(1H，d)，7.0620(4H，d)，7.4362(3H，t)，7.4776(2H，d)，7.5871(2H，t)，7.8576(1H，d)，7.9394(1H，s)，7.9690(2H，d)；
实施例31：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸钠(hsmyn)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(hsmy)0.5g(1.28mmol)加入3.0mL的水，在室温下，滴加10％的NaOH溶液，大约0.4mL，调节pH为8～9，60℃下加热搅拌0.5hr，变成草绿色的溶液，然后真空抽干，得到草绿色的固体，加入少量乙醇溶解，再加入乙醚析出固体，过滤后立即加入乙醚，并在真空中抽干得到类白色的固体0.43g，收率83.0％，m.p.197.4～199.0℃。
1H-NMR(DMSO)6(ppm)：2.2772(3H，s，-COCH3)，3.2694(3H，s，-SO2CH3)，3.3796(3H，s，-OCH3)，6.5089(1H，s，9-H)，6.8142(1H，dd，13-H)，6.9509(1H，d，12-H)，7.4739(2H，d，4-H)，7.5186(2H，d，3-H)，7.5677(1H，s，7-H)。
实施例32：(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸钠(hsmjn)的制备
将(E)-2-(4-甲砜苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(hsmj)0.5g(1.38mmol)与NaOH溶液反应，方法同hsmyn，得到毛状的白色固体0.46g，收率86.2％，m.p.251.2～253.0℃。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：3.2794(3H，s)，3.2997(3H，s)，3.7653(3H，s，-OCH3)，6.2303(1H，s)，6.8314(2H，dd)，7.4279(2H，d)，7.5212(2H，d)，7.9326(2H，d)。
〖化合物应用实例〗
实施例1：由本发明化合物制备分散片剂
a)按表-2所述重量配比称取原料药及辅料
                       表-2
原、辅料名称                        1000片
化合物hsmy                           50g
微晶纤维素                           20g
乳糖                                 20g
羟丙纤维素                           20g
交联聚维酮                           10g
硬脂酸镁                            1.0g
b)以常规方法制备片剂。
实施例2：本发明化合物在治疗哺乳动物炎症或疼痛的中的应用例。
试验方法
昆明种小鼠随机分组，每组10只，动物体重(18～22)g。分别灌胃给予5‰CMC-Na配成混悬液的相应受试化合物。空白组为等量的5‰CMC-Na配成混悬液，阳性对照组为吲哚美辛。小鼠灌胃末次给药1h后，于小鼠右耳二侧均匀涂布50μl二甲苯，左耳不处理作对照。致炎1h后沿耳廓剪下两耳，于两耳同一部位用8mm打孔器取耳片并称重，以两耳片重量差计算肿胀度，以肿胀抑制率为指标评价受试化合物的药理活性。
试验结果
肿胀度＝右耳片重-左耳片重
Figure A20051004487000191
第一组动物试验(见表-3)
                                表-3
  药物   剂量   例数   左、右耳重量差均值及标准偏   抑制率
  (mg/kg)   (只)   差(mg)(x±SD)   (％)
  空白   -   10   18.68±1.73   -
  吲哚美辛   100   10   13.54±2.64**   27.52
  hsmy   300   10   10.87±1.79**   45.29
  150   10   14.68±4.16*   26.12
  75   10   17.41±4.82   12.38
  hsmt   300   10   16.70±2.63   10.60
第二组动物试验(见表-4)
                                    表-4
  药物   剂量(mg/kg)   例数(只)   左、右耳重量差均值及标准偏差(mg)(x±SD)   抑制率(％)
  空白   -   9   22.36±3.30   -
  吲哚美辛   100   10   14.08±3.94**   37.03
  hsny   300   10   12.35±3.22**   44.75
  150   10   15.01±2.45**   32.87
  75   10   17.14±2.51*   23.34
  hsmm   300   9   21.14±3.7   9.97
  hzmm   300   10   15.35±4.26*   34.62
  hsmj   300   10   18.74±1.82*   15.92
第三组动物试验(见表-5)
                                    表-5
  药物   剂量(mg/kg)   例数(只)   左、右耳重量差均值及标准偏差(mg)(x±SD)   抑制率(％)
  空白   -   10   20.74±1.71   -
  吲哚美辛   100   10   14.02±2.20**   32.40
  hzmy   300   10   15.74±1.43**   24.11
  150   10   17.43±2.06*   16.00
  75   10   17.52±2.18*   15.52
  hzny   200   10   18.80±3.67   9.35
  hznn   150   9   15.20±2.80**   26.71
  hsnxy   75   10   20.97±2.77   0
*与空白组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01
动物实验结果表明，部分受试化合物有显着的抗炎效果，其抗炎活性相当于阳性对照药吲哚美辛。

Claims (8)

1.下述通式(I)的化合物：
Figure A2005100448700002C1
其中，
R1表示4-甲磺酰基；
R2表示H、OH、OCOCH3、OCH3、OCOCH＝CHC6H5之一；
R3、R4表示H、OCH3、Cl、Br之一；
R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物中R1表示4-甲磺酰基，R2表示OH、OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4表示H、OCH3之一，R5表示H、K、Na、CH3、CH2CH3之一。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物中R1表示4-甲磺酰基，R2表示OCOCH3、OCOCH＝CHC6H5之一，R3、R4表示H、OCH3之一，R5表示H、Na、CH2CH3之一。
4.权利要求1～3之一所述化合物的制备方法，由如下步骤组成：
(A)苯乙酸类化合物和芳香醛通过克莱森缩合得到目标化合物羧酸产物；
(B)目标化合物羧酸产物与乙醇缩合得到目标化合物酯化产物；
(C)酯化产物与乙酸酐或乙酰氯反应得到乙酰酯化产物；
(D)羧酸产物和金属钠或钾的盐或碱反应得到有机盐产物。
5.如权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于，
(A)取代苯乙酸和取代芳香醛，在乙酸酐溶剂当中，用三乙胺做催化剂，在130～140℃下反应得到目标化合物羧酸产物；
(B)目标化合物羧酸产物与乙醇在60～90℃下，用浓硫酸催化，加热回流2～6h，缩合得到目标化合物酯化产物；
(C)酯化产物和乙酸酐在100～140℃下，反应得到乙酰酯化产物；或酯化产物和乙酰氯在0～60℃下反应，得到乙酰酯化产物；
(D)羧酸产物用NaOH或Na2CO3溶液调节pH值至8～10，反应得到有机盐产物。
6.权利要求1～3之一所述的化合物在制备抑制环氧合酶2的药物中的应用。
7.权利要求1～3之一所述的化合物在制备治疗哺乳动物炎症或疼痛的药物中的应用。
8.用于治疗哺乳动物炎症或疼痛的药物组合物，其中含有治疗有效剂量的权利要求1～3之一所述的化合物和药学上可接受的载体。
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