CN101910144A

CN101910144A - 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用

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Publication number: CN101910144A
Application number: CN2009801017045A
Authority: CN
Inventors: 毛近隆
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2029-12-18
Also published as: WO2010069150A1; CN101910144B; CN101429181A

Abstract

本发明涉及一种如通式(I)的对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐，其制备方法，包含其成分的药物组合物以及在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和/或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用。

Description

对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用技术领域

本发明涉及一种对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用，尤其涉及通式（I )的化合物、可药用盐以及水合物，及其制备方法，和含有一个或多个这些化合物的组合物，以及该化合物在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和 / 或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用。

背景技术

非甾体抗炎药（NSAIDs) 药物由于其具有确定的抗炎、镇痛效果，被广泛应用于炎症、疼痛、风湿性疾病和运动损伤的治疗，但肠胃并发症是长期服用 NSAIDs药物最常见的副作用，包括威胁生命的溃疡，限制了非甾体抗炎药物的应用。新开发的环氧合酶 ( COX-2 ) 抑制剂在治疗炎症、疼痛的同时，可以明显降低肠胃并发症的发生，这类药物在上市后很快被广泛使用，代表性的药物有默克公司的罗非昔布和辉瑞公司的塞来昔布等。

2008年 10月，英国医学杂志《柳叶刀》报道了环氧合酶抑制剂的最新研究结果，环氧化酶抑制剂药物会增加患中风和心脏病的几率，服用罗非昔布，心脏病复发或死亡的风险是未服用的 2.7倍，服用塞来昔布的风险为 2倍，服用双氯芬酸的风险为 1.9倍，服用布洛芬的风险为 1.3倍。

本发明的化合物是对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐。对羟基苯丙烯酸衍生物有好的心血管安全性，其结构特征为烯烃双键上连有两个苯环，其中一个苯环的对位有羟基，和烯烃双键上的羧基形成对羟基苯丙烯酸的结构，另一个苯环的对位上有硕酰基，两个苯环在烯烃双键的同一侧。本发明的化合物结构中的对羟基苯乙烯能与多种酶活性中心相作用，苯环对位上的羟基与抑制前列腺素（PGs)有关，去掉羟基后其活性会明显降低（Chem. Pharm. Bull. 34(1986): 121-129); 与苯环共轭的烯烃双键，也能够提高抑制前列腺素（PGs)的活性，如果还原为饱和烷烃，则活性会消失（Chem. Pharm. Bull. 34(1986): 1619-1627. )；另一个苯环上的磺酰基是对环氧合酶（COX-2 ) 进行选择性抑制的药效基团（J. Med. Chem. 40(1997): 1347-1365. )。另外对羟基苯乙烯也表现出较强的脂氧化酶 (LOX)选择性抑制活性（US4440784; US4971996)，对环氧合酶和脂氧化酶的协同抑制作用有利于降低心血管风险（Cancer Prev. Res. 2(2009): 288-290, )。

咖啡酸和阿魏酸都是具有对羟基苯丙烯酸结构的中药活性成分，其中咖啡酸是 3，4- 二羟基苯丙烯酸，阿魏酸是 3-甲氧基 -4-羟基苯丙烯酸。

咖啡酸具有缩短血凝及出血时间的作用，对内脏的止血效果较好，毒性较小。咖啡酸还有广泛的抑菌和抗病毒活性，对腺病毒和副流感都有较强的抑制作用。咖啡酸苯乙酯是蜂巢蜡胶中的活性成分，是咖啡酸所形成的酯，它具有抗病毒，抗炎，抗氧化、调节免疫的功能，可以抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等 (咖啡酸苯乙酯对激活的大鼠血管平滑肌细胞增殖的抑制作用. 心脏杂志， 05(2007): 513-516)。绿原酸是金银花的抗菌有效成分之一，也是咖啡酸所形成的酯，它具有显著的药理活性，如抗菌，抗病毒、抗诱变、抗肿瘤和保肝等。

阿魏酸除了具有抗炎、抗菌作用以外，在降血脂、抗血栓、防治冠心病方面也具有优良的活性，且毒副作用较小。现在发现，阿魏酸有以下生理作用：抗菌消炎、抗动脉粥样硬化、抗血小板凝集和血栓、抗肿瘤、抗突变，阿魏酸能为人体吸收并易于从尿中排

确认本出，不会在体内累积，因此是一种安全性很高的药物。在 30例冠心病充血性心力衰竭治疗研究中，总有效率 96.7% (注射用阿魏酸钠治疗冠心病充血性心力衰竭疗效观察. 河北医学， 10(2004): 982-984)，在对 36例脑梗塞治疗中，有效率为 83.3% (阿魏酸钠治疗脑梗塞 36例. 海南医学， 18(2007): 1-2)。

对羟基苯丙烯酸衍生物还具有较强的扩血管活性，同时表现出一定的钾通道开放活性，对于治疗和预防高血压病很有前途（α-苯基取代肉桂酰胺类化合物的合成及其钾通道开放活性. 药学学报， 36(2001): 502-506)。

本发明提供一种新型的对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐，实验表明对羟基苯丙烯酸衍生物在治疗炎症的同时，降低肠胃的副作用，在心血管方面也有很好的安全性，本发明的化合物做为治疗炎症或炎症相关的病症的前体药物将有很好的前途。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型对羟基苯丙烯酸衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其药物可接受的水合物和其药物可接受的溶剂化物；本发明的另一目的在于提供一种制备对羟基苯丙烯酸衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐或其药物可接受的水合物的方法；

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个所述对羟基苯丙烯酸衍生物、其可药用盐、其可药用的水合物和含有该化合物或其混合物的药物组合物；

本发明的又一目的在于提供一种所述对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐，在治疗和预防炎症或炎症相关的病症中的应用。

本发明的再一目的在于提供一种所述对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐，在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和 /或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用。

实现本发明目的的一类对羟基苯丙烯酸衍生物，其化学结构如通式（I )所示：

或其可药用盐，其中

R¹选自：（a)氢，（b)烃基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烃基、环氧烃基、羰基、烃基羰基、芳烃基羰基、烃基氧基羰基、酰基、烃基亚磺酰基或烃基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、芳基、杂芳基、羟基烃基、烃基氧基、环烃氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烃氧基羰基、芳氧基羰基、烃基亚磺酰基或烃基磺酰基；一

R²、 R²'、 R³、 R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、烃基氧基或烃基硫基；

苯环上的两个相邻基团可以一起形成二氧甲基或二氧乙基基团；

G选自二取代的苯基，二取代的萘基或二取代的杂芳基，如基团 (A)、（B)或 (C);

(A) (B) (C)

R⁴选自氨基、肼基、烃基、酰胺基、烃基羰基氨基或烃基磺酰胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、芳基、杂芳基、烃氧基、酰基或酰氧基;

R⁴'选自 (a)氢，（b)烃基、环烃基、芳基、芳烃基、酰基或烃基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、芳基、杂芳基、烃氧基、酰基或酰氧基; R⁵选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基、烃基或烃 n是 1或 2;

X选自：（a)氢、 |¾素、羟基或巯基，（b)氨基、肼基、烃基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、烃基氧基、羟基烃基、羰基、酰基、酰氧基、酰氧基烃基或烃氧基酰氧基烃基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、芳基、杂芳基、烃基氧基、硝基氧基、酰基或酰氧基；

Y 选自：（a)氢、卤素、羟基或叠氮基，（b)氨基、肼基、烃基、环烃基、杂环基、烃基氧基、环烃基氧基、芳基氧基、芳基烃基氧基、 N-烃基氨基、 N-环烃基氨基、 N-芳基氨基、 N-芳基烃基氨基、 Ν,Ν-二烃基氨基或杂环胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烃基、环烃基、芳基、杂环基、杂芳基、烃基氧基、酰基、酰氧基、烃氧基羰基、 Ν-烃基氨基羰基或 Ν,Ν-二烃基氨基羰基；

或者 X、 Υ两个基团与其连接的基团一起形成 4至 7元的碳环或杂环；

上述对羟基苯丙烯酸衍生物进一步优选的化合物形式是：

R¹选自：（a)氢，（b)垸基、烯基、环垸基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、环氧垸基、羰基；垸基羰基、垸氧基羰基、芳烯基羰基、酰基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、烯基、环垸基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基垸基、垸氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、垸基亚磺酰基或烷基磺酰基；

R²、 R²\ R³、 R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、烯基、垸基氧基或垸基硫基；

G选自二取代的苯基，二取代的萘基或二取代的杂芳基，优选自基团 (D)、（E)或 (F):

(D) (E) (F)

R⁴选自氨基、肼基、垸基、酰胺基、垸基羰基氨基或烷基磺酰胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、酰基或酰氧基;

R⁴'选自：（a)氢，（b)垸基、环烷基、芳基、芳垸基、酰基或垸基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰基或酰氧基；

R⁵选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基、垸基或烷基氧基；

n是 1或 2;

X选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、肼基、氧基、垸基、烯基、环垸基、环烯基、羟基垸基、垸氧基、羰基、酰基、酰氧基、酰氧基垸基或垸氧基酰氧基垸基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、烯基、环垸基、环烯基、芳基、杂芳基、垸基氧基、硝基氧基、酰基或酰氧基；

Y选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、肼基、氧基、垸基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基烷基、芳基烯基、垸基氧基、环烷基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳烯基氧基、 N-垸基氨基、 N-环垸基氨基、 N-芳基氨基、 N-芳基烷基氨基、 Ν,Ν-二烷基氨基或杂环胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环氧垸基、垸基氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基、 Ν-垸基氨基羰基或 Ν，Ν-二垸基氨基羰基；

或者 X、 Υ两个基团与其连接的基团一起形成 4至 7元的碳环或杂环； . 上述对羟基苯丙烯酸衍生物再进一步优选的化合物形式是：

R¹选自：（a)氢，（b)垸基、环烷基、芳基垸基、环氧垸基、羰基或酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、芳基、羟基烷基、烷基氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基或芳氧基羰基；

R²、 R²'、 R³、 R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基或垸基氧基；苯环上的两个相邻基团可以一起形成二氧甲基或二氧乙基基团；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M)、（ )或 (L):

(M) (N) (L)

R⁴选自氨基、肼基、烷基、酰胺基或垸基磺酰胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、烷基氧基、酰基或酰氧基； R⁴'选自氢或垸基；

R⁵选自氢、卤素、烷基或烷基氧基； n是 1或 2;

X选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羰基、酰基或酰氧基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基多取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、 '叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、杂芳基、烷基氧基、酰基或酰氧基；

Y选自：（a)氢或羟基，（b)氨基、烷基、烷基氧基、垸基氨基或杂环氨基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、芳基、烷基氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基、 N-垸基氨基羰基或 N，N-二烷基氨基羰基；

( Π ) (HI) (IV) (V) (VI)

R⁶， R⁷各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三卤甲基、羧基、氨基、烷基、芳基、烷基氧基、羟基烷基、氨基烷基、酰基或酰氧基；或者 R⁶和 R⁷可以一起形成 3至 7 元的碳环或杂环；

R⁸选,自氢、羟基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、烷基氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或烷基氨基羰基；

上述对羟基苯丙烯酸衍生物再进一步优选的化合物形式是：

R¹选自氢、甲基、乙基、乙酖基或肉桂酰基； R²、 R²'、 R³、 R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或叔丁基； I ¹、 R²可以一起形成二氧甲基或二氧乙基基团；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M)或 (N);

R⁴选自氨基、肼基、烷基、酰胺基或烷基磺酰胺基； R⁴'是氢； R⁵是氢； n是 2; X、 Y两个基团形成内酯、内酰胺、酸酐或二酰亚胺，也可以为两个独立的基团，优选自如结构式 (VII)、（VDI)或 (IV)所示：

(W) 01)

X是氢； Y选自氢、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基或苯乙氧基；

上述对羟基苯丙烯酸衍生物再进一步优选的化合物形式是结构式 (W)、（WI)或 (IV)所示： R¹选自氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基； R²、 R²'、 R³> R³'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲氧基或叔丁基； I ¹、 R²可以一起表示二氧甲基；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M); R⁴选自甲基、氨基、乙酰胺基或三氟乙酰胺基； R⁵是氢； n是 2;

X是氢； Y选自氢、羟基、氨基、乙氧基或苯乙氧基；

上述对羟基苯丙烯酸衍生物最优选如下化合物之一：

3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮，3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3,4-二甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-肉桂酰氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4- 氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(2-氯 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(2-氟 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基 -3,5-二叔丁基苯基 )-2(5H)-呋喃酮，3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4- 甲磺酰基苯基 )-4-(3，4-二甲氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯 )^(2-氟羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-羟基 -3，5-二叔丁基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(4- 乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-三氟乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4- 氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3，4-二甲氧基苯基) -2(5H)- |咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-：^酰氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)- 吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-羟基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3,4-二甲氧基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2，5- 呋喃二酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4_(4-乙酰氧基苯基 )-2,5-呋喃二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2,5-吡咯二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4- 乙酰氧基苯基 )-2,5-吡咯二酮，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸， (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基 H3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基 H3,4-二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3,4-亚甲基二氧苯)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸， _(E)— ₂— (4-氨基磺酰基苯基) -3-(2-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4- 乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4- (N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3,4- 二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E 2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(⁴-甲磺酰基苯基 )-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基) _₃_₍₃,₄—亚甲基二氧苯)丙烯酸，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(2-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸。

上述对羟基苯丙烯酸衍生物精选如下化学结构式的化合物：

f。？ S0₂CH_{3 S0}，_NH, S0₂NH₂ S0₂CH₃

上述陈述中，术语"可任选地被相同或不相同的 1-5个取代基取代 "用来包括不被取代和被取代两种情况，且给定的部分中每个可供取代的碳和杂原子（如果存在的话）可独立地不被取代或者被一个或多个这样的取代基单取代或多取代，所述取代基在每次出现时可相同或不同，且能导致产生稳定结构。术语" 1-5个取代基取代 "表示一个取代，二取代，三取代，四取代，五取代。例如，被取代的芳基烷基包括在苯环上的取代以及在垸基上的取代。

术语"羟基垸基"、 "烷基氧基"和"垸基氧基羰基"等中，多个基团术语组合使用时，在不产生歧义情况下，前者的 "基"可以省略表示为"羟垸基"、 "垸氧基"和"垸氧基羰基"等。

术语"烃 "可以是烷基，烯基，炔基等。不管是单独使用或是与其它术语联用（如"羟基烃基"、 "烃基磺酰基 "等)都包括垸基、烯基和炔基中的一种或两种或三种或其联合形式。

术语"垸基"不管是单独使用或是与其它术语联用（如"羟基垸基"、 "垸基磺酰基 "等) 都包括 1-10个碳原子的直链或支链基团或其联合形式。更优选的烷基基团是 1 -6个碳原子的低级烷基基团。垸基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。

术语"烯基"包括含至少一个碳碳双键的 2-10个碳原子的直链的或者支链的垸基，优选为含 2-6个碳原子的烷基。这类基团的例子包括乙烯基、正丙烯基、丁烯基等。

术语"炔基"包括含至少一个碳碳三键的 2-10个碳原子的直链的或者支链的烷基或烯基，优选为含 2-6个碳原子的垸基。这类基团的例子包括乙炔基、正丙炔基、丁炔基等。

术语"卤素"指卤族元素如氟、氯、溴或碘原子。

术语"环垸基 "包括具有 3-10个碳原子的基团。更优选的环烷基基团是具有 3-7个碳原子的"低级环烷基"基团。实例包括的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及类似基团。

术语"环烯基 "包括具有 3-10个碳原子的不饱和环状基团，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及类似基团。

术语"芳基"当单独或组合使用时，包括含 1、 2或 3个环的碳环芳香体系，其中这些环可以侧链方式连接在一起，或者可以是稠合的。该术语 "芳基 "包括芳香基团如苯基、萘基和联苯基。上述"芳基基团"可以有 1-4个取代基如低级烷基、卤代垸基、二卤代烷基、三卤代烷基、羟基、氨基和低级垸基氨基、低级垸氧基、卤素、低级硫代垸基和酰基。

术语"杂"，包括一个或多个 0、 S或 Ν原子的基团。例如杂环基和杂芳基。

术语"杂环基 "和"杂环"包括饱和的、部分饱和的和不饱和的环形基团，所述杂原子^ 自氮、硫和氧。饱和杂环基团包括含一个或多个选自 Ν、 0和 S的杂原子的饱和 3-7元杂环，可以是碳原子去掉一个氢后的基团如环氧烷基，也可以是杂原子去掉一个氢后的基团如杂环胺基等。环氧烷基饱和杂环基团的例子包括但不局限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基及类似基团。不饱和杂环基团的例子包括但不局限于环乙亚胺基 (氮杂环丙烯基)、氮杂环丁垸基、吡咯垸基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、 2-氧代哌啶基、 4-氧代哌啶基、 2-氧代哌嗪基、 3-氧代哌嗦基、吗啉基、硫代吗啉基、 2-氧代吗啉基、吖庚因基、联吖庚因基、氧杂吖庚因基、硫杂吖庚因基、噁唑垸基、噻唑烷基及类似基团；部分饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑及类似基团。上述"杂环基基团"可以有 1 -4 个取代基如低级烷基、卤代烷基、二卤代垸基、三卤代烷基、羟基、氨基和低级烷基氨基、低级垸氧基、卤素、低级硫代垸基、酰基基团。优选的杂环基团的例子包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基及类似基团。

'术语 "杂芳基"包括不饱和的杂环基团。不饱和杂环基团（也称 "杂芳基"）的例子包括不饱和的 5-6元单杂环基、稠合多环杂芳基或者含一个或多个选自 0、 N、 S的杂原子的稠合多环杂环基。这类基团的例子包 1木 ί艮手吡喀基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、 2-吡啶、 3-吡啶基、 4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基 (如 4Η-1 ,2,3-三唑基、 1Η-1，2，3-四唑基等)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、 2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二呋喃基、苯并二环氧乙垸基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并咪唑基、醌醇基、异醌醇基吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、吡喃基、 2-呋喃基、 3-呋喃基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并氧杂二唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及类似基团。上述"杂芳基基团" 可以有 1-4个取代基如低级垸基、卤代垸基、二卤代烷基、三卤代烷基、羟基、氨基和低级垸基氨 ¾、低级垸氧基、卤素、低级硫代烷基、酰基基团。优选的杂芳基基团的例子包括苯并呋喃基、 2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二呋喃基、苯并二环氧乙垸基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基及类似基团。

术语"羟基"表示 -ΟΗ。术语"氧基"表示从羟基中去掉氢原子后的 -0-, 可以单独或与其它基团组合使用，例如垸基氧基，是由上述定义的垸基基团连接在氧基基团上。

术语"羟基垸基"包括含 1-10个碳原子的直链或支链的烷基基团，其中该烷基上的任何一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。更优选的羟垸基基团是具有 1-6 个碳原子的和一个或多个羟基基团的"低级羟垸基"基团。这类基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基和羟己基。

术语"烷基氧基"包括连接有直链或支链的含氧基团，每个基团的垸基部分为 1 - 10个碳原子。优选的垸氧基基团是含 1-6个碳原子的"低级烷氧基"基团。这类基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。所述"垸氧基 "基团可以进一步包括含一或多个卤原子的取代基 (如氟原子、氯原子或溴原子），从而构成"卤代垸氧基"基团。这类基团的例子包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟代甲氧基、三氟代乙氧基、氟代乙氧基及类似基团。术语"二氧甲基"或"二氧乙基"指甲基或乙基通过两个氧原子与其他基团连接，这类基团的例子包括二氧甲基，在苯环上构成苯并二氧杂环。术语"垸基硫基"包括连接有直链或支链的含硫基团，每个基团的烷基部分为 1-10个碳原子。优选的是含 1 -6 个碳原子的"低级垸硫基"基团。这类基团的例子包括甲硫基、乙硫基和叔丁硫基。

术语"芳基垸基"包括含 1-6个碳原子的垸基基团上连接有芳基基团的 "低级芳烷基 "基团。这类基团的例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、二苯基乙基及类似基团。上述芳烷基中的芳基还可以进一步具有卤素、垸基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氧基羰基及类似基团。术语苄基和苯甲基是可互换的。

术语"羧基"表示 -C0₂H。

术语"酰基"都表示从有机酸中除去羟基后剩下的残基提供的基团，且包括但不限于取代的或未取代的基团其选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯甲酰基、肉桂酰基或类似基团。上述"酰基基团"可以有 1 -4个取代基如低级烷基、卤代垸基、二卤代烷基、三卤代烷基、羟基、氨基和低级烷基氨基、低级烷氧基、卤素、低级硫代烷基、酰基基团。这类基团的例子包括但不限于三氟乙酰基，三氯乙酰基， 2-氯肉桂酰基， 3-氯肉桂酰基， 4-氯肉桂酰基， 3,4-二氯肉桂酰基， 2-氟肉桂酰基， 3-氟肉桂酰基、 4-氟肉桂酰基或 3，4-二氟肉桂酰基。术语"酰氧基"表示包括连接有酰基的含氧基团， "酰胺基"表示包括连接有酰基的含氨基团。

术语"羰基"表示 -(C=0)-，包括单独使用或是与其它术语联合形式。术语"垸基羰基" 包括羰基上连有烷基取代基团（如上述酰基或垸酰基)的基团。术语"烷氧基羰基"表示含有上述垸氧基的基团，其中该烷氧基 ¾氧原 ¥连搂在羰基基团上。优选地， "低级垸氧基羰基"包括含 1-6个碳原子的垸氧基基团。这类"低级垸氧基羰基"酯基团的例子包括取代的或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语"氨基羰基"表示羰基上连有氨基取代基团的基团。术语" N-垸基氨基羰基 "和" Ν,Ν-二烷基氨基羰基"分别表示具有一个垸基取代基团和具有两个烷基取代基团的氨基羰基基团。优选的是在氨基羰基基团上连接有上述定义的低级垸基基团的"低级烷氨基羰基"。术语 "Ν-芳氨基羰基"和" Ν-垸基 -Ν-芳氨基羰基"分别表示具有一个芳基取代基团或者具有一个垸基和一个芳基取代基团的氨基羰基基团。

术语"磺酰基"，无论是单独使用或与其它术语组合使用（如烷基磺酰基），该术语都表示二价基 ¾-S0₂-。术语"亚磺酰基"，无论是单独使用或与其它术语组合使用（如垸基亚磺酰基），该术语都表示二价基团 -SO-。 "烷基磺酰基 "包括在磺酰基基团上连接如上述定义的垸基基团。更优选的烷基磺酰基基团是 1-6 个碳原子的低级烷基磺酰基基团。这类低级烷基磺酰基基团的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。 "垸基亚磺酰基"包括在亚磺酰基基团上连接如上述定义的垸基基团。这类低级垸基亚磺酰基基团的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基。术语"芳基磺酰基"包括在磺酰基基团上连接如上述定义的芳基基团。这类基团的例子包括苯基磺酰基。

术语"磷酰基"，无论是单独使用或与其它术语组合使用（如烷基磷酰基），该术语都表示二价基团 -P0₂-。术语"亚磷酰基"，无论是单独使用或与其它术语组合使用（如垸基亚磷酰基），该术语都表示二价基团 -PO-。

术语"氨基"表示 -NH₂，术语" N-垸基氨基"和" N，N-二烷基氨基"分别表示具有一个烷基取代基团和具有两个烷基取代基团的氨基基团。优选的烷氨基基团是在氮原子上连接有一个或两个含 1-6个碳原子的垸基基团的"低级烷氨基"基团。适合的 "烷氨基"可以是 Ν,Ν- 二甲氨基、 Ν,Ν-二乙氨基或类似基团。术语"芳氨基 "表示具有一个或两个芳基取代基 '团的氨基基团，如 Ν-苄基氨基。 "芳氨基"基团还可以在其芳环部分进一步被取代。术语"酰氨基"包括具有酰基取代基团的氨基基团。 "酰氨基"基团的例子是乙酰氨基 (CH₃C(=0)-NH-),其中氨基可以进一步具有垸基、芳基或芳垸基取代基。术语"氨磺酰基" 和"磺酰胺基"不管是单独使用或者与其它术语联用（如" N-烷基氨基磺酰基"、 "Ν,Ν-二垸基氨基磺酰基"），都表示磺酰基基团被氨基取代形成的磺酰胺 (-S0₂NH₂)。术语" Ν,Ν-二垸基氨基磺酰基"表示氨磺酰基团分别连有一个烷基基团或两个烷基基团的取代基。更优选的垸基氨基磺酰基基团是具有 1-6个碳原子的"低级烷基氨基磺酰基 "。这类低级垸基氨基磺酰基基团的例子包括 Ν-甲氨基磺酰基、 Ν-乙氨基磺酰基、 Ν-甲基 -Ν-乙氨基磺酰基及类似基团。

术语"肼基"表示 -ΝΗΝΗ -，无论是单独或与其它基团组合使用，都可由其它基团进行适当取代，例如烷基肼基，是由上述定义的垸基基团连接在肼基基团上。

术语"巯基"表示 -SH， "硫基，，表示 -S -，可以单独或与其它基团组合使用例如垸基硫基，是由上述定义的垸基基团连接在硫基基团上。

术语"二取代的苯基，二取代的萘基或二取代的杂芳基"表示苯环、萘环或杂芳环上的两个取代基，可以是邻位，间位或对位，其中一个取代基的例子包括但不限于磺酰基、亚磺酰基、亚砜亚胺基、磷酰基或亚磷酰基，上述基团被氢、氨基、肼基、垸基、酰胺基或垸基磺酰胺基取代，优选地为甲磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基氨基磺酰基或三氟乙酰基氨基磺酰基，优选地在苯环的对位。另一个取代基的例子包括但不限于氢、羟基、卤素、氨基、肼基、硝基、三氟甲基、羧基、烷基或垸基氧基，优选地为氢或卤素。术语"取代的苯乙酸"， "取代的苯乙酰胺"表示乙酸和乙酰胺连接有上述的"二取代的苯基"。类似地， "取代的萘乙酸"， "取代的萘乙酰胺"表示乙酸和乙酰连接有上述的"二取代的萘基"。

术语"取代的 α-卤代苯乙酮"， "取代的 α-卤代苯乙酮"， "取代的 α-羟基苯乙酮"和"取代的苯甲醛"表示苯乙酮或者苯甲醛的对位有羟基、 ·^;巯基、取代的氧基或取代的巯基等取代基，取代基的例子包括但不限于羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基和肉桂酰氧基；苯乙酮或者苯甲醛的邻位或者间位可以有 1至 4个相同或不相同的取代基，取代基的例子包括但不限于羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、烯基、烷基氧基或垸基硫基，优选自羟基和卤素。

术语"当 G是对甲磺酰基苯基时，不包含 X为氢，且 Υ为羟基、甲氧基、乙氧基、氧钾盐或氧钠盐， R¹为氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基， R²、 R²'、 R R³'为氢、甲氧基、氯或溴的化合物"表示的化合物是 (E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-.甲砜苯基 )-3-(3 ,4-二甲氧基苯基）丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3 -甲氧基 -4-trans-肉裙酰氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4- 甲砜苯基 )-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基 )-3-(4-t_ranS-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基 -5-溴苯基）丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3，4-二甲氧基 -5-溴苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-甲氧基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4- 羟基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基 )-3-(4-羟基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基 )-3- 甲氧基 -4-羟基 -5-溴苯基)丙烯酸、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-羟基苯基)丙烯酸、（E)-2-(4- 甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3,4-二甲氧基苯基) 丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基 H4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基 )-3- (3-甲氧基 -4-轻基 -5-溴苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3，4-二甲氧基 -5- 溴苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-羟基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基）丙烯酸乙酯、 (E)-2-(4-甲砜苯基 )-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸乙酯、 (E)-2-(4-甲砜苯基 )-3 3- 甲氧基 -4-乙酰氧基 -5-溴苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-溴 -4-乙酰氧基苯基）丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3 -(3-甲氧基 -4-trans-肉桂酰氧基苯基）丙烯酸乙酯、 (E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(4-tra_nS-肉桂酰氧基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸钠和 (E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸钠。而 (E)-2-(4-甲砜苯基 )-3-(3-氯 -4-羟基苯基)丙烯酸乙酯、（E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(2-溴 -4-羟基苯基)丙烯酸和 (E)-2-(4-甲砜苯基) -3-(3-氯 -4-羟基苯基)丙烯酸甲酯等化合物并不包括在内。

术语"可药用盐"是指由可药用的无毒碱（包括无机碱和有机碱）制备的盐。由无机碱得到的盐包括，例如钠、钾、钹、钙、镁、锌盐、铝、铜、铁、亚铁、锂、锰和二价锰，特别优选钠、钾、铵、钙和镁盐。由可药用的有机无毒碱得到的盐包括下列碱的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，此类碱包括，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、 Ν,Ν 二苄基乙二胺、二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、 Ν-乙基吗琳、 Ν-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基三丁醇。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以由可药用酸（包括无机酸和有机酸）方便地制备。此类酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、棕榈酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、奎尼酸和对甲苯磺酸等，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、马来酸、枸櫞酸、酒石酸和奎尼酸。本发明的药物组合物包括作为活性成分的式（ I )化合物或其可药用盐，也可含有可药用载体以及任选的其它治疗成分，应当理解在下面讨论的治疗方法中，^ I )化合物时也包括其可药用盐。

本文中描述的一些化合物含有^ ή多个双健，因此可以给出 Ζ式 /Ε式异构体及其它构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及此类异构体的混合物。

本文中描述的一些化合物含有一个多个不对棘 '中心，因此可以给出非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体、及其可药用盐。

上述式（ I )没有给出特定位置的确定的立体化学，本发明包括式（ I )化合物的所有立体异构体及其可药用盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用来制备此类化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构表异构化方法中，此类方法的产物可以是立体异构体的混合物。

本发明的目的是提供式（ I )化合物及其可药用盐在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和 /或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用，其中所迷药物的剂型主要是片剂、胶囊、水针剂或粉剂等。

本发明另一目的是提供式（ I )化合物及其可药用盐在治疗和预防哺乳动物的普通感冒、发热、疼痛、头痛、牙痛、颈痛、扭伤和拉伤、痛经、月经痛性痉挛、关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、全身性红斑狼疮，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或者预防结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食道癌或皮肤的癌症的药物生产中的用途。

本发明的又一目的是提供在哺乳动物的治疗方法中应用的式（ I )化合物及其可药用盐，特别应用在治疗和预防哺乳动物的普通感冒、发热、疼痛、头痛、牙痛、颈痛、扭伤和拉伤、痛经、月经痛性痉挛、关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、全身性红斑狼疮，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或者预防结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食道癌或皮肤的癌症。：本发明的式（ I )化合物用于治疗和预防炎症和炎症相关的病症，方法是对患者施用 '治疗剂量的式（I )化合物。炎症与许多疾病情况相关联，这些情况包括风湿病引起的发热、流感或其它病毒感染的相关症状、普通感冒、下背痛和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、月经痛性痉挛、早产。此类化合物也可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎。它们还可用于治疗皮肤炎类病症如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。

此外，本发明的式（I )化合物可抑制细胞的肿瘤转形和转移瘤的生长，因而用于癌症的治疗和预防。特别地，本发明提供一种治疗产生前列腺素的肿瘤的方法，即使用治疗剂量的式（ I )化合物对患者进行治疗。因此本发明的化合物可用于预防和治疗癌症如结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食道癌或皮肤的癌症等。这类化合物也可用于治疗下列疾病的炎症例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿病引起的发热、 I型糖尿病、神经肌肉接点疾病（包括重症肌无力）、白质疾病（包括多发性硬化）、类肉瘤病、肾病并发症、贝切特氏并发症、多肌炎、齿银炎、肾炎、过敏症、损伤后的肿胀、心肌局部缺血等等。所述化合物也可用于眼科疾病（如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、畏光症）和急性眼组织损伤的治疗。它们也可用于肺部炎症（如与病毒感染有关的炎症）和膀胱纤维化的治疗。

本发明的式（ I )化合物可以治疗和预防处于血栓形成的心血管事件的患者的药物组合物，处于血栓形成的心血管事件的情况，例如卒中、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、短暂性缺血发作（TIA; —时性黑朦）、可逆性缺血性神经障碍和任何血管床（内脏、肾脏、主动脉等）中任何相似血栓形成事件。而且，有证据显示具有慢性炎症状况（如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮）的患者处于血栓形成的心血管事件的增加的危险中。也可用于治疗和预防痴呆包括早老性痴呆和老年性痴呆，特别是与阿尔茨海默病有关的痴呆（即阿尔茨海默痴呆）。

本发明的式（ I )化合物还可作为常用 NSAIDs的替代物，特别在那些忌用非甾体抗炎药的场合，如治疗有胃肠疾病的溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结膜炎、憩室炎、克罗恩氏病、肠炎并发症和应激性肠并发症、胃肠出血和凝血病症、肾病（如肾功能不全））的病人，手术前或服用抗凝血剂的病人，以及对 NSAIDs敏感的病人。

在实际应用中，本发明的式（ I )化合物作为活性组分可以按照常规药物混合技术与药物载体紧密地混合。根据给药如口服或非肠道给药（包括静脉内）所需的制剂形式，载体可以采用多种形式。因此，本发明的药物组合物可以是适于口服给药的离散单元如胶囊、小药囊或片剂，其中各含有预定量的活性组分。此外，这些组合物可以是粉剂、颗粒剂、溶液、存在于含水液体中的混悬剂、非水的液体、水包油乳液或油包水液体乳液等制剂形式。除了上述普通剂型，本发明的式（I )化合物，还可以通过控释方式和 /或传递器具给 ¾。

适宜口服用的本发明的药物组合物可按本领域公知的制备药物组合物的任意方法制备，为了提供美观可口的药物制剂，这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有本发明的活性组分以及与之混合的适合制备片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉，片剂可不被包衣或用巳知方法包衣，以便在胃肠道中延缓崩散和吸收，从而在较长的期限内提供持续的作用。例如可使用时间延缓物质，如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。口服使用的制剂也可采用硬胶囊形式，其中本发明的活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或采用软胶囊形式，其中活性成分本发明的活性组分与水或油状介质例如花生油、液体石腊或橄榄油混合。

适宜注射用的本发明的药物组合物包括灭菌的含水溶液剂或分散剂。此外，这些组合物可以是灭菌粉末的形式，以便临时制备此类灭菌注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的注射形式必须是灭菌的，且必须是易于注射的有效液体。药物组合物在制备和储存的条件下必须是稳定的；因此，优选的贮存应防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、植物油及其适宜的混合物的溶剂或分散体介质。

本发明的药物组合物可以是水悬浮液或油悬浮液。水悬浮液含有本发明的活性组分以及与之混合的适合制备水悬浮液的赋形剂。这些斌形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙垸与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六垸醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所得的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙垸与脂肪酸和己糖醇酑所得的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油，或矿物油如液体石腊中来制备。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石腊或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以得到可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸使这些组合物防腐。本发明的药物组合物也可以水包油的乳剂形式存在。油相可为植物油，例如橄揽油或花生油，或矿物油，如液体石腊或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐所得的酯或部分酯。

本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如，气雾剂、霜剂、软膏、洗剂、扑粉剂等。漱口水和含漱剂包括在出于本发明目的的局部使用范围内。此外，这些组合物可以是适于透皮器具中给药的形¾ '^; ^ 通过常规处理方法来制备，例如，霜或软膏的制备通过混合亲水物质和水，以及约 5^%至约 10wt%的化合物，来制备具有符合要求的稠度的霜或软膏。

本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可脂及常用于本领域的其它物质。通过先将该组合物与软化或融化的载体（一种或多种）混合，接着在模具中冷却并成形，可以制备栓剂。

在治疗和预防下述病症中，包括但不局限于普通感冒、发热、疼痛、头痛、牙痛、颈痛、扭伤和拉伤、痛经、月经痛性痉挛、关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、全身性红斑狼疮，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或者预防结肠直肠癌、巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食遣癌或皮肤的癌症，使用约 0.001mg/Kg至约 140mg/kg体重每天的剂量水平是有利的。例如，每位患者每天使用约 0.01mg/Kg 至 50mg/Kg 的化合物或者约 0.5mg/Kg至约 2.5g/Kg，可以有效地治疗炎症。

本发明的药物组合物可以与载体物质混合制备单一剂型的活性组分的量，根据所治疗的对象以及特定的给药方式而变化。例如，用于给人口服给药的制剂可以便利地：有约 0.5mg至约 5g的活性组分，其与适量的载体物质混合，载体的量可以占总组合物的约 5 至约 95%。单位剂型一般含约 O.Olmg至约 lOOOmg的活性组分，典型的量为 0.01mg、 0.05mg、 0.25mg、 lmg、 5mg、 25mg、 50mg、 100mg、 200mg、 300mg、 400mg、 500mg、 600mg、 800mg或 1000mg。

但是应当理解，对于任何具体患者的特定剂量取决于各种因素，包括年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物的配合和所治疗的具体疾病的严重程度。 ·' 制备方法

本发明所述对羟基苯丙烯酸衍生物可由下述方法制备：

方法 A

苯乙酸和氯磺酸反应，再和氨水反应，得到对氨基磺酰基苯乙酸；苯乙酸和甲磺酰氯反应，得到 4-甲磺酰基苯乙酸；其他取代的苯乙酸可以用类似方法制备。取代的苯乙酮和溴等反应，或者取代的苯和卤代乙酰卤反应，得到取代的 α-卤代苯乙酮。取代的 α-卤代苯乙酮和取代的苯乙酸在三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5A0] ^—碳 -7-烯 (别名二氮杂二环， DBU)、氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾等催化剂下缩合反应得到内酯类的对羟基苯丙烯酸衍生物 (J. Heterocyclic Chem. 40(2003): 861-868; J. Med. Chem. 48(2005): 7261 ; J. Med. Chem. 49(2006): 5372; Synthesis 2001, 1778; US5849943)。缩合反应所用的溶剂有乙酸酐，乙腈，乙醇，甲醇，水，二氯甲垸，氯仿等，反应温度在 0〜150°C之间' 反应时间在 15 分钟至 15小时。

(R¹为氢，烷基或酰基， R²、 R²'、 R R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素或垸氧基。 G为二取代的芳基，如权利要求 1所定义。 )

方法 B

通过傅克反应，取代的苯和合适的酰卤反应，得到取代的芳香酮类化合物，然后在含水有机溶剂中，在相转移催化剂如 Aliquat 336^TM等作用下，和 NaOH等碱反应引入羟基得到取代的 ^;.ά-羟基苯乙酮类化合物，再和取代的苯乙酰氯反应得到酯类化合物，再在三乙胺、 DBU、' 氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾等催化剂下，缩合得到内酯类的对羟基苯丙烯酸衍生物。缩合反应所用的溶剂有乙酸酐、乙腈、乙醇、甲醇、水、二氯甲烷或氯仿等，反应温度在 0〜150°C之间，反应时间在 15分钟至 15小时。

(R⁶， R⁷分别选自氢、羟基、氟、氯、三氟甲基、羧基、氨基、垸基、烷基氧基等，： R⁶和 R⁷可以通过垸基或氧基闭合成 3至 7个原子的碳环）

方法 C

可采用和方法 A相似的方法制备。取代的 α-卤代苯乙酮和取代的苯乙酰胺反应，得到内酰胺类的对羟基苯丙烯酸衍生物。

(R⁸为氢，垸基，酰基等。）

方法 D

可采用和方法 A相似的方法制备。取代的 α-卤代苯乙酮和取代的苯乙酸或苯乙酰胺反应，得到二苯基取代的内酯或内酰胺。化合物和氯磺酸，氨水等试剂反应，制备得到氨基磺酰基类的对羟基苯丙烯酸衍生物；和甲磺酰氯反应，得到甲磺酰基类的对羟基苯丙烯酸衍生物 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004): 1957-1960)_o

方法 E

取代的苯甲醛和取代的苯乙酸在三乙胺、 DBU、氢氧化钠、乙醇钠等催化下，在乙酸酐中反应，得到羧酸类的对羟基苯丙烯酸衍生物 (Ketcham R, Jambotkar D, J. Org. Chem. 28 (1963) 1034-1037; J. Chem. Soc.1955, 3445)，再和醇或者卤代烃反应得到酯类的对羟基苯丙烯酸衍生物（J. Am. Chem. Soc. 77(1955): 6214-6215; J. Med. Chem. 38(1995): 4171-4178 )。縮合反应所用的溶剂有乙酸酐，乙腈，乙醇，甲醇，水，二氯甲垸，氯仿等，反应温度在 0〜150°C之间，反应时间在 15分钟至 15小时。

(R为烷基、烯基、芳基或芳垸基等基团。）

Ketcham研究发现，在乙酸酐中用三乙胺催化，主要得到 E式构型产物。由双键上的孤立氢的位移也可以确定本方法得到 E式构型产物 (Org. Syn. CV4, 777; Can. J. Chem. 73 (1990) 1660-1665; J. Org. Chem. 46 (1981) 2514-2520)。

方法 F

可采用和方法 D相似的方法制备。取代的苯甲醛和取代的苯乙酸反应，制备得到 α,β- 二苯基丙烯酸类化合物。化合物和甲磺酰氯反应，得到甲磺酰基类的对羟基苯丙烯酸衍生物；和氯磺酸，氨水等试剂反应，制备得到氨基磺酰基类的对羟基苯丙烯酸衍生物。

方法 G . 硫醚化合物与氧化剂反应，转化为亚砜，亚砜化合物和亚胺化试剂作用得到亚砜金胺化合物。氧化剂有 0₂、过氧乙酸、间氯过苯甲酸、过硫酸氢钾、钨酸钠等试剂，亚胺化试剂有硫酸钠和浓硫酸作用，所用的溶剂有水，乙酸，乙腈，二氯甲垸，丙酮，乙醇等，反应温度在 0〜150°C之间，反应时间在 15分钟至 15小时。

方法 H

在催化剂存在下，合适的炔烃与 CO和 ¾0反应，得到对羟基苯丙烯酸衍生物甲。所酉用的催化剂如钯碳，镍，铂，！^(。0)₁₂等，反应温度 50-20CTC , 反应压力为 5- 150大导气压，溶剂有四氢呋喃，丙酮，乙腈，苯，乙醇，甲醇等 (J. Am. Chem. Soc. 88(1966): 1289-1292)o

方法 I

取代的苯乙酰氯和二 (3-丁烯基)镉反应得到酮，再氧化分解得到酮醛，用碱进行缩合反应得到环戊烯酮，再和芳基锂或溴化芳基镁试剂反应得到烯丙醇化合物，用氯铬酸吡啶鎿 (PCC)氧化得到 2，3-二取代的环己烯酮。

O

本发明的式（I )化合物的具体制备方法可参考文献中以及其引用的参考文献中描述的常规方法制备，所述说明书的各个部分通过引用结合到本文中并形成本发明的一部分。

在所有的方法当中，所有的 1^〜1 ⁸、 G的详细描述以及其他符号与权利要求 1 中的式的定义一致。

利用上述方法合成的代表性化合物如下，但本专利的化合物并不限于以下化合物：

NQS CQS CPP CPF CPC

本发明的合成方法并不限于上述所介绍的合成途径，也包括呋喃酮或者吡咯酮通过取代等得到本发明的化合物，糖苷化合物或者其他形式化合物通过水解得到本发明的化合物，在哺乳动物体内以代谢产物的方式形成本发明的化合物等。

生物活性

本发明所述对羟基苯丙烯酸衍生物的生物活性可由下列方法试验：

对小鼠的抗炎活性

根据文献（中国药物化学杂志，38(2000): 242-246) 中描述的方案，将昆明小鼠 (18〜 22g)随机分组，每组 6〜8只。实验包括空白对照组，吲哚美辛（市售口服制剂）阳性对照组和测试化合物组。测试化合物组用 5%。CMC-Na配成混悬液，灌胃给药，空白组用等量的 5%。CMC-Na，阳性对照用吲哚美辛。小鼠末次灌胃给药 1小时后，于小鼠右耳二侧均匀涂布 50μ1二甲苯，左耳为对照。致炎 1小时后沿耳廓剪下两耳，用 8mm打孔器于两耳同一部位取耳片并称重，以两耳片重量差计算肿胀度，以肿胀抑制率为指标评价测试化合物的药理活性。实验结果在表 1中。

肿胀度二右耳片重一左耳片重

空白组平均肿胀度一测试组平均肿胀度

抑制率 = X 100%

空白组平均肿胀度

表 1 抗炎活性实验

抑制率

顺序化合物

( % )

1 空白一 ―

2 吲哚美辛 100 29.55

3 NMYY 100 27.45

4 NPP 100 14.67

5 NEYYY 100 20.10

6 CPJ 100 12.83

7 CPY 100 31.05

8 NDS 100 10.26

9 NPJT 100 9.49

对本发明进行举例说明，化合物 NMYY和 CPY的经灌胃给药 100mg/kg与空白组相比具有明显的抗炎活性，与吲哚美辛相比无显著性差异，表明其抗炎活性相当。

对大鼠胃肠道的影响

根据（中国药科大学学报，33(2002): 460-465 )中描述的方案，将 SD大鼠（ 180〜200g— ) 随机分组，每组 6〜8只。实验包括空白对照组和测试化合物组。药物配制及给药剂量同抗炎活性实验。大鼠连续灌胃给药 7天，末次灌胃给药前禁食 12小时，给药 1小时后颈椎脱臼处死，立即打开腹腔，在距幽门 2cm处结扎，从贲门处注入 10%甲醛 10nil，固定 10分钟后，沿胃大弯剪开，取出胃及十二指肠，以 0.9%生理盐水冲洗，展平，置解剖显微镜下测量并计算胃及十二指肠 (距幽门 1 cm)溃疡总面积，观察并比较药物对大鼠胃肠道的影响。实验结果在表 2中。

表 2 胃肠道影响实验

溃疡面积

顺序化合物

(mm2)

1 空白一 0.06±0.22

2 CPY 100 0.11士 1.53**

3 CPJ 100 1.13±0.87*

4 NMYY 100 0.52±0.28**

5 NEYYY 100 0.94±0.76

(n = 8 , x±SD) * 与空白组比较： * : P<0.05， **： P<0.01 对本发明进行举例说明，化合物 CPY和 NMYY经口服给予 100mg/kg基本没有明显的致胃溃疡作用。

对大鼠的心肌细胞安全

根据（中国病理生理杂志， 19(2003): 386-390)中描述的方案，将 SD大鼠（180〜200g) 随机分组，每组 6〜8只。实验包括空白对照组和测试化合物组。药物配制及给药剂量同抗炎活性实验。大鼠灌胃给药隔日 1次，共 6次 (11 天)。观察大鼠的毒性反应包括体重、行为、进食、皮毛、呼吸、四肢活动等。在第 12天，大鼠用戊巴比妥钠麻醉，然后脱颈处死，打开心包腔，取出心脏用磷酸缓冲液冲洗，沿心脏长轴取左心室游离壁中部心室肌，按常规制作透射电镜标本，光镜及透射电镜常规观察心肌组织的变化。实验结果在表 3中。

表 3 心肌细胞安全实验

剂量

顺序化合物毒性死亡中毒体征心肌损伤

(mg/kg)

1 空白一 1/6 无明显无异常

2 CPY 100 0/6 无明显无异常

3 NMYY 100 1/6 无明显无异常对本发明进行举例说明，化合物 CPY和 NMYY与空白组相比较，除化合物 NMYY 组出现 1例死亡外，其余大鼠的体重、进食，活动无异常，也未出现其它毒性反应。心肌组织的光镜观察没有发现显著不同或者异常变化。

在专利 WO9500501中，对式 (IX)化合物进行了研究，罗非昔布（如式 ( X ) )对环氧合酶 (COX-2)有较强的选择抑制活性，但和本发明化合物的区别在于：在呋喃环的 3-位苯环上，垸氧基氧原子的对位没有丙烯酸结构，而是乙酸结构，并不具备对羟基苯丙烯酸衍生物的特征。在专利 CN200510044870.X中，对式 (XI)化合物进行了研究，合成了二苯基乙烯桥化合物，其结构特点在于以乙烯桥连接两个苯环，苯环上的环氧合酶构效基团为甲磺酰基，但对呋喃环等杂环桥连接并未进行研究，其研究的核心结构是乙烯桥，而不是对羟基苯丙烯酸衍生物。

(IX) ( X ) (XI) (XII) 本发明的式（ I )化合物在对羟基苯丙烯酸的基础上进行了深入研究，明确提出了对羟基苯丙烯酸衍生物为核心结构，两个苯环以不饱和的杂环桥连接，也包括杂环开环后的情况，苯环上的环氧合酶构效基团为氨基磺酰基和甲磺酰基，脂氧化酶的构效基团为对羟基苯乙烯。本发明的结构特征是对羟基苯丙烯酸衍生物的 α位上的苯环和 β位上的苯环位于不饱和杂环的同一侧，在 (X-位苯环 '的对位上有氨基磺酰基等构效基团，在 β-位苯环的对位上有氧原子可与不饱和键形成对羟基苯丙烯酸结构。

罗非昔布的环氧合酶构效基团为甲磺酰基，并且在呋喃环的 4-位苯环上，而构效基团在 3-位苯环上时也具有很好的选择活性（Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004): 1957-1960)。另外塞来昔布（如式 (ΧΠ)) 的环氧合酶构效基团为氨基磺酰基，氨基磺酰基和甲磺酰基相比较，有较好的细胞凋亡诱导活性，塞来昔布在心血管方面的安全性比罗非昔布较好， '这也说明了氨基磺酰基的某些特性（J. Natl. Cancer Inst. 94 (23) : 1745-1757 )。

本发明的式（I )化合物的药物组合物治疗和预防炎症及炎症相关的疾病，在降低肠胃副作用的同时，降低其心血管方面的副作用。

具体实施方式

下面的实施例详细解释本发明，实施例仅以说明方式提供，因而不会对本发明的范围构成限制。

熔点数据，由 RY-1熔点仪测定，未经过校正。质谱，由美国 Applied Biosystems公司 API4000型质谱仪测定。红外吸收谱图，由美国 Nicolet公司 NEXUS 470型傅立叶变换红外光谱仪，溴化钾压片法测定。 1H和 ¹³C NMR数据，用美国 Bruker AVANCE-300 记录，除非特别说明，一般使用 DMSO为溶剂，四甲基硅垸作为内标，以 δ为标度。信号峰的缩写： s, 单峰； d,双峰； t,单峰； m，多重峰；化学符号的缩写具有其通用含义，使用下列缩写： _m.p. (熔点）， ml (毫升）， g (克）， mol (摩尔）， mmol (毫摩尔）， DBU ( 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯) 等。

实施例 1: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮和 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2，5-呋喃二酮

步骤一： 4-甲磺酰基苯乙酸

在三口瓶中，加入甲磺酰氯 (34.5g, 0.3mol, 约 23ml)，在冰水浴中冷却，将苯乙酸 (10.5g, 0.075mol)分批加入，逐渐加热到 60°C，反应 2小时，投入到冰水中，析出固体，过滤，干燥，用乙醇重结晶，得到白色晶体 14.2g， m.p.l35-136°C。

Ή-NMR 5(ppm):3.72(3H,s), 7.52(2H,d, J=8.2), 7.68(2H,d, J=8.3), 12.53(l H,s)。

步骤二： α-溴代对羟基苯乙酮

参照文献 (J. Org. Chem. 29 (1964):3459-3461)的方法，对羟基苯乙酮 (6.5g， 0.03mol) 和溴化铜 (7.5g，0.055mol)反应，得到白色固体 5.1g， m.p.l28-130°C。

Ή-NMR 5(ppm):4.76(2H,s), 6.72(2H,d, J=7.5), 7.88(2H,d, J=7.5), 10.53(lH,s)。

步骤三： α-溴代对乙酰氧基苯乙酮

在三口瓶中，将 α-溴代对羟基苯乙酮 (4.3g, 0.02mol)和乙酸酐 6ml混合，在 120°C油浴中回流反应 2小时，然后加入 5ml ,水， 10分钟后移出油浴，室温放置析晶，过滤，用乙醇重结晶，得到白色针状晶体 3.5g， m.p.69-70°C c

步骤四： 2-(4-乙酰氧基苯基 )-2-氧代乙基 -4-甲磺酰基苯乙酸酯

在三口瓶中，将 α-溴代对乙酰氧基苯乙酮 (0.51g, 2mmol)、 4-甲磺酰基苯乙酸 (0.43g， 2mmol)、三乙胺 0.2ml和乙腈 6ml混合，室温搅拌反应 1小时，用 5%HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到类白色固体， m.p.l23-124t；。

Ή-NMR 5(ppm):2.29(3H,s), 3.21(3H,s), 4.01(2H,d), 5.54(2H,d), 7.32(2H,d, J=7.7), 7.67(2H，d, J=7.6), 7.86(2H,d, J=7.4)， 8.01(2H,d, J=7.7)。

步骤五： 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮和 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2,5-呋喃二酮 '

将上一步酯产物 (0.39g, lmmol)溶解在乙腈 6ml中，在冰水浴中冷却，然后加入二氮杂二环 (DBU) 0.15ml，反应 50分钟，然后用 5% HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，析出固体产物，过滤，干燥，在硅胶柱上用乙酸乙酯和正己烷洗脱。

得到白色固体， m.p.182-184 °C。谱图分析为 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮。 1H-NMR 5(ppm):2.25(3H,s), 3.26(3H,s), 5.43(2H,d), 7.20(2H,d, J=8.0), 7.42(2H,d, J=8.0), 7.62(2H,d, J=7.8), 7.99(2H,d, J=7.7); ^{l 3}C-NMR 5(ppm):21.27, 43.84, 71.48, 123.10(2C), 123.86, 127.78(2C), 128.10, 129.64(2C), 130.64(2C), 136.23, 141.19， 152.68, 159.15, 169.32, 172.93； MS(m/z):373.3[M+H]+。

得到黄色固体， m.p. 159-161 °C。谱图分析为 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基) -2,5-呋喃二酮。 Ή-NMR 5(ppm):2.27(3H,s), 3.27(3H,s), 7.25(2H,d, J=8.6), 7.48(2H，d, J=8.5), 7.67(2H,d, J=8.3), 8.03(2H,d, J=8.2); MS(m/z):387.3[M+H

实施例 2: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮和 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮

步骤一： α-溴代对甲氧基苯乙酮

在三口瓶中，加入水 50ml和 α-溴代对羟基苯乙酮 (4.3g, 0.02mol)，在 10(TC油浴中搅拌加热，将 NaOH(1.2g, 0.03mol)溶解在 10ml水中，先滴加 NaOH溶液几滴，然后同时滴加 NaOH溶液和硫酸二甲酯 (3.5g, 0.028mol, 2.6ml)，反应结束后加入氨水 3ml，反应液移出油浴，室温冷却，析出淡黄色固体，用乙醇重结晶，重 3.9g， m.p.66-68°C。

步骤二： 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮

在三口瓶中，将 α-溴代对甲氧基苯乙酮 (0.24g, lmmol) 4-甲磺酰基苯乙酸 (0.22g, lmmol), 三乙胺 (0.2ml, 2mmol)和乙腈 5ml混合，在室温下搅拌反应 1.5小时，移入冰水浴中，然后滴加 DBU 0.2ml，继续反应 50分钟，用 5%HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，过滤，干燥，用乙酸乙酯和正己垸重结晶，得到黄色固体， m.p. l57-160°C。

Ή-NMR 5(ppm):3.27(3H,s), 3.77(3H,s), 5.41 (2H,s), 6.98(2H,d), 7.32(2H,d), 7.61 (2H，d), 7.98(2H,d)_; ¹³C-NMR 6(ppm):43.87, 55.88, 71.24, 115.04(2C), 121.78, 122.68, 127.79(2C), 129.98(2C), 130.68(2C), 136.87, 140.98, 159.45, 161.85, 172.22； MS(m/z):345.3[M + H]⁺。

步骤三： 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮

在三口瓶中，将 α-溴代对甲氧基苯乙酮 (0.23g, lmmol) 4-甲磺酰基苯乙酸 (0.22g， lmmol), 三乙胺 (0.2ml, 2nimol)和乙腈 5ml混合，在室温下反应 2小时，用 5%HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到淡绿色固体。

将上一歩产物在乙腈 6ml中溶解，滴加 DBU 0.3ml, 反应 50分钟，用 5%HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到黄色固体， m.p. l67-169°C。

Ή-NMR 6(ppm):3.27(3H,s), 3.79(3H,s), 7.03(2H,d), 7.43(2H,d), 7.68(2H,d), 8.03(2H,d)_; ¹³C-NMR 5(ppm):43.72, 55.92, 115.01(2C), 119.53, 127.86(2C), 130.75(2C), 132.03(2C), 133.62, 134.80, 140.06, 142.35, 162.01, 165.30, 165.55； MS(m/z):359.3[M+H]+。

实施例 3: (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸步骤一： 4-氨基磺酰基苯乙酸

在三口瓶中，加入氯磺酸 (26ml, 0.4mol),在冰水浴中冷却下，将苯乙酸 (13.6g, O.lOmol) 分批加入到反应瓶中，得到黄色的液体，加热到 60°C反应 2小时，注入到冰水中，得到类白色固体。将上一步固体中加入 35ml冷的氨水中，混合物在 80°C水浴中搅拌加热 1 小时，然后冷却到室温，用水稀释，再用 5%HC1酸化到中性，析出类白色固体，用异丙醇重结晶，得到透明鳞片状固体，重 5.6g， m.p.l80-18rC。

Ή-NMR 5(ppm):3.68(2H,s), 7.32(2H,s), 7.45(2H,d), 7.78(2H,d), 12.46(lH,s)。

步骤二：（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸将 4-氨基磺酰基苯乙酸 (0.22g, lmmol), 3-甲氧基 -4-羟基苯甲醛 (0.25g， 1.3mmol)和三乙胺 0.4ml加入到 5mL的乙酸酐中，在 130°C下搅拌反应 4小时，然后加入 5mL水，再搅拌反应 5分钟，室温下放置，析出固状物，过滤，干燥，用乙酸重结晶，得到黄色固体， m.p.213-215°C。

Ή-NMR 5(ppm): 1.95(3H,s), 2.20(3H,s), 3.28(3H,s), 6.54(lH,s), 6.82(2H,d, J=8.2), 7.00(2H,d, J=8.0), 7.48(2H,d, J=8.0), 7.83(lH,s), 7.94(2H,d, J=8.0); ¹³C-NMR 5(ppm):20.78, 23.69, 55.43, 113.93, 123.46, 124.46, 128.27(2C), 130.94(2C), 132.22, 132.94, 139.08, 139.84, 140.52, 142.44, 150.71, 167.99, 168.70, 169.32； MS(m/z):434.3[M + H]+。

实施例 4: (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸

将 4-甲磺酰基苯乙酸 (0.22g， lmmol), 3,4-二羟基苯甲醛 (0.20g, 1.4mmol)和三乙胺 0.4ml加入到 5mL的乙酸酐中，在 130 下搅拌反应 4小时，然后加入 5mL水，再搅拌反应 5分钟，室温下放置，过滤，干燥，用乙酸重结晶，得到白色固体， m._P.214-216O。

Ή-NMR 5(ppm):2.17(3H,s), 2.22(3H,s), 3.24(3H,s), 6.86(lH,s), 6.96(2H,d, J=8.6), 7.14(2H,d, J=8.5), 7.47(2H,d, J=8.0), 7.82(lH,s), 7.93(2H,d, J=8.0)。

实施例 5: 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮和 3-(4-氨基磺酰基苯基 )_₄_(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮

制备方法类似实施例 1。 2-(4-甲氧基苯基) -2-氧代乙基 -4-氨基磺酰基苯乙酸酯，白色固体， m.p.l80-18rC； Ή-NMR 5(ppm):3.84(3H,s), 3.94(2H,s), 5.47(2H,s)， 7.06(2H,d), 7.34(2H,s), 7.51(2H,d), 7.78(2H,d), 7.92(2H,d)。

3_(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮，黄色固体， m.p.230-233 °C ; Ή-NMR 6(ppm):3.79(3H,s), 7.03(2H,d), 7.43(2H,d), 7.50(2H,s), 7.61(2H,d), 7.90(2H,d)。3-(4- 氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5¾)-呋喃酮， MS(m/z):434.3[M + H]+。

实施例 6: 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮和 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2，5-呋喃二酮

制备方法类似实施例 1。 2-(4-乙酰氧基苯基 )-2-氧代乙基 -4-氨基磺酰基苯乙酸酯， m.p.l90-192°C ; Ή-NM 5(ppm):2.30(3H,s), 3.95(2H,s)， 5.53(2H,s), 7.32(2H,d), 7.34(2H,s), 7.51(2H, d), 7.78(2H,d), 7.92(2H,d)。 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 1H-NMR 5(ppm): 5.42(2H,s). MS(m/z):374.3[M + H]⁺ ₀ 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基) -2,5-呋喃二酮， MS(m/z):388.3[M+H]+。

实施例 7: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮

将 α-溴代对甲氧基苯乙酮 (0.23g, lmmol)、 4-甲磺酰基苯乙酸 (0.22g, l mmol) OH(0.06g, lmmol, 研成粉末)、 18-冠 -6(0.13g, 0.5mmol)和乙腈 5ml混合，在室温下搅拌反应 40分钟，然后用 5%的 HC1调节至酸性，投入 30ml冰水中，析出固体，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到黄色固体， m.p.l57-159°C。

实施例 8: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2，5-呋喃二酮

将 2-(4-乙酰氧基苯基 )-2-氧代乙基 -4-甲磺酰基苯乙酸酯溶解在 5ml 的乙腈中，加入 NaH(0.07g, 3mmol)和 18-冠 -6(0.13g, 0.5mmol), 在室温下反应 40分钟' 加入盐酸酸化，投入冰水中，过滤，干燥，用乙酸乙酯和正己垸重结晶，得到黄色固体， m.p.l 59-162°C。

实施例 9: (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸制备方法类似实施例 3。将 4-氨基磺酰基苯乙酸和 3,4-二羟基苯甲醛混合反应，得到白色固体， m.p.225-227°C o Ή-NMR 5(ppm):1.95(3H,s), 2.19(3H,s), 2.22(3H,s), 6.82(l H,s), 6.95(lH,s), 7.13(lH,d), 7.44(2H,d), 7.81(lH,s), 7.90(2H,d), 12.16(lH,s), 13.02(lH,s)。

实施例 10: (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸制备方法类似实施例 3。将 4-氨基磺酰基苯乙酸和 3,4-二甲氧基苯甲醛混合反应，得到淡黄色固体， m.p.236-238°C。 ¹ H-NMR 5(ppm):1.95(3H,s), 3.20(3H,s), 3.71(3H,s), 6.30(lH,s), 6.89(2H,d), 7.46(2H,d), 7.78(lH,s), 7.94(2H,d), 12.16(lH,s), 12.73(lH,s)。

实施例 11 : (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸

制备方法类似实施例 3。将 4-氨基磺酰基苯乙酸和 4-羟基苯甲醛混合反应，得到淡黄色固体， m.p.207-209°C o ¹ H-NMR 5(ppm):1.95(3H,s), 2.21(3H,s), 6.98(2H,d), 7.04(2H,d), 7.44(2H,d), 7.85(lH，s), 7.90(2H,d), 12.15(lH,s), 12.94(lH,s)。

实施例 12: (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸

在三口瓶中，加入实施例 U 的化合物 0.2g和蒸镏水 5ml，滴加 5%的 NaOH溶液 0.5ml, 在 80°C的水浴中搅拌反应 2小时，然后用 5%的 HC1溶液调节至酸性，析出沉淀，过滤，得到淡黄色固体， m.p.220-222°C。 'H-NMR 6(ppm): 6.57(2H,d), 6.88(2H,d), 7.35(2H,d)_; 7.40(2H,s), 7.72(1 H,s), 7.81(2H,d), 9.94(1 H,s)， 12.64(lH,s)。

实施例 13: (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸

制备方法类似实施例 12。将实施例 4的化合物 0.2g，在 5% 的 NaOH溶液中水解，用 5%的 HC1酸化，析出土褐色固体， m.p.l90°C以上碳化分解。 MS(m/z):335.3[M + H]+。

(E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸用相似方法制备， MS(m/z):336.3[M + H]⁺。实施例 14: (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸

在三口瓶中，加入实施例 3的化合物 0.2g和蒸馏水 5ml，再滴加浓硫酸 6滴，在 80°C 的水浴中搅拌反应 2小时，室温冷却，过滤，得到类白色固体， m.p.207-209°C。

¹ H-NMR 5(ppm):3.28(3H,s), 6.34(1 H,s)， 6.65(2H,d), 6.82(2H,d)， 7.38(2H,d), 7.41 (2H,s), 7.71(lH,s), 7.84(2H,d), 9.57(lH,s), 12.18(lH,s)。

实施例 15: (E)- 4-甲氧基苄基 -2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸酯步骤一：制备方法类似实施例 4。将 4-氨基磺酰基苯乙酸和香草醛反应，得到白色固体， m.p.224-226°C，为 (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸。

步骤二：在单口瓶中，将上一步产物 0.2g， 4-甲氧基苄氯 0.3ml，三乙胺 0.5ml和乙腈 5ml混合，在室温下搅拌反应 6小时，然后用 5%HC1酸化，投入到 20ml水中，析出沉淀，过滤，干燥后用甲醇重结晶，得到白色固体， m.p.253-255 °C。

实施例 16: (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯

步骤一：将实施例 15中的 (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸 0.2g，加入水 5ml和 5%NaOH溶液 lml，在 80°C水浴中反应 2小时，用 5%HC1酸化， m.p.220-223 °C , 为 (E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸。

步骤二：方法一，在单口瓶中，将上一步产物 0.2g，苯乙醇 0.25ml，苯磺酰氯 0.25ml 和吡啶 3ml混合，在室温下反应 6小时，然后用 5%HC1酸化，投入到 20ml水中，析出沉淀，得到白色固体。方法二，在单口瓶中，加入上一步产物 0.2g和无水乙醇 3ml , 滴加浓硫酸 5滴，然后在 80°C的水浴中回流反应 2小时，冷却到室温，用 5%NaOH调节至中性，减压浓缩干，用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，浓缩，得到白色固体。方法三，制备方法类似实施例 15。 1H-NMR S(ppm):2.86(2H,t), 4.30(2H,t); MS(m/z):453.5[M + H]+。

(_E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯、（E)-2-(4-甲磺酰基苯基) -₃-(₃,4·二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯和 (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯用相似方法制备。

实施例 17: (E)-2-(4-磺酰胺基苯基 )-3-(3，4-亚甲基二氧苯)丙烯酸 T N2009/001500 将 3,4-亚甲基二氧苯甲醛 0.18g(0.0015mol)加入到 10mL 乙腈溶剂中，加入三乙胺 0.40mL,然后加入对磺酰胺基苯乙酸 0.22g(0.001mol)，搅拌反应 1小时，然后加入 DBU, 再搅拌反应 1小时，停止反应，加入 1N盐酸约 lOmL, 用乙酸乙酯提取，分层，乙酸乙酯溶液用水洗漆，干燥，浓缩，得到产物。

实施例 18: (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸钠将 (E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸 O. lg加入 3ml的水，在室温下，滴加 5 %的 NaOH溶液，调节 pH为 10左右， 50°C下加热搅拌 10 分钟，然后真空抽干，得到固体残余物，加入少量乙醇溶解，再加入乙醚析出固体，并在真空中抽干得到产物钠盐。类似地，其钾盐，钙盐，铵盐的合成方法同上。

实施例 19: 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3，4-二羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮

将 4-氨基磺酰基苯乙酸 (0.43g， 2mmol)、 α-溴代 3,4-二羟基苯乙酮 (0.69g， 3mmol)、三乙胺 0.75ml和乙腈 20ml混合，搅拌反应 2小时，然后加入 DBU 0.4ml, 再搅拌反应 1 小时，停止反应，加入 1N盐酸约 20ml，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，浓缩，得到黄色固体。 IR KBrXv/cm-'^AS l, 3233, 2993, 1740, 1192, 1140。

实施例 20: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(2-氟 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮

制备方法类似实施例 7。 MS(m/z):350.3[M+H]⁺ _o

实施例 21: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮

将苯乙酸 (7.8g, 0.05mol)、 α-溴代对甲氧基苯乙酮 (11.4g, 0.05mol)、三乙胺 3ml和乙腈 20ml混合，在室温下搅拌反应 2小时，然后将反应容器移入冰水浴中，滴力 Q DBU 3ml , 反应 50分钟，用 5%的 HC1调节至，析出固体，用甲醇重结晶，得到黄色固体。

将氯磺酸 (4.5g, 0.04mol) 用 10ml 苯稀释，冷却在 -10Ό左右，将上一步产品 (2.7g, O.Olmol)分批加入，搅拌 30分钟，然后室温下反应 2小时，投入到水中，过滤，晾干。

将上一步产品加入到 5ml冷的氨水中，混合物在 80Γ水浴中搅拌加热 1小时，然后冷却到室温，用水稀释，再用 5%HC1酸化到中性，析出黄色固体产物， m.p.l 58-160°C。

实施例 22: 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮将 4-氨基磺酰基苯乙酸 (0.22g, lmmol), α-溴代 -4-羟基苯乙酮 (0.37g, 1.5mmol)、三乙胺 0.4ml和乙腈 ΙΟπιΓ混合，搅拌反应 1小时，用 5%的 HC1酸化，投入水中，析出固体，过滤，干燥,得到类白色固体。将上一步产品加入乙酸酐 5ml和三乙胺 0.3ml，移入 130°C 的油浴中，回流反应 2小时，然后加入 5ml的水，再搅拌 10分钟，移出油浴，再加入 20ml的水，室温放置，析出黄色固体。 MS(m/z):416.4 [M+H]⁺。

实施例 23: 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-B比咯酮

将 4-甲磺酰基苯乙酸 l .Og和二氯亚砜 5ml混合，在 80°C的水浴中搅拌反应 2小时，减压除去过量的二氯亚砜，得到 4-甲磺酰基苯乙酰氯。

在冰水浴冷却下将 4-甲磺酰基苯乙酰氯加入浓氨水 10ml当中，搅拌反应，并逐渐升温到 80°C，保温反应 2小时，投入到冷水中，过滤，干燥，得到 4-甲磺酰基苯乙酰胺。

三口瓶中，加入 a-溴代对乙酰氧基苯乙酮 (0.51g, 2mmol)、 4-甲磺酰基苯乙酰胺 (0.43g, 2mmol)和乙腈 6ml，搅拌溶解，加入三乙胺 0.2ml，室温搅拌反应 1小时' 用 5%的 HC1 调节至酸性，投入 30ml冰水中，析出固体，过滤，干燥，得到类白色固体。

将上一步酯产物 (0.39g, lmmol)和乙腈 6ml混合，然后加入 DBU 0.2ml，反应 50分钟，然后用 5%的 HC1调节至中性，投入 30ml冰水中，过滤，干燥得到标题产物。

MS(m/z):372.4 [M+H]⁺。

Claims

权利要求书

1 . 一种对羟基苯丙烯酸衍生物，其化学结构如通式（ I )所示:

( I )

或其可药用盐，其中

R¹选自：（a)氢，（b)垸基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基垸基、芳基烯基、环氧垸基、羰基、垸基羰基、烷氧基羰基、芳烯基羰基、酰基、垸基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1 -5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、烯基、环垸基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基垸基、垸氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基、芳氧基羰基、垸基亚磺酰基或垸基磺酰基；

R²、 ²\ R R³'各自独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、烯基、垸基氧基或垸基硫基；

苯环上的两个相邻基团可以一起形成二氧甲基或二氧乙基基团；

G选自二取代的苯基、二取代的萘基或二取代的杂芳基，优选自基团 (D)、（E)或 (F):

(D) (E) (F)

R⁴选自氨基、肼基、烷基、酰胺基、垸基羰基氨基或垸基磺酰胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、酰基或酰氧基：

R⁴'选自：（a)氢，（b)垸基、环垸基、芳基、芳垸基、酰基或垸基磺酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、芳基、杂芳基、垸基、垸氧基、酰基或酰氧基;

R⁵选自氢、羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、三氟甲基、羧基、烷基或垸基氧基；

n是 1或 2;

X选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、肼基、氧基、垸基、烯基、环烷基、环烯基、羟基烷基、烷氧基、羰基、酰基、酰氧基、酰氧基垸基或垸氧基酰氧基烷基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、烯基、环垸基、环烯基、芳基、杂芳基、垸基氧基、硝基氧基、酰基或酰氧基；

Y选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、肼基、氧基、烷基、烯基、环垸基、环烯基、杂环基、芳基垸基、芳基烯基、垸基氧基、环垸基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳烯基氧基、 N-垸基氨基、 N-环垸基氨基、 N-芳基氨基、 N-芳基烷基氨基、 Ν,Ν-二垸基氨基或杂环胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1 -5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、烯基、环垸基、芳基、杂环基、杂芳基、环氧烷基、垸基氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、 N-垸基氨基羰基或 N，N-二烷基氨基羰基；

或者 X、 Y两个基团与其连接的基团一起形成 4至 7元的碳环或杂环;

当 G是对甲磺酰基苯基时，不包含 X为氢，且 Y为羟基、甲氧基、乙氧基、氧钾盐或氧钠盐， R¹为氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基， R²、 R²'、 R³、 R³'为氢、甲氧基、氯或溴的化合物。
2. 如权利要求 1所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，其特征在于：所述 R1 选自：（a)氢，（b)烷基、环垸基、芳基垸基、环氧垸基、羰基或酰基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、羟基垸基、垸基氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基或芳氧基羰基； R2、 R2'、 R R3'各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基或垸基氧基；苯环上的两个相邻基团可以一起形成二氧甲基或二氧乙基基团；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M)、（N)或 (L):

R⁴选自氨基、肼基、垸基、酰胺基或烷基磺酰胺基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1 -5个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、烷基、芳基、垸基氧基、酰基或酰氧基； R⁴'选自氢或垸基；

R⁵选自氢、卤素、烷基或烷基氧基； n是 1或 2;

X 选自：（a)氢、卤素或羟基，（b)氨基、烷基、环垸基、环烯基、羟基垸基、羰基、酰基或酰氧基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1-5 个取代基多取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、肼基、叠氮基、硝基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、杂芳基、垸基氧基、酰基或酰氧基：

Y 选自：（a)氢或羟基，（b)氨基、垸基、垸基氧基、烷基氨基或杂环氨基，其中所述基团可任选地被相同或不相同的 1 -5 个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、氨基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、烷基氧基、酰基、酰氧基、垸氧基羰基、 N-垸基氨基羰基或 Ν,Ν-二垸基氨基羰基；

或者 X、 Υ两个基团与其连接的基团一起形成内酯、内酰胺、酸酐或二酰亚胺，优选自如结构式 ( 11 )、（ΙΠ)、 (IV), ( V )或 (VI)所示：

( Π ) (III) (IV) ( V ) (VI)

R⁶， R⁷各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三卤甲基、羧基、氨基、垸基、芳基、垸基氧基、羟基烷基、氨基烷基、酰基或酰氧基；或者 R⁶和 R⁷可以一起形成 3至 7 元的碳环或杂环；

R⁸选自氢、羟基、氰基、三卤甲基、羧基、垸基、芳基、烷基氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或垸基氨基羰基；

当 G是对甲磺酰基苯基时，不包含 X为氢，且 Y为羟基、甲氧基、乙氧基、氧钾盐或氧钠盐， R¹为氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基， R²、 R²'、 R\ R³'为氢、甲氧基、氯或溴的化合物。
3. 如权利要求 2所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，其特征在于：所述 R1 选自氢、甲基、乙基、乙酰基或肉桂酰基； R2、 R2'、 R3、 R3'各自独立地选自氢、羟基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或叔丁基； R R2可以一起表示二氧甲基；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M)或 (N);

R⁴选自氨基、肼基、垸基、酰胺基或垸基磺酰胺基； R⁴'是氢； R⁵是氢； n是 2; X、 Y两个基团形成内酯、内酰胺、酸酐或二酰亚胺，也可以为两个独立的基团，优选自如结构式 (ΥΠ)、（WI)或 (IV)所示：

(VD) ( 1)

X是氢； Υ选自氢、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基或苯乙氧基；

当 G是对甲磺酰基苯基时，不包含 X为氢，且 Υ为羟基、甲氧基、乙氧基、氧钾盐或氧钠盐， R¹为氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基， R²、 R²\ R³、 R³'为氢、甲氧基、氯或溴的化合物。
4. 如权利要求 3所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，其特征如结构式 (VI1)、 (VII)或 (IV)所示：所述 R1选自氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基； R2、 R2'、 R3、 R3'各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、甲氧基或叔丁基； R R2可以一起表示二氧甲基；

G选自二取代的苯基，优选自基团 (M)_; R⁴选自甲基、氨基、乙酰胺基或三氟乙酰胺基； R⁵是氢； n是 2;

X是氢； Y选自氢、羟基、氨基、乙氧基或苯乙氧基；

当 G是对甲磺酰基苯基时，不包含 X为氢，且 Y为羟基、甲氧基、乙氧基、氧钾盐或氧钠盐， R¹为氢、甲基、乙酰基或肉桂酰基， R²、 R²'、 R³、 R³'为氢、甲氧基、氯或溴的化合物。
5. 如权利要求 1所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，其特征在于：所述对羟基苯丙烯酸衍生物是如下化合物之一：

3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3，4-二羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3 -(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3 -甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) _₄_(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮，3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3,4-二甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-肉桂酰氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3- (4- 氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(2-氯 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(2-氟 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基 -3,5-二叔丁基苯基 )-2(5H)-呋喃酮，3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 4-(4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基 )-2(5H 呋喃酮， 3-(4- 甲磺酰基苯基 )-4-(3,4-二甲氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(2-氟 -4-羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-羟基 -3,5-二叔丁基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(4- 乙酰氧基苯基 )-2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-(N-三氟乙酰基氨基磺酰基)苯基) -4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)-呋喃酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基 )-4-(3,4-二羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-P比咯酮， 3-(4- 氨基磺酰基苯基) -4-(4-羟基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(3,4-二甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3，4-二羟基苯基) -2(5H)- 吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-羟基苯基) -2(5H)-P比咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-羟基苯基 )-2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(3，4-二甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2(5H)-吡咯酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2,5- 呋喃二酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2,5-呋喃二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4-甲氧基苯基) -2,5-呋喃二酮， 3-(4-氨基磺酰基苯基) -4-(4-乙酰氧基苯基 )-2,5-吡咯二酮， 3-(4-甲磺酰基苯基 )-4-(4- 乙酰氧基苯基 )-2,5-吡咯二酮，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸， (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基)— 3—(3,4-二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3,4-亚甲基二氧苯)丙烯酸，（E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(3-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸， (E)-2-(4-氨基磺酰基苯基) -3-(2-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4- 乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3-甲氧基 -4-乙酰氧基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(4-羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3，4- 二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-(N-乙酰基氨基磺酰基)苯基) -3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3-甲氧基 -4-羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙酯，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基) -3-(3，4-亚甲基二氧苯)丙烯酸，（E)-2-(4-甲磺酰基苯基 )-3-(2-氟 -4-羟基苯基)丙烯酸。
6. 如权利要求 5所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，其特征在于：所述对羟基苯丙烯酸衍生物是如下化学结构式的化合物：
7.一种制备权利要求 1所述的的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐的方法，包括: (a)取代的 α-卤代苯乙酮和取代的苯乙酸在三乙胺、 DBU、氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾等催化剂下缩合反应得到对羟基苯丙烯酸衍生物；

(b)取代的 α-羟基苯乙酮和取代的苯乙酰氯在三乙胺、 DBU、氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾等催化剂下缩合反应得到对羟基苯丙烯酸衍生物；

(c)取代的 α-卤代苯乙酮和取代的苯乙酰胺在三乙胺、 DBU、氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾等催化剂下缩合反应得到对羟基苯丙烯酸衍生物；

(d)取代的苯甲醛和取代的苯乙酸在三乙胺、 DBU、氢氧化钠、乙醇钠等催化下，在乙酸酐、乙腈、乙醇、甲醇、水、二氯甲烷或氯仿等溶剂中反应，得到羧酸类的苯丙烯酸衍生物，再和醇或者卤代烃反应，得到酯类的对羟基苯丙烯酸衍生物；

R选自烷基、烯基、芳基或芳垸基，所有其他符号的详细定义如权利要求 1所述。
8. 一种权利要求 1所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和 /或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用。
9. 一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求 1所述的对羟基苯丙烯酸衍生物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或辅料。
10. 根据权利要求 9的药物组合物，其用于治疗和预防哺乳动物的普通感冒、发热、疼痛、头痛、牙痛、颈痛、扭伤和拉伤、痛经、月经痛性痉挛、关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、全身性红斑狼疮，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、小肠癌、胰腺癌、胃癌、胸癌、肺癌、唇癌、口腔癌、食道癌或皮肤的癌症。