JP2695852B2 - 薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酵素アルドース・レダクターゼの阻害剤であ
るニトロメタン誘導体を含む新規の薬剤組成物に関する
ものであり、そして、この組成物は例えば糖尿病あるい
はガラクトース血症のいくつの周辺効果（peripheral e
ffect）の治療において価値のあるものである。ニトロ
メタン誘導体を使用するその種の周辺効果の一つまたは
一つより多くを治療する方法も提供される。その上、本
発明は新規のニトロメタン誘導体と、その新規誘導体の
製造方法およびそれらのニトロメタン誘導体のどれかを
含む医薬を製造する方法に関するものである。

酵素アルドース・レダクターゼは人間のような温血動
物の中でグルコースおよびガラクトースのようなアルド
ースをそれぞれソルビトールおよびガラクチトールのよ
うな相当アルディトールへ接触的に転化する能力をもっ
ている。アルディトールは細胞膜を透過しづらく、一た
ん形成されるとその後の新陳代謝によってのみ除かれる
傾向がある。その結果、アルディトールはそれらが形成
される細胞の内部に蓄積する傾向があり、内部滲透圧の
上昇の原因となり、それはまた細胞自身の機能を破壊し
あるいは損なう十分なものとなり得る。その上、増大し
たアルディトール水準はそれらの中間代謝物の異常水準
をもたらし、それらは自らが細胞機能を害しあるいは損
なうものであり得る。酵素アルドース・レダクターゼは
比較的低い親和性をもち、一般的には比較的大きい濃度
のアルドースの存在下で効果があるにすぎない。そのよ
うな大濃度は糖尿病（グルコース過度）およびガラクト
ース血症（ガラクトース過度）の臨床的状態において存
在する。従って、アルドース・レダクターゼ阻害剤は、
眼、神経および腎臓のような組織の中で一部にはそれぞ
れソルビトールあるいはガラクチトールの蓄積に基づく
ものであり得る糖尿病またはガラクトース血症の周辺効
果の発現を軽減または防止するのに有用である。そのよ
うな周辺効果は例えば、黄斑浮腫（macular oedama）、
白内障、網膜症、ニューロパシ、および神経伝導障害
（impaired neural conduction）を包含する。数多くの
アルドース・レダクターゼ阻害剤が発見されかつ臨床的
に評価されてきたが、別の阻害剤を求める要望は継続的
に存在している。本発明は一部にはこの要望に基づいて
おり、かつ、いくつかのニトロメタン誘導体による酵素
アルドース・レダクターゼの予想外の阻害についての我
々の発見に基づいている。

本発明によると、構造Ｑ・SO₂・CH₂・NO₂をもつ式Ｉ
のニトロメタンあるいは式Ｉの該ニトロメタンの非毒性
塩を活性配合剤として、医薬的に許容できる稀釈剤また
は担体と一緒に成る新規の薬剤組成物が提供されるので
あり、その場合、Ｑは、水素、ハロゲノ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、炭素原子数が６
個までのアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、（１
−6C）アルカノイルアミノ、（１−6C）アルカノイル、
（１−6C）アルキル、（２−6C）アルケニル、（３−6
C）アルケニルオキシ、フルオロ（１−4C）アルキル、
（１−6C）アルコキシ、フルオロ（１−4C）アルコキ
シ、ヒドロキシ（１−6C）アルキル、（１−4C）アルコ
キシ（１−4C）アルキル、カルバモイル、炭素原子数が
７個までのアルキルまたはジアルキルカルバモイル、ス
ルファモイル、炭素原子数が６個までのアルキルまたは
ジアルキルスルファモイル、（１−6C）アルコキシカル
ボニル、（１−4C）アルキレンジオキシ、（１−6C）ア
ルカンスルホンアミド、（１−6C）アルキル・Ｓ（Ｏ）
_ｎ−〔この中でｎはゼロ、１または２である〕、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンズアミド、およびベンゼンスルホンアミ
ド、から独立に選ばれ、これらの最後の６個の基のベン
ゼン部分は任意的にはハロゲノ、（１−4C）アルキルあ
るいは（１−4C）アルコキシの置換基をもつ、１個、２
個または３個の置換基を任意的にもつ炭素原子数が６
個、10個または14個である芳香族部分でるか；あるい
は、Ｑはハロゲノ、シアノ、（１−6C）アルキルあるい
は（１−6C）アルコキシから特立に選ばれる４個または
５個の置換基をもち；ただし、Ｑが２−カルボキシフェ
ニルである化合物は除かれる。

本明細書において、用語「アルキル」は直鎖または分
枝状の両アルキル基を含むが、しかし、「プロピル」の
ような個別のアルキル基の呼称は直鎖（「ノルマル」）
種だけに対して特有であり、「イソプロピル」のような
分枝鎖異性体はどれも特定的に呼称される。類似の約定
は他の総括的用語にあてはまる。

上記定義の式Ｉの化合物が不斉置換原子を含む１個ま
たは１個より多くの置換基のために光学活性あるいはラ
セミ形態で存在し得るかぎり、本発明が活性配合剤のそ
の定義において、酵素アルドース・レダクターゼを阻害
するという性質を保有するその種の光学活性またはラセ
ミ形態をどれでも包含することは当然である。光学活性
形の合成は当業においてよく知られている有機化学の標
準的技法、例えば、光学的活性出発物質からの合成ある
いはラセミ形の分割、によって実施されてよい。同様
に、アルドース・レダクターゼに対する阻害物質は以後
において言及する表寸的実験室試験を使って評価されて
よい。

芳香族部分Ｑについて特に価値のあるものは炭素環式
芳香族部分、例えば、フェニル、ナフチル、フェナント
リルあるいはアントリルであり、それらの有用物のう
ち、フェニルとナフチルが特に好ましい。

Ｑ上に存在してよい任意置換基についての特定的有用
物は例として以下のものを含む： ハロゲンについて： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； 炭素原子数が６個までのアルキルアミノまたはジアルキ
ルアミノについて： メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよび（メ
チル）（プロピル）アミノ； （１−6C）アルカノイルアミノについて： ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド
のような（１−4C）アルカノイルアミノ； 一つの置換基を任意的にもつベンズアミドについて： フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シまたはエトキシの置換基を任意的にもつベンズアミ
ド； （１−6C）アルカノイルについて： ホルミル、および（２−4C）アルカノイル例えばアセ
チル、プロピオニルおよびブチリル； （１−6C）アルキルについて： メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
第二ブチルおよび第三ブチル； （２−6C）アルケニルについて： ビニル、アリル、１−プロペニルおよび２−メチル−
２−プロペニルのような（２−4C）アルケニル； （３−6C）アルケニルオキシについて： アルルオキシ、２−メチル−２−プロペニルオキシ、
および３−メチル−３−ブテニルオキシ； フルオロ−（１−4C）アルキルについて： トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2
−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプ
ロピル； （１−6C）アルコキシについて： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、および第三ブトキシ； フルオロ−（１−4C）アルコキシについて： トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキ
シおよびペンタフルオロエトキシ； 一つの置換基を任意的にもつフェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシあるいはベンジルオキシカルボニルについ
て： フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シあるいはエトキシの置換基を任意的にもつフェニル、
フェノキシ、ベンジルオキシ、あるいはベンジルオキシ
カルボニル； ヒドロキシ−（１−6C）アルキルについて： ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシエチル、および、３−ヒドロキシプロピルのよう
なヒドロキシ−（１−4C）アルキル； （１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキルについて： メトキシエチル、エトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、２−メトキシエチル、および３−メトキシプロピ
ル； （１−6C）アルコキシカルボニルについて： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニルのよう
な（１−4C）アルコキシカルボニル； （１−4C）アルキレンジオキシについて： 芳香族部分Ｑ上の隣接原子へ結合しているメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、およびイソプロピリデンジ
オキシ； （１−6C）アルカンスルホンアミドについて： メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、およ
び、ブタンスルホンアミドのような（１−4C）アルカン
スルホンアミド； 一つの置換基を任意的にもつベンゼンスルホンアミドに
ついて： フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シまたはエトキシの置換基を任意的にもつベンゼンスル
ホンアミド； 炭素原子数が６個までのアルキルまたはジアルキルカル
ボニルについて： Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモ
イルおよびN,N−ジプロピルカルバモイル； 炭素原子数が６個までのアルキルまたはジアルキルスル
ファモイルについて： Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイ
ル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファ
モイル、N,N−ジメチルスルファモイル、およびN,N−ジ
プロピルスルファモイル； および、 （１−6C）アルキル・Ｓ（Ｏ）_ｎ−について： メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、メチルスルホニおよびエチルスルホニ
ル。

一般的には、Ｑは代表的には３個までの置換基を任意
的にもつフェニルまたはナフチルである。

ニトロメタン誘導体のいくつかはすでに知られてい
る。例えば、Ｑがフェニルあるいは４−メチルフェニル
である式Ｉの誘導体は、米国特許No.4053633において、
抗菌剤である相当するジブロモニトロメタン誘導体を製
造する間の化学的中間体として記載されている。同様
に、Ｑがフェニル、あるいは４−フルオロ−、４−クロ
ロ−、４−メチル−あるいは４−アセトアミド−フェニ
ルである式Ｉの誘導体はケリーらのJ.Heterocyclic Che
mistry,1977,14,1415−1516によって何ら利用されるこ
となく記載されている。同様に、Ｑが４−ビニルフェニ
ル、２−カルボキシフェニルおよび４−ブロモフェニル
である式Ｉの誘導体はJ.Polymer Science,Polymer,Che
m.Ed.1985,23（７）,1963−72,Chemical Abstracts,Vo
l.59,Abstract No.6341g、および、J.Pract.Chem.1920,
101,136−157、のそれぞれにおいて化学的中間体といて
記載されている。しかし、本発明以前において、これら
のニトロメタン誘導体はどれも酵素アルドース・レダク
ターゼを阻害する性質を保持することが知られていなか
った。

アルドース・レダクターゼ阻害剤として有用である既
知のニトロメタン誘導体の具体的な群は構造Ｘ・Ｑ・SO
₂・CH₂・NO₂の式IIの化合物およびそれらの非毒性塩か
ら成り、その場合、Ｑはベンゼンであり、ＸはＱの４−
位において結合された水素であるか、あるいはメチル、
フルオロ、クロロ、ブロモあるいはアセトアミド置換基
である。本発明はさらに薬剤的に許容できる稀釈剤また
は担体と一緒に、活性配合剤として式IIのその種の化合
物またはそれらの非毒性塩から成る薬剤組成物を包括す
る。また本発明においては、式ＩまたはIIの化合物ある
いはそれらの非毒性塩の有効量の投与によって、糖尿病
またはガラクトース血症の周辺効果の一つまたは一つよ
り多くを治療しあるいは防止する方法が含まれる。本発
明のもう一つの特色は上記定義のとおりの式ＩまたはII
の化合物またはそれらの非毒性塩を、糖尿病またはガラ
クトース血症の周辺的副効果の一つまたは一つより多く
の治療または防止において使用する新規医薬の製造にお
いて使用することである。

本発明において使用するためのアルドース・レダクタ
ーゼ阻害剤として特別な興味のある式IIの具体的既知化
合物は、例えば、（フェニルスルホニル）ニトロメタ
ン、（４−ブロモフェニルスルホニル）ニトロメタン、
および、（４−メチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン、および、それらの非毒性塩が含まれる。

本発明の組成物は各種の慣用的形態にあってよい。例
えば、経口的使用に適当である形（例えば、錠剤、ロゼ
ンジ、硬質または軟質のカプセル、水性または油状懸濁
液、乳化液、分散性粉末または顆粒、シロップあるいは
エリキシル）、局所的使用に適する形（例えば、クリー
ム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油状の溶液または
懸濁液）あるいは非経口投与に適する形（例えば、静脈
注射、皮下注射、筋肉注射あるいはリンパ管内注射のた
めの無菌の水性または油状の溶液として、あるいは直腸
投与用の座薬として）であってよい。

本発明の組成物は当業においてよく知られている慣用
の賦形剤を使って得ることができる。このように、経口
的用途を意図した組成物は例えば一つまたは一つより多
くの着色剤、甘味剤、香味剤、および／または防腐剤を
含んでいてよい。

錠剤調合物用の適当で薬剤的に許容できる賦形剤は例
えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウムま
たは炭酸カルシウムのような不活性稀釈剤、コーンスタ
ーチまたはアルギン酸のような造粒および砕解剤、ゼラ
チンまたは澱粉のような結合剤、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤、エチ
ルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような
防腐剤、および、アルコルビン酸のような酸化防止剤、
を含む。錠剤調合物は、コーティングされなくてもよ
く、あるいは胃腸管内でのそれらの砕解とその後の活性
配合剤の吸収とを改善するため、あるいは、それらの安
定性および／または外観を改善するためのいずれかのた
めに、どちらの場合にも、慣用的被覆剤と当業でよく知
られている手続を使って、コーティングしてもよい。

経口的用途用の組成物は活性配合剤が不活性固体稀釈
剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリ
ンと混合されている硬質のカプセルの形にあってもよ
く、あるいは、活性配合剤が水あるいはピーナッツ油、
液体パラフィンあるいはオリーブ油のような油と混合さ
れている軟質ゼラチンカプセルとしての形であってよ
い。

水性懸濁液は一般的には微細粉末形の活性配合剤を、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ムおよびアラビアゴムのような一つまたは一つ以上の懸
濁剤；レシチンあるいはアルキレンオキサイドと脂肪酸
との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレー
ト）、あるいはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール、あるいはエチレンオキサイドと脂肪酸および
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成
物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー
ト、あるいは、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキ
シトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物
例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート、のよう
な分散剤または湿潤剤；と一緒に含む。水性懸濁液はま
た（エチル−またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ートのような）一つまたは一つ以上の防腐剤、（アルコ
ルビン酸のような）酸化防止剤、着色剤、香味剤、およ
び／または（蔗糖、サッカリンまたはアスパルテームの
ような）甘味剤を含んでいてよい。

油状懸濁液は活性配合剤を諸物油（ピーナッツ油、オ
リーブ油、胡麻油またはココナッツ油のような）の中、
あるいは鉱物油（液体パラフィンのような）の中で懸濁
させることによって調合してよい。油状懸濁液はまたビ
ーズワックス、硬質パラフィンあるいはセチルアルコー
ルのような増粘剤を含んでいてよい。上に示したような
甘味剤、および香味剤を味のよい経口用製剤を提供する
ために添加してよい。これらの組成物はアルコルビン酸
のような酸化防止剤の添加によって防腐処理をしてよ
い。

水の添加によって水性懸濁液の調製にとって適当であ
る分散性粉末および顆粒は一般的には、懸濁液または湿
潤剤、懸濁剤、および一つまたは一つ以上の防腐剤と一
緒に活性配合剤を含む。適当である分散剤または湿潤
剤、および懸濁剤はすでに上述したものによって代表さ
れる。甘味剤、香味剤および着色剤のような追加的助剤
も存在してよい。

本発明の薬剤組成物はまた水中油型エマルジョンの形
であってよい。その油相はオリーブ油またはピーナッツ
油のような植物油、あるいは例えば液体パラフィンのよ
うな鉱油、あるいはこれらのいずれかの混合物であって
よい。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはト
ラガカントゴムのような天然産ゴム、大豆のような天然
産ホスファチド、レシチン、あるいは、脂肪酸とヘキシ
トール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エス
テル（例えばソルビタンモノオレエート）および上記部
分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート、であってよ
い。エマルジョンはまた甘味剤、香味剤および防腐剤を
含んでいてよい。

シロップおよびエリキシルはグリセリン、プロピレン
グリコール、ソルビトール、アスパルテームあるいは蔗
糖のような甘味剤で以て調合してもよく、また粘滑剤、
防腐剤、香味剤および／または着色剤を含んでいてよ
い。

これらの薬剤組成物はまた無菌の注射可能の水性また
は油状の懸濁液の形であってもよく、それは上述した適
切な分散または湿潤剤と懸濁剤の一つまたは一つ以上を
使用する既知の手順に従って調合することができる。無
菌の注射可能の製剤はまた非毒性の非経口的に許容され
る稀釈剤または溶剤、例えば1,3−ブタンジオール中の
溶液の中の無菌の注射可能溶液または懸濁液であってよ
い。

座薬調合物は、室温において固体であるが直腸温度に
おいて液体であり、従って直腸中でとけて薬を放出する
適当な非刺激性賦形剤と活性配合剤を混合することによ
ってつくってよい。適当な賦形剤は例えばココアバター
とポリエチレングリコールを包括する。

クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油状の溶液ま
たは懸濁液のような局所用調合物は、一般的には、活性
配合剤を慣用的で局所性の許容可能のベヒクルあるいは
稀釈剤と一緒に当業においてよく知られている慣用的手
順を使って調合することによって得ることができる。眼
へ投与するための局所用調合物は一般的には軟膏、ゲ
ル、あるいは眼科的に許容できるpH例えば7.0〜7.6の範
囲にあるpHにおいて緩衝された無菌溶液の形にある。

一回投与形を生成させるよう一つまたは一つより多く
の賦形剤と組合せられる活性配合剤の量は必然的に、治
療される受容者と投与の特定的経路とに応じて変動す
る。例えば、ヒトに対する経口投与を意図する調合物は
一般的には、組成物全体の重量で約５％から約98％の間
に変動し得る賦形剤の適切で便利な量と配合された例え
ば0.5mgから2gの活性剤を含む。投薬単位形態は一般的
には約1mgから約500mgの活性配合剤を含む。

適当である非毒性塩は例えば、アルカリ金属（カリウ
ムまたはナトリウムのような）、アルカリ土類金属（カ
ルシウムまたはマグネシウムのような）、アンモニウム
およびアルミニウムの塩のような医薬的に許容できる
塩、および、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩のよう
な、生理学的に許容できるカチオンを提供する有機塩基
との塩、を含む。その上、十分に塩基性である活性配合
剤（例えばアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基
を含むもの）については、適当な非毒性塩は例えばハロ
ゲン化水素、硫酸、燐酸、クエン酸およびマレイン酸と
の塩のような医薬的および生理学的に許容できる酸付加
塩を含む。

式Ｉのニトロメタン誘導体の大部分は新規なものであ
る。本発明のさらに一つの特色によると、本発明の組成
物の中の活性配合剤として前記で定義されたとおりの、
式Ｉの新規化合物あるいはそれらの非毒性塩およびそれ
らのアルカリ金属塩が提供されるのであるが、しかし、
Ｑが非置換フェニルであり、そして、４−フルオロ、４
−クロロ、４−ブロモ、４−メチル、４−ビニル、４−
アセトアミドあるいは２−カルボキシの置換基をもつフ
ェニルである化合物は除外される。

上記定義中のＱおよびそれの上の任意的置換基につい
ての特定的有用物は上記除外を行なった前記定義のもの
のいずれかを含む。

特に関心がもたれる本発明の新規化合物の一つの群は
式IIIの化合物（以後において示す）からそれらの非毒
性塩と一緒に成り、その式中において、X¹はハロゲノ、
（１−6C）アルキル、（１−6C）アルコキシ、（３−6
C）アルケニルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキ
シ−（１−6C）アルキル、フルオロ−（１−4C）アルキ
ルから選ばれ、X²は水素であるかあるいはX¹の有用物の
一つであり、そして、X³は水素であるかあるいは本発明
の活性配合物の定義において上気で規定したＱ上の置換
基の一つであり、ただし、X²とX³はX¹が４−フルオロ、
４−クロロ、４−ブロモ、４−メチルあるいは２−カル
ボキシであるときには、ともには水素ではない。

本発明の新規化合物のさらにもう一つの群は、Ｑが ａ）ナフチル、 ｂ）フェナントリル、 ｃ）アントリル、 であり、かつ、各の基において、Ｑが非置換物であるか
あるいはX¹,X²およびX³について上記で定義されたもの
のどれかから選ばれる３個までの置換基をもつ式Ｉの化
合物から、それらの非毒性塩と一緒に成る。

X¹についての好ましい有用物は例えば、ハロゲノおよ
び（１−6C）アルキル（および特に、フルオロ、クロロ
およびメチル）を含む。X²についての好ましい有用物は
例えば水素および（１−6C）アルキル（そして特に、水
素およびメチル）を含む。X³についての好ましい有用物
は例えば、水素、ハロゲノおよび（１−6C）アルキル
（そして特に、水素、フルオロ、クロロ、およびメチ
ル）を含む。

本発明の新規化合物は付属実施例において述べられて
おり、これらのうち、特に興味のある化合物は以後の実
施例1,2,6,7,9,19,20,30,46および50を含み、それらは
本発明のもう一つの特色として、それらの非毒性塩と一
緒に与えられる。

本発明の新規化合物は、構造的に類似の化合物の製造
についてすでに知られている有機化学の標準的手順によ
り、例えばザイルスタラらによる論文中でRec.Trav.Chi
m.Pays Bas1974,93,11−14において論評されている手順
の一つまたは一つ以上になって得ることができる。その
ような手順は本発明のもう一つの特色として提供され、
そして、Ｑとそれの上の任意的置換基が前記定義の意味
のどれかをもつ以下の手順によって描かれている。

（ａ）M⁺がナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ
金属カチオンである式Ｑ・SO₂ ^-M⁺のアルカリ金属スルフ
ィネート（IV）をニトロメタンおよび沃度とカリウム第
三ブトキサイドあるいはナトリウムメトキサイドのよう
なアルカリ金属（１−6C）アルコキサイドの存在下にお
いて反応させる。

反応は好ましくは適当な極性溶剤、例えば、ジメチル
ホルムアミド（これが好ましい）あるいはＮ−メチル−
２−ピロリドンの存在下で例えば−30℃から20℃の範囲
の温度、便利なのは約０℃において実施される。ニトロ
メタンは一般的には過剰に存在する。

アルキル金属スルフィネートは式Ｑ・SO₂Hの相当する
スルフィン酸からナトリウムまたはカリウムのメトキサ
イドまたはエトキサイドのような適切なアルカリ金属ハ
イドロオキサイドまたは（１−6C）アルコキサイドとの
反応によって得られてよい。スルフィン酸自体は式Ｑ・
SO₂Clの相当するスルホニルクロライドから亜硫酸ナト
リウムまたは亜鉛末と水とを使用する慣用的還元から得
られてよい。スルフィニルクロライドは一般的には式Ｑ
・SO₃Hのスルホン酸を与えるよう式Ｑ・Ｈの適切化合物
のスルホン化によって得られてもよく、Ｑ・SO₃Hは次に
例えば五塩化燐との反応によってスルホニルクロライド
へ転化される。

（ｂ）Ｑ・SO₂・CH₃のスルホン（Ｖ）をエチル−、プロ
ピル−、イソプロピル−、あるいはアミル−ナイトレー
トのような（１−5C）アルキルナイトレートと強塩基の
存在下で反応させる。

特に適当である強塩基は例えばブチルリチウムのよう
なアルカリ金属（−6C）アルカンである。

反応は好ましくは適当な溶剤または稀釈剤、例えばテ
トラヒドロフランあるいは第三ブチルメチルエーテルの
ようなエーテルの存在下で例えば−80℃から10℃の範囲
の温度において実施される。

式Ｖの必要なスルホンは当業においてよく知られてい
る標準的手続により、例えば、式Ｑ・Ｓ・CH₃の相当す
るメチルチオ化合物（VI）の酸化により、下の方法
（ｃ）について記載される條件と類似の條件を使ってつ
くられてよい。

（ｃ）式Ｑ・Ｓ・CH₂NO₂のチオテーテル（VII）を酸化
する。

適当である酸化剤はチオ基をスルホニル基へ転化する
ために当業においてよく知られており、そして、Ｑ上の
置換基として存在し得る他の敏感な官能基の存在と両立
できるものを含む。このように、例えば、過酸化水素、
有機過酸（過安息香酸のような）あるいは四酢酸鉛を使
用してよい。あるいはまた、アルカリ金属の過沃素酸塩
（メタ過沃素酸ナトリウムのような）、過硫酸塩（モノ
過硫酸カリウムのような）、あるいは過マンガン酸塩
（過マンガン酸カリウムのような）、あるいはガス状酸
素を白金のような適当な触媒の存在下において使用して
よい。この酸化はその種の酸化のための適当な慣用的溶
剤または稀釈剤の中で、例えばプロピオン酸の中で、例
えば０℃から80℃の一般的範囲にある温度において実施
される。

いくつかの場合において、式VIIのチオエーテルの相
当するスルホオキサイド誘導体は単離可能中間体として
形成されてよい。本発明の方法はまた、例えば、アルカ
リ金属過マンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのよう
な）との、酢酸のような適当溶剤中での、かつ例えば20
℃から80℃の範囲内の温度における反応によって、その
種のスルホオキサイド中間体を式Ｉのスルホンへ酸化す
ることを含む。

式VIIの出発チオテーテルは、有機化学の慣用的手続
によって、例えば、式Ｑ・SHの相当チオフェノール（VI
II）のカリウム塩またはナトリウム塩から、適当塩基存
在下でのクロロ−またはブロモ−酢酸（あるいはそれら
の（１−4C）アルキルエステル）との反応によって式Ｑ
・Ｓ・CH₂CO₂Hの相当するチオ酢酸（あるいはそれの
（１−4C）アルキルエステルへの転化によって、得られ
てもよい。この酸IX（あるいはそれのアルキルエステ
ル）を次に（１−5C）アルキルナイトレートおよびアル
カリ金属（１−6C）アルカン、例えばプロピルナイトレ
ートおよびブチルリチウムと上記の方法（ｂ）について
用いた條件と類似の條件の下で反応させて、式Ｑ・Ｓ・
CH（NO₂）・CO₂H（あるいはそれの（１−4C）アルキル
エステル）の相当２−ニトロ酢酸（XI）のアルカリ金属
塩を得る。式XIの酸は不安定であり、容易に脱カルボキ
シル化され、式XIの酸のアルカリ金属塩の酸性化が式VI
Iのチオエーテルの単離を可能にする。式XIの酸のエス
テルは例えば水性塩基を使って式XIの酸へ加水分解さ
れ、次いで酸性化されて式VIIのチオエーテルを生成し
てよい。式XIの酸のエステルはまた、適切な（１−4C）
アルキルニトロアセテートを所要のスルフィニルクロラ
イド（式VIII、Ｈはクロロにより置換）と弗化カリウム
のような塩基の存在下で反応させることによって便利に
得られる。

本発明の式Ｉの化合物において、Ｑが広範囲の種類の
反応性置換基をもち得ることが理解される。従って、一
つまたは一つより多くのその種の反応性置換基を慣用的
方式で適切な保護基で以て、上記手続（ａ）〜（ｃ）の
一つを実施する前のある段階において保護し、そして次
に最終段階としてその保護基を除去することが必要であ
るかもしれない。このように、例えば、ヒドロキシ置換
基は例えばアシル（アセチルまたはベンゾイルのよう
な）、第三ブチル、アリルあるいはベンジルの保護基を
使って保護されてよく、アミノ置換基は例えばアシル
（アセチルあるいはベンゾイルのような）保護を使って
保護されてよく、ケトン基はそれのケタールとして（例
えば1,2−エタンジオールとのそれのケタールとして）
保護されてよく、そして、カルボキシ置換基は例えばそ
れの（１−4C）アルキル（特にメチル、エチルあるいは
第三ブチル）エステルまたはベンジルエステルの形で保
護されてよい。適切な保護基と反応性置換基の保護およ
び脱保護に必要である手順は有機化学の標準的教科書に
おいてよく記述されている。本発明は前記定義のとおり
式Ｉの新規化合物を製造するための方法（ａ），（ｂ）
または（ｃ）の一つの開発を含み、それは、それらの式
の中でＱ上の置換基として存在する反応性置換基（ヒド
ロキシ、アミノ、ケトンあるいはカルボキシの基のよう
な）のいずれかの一つまたは一つ以上が適切な保護基で
以て保護されている式IV,VまたはVIIの出発物質をそれ
ぞれ使用し、そして、最終段階として保護基の適切な除
去を実施することを特徴とする。

さらに、Ｑ上の置換基の多くが、当業においてよく知
られている標準的な官能基相互交換を使って、上記の方
法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）によってまず得られる式
Ｉの化合物の中の他の置換基自体から得られてもよい。
そのような相互交換は例えば、 （１） アミノ基とアルカン酸クロライド、混合アルカ
ン酸無水物、あるいはアルキル−またはベンジル−クロ
ロホーメイトのようなアシル化剤との、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下におけるほぼ室温での反応； （２） （１−4C）アルカノールのような適切溶剤の中
での35℃から80℃の範囲内の温度における強酸または強
塩基との反応による、アルカノイルアミノ基の加水分
解； （３） 適当な縮合剤の存在下における（すなわち、一
般的には、遊離カルボキシ基が用いられるときのカルボ
ジイミドの存在下、および、カルボニルクロライドまた
はブロマイドが用いられるときのトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下における）ほぼ室温における適切なア
ルカノール、ベンジルアルコールまたはアミンとのカル
ボキシ基の縮合； （４） −70℃から０℃の温度における、ブロモ基また
はヨード基とブチルリチウムのようなリチウム化剤（li
thiating agent）との反応とそれに続く二酸化炭素との
反応； （５） ０℃から25℃の一般的範囲にある温度での、適
当な還元剤（ボランのような、便利なのは硫化メチルと
の錯体として）を用いるメチルアミノ基へのホルムアミ
ド基の還元； （６） 10℃から40℃の範囲内の温度における、適当な
還元剤（ボランのような、便利なのは硫化メチルとの錯
体として）を用いるヒドロキシ基へのカルボキシ基の還
元； （７） 60℃〜110℃の斑幾内の温度における適当な脱
水剤（ホスホリルクロライドのような）を使用するシア
ノ基へのカルバモイル基の脱水； （８） 適切な酸化剤（アルキルスルフィニル基へのア
ルキルチオ基の転化のためのモノ過硫酸カリウム、また
はアルキルスルホニル基へのアルキルチオ基またはアル
キルスルフィニル基の転化のための過マンガン酸カリウ
ム）を使い、上記方法（ｃ）にとって特定された條件と
類似の條件を使用する、アルキルスルフィニルおよび／
またはアルキルスルホニル基へのアルキルチオの酸化、
およびアルキルスルホニル基へのアルキルスルフィニル
の酸化； （９） 適当な酸化剤（ピリジウムクロロクロメートの
ような）を使用するほぼ室温における、ヒドロキシアル
キル基の相当ケト基への酸化； および （10） 20℃から80℃の範囲内の温度における適切なア
ルカン酸および硼水素化ナトリウムとの反応による、ア
ミノ基の相当アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ
基への還元的アルキル化。

このような相互交換反応の大部分は付属実施例におい
て例証されており、本発明のもう一つの特色として含ま
れている。

以後は、非毒性塩が必要とされるときには、式Ｉの化
合物を非毒性カチオンをもつ適切な塩基と反応させてよ
く、そして、Ｑが適当な塩基性の基（アルキルアミノま
たはジアルキルアミノのような）を含むときには、非毒
性の酸付加塩が非毒性アニオンをもつ適切な酸との反応
によってつくられてよい。

前述のとおり、式Ｉの化合物は酵素アルドース・レダ
クターゼを阻害する。これらの化合物は従って、例え
ば、酵素アルドース・レダクターゼによって触媒される
工程によって体内で形成されるソルビトールのような生
成物の過剰量によってひきおこされる病気または状態を
治療する際に有用である。

生体内での酵素アルドース・レダクターゼを阻害する
性質は次の標準的研究室検査において示すことができ
る。例えば、ストレプトゾトシン（streptzotocin）を
投与することによってねずみを糖尿病状態（ひどい糖尿
が存在することによって証明される）にさせた。これら
の動物に次に１日間、２日間、または５日間、試験化合
物を毎日投与した。動物を次に最終投与２〜６時間後に
殺し、眼球および／または座骨神経を取り出した。標準
的作業手続きののち、各組織中のソルビトール残留水準
をポリトリメチルシリル誘導体へ転化後にガス液体クロ
マトグラフィによって測定した。生体内でのアルドース
・レダクターゼの阻害を次に、投薬された糖尿ねずみ群
からの組織の中の残留ソルビトール水準を糖尿ねずみの
非投薬群および非投薬正常ねずみ群のそれらと比較する
ことによって評価した。

酵素アルドース・レダクターゼを阻害する性質はまた
生体外で示すことができる。例えば、部分精製したアル
ドース・レダクターゼを牛の眼球から既知の方法で単離
する。多価アルコールへのアルドースの還元を触媒し、
そして特に、グルコースをソルビトールへ還元する生体
外のこの酵素能力の、検査化合物によっておこされる阻
害パーセンテージを、次に、標準の分光光度測定法を使
って測定した。

式Ｉの化合物のアルドース・レダクターゼ阻害性質を
例証として、実施例Ｉの化合物は上記生体外検査におい
て、3.2×10^-7MのIC₅₀をもっていた。式Ｉの個々の化合
物の活性能は必然的に化学構造とともにある程度変動す
るけれども、一般的には、式Ｉの化合物は100mg/kgまた
はそれよりずっと少ない投与（一般的にはp.o.）におい
て上述生体内検査において顕著な阻害を示し、明白な毒
性徴候を伴なうことがよく、そして、上述生体外検査に
おいて10^-5Mまたはそれよりはるかに少ないIC₅₀をも
つ。

式Ｉの化合物は温血動物へ系統的に（一般的には口か
ら）、酵素アルドース・レダクターゼの阻害によって仲
介される治療効果または予防効果を生じさせるために、
１から40mg/kgの範囲の毎日の投与量で主として投薬さ
れる。ヒトにおいては、１人あたり15から800mgの範囲
の毎日の合計投与量が、必要ならば分割投与で与えられ
る。

しかし、投与される化合物の正確な量は当然多少変動
し、例えば患者の年令と性別、および治療される状態の
重大さと程度による。

式Ｉの化合物はまた局所的に、例えば酵素の阻害が必
要とされる組織または器官へ直接の局所施用により、例
えば眼への局所的投与によって、施こすことができる。
投与される化合物の正確な量は必然的に使用される調合
に依存する。従って、例えば、溶液を投与するときに
は、重量で0.01％までを含む化合物濃度が一般的に用い
られる。同様に、軟膏を施用するときには、重量で0.2
％までの化合物濃度が一般的に用いられる。式Ｉの化合
物の局所用調合物は動物、例えば糖尿性白内障または網
膜症の治療および／または防止を必要とする人または犬
の眼へ、慣用的方式で、例えば滴眼用または洗眼用の局
所用調合物を使って、投与することができる。

これらの組成物はまた糖尿病またはガラクトース血症
の治療において有用効果をもつことが知られている一つ
または一つより多くの他の試薬、例えばトルブタミド、
クロルプロパミド、あるいはグリベンクラミドのような
低血糖症剤を含むことができる。

本発明は以下の限定を意味するものではない実施例に
よってここに例証されるが、それらにおいては、特記し
ないかぎりは、 （ｉ）蒸発はすべて真空の回転式蒸発によって実施し
た。

（ii）すべての操作は室温、すなわち、18〜26℃の範囲
において実施した。

（iii）化学的生成物の純度は該磁気共鳴分光法、薄層
クロマトグラフ分析および／または微量分析によって評
価した。

（iv）「ミリモル」はミリ分子当量を表わす。

（ｖ）石油エーテル（沸点、60〜80℃）は「ペトロール
60〜80℃」とよぶ。

（vi）収量は例証用だけのためのものであり、苦心の工
程開発によって達し得る最大値では必ずしもない。

（vii）中圧液体クロマトグラフィ（MPLC）をシリカ
（メリク・アート.9385,西独ダルムシュタットのＥ・メ
ルク・アンドCoから入手できる） 上で実施した。

実施例 １ N,N−ジメチルホルムアミド（DMF;250ml）中の氷浴中
で０℃へ冷却したカリウム第三ブトキサイド（6.27g,5
5.8ミリモル）の溶液へ、ニトロメタン（6.72ml,124ミ
リモル）を滴状で撹拌しながら添加した。添加完了後、
撹拌をさらに30分間０℃において継続した。ナフタレン
−１−スルフィン酸ナトリウム塩（12g,56ミリモル）を
次に添加し、続いて直ちに沃度（7.2g,28.3ミリモル）
を添加した。混合物を一晩撹拌し、室温に到達させた。
亜硫酸ナトリウムの濃厚水溶液を添加して反応混合物を
一部脱色し、反応混合物を次に水（１）の中へ注入
し、2Mの塩酸で酸性とした。この水性混合物を酢酸エチ
ルで以て抽出した。抽出液を組合わせ、水、塩水、で以
て洗滌し、乾燥した（MgSO₄）。溶剤を蒸発によって除
き、残留黄色液をシリカ上での中圧液体クロマトグラフ
ィ（MPLC）により、酢酸エチル−ヘキサン（1:10容積／
容積；徐々に1:5容積／容積へ増す）で溶離して精製し
た。このようにして、（１−ナフチルスルホニル）ニト
ロメタンが無色の油として得られ、これはエーテルから
再結晶されて融点99〜101℃の固体（1.85g）を生成し
た。

出発物質は次のとおりに得られた： 70〜80℃の水（50ml）の中の重炭酸ナトリウム（8.4
g,100ミリモル）と無水亜硫酸ナトリウム（12g,95ミリ
モル）との激しく撹拌した溶液へ、ナフタレン−１−ス
ルホニルクロライド（11.5g,50ミリモル）を少しづつ激
しく撹拌しながら添加した。間けつ的加熱によって温度
を70〜80℃に保った。添加完了後、混合物を加熱し70〜
80℃でさらに１時間撹拌した。混合物を次に４時間にわ
たって室温へ冷却させ、2Mの塩酸で酸性とした。沈澱固
体を過によって集め、水で洗い、風乾し、次いでエタ
ノール水溶液から再結晶させてナフタレン−１−スルフ
ィン酸が融点86〜87℃の固体（6.0g）として得られた。

この酸はメタノール中のナトリウムメトキサイド（１
当量）の溶液へ添加し、得られた溶液を蒸発させること
によって、それのナトリウム塩へ転化された。このナト
リウム塩を精製または特性化することなく使用した。

実施例 ２ 実施例１に述べた手順と類似の手順を使って、（2,4,
6−トリメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンが融
点92〜93℃の固体（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
として得られた。出発スルフィン酸ナトリウム塩は実施
例１における出発物質についての方式と類似の方法で、
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロライドを初
期反応剤として使用して得られた。

実施例 ３ ニトロメタン（12.0g,100ミリモル）を滴状で、乾燥D
MF（200ml）中のカリウム第三ブトキサイド（20g,178ミ
リモル）の撹拌溶液へ添加し、温度は外部冷却によって
０〜５℃に調節した。添加完了後、混合物をさらに30分
間０〜５℃で撹拌した。４−ヨードベンゼンスルフィン
酸ナトリウム（29.0g,100ミリモル）を次に添加し、続
いてヨード（22.8g,90ミリモル）を添加した。混合物を
室温で２時間撹拌し、次に水（３）の中へ注入した。
亜硫酸ナトリウムの濃厚水溶液を添加して反応混合物を
一部脱色し、反応混合物を次に2M塩酸で酸性とした。沈
澱固定を過によって集め、水洗し、次いでエタノール
から４回再結晶させて融点177〜179℃の結晶性固体（0.
8g）として（４−ヨードフェニルスルホニル）ニトロメ
タンが得られ、C,25.56％;H,1.83％;N,4.18％；が実測
され、C₇H₆INO₄SはC,25.70％;H,1.85％;N,4.30％を必要
とする。出発スルフィン酸塩は次のとおりにして得られ
た： ４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド（30.2g,10
0ミリモル）を水（100ml）の中の重炭酸ナトリウム（1
6.8g,200ミリモル）と無水亜硫酸ナトリウム（24g,190
ミリモル）との激烈撹拌溶液へ70〜80℃で少しづつ添加
した。温度は間けつ的加熱によって70〜80℃で保った。
添加完了後、混合物を70〜80℃でさらに１時間加熱およ
び撹拌した。混合物を次に過し、過をほぼ40℃へ冷
却させた。この溶液から結晶化した生成固体を過によ
って分離し、氷冷水で洗滌し、真空で48時間、水酸化ナ
トリウムと塩化カルシウムとの上で乾燥して、融点が＞
350℃の４−ヨードベンゼンスルフィン酸ナトリウムを
得た。これは精製または特性化をさらに行なうことなく
使用した。

実施例 ４〜12 実施例３における（４−ヨードフェニルスルホニル）
ニトロメタンについて述べた手順と類似の手順を使っ
て、式Ｉの次の化合物が１〜30％の収率で得られ、満足
できる元素分析値とNMRスペクトルをもっていた。

式IVの必要なスルフィン酸ナトリウム塩は一般的には
実施例３において４−ヨードベンゼンスルフィン酸ナト
リウムについて述べた手順と類似の手順を使ってつくら
れ、十分な特性化を行なうことなく使用される高沸点固
体として得られた。しかし、実施例８と９についてのス
ルフィン酸塩出発物質の場合には、亜硫酸塩反応混合物
を水で稀釈し、濃塩酸でpH1へ酸性とし、次にジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥（Na₂SO₄）し、溶剤を
蒸発させた。生成スルフィン酸を次にそのナトリウム塩
へ、メタノール性ナトリウムメトキサイドの等量で以て
処理し次いでメタノールを蒸発させることによって転化
した。

必要とされる出発スルホニルクロライドは、商業的に
入手できるか、あるいは、当業でよく知られている標準
的方法により、例えばOrganic Syntheses,Collected Vo
lume 1,ページ85に記載の手順に基づく手順を使用うる
式Ｑ〜Ｈの適切化合物のクロロスルホン化、あるいは、
Organic Syntheses,60巻，ページ121に記載の手順に基
づく手順を使用する適切ジアゾニウム塩と二酸化硫黄と
の反応、によってつくられるかのいずれかである。実施
例11と12についてのスルホニルクロライドはHelivetica
Chemica Acta,1956,39,1579−1586に記載の手順を使
って得られた。

実施例 13 水（100ml）中のカリウムパーオキシモノサルフェー
ト〔「オキソン」（商標名）〕の溶液をメタノール（90
ml）中の（４−第三ブチルフェニルチオ）ニトロメタン
（Ａ）（4.76g,21.9ミリモル）の激烈撹拌溶液へ、一度
に添加した。クリーム色沈澱が形成された。混合物を一
晩撹拌した。水（200ml）を次に添加し、混合物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を組合せ、乾燥し（MgS
O₄）、溶液を蒸発によって除いた。残留黄色固体をシク
ロヘキサンから再結晶させて、融点90〜91℃の無色固体
（3.34g）として（４−第三ブチルフェニルスルホニ
ル）ニトロメタンを得た。微量分析の実測値はC,51,4
％;H,5.9％;N,5.4％であり、C₁₁H₁₅NO₄SはC,51.5％;H,
5.9％;N.5.4％を必要とする。

出発物質（Ａ）は次のとおりにして得られた： （ｉ）クロロ酢酸ナトリウム（6.29g,54ミリモル）を水
酸化ナトリウムの30％（重量／容積）水溶液（10.8ml,8
1ミリモル）の中の４−第三ブチルベンゼンチオール
（9.0g,54ミリモル）の溶液へ、80℃で撹拌しながら少
しづつ添加した。添加完了後、撹拌をさらに２時間80℃
で継続し、その間に、濃厚白色沈澱が形成された。反応
混合物を水（200ml）へ添加し、2M塩酸の添加によってp
H2へ酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。組合
せた抽出液を次に炭酸カリウムの10％（重量／容積）水
溶液で抽出した。水性抽出液を2M塩酸の添加によってpH
2へ酸性化し、再度、酢酸エチルで抽出した。これらの
組合せ抽出液を乾燥し（MgSO₄）、溶剤を蒸発によって
除去してむぎわら色の油（9.07g）として２−（４−第
三ブチルフェニルチオ）酢酸（Ｂ）が得られ、これは満
足できるNMRスペクトルをもっていた。

（ii）ヘキサン（51.52ml,82ミリモル）中のブチルリチ
ウムの1.6M溶液を滴状で、−40℃においてアルゴン雰囲
気下で保った無水テトラヒドロフラン（150ml）の中の
Ｂ（9.07g,40.5ミリモル）の撹拌溶液へ添加した。添加
完了後、混合物を１時間−５℃で撹拌した。プロピルナ
イトレート（12.92g,123ミリモル）を滴状で−５℃の撹
拌混合物へ添加し、これを次にさらに２時間撹拌し、温
度を終始０℃以下に保った。混合物〔２−（４−第三ブ
チルフェニルチオ）−２−ニトロ酢酸のジリチウム塩を
含む〕を2M塩酸の添加によってpH2へ酸性とした。混合
物を30分間室温で放置し、その後、二酸化炭素〔２−
（４−第三ブチルフェニルチオ）−２−ニトロ酢酸の脱
カルボキシル化から得られる〕の発生がやんだ。水（30
0ml）を次に添加し、混合物を酢酸エチルで以て抽出し
た。組合せ抽出液は重炭酸ナトリウムの水溶液、水およ
び塩水で順次に洗滌し、次に乾燥（MgSO₄）し、溶剤を
蒸発によって除いた。残留油をシリカ上のクロマトグラ
フィにより、（3:20容積／容積）の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して精製し、橙色油（4.76g）として（４−第
三ブチルフェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）が得られ、
NMRスクトル（200MHz,d₆DMSO）:1.27（s,9H）、6.02
（s,2H）、7.42（s,4H）であった。

実施例 14〜16 実施例13に記載の手順と類似の手順を使い、ただし式
VIIの適切チオエーテルから出発して、次の化合物が得
られた： （実施例14）： （３−メトキシフェニルスルホニル）ニトロメタン。
融点57〜58℃の固体として。〔酢酸エチル／ヘキサン
（1:10容積／容積）を使用するMPLCによって精製〕。微
量分析の実測値:C,42.1％;H,4.0％;N,5.95％。C₈H₉NO₅S
の所要値:C,41.6％;H,3.9％,N,6.1％。収率:77％。（３
−メトキシフェニルチオ）ニトロメタン〔これ自体は酢
酸エチル／ヘキサン（1:5容積／容積）を使用するMPLC
によって精製した後に、満足できるNMRスペクトル（90M
Hz,CDCl₃）:3.79（s,3H）、5.41（s,2H）、6.74〜7.34
（m,4芳香族Ｈ）、をもつ油として単離された〕から出
発。

（実施例15）： （３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）ニト
ロメタン。融点96〜97℃の固体として。微量分析の実測
値:C,36.1％;H,2.3％;N,4.9％。C₈H₆F₃NO₄S所要値:C,3
5.7％;H,2.2％;N,5.2％。（昇華によって精製）。収率:
42％。（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ニトロ
メタン〔これ自体は、酢酸エチル／ヘキサン（7:3容積
／容積）を用いるMPLCによって精製したのちに、満足で
きるNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:5.49（s,2H）、7.
46〜7.83、（m,4芳香族Ｈ）をもつ油として単離され
た〕から出発。

（実施例16）： （２−ナフチルスルホニル）ニトロメタン。融点106
〜107℃の固体として。微量分析の実測値:C,52.9％;H,
3.5％;N,5.5％。C₁₁H₉NSO₄S所要値:C,52.6％;H,3.6％;
N,5.6％。〔酢酸エチル／ヘキサン（1:10容積／容積）
を用いるMPLCによって精製〕。収：率14％。（２−ナフ
チルチオ）ニトロメタン〔これ自体は酢酸エチル／ヘキ
サン（1:5容積／容積）を用いるMPLCによって精製後の
油として単離〕から出発。

式VIIの出発チオエーテルは実施例13のそれとの類似
により、すなわち、式IXのチオ酢酸の硝酸化と式XIのニ
トロ酸酸のその後の酸触媒脱カルボキシル化とによって
得られる。式IXのチオ酢酸はそれ自体は実施例13に記載
のものと類似の手順を使い、すなわち、式VIIIの適切な
チオールとクロロ酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウ
ムとの反応によって得られる。一般的には、その出発物
質は特性づけを行なわなかった。

実施例 17 水（56ml）中の過マンガン酸カリ（1.68g,10.6ミリモ
ル）の溶液を酢酸（50ml）中の（2,4,5−トリクロロフ
ェニルチオ）ニトロメタン（2.45g,9ミリモル）の溶液
へ20℃で一度に添加し、混合物を直ちに氷浴中で冷却し
た。混合物を10分間撹拌し、水（100ml）で稀釈し、亜
硫酸ナトリウム溶液で脱色し、酢酸エチル（２×75ml）
で抽出した。抽出液を組合せ、乾燥（MgSO₄）し、蒸発
させた。残留物をヘキサンと一緒にすりつぶし、生成固
体を過によって取出した。これをMPLCにより酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:5容積／容積）で以て溶離して精製し
た。このようにして、融点122〜123℃の無色固体（0.8
g）として（2,4,5−トリクロロフェニルスルホニル）ニ
トロメタンが得られた。微量分析の実測値:C,28.0％;H,
1.4％;N,4.9％。C₇H₄Cl₃NO₄Sの所要値:C,27.6％;H,1.3
％;N,4.6％。

出発チオエーテル自体は、実施例13について記載のも
と類似の手順を使って2,4,5−トリクロロベンゼンチオ
ールから出発して融点が111〜112℃の固体（酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶された）としてそれ自体が得られ
る2,4,5−トリクロロフェニルチオ酢酸から出発して、N
MR（200MHz,CDCl₃）:7.63（s,1H）7.53（s,1H）、5.43
（s,2H）、の油〔MPLCにより酢酸エチル／ヘキサン（1:
5容積／容積）を使って精製した後の〕として得られ
た。

実施例 18〜19 実施例17に記載の手順と類似でただし酸化を50℃にお
いて３時間実施する手順を使って、次のものが得られ
た： （実施例18）： 〔４−（４−クロロフェニル）フェニルスルホニル〕
ニトロメタン。融点175〜176℃の固体として（ヘキサン
と一緒にすりつぶしたのちの）。収率:84％。〔４−
（４−クロロフェニル）フェニルチオ〕ニタロメタン
〔それ自体はMPLCによりジクロロメタン／ヘキサン（7:
3容積／容積）を使って精製したのちに満足できる微量
分析値とNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:5.49（d,2
H）、7.38〜7.63（m,8H）をもつ固体として得られる〕
から出発。

（実施例19）： （2,6−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン。融点70〜71℃の固体として〔MPLCにより酢酸エチル
／ヘキサン（1:10容積／容積）を使って精製したのち
に〕。収率44％。（2,6−ジメチルフェニルチオ）ニト
ロメタン〔それ自体はMPLCにより酢酸エチル／ヘキサン
を用いて精製したのちに満足できるMNRスペクトル（200
MHz,CDCl₃）:2.52（s,6H）、5.25（s,2H）、7.10〜7.26
（m,3H）、をもつ油として得られる〕から出発。

式VIIの必要なチオエーテルは実施例13の手順との類
似によって、式IXの相当チオ酢酸と式VIIIのチオールと
から得られた。式IXのチオ酢酸は満足できるNMRスペク
トルをもつ固体として単離され、とくには特性づけをし
なかった。

実施例 20 新たにつくられた水中の過マンガン酸カリウムの溶液
〔（58.67mlの３％（重量／容積）溶液、11.14ミリモ
ル）を酢酸（75ml）の中の４−クロロ−2,5−ジメチル
フェニルスルフィニル〕ニトロメタン（2.0g,9.28ミリ
モル）の撹拌溶液へ一度に添加した。混合物を50℃で３
時間撹拌し、次いで室温へ冷却させた。亜硫酸ナトリウ
ム飽和溶液を滴状で添加して反応混合物を一部脱色し、
それを次に水（350ml）の中へ注入し、エーテルで３回
抽出した。組合せ抽出液を塩水で洗滌し、乾燥した（Mg
SO₄）。溶剤を蒸発によって除いて油（2.0g）を得た。
これをMPLCによりジクロロメタンで溶離することによっ
て精製し、融点113〜114℃の固体（1.47g,収率60％）と
して（ヘキサンと一緒に固体をすりつぶしたのちに）、
（４−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル）ニ
トロメタンが得られ、微量分析の実測値は、C,41.1％;
H,3.8％;N,5.2％であり、C₉H₁₀ClNO₄Sの所要値は、C,4
1.0％;H,3.8％;N,5.3％であった。

出発物質は次のとおりにして得られた： 水（70ml）中のカリウムパーオキシモノサルフェート
（商標「オキソン」,29.7g,48.3ミリモル）の溶液をメ
タノール（60ml）中の（４−クロロ−2,5−ジメチルフ
ェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）（3.7g,18.5ミリモ
ル）の激烈撹拌溶液へ一度に添加した。発熱反応がおこ
り、それは反応容器を室温の水浴中に置くことによって
おだやかにされた。混合物を16時間撹拌し、次いで水
（500ml）で稀釈した。この水性混合物を次に酢酸エチ
ルで抽出した。組合せ抽出液を水洗し（洗液が中性にな
るまで）、次いで塩水で洗滌し、乾燥（MgSO₄）した。
溶剤の蒸発により、（４−クロロ−2,5−ジメチルフェ
ニルスルフィニル）ニトロメタンが融点124〜125℃の淡
黄色固体として（ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ
たのちに）得られ、微量分析の実測値は、C,43.6％;H,
4.1％;N,5.5％、であり、C₉H₁₀ClNO₃Sの所要値は、C,4
3.6％;H,4.1％;N,5.7％であった。

チオエーテル（Ａ）は、４−クロロ−2,5−ジメチル
ベンゼンチオールからそれ自身が得られる（４−クロロ
−2,5−ジメチルフェニルチオ）酢酸から、満足できるN
MRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:2.33（s,3H）、2.42
（s,3H）、5.37（s,2H）、7.26（s,1H）、7.35（s,1
H）、をもつ油として得られ、どちらの場合において
も、実施例13に記載の手順と類似の手順を使用した。

実施例 21 ４−フルオロ−3,5−ジメチルベンゼンスルホニルク
ロライド（5.56g,25ミリモル）を無水亜硫酸ナトリウム
（6.0g,47.6ミリモル）と重炭酸ナトリウム（4.2g,50ミ
リモル）との水（25ml）の中の溶液へ70℃で激しく撹拌
しながら一度に添加した。添加終了後、混合物を70℃で
さらに２時間加熱および撹拌した。混合物を冷却させ
た。溶液から結晶化した固体を過によって集め、水の
最少量の中で溶解し、2M塩酸で以てpH1へ酸性化した。
得られる沈澱を酢酸エチル（３×75ml）で抽出し、抽出
液を組合せて乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発させた。
固体残留物をエーテルと一緒にすりつぶし、過によっ
て集め、エーテルで洗滌し、真空で乾燥して４−フルオ
ロ−3,5−ジメチルベンゼンスルフィン酸（4.7g）を得
た。これをそのナトリウム塩へ直接に、メタノール中の
ナトリウムメトキサイド（１当量）の溶液へ添加し溶液
を蒸発させることによって転化した。

ニトロメタン（2.7ml,50ミリモル）を滴状で０℃にお
いてDMF（100ml）中のカリウム第三ブトキサイド（25g,
22.3ミリモル）の溶液へ添加した。添加終了後、撹拌を
さらに30分間０℃において継続した。４−フルオロ−3,
5−ジメチルベンゼンスルフィン酸ナトリウムのさきに
調製した試料を一度に添加し、続いて直ちに沃度（2.88
g,11.3ミリモル）を添加した。冷却浴を取除き、混合物
を３時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液の濃厚液を
添加して反応混合物を部分的に脱色した。混合物を次に
水（500ml）の中へ注入し、2M塩酸でpH1まで酸性化し
た。沈澱固体を過によって集め、水洗し、酢酸エチル
（100ml）の中でとかした。溶液を水で洗い、次に塩水
で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶剤を蒸発させた。得られ
た淡黄色固体をMPLCにより酢酸エチル／ヘキサン（1:10
容積／容積、徐々に1:5容積／容積へ増す）で溶離して
精製し、（４−フルオロ−3,5−ジメチルフェニルスル
ホニル）ニトロメタンが融点131〜132℃の無色固体（0.
6g）（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）として得ら
れ、微量分析の実測値は、C,43.7％;H,4.15;N,5.6％で
あり、C₉H₁₀FNO₄S所要値は、C,43.7％;H,4.1％;N,5.7％
であった。

実施例 22〜25 実施例21に記載の手順と類似の手順を用い、しかし、
式IVの適切なスルフィン酸ナトリウム（Ｍ＝ナトリウ
ム）から出発して、式Ｉの次の化合物が４から12％の収
率で得られた： 式IVのスルフィネートは実施例21の手順との類似によ
り適切なスルホニルクロライドから得てもよく、それは
例えば式Ｑ・Ｈの適切化合物のクロロスルホン化によっ
て得てよい。

実施例 26 （４−アセトアミドフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（J.Het.Chem.,1977,14,1515に記載のとおり得られ
た）（10.0g,38.8ミリモル）を濃塩酸（20ml）、水（10
0ml）およびエタノール（40ml）の沸とう混合物へ一度
に添加した。混合物を還流下で澄明溶液が形成されるま
で（約20分）撹拌し、次いでさらに５分間撹拌した。こ
の熱反応混合物を氷冷した重炭酸ナトリウム飽和溶液の
過剰の中へ注入し、次いで酢酸エチルで以て抽出した。
組合わせた抽出液を塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶
剤を蒸発によって除いた。このようにして、（４−アミ
ノフェニルスルホニル）ニトロメタンが淡黄色固体（5.
2g,収率:62％）が得られ、融点は132〜133℃で、微量分
析の実測値は、C,39.2％;H,3.8％;N,12.9％であり、C₇H
₈N₂O₄S所要値は、C,38.9％;H,3.7％;N,12.95％であっ
た。

実施例 27 （４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.
96g,4.44ミリモル）をエーテル（50ml）の中で懸濁させ
た。酢酸蟻酸無水物（aceticformic anhydride）（1.0
g,11.36ミリモル）を滴状で添加し、反応混合物を16時
間撹拌した。白色沈澱を過によって集め、エーテル
（50ml）と一緒にすりつぶした。このようにして融点19
2〜193℃の（４−ホルムアミドフェニルスルホニル）ニ
トロメタン（0.98g,収率:90％）が得られ（水性メタノ
ールから再結晶後）、微量分析の実測値は、C,39.3％;
H,3.1％;N,11.4％であり、C₈H₈N₂O₅S所要値は、C,39.3
％;H.3.3％;N,11.5％、であった。

実施例 28 （４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.
86g,4ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒド
ロフラン（20ml）の中にとかした。トリエチルアミン
（0.61g,6モリモル）を添加し、続いてベンゾイルクロ
ライド（0.62g,4.4ミリモル）を添加した。混合物を次
に２時間撹拌した。沈澱したトリエチルアミン・塩酸塩
を過によって除き、液を真空で濃縮した。得られた
橙色油をMPLCにより、ジクロロメタン／酢酸エチル（9:
1容積／容積）で以て溶離して精製し、融点211〜212℃
の固体として（４−ベンズアミドフェニルスルホニル）
ニトロメタン（0.25g,収率:20％）が得られた。微量分
析の実測値は、C,52.3％;H,3.7％;N,8.4％であり、C₁₄H
₁₂N₂O₅S所要値は、C,52.5％;H,3.75％;N,8.75％、であ
った。

実施例 29〜31 実施例13に記載の手順と類似の手順を用い、ただし、
式VIIの適切なチオエーテルから出発して、次の化合物
を得た。

（実施例29）： 融点68〜69℃の固体としての（３−フルオロフェニル
スルホニル）ニトロメタン〔MPLCにより、酢酸エチル／
ヘキサン（1:10容積／容積）を使用して精製〕。微量分
析の実測値:C,38.5％;H,2.76％;N,6.39％。C₇H₆FNO₄S所
要値;C,38.36％;H,2.8％;N,6.2％。収率:12％。（３−
フルオロフェニルチオ）ニトロメタンから出発〔これ自
体はMPLCにより酢酸エチル／ヘキサン（1:10容積／容
積）を使って精製したのちに、満足できるNMRスペクト
ル（200MHz,CDCl₃）:5.48（S,2H）,7.0〜7.3（m,4芳香
族Ｈ）、をもつ油として単離された〕。

（実施例30）： 融点95〜97℃の固体としての（２−クロロ−３−メチ
ルフェニルスルホニル）ニトロメタン〔MPLCにより酢酸
エチル／ヘキサン（1:10容積／容積）を使って精製〕。
微量分析の実測値:C,38.0％;H,3.2％;N,5.1％。C₈H₈ClN
O₄・1/4 H₂の所要値:C,37.8％;H,3.2％;N,5.5％。収率:
25％。（２−クロロ−３−メチルフェニルチオ）ニトロ
メタンから出発〔これ自体はMPLCにより酢酸エチル／ヘ
キサン（1:10容積／容積）を使って精製したのちに満足
できるNMRスペクトルをもつ油として単離された〕。

（実施例31）： 融点103〜104℃の固体としての〔４−（N,N−ジプロ
ピルスルファモイル）フェニルスルホニル〕ニトロメタ
ン（酢酸エチル／ヘキサンを使用する再結晶によって精
製）。微量分析の実測値:C,43.2％;H,5.6％;N,7.5％。C
₁₃H₂₀N₂O₆S₂の所要値:C,42.9％;H,5.5％;N,7.7％。収
率:51％。〔４−（N,N−ジプロピルスルファモイル）フ
ェニルチオ〕ニトロメタンから出発〔それ自体はMPLCに
より酢酸エチル／ヘキサン（1:10容積／容積）を使って
精製したのちに、満足できるNMRスペクトル（200MHz,d₆
DMSO）:0.7〜0.9（t,6H）、1.35〜1.6（m,6H）、2.95〜
3.1（t,4H）、6.25（s,2H）、7.6〜7.8（m,4芳香族
Ｈ）、をもつ固体として単離された〕。

実施例 32 ブチルリチウムの1.55M溶液（40ml,62ミリモル）を、
−65℃から−70℃においてアルゴン雰囲気下で保った無
水テトラヒドロフラン（250ml）の中の（４−ブロモフ
ェニルスルホニル）ニトロメタン（Ａ）（5.6g,20ミリ
モル）の撹拌溶液へ滴状で添加した。添加終了後、混合
物を20分間−70℃において撹拌した。混合物を固体二酸
化炭素を含むヘキサンの中へ注入し室温へ上げさせた。
混合物を2M塩酸でpH2へ酸性化し、１時間放置し、次に
酢酸エチルで抽出した。抽出液を組合わせ、乾燥（MgSO
₄）し、溶液を蒸発によって除いた。残留物をエーテル
と一緒にすりつぶし、生成する無色固体を過によって
集めた。このようにして、融点213〜215℃の（４−カル
ボキシフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.28g）が
得られた（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。微量分
析の実測値:C,39.5％;H,2.9％;N,5.5％。C₈H₇NO₆Sの所
要値:C,39.2％;H,2.9％;N,5.7％。

出発物質（Ａ）自身は実施例３に記載の手順と類似の
手順を使ってナトリウム４−ブロモベンゼンスルフィネ
ートから、融点163〜164℃の固体として得られた。

実施例 33 チオニルクロライド（0.33ml,4.5ミリモル）を氷−塩
浴中で冷却したメタノール（12ml）中の（４−カルボキ
シフェニルスルホニル）ニトロメタン（1.0g,4ミリモ
ル）の撹拌溶液へ滴状で添加した。混合物を16時間室温
で撹拌し、溶剤を蒸発させた。残留物をMPLCによりジク
ロロメタンで以て、徐々にメタノール／ジクロロメタン
（1:50容積／容積）へ増しながら溶離して精製し、融点
106〜108℃の（４−メトキシカルボニルフェニルスルホ
ニル）ニトロメタン（0.45g）が得られた。微量分析の
実測値はC,41.8％;H,3.5％;N,5.2％であり、C₉H₉NO₆Sの
所要値はC,41.7％;H3.5％;N5.4％であった。

実施例 34 チオニルクロライド（10ml,13.7ミリモル）を（４−
カルボキシフェニルスルホニル）ニトロメタン（1g,4ミ
リモル）へ添加し、混合物を15時間撹拌しながら還流さ
せた。溶液を蒸発させ、トルエン（10ml）を添加した。
溶液を蒸発させ、残留油をクロロホルム（10ml）中でと
かした。溶液を０℃へ冷却した。クロロホルム中のジメ
チルアミンの溶液を滴状で撹拌混合物へジメチルアミン
の過剰が存在するまで添加した。混合物を15分間撹拌
し、蒸発させた。残留物を2M塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。組合せた抽出液を乾燥（MgSO₄）し、溶
剤を蒸発によって除いた。残留する淡黄色固体を酢酸エ
チルから再結晶させて、融点144〜146℃の〔４−（N,N
−ジメチルカルバモイルフェニルスルホニル）〕ニトロ
メタン（0.4g）が得られた。微量分析の実測値:C,44.0
％;H,4.4％;N,10.1％。C₁₀H₁₂N₂O₅Sの所要値:C,44.1％;
H,4.4％;N,10.3％。

実施例 35 ボラン−硫化メチル錯体（0.1ml,1ミリモル）を無水
テトラヒドロフラン（5ml）中の（４−カルボキシフェ
ニルスルホニル）ニトロメタン（0.25g,1ミリモル）の
溶液へ添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を2M塩
酸で以てpH1へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組合
せた抽出液を乾燥（MgSO₄）し、溶剤を蒸発によって除
いた。残留物をMPLCによりメタノール／ジクロロメタン
（1:50容積／容積）で溶離して精製し、融点73〜75℃の
（４−ヒドロキシメチルフェニルスルホニル）ニトロメ
タン（0.06g）が得られた。微量分析の実測値:C,41.6
％;H,3.9％;N,5.8％。C₈H₉NO₅Sの所要値:C,41.6％;H,3.
9％;N,6.1％。

実施例 36 （４−ホルムアミドフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（1.70g,7.Pミリモル）を０℃においてアルゴン雰囲
気知で乾燥テトラヒドロフラン（5.0ml）の中で懸濁さ
せた。ボラン−硫化メチル錯体（1.75ml,17.5ミリモ
ル）を滴状で30分にわたって添加した。反応混合物を室
温へ冷却させた。混合物を2M塩酸で注意深く酸性化しエ
ーテルで以て３回抽出した。組合せた抽出液を塩水で洗
滌し、乾燥（MgSO₄）し、溶剤を蒸発によって除去し
た。得られた黄色固体をMPLCにより、酢酸エチル／ヘキ
サン（1:1容積／容積）で以て溶離して精製し、融点123
〜124℃の固体（0.43g,収率27％）として〔４−（Ｎ−
メチルアミノフェニルスルホニル）〕ニトロメタンが得
られた〔酢酸エチル／ヘキサン（1:4容積／容積）から
再結晶〕。微量分析の実測値:C,41.8％;H,4.2％;N,11.8
％。C₈H₁₀N₂O₄Sの所要値:C,41.7％;H,4.35％;N,12.1
％。

実施例 37 硼水素化ナトリウム（0.76g,20ミリモル）を酢酸（20
ml）中の（４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメタ
ン（1.08g,5ミリモル）の溶液へいくつかに分けて添加
した。はげしい泡立ちがおさまったのち、混合物を60℃
で16時間加温した。溶剤を蒸発によって除去した。結晶
性残留物をMPLCにより酢酸エチル／ヘキサン（3:10容積
／容積）で以て溶離して油が得られた。この油をヘキサ
ンとすり合わせ、得られる固体を過によって集めた。
このようにして、融点102〜103℃の〔４−（N,N−ジエ
チルアミノフェニルスルホニル）〕ニトロメタン（0.37
g）が得られた。微量分析の実測値:C,48.7％;H,5.9％;
N,10.2％。C₁₁H₁₆N₂O₄Sの所要値:C,48.5％;H,5.9％;N,1
0.3％。

実施例 38 （４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメタン（1.
62g,7.5ミリモル）をアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒ
ドロフラン（35ml）中でとかした。トリエチルアミン
（1.14g,11.25ミリモル）を添加し、続いてブチリルク
ロライド（0.88g,8.25ミリモル）を添加した。混合物を
２時間撹拌した。沈澱したトリエチルアミン・ハイドロ
クロライドを過によって除き、液を真空で濃縮し
た。得られた褐色油をMPLCにより、ジクロロメタン／メ
タノール（99:1容積／容積）で溶離し、融点155〜156℃
の固体として（４−ブチルアミドフェニルスルホニル）
ニトロメタン（0.16g,収率:7.5％）が得られた。微量分
析の実測値:C,45.8％;H,4.8％;N,9.6％。C₁₁H₁₄N₂O₅Sの
所要値:C,46.1％;H,4.9％;N,9.8％。

実施例 39 （４−カルボキシフェニルスルホニル）ニトロメタン
（1.7g,6.9ミリモル）をチオニルクロライド（17ml）へ
添加し、混合物を還流下で15分間加熱した。生成する黄
色溶液を蒸発させ、乾燥トルエン（20ml）を添加した。
混合物を蒸発させ、残留油をジオキサン（4ml）中に溶
かした。溶液を氷冷アンモニア溶液（密度,0.91g/ml,20
ml）へ撹拌しながらゆっくりと添加した。添加終了後、
混合物を30分間０℃で撹拌した。混合物を2M塩酸の添加
によってpH2へ酸性化し、酢酸エチルで以て抽出した。
組合せた抽出液を乾燥（MgSO₄）し、溶剤を蒸発させ
た。固体残留物をMPLCにより、メタノール／ジクロロメ
タン（1:20容積／容積、徐々に1:5容積／容積へ増す）
で以て溶離し、融点174〜176℃の（４−カルボキシアミ
ドフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.5g）が得られ
た。微量分析の実測値:C,39.5％;H,3.2％;N,11.0％。C₈
H₈N₂O₅Sの所要値:C,39.3％;H,3.3％;N,11.5％。

実施例 40 オキシ塩化燐（5ml）を（４−カルボキシアミドフェ
ニルスルホニル）ニトロメタン（0.75g,3ミリモル）へ
添加し、撹拌混合物を還流下で40分間加熱した。混合物
を冷却させ、過剰のオキシ塩化燐を蒸発によって除い
た。氷を残留物へ添加し、混合物を室温へ到達させた。
混合物を酢酸エチルで抽出し、組合せた抽出液を乾燥し
た（MgSO₄）。溶剤を蒸発させて融点158〜160℃の（４
−シアノフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.5g）が
得られた（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させたの
ち）。微量分析の実測値:C,42.5％;H,2.7％;N,11.9％。
C₈H₆N₂O₄Sの所要値:C,42.5％;H,2.7％;N,12.4％。

実施例 41 実施例21に記載の手順と類似の手順を使って、融点98
〜100℃の固体として（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶させたのちに）、（４−メチルチオフェニルスルホニ
ル）ニトロメタンが得られた。微量分析の実測値:C,39.
3％;H,3.6％;N,5.7％。C₈H₉NO₄S₂の所要値:C,38.9％;H,
3.6％;N,5.7％。収率:7％。４−メチルチオベンゼンス
ルフィン酸〔それ自体はJ.C.S.,1948,604−605に記載の
とおりに得られる〕から出発した。

実施例 42 水（12.5ml）中のカリウム・パーオキシモノサルフェ
ート〔「オキソン」（商標名）;4.17g,6.75ミリモル〕
を1,2−ジメトキシエタン（25ml）中の（４−ヒドロキ
シフェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）（850mg,4.58ミリ
モル）のはげしく撹拌した溶液へ一度に添加した。混合
物を一晩撹拌した。混合物を水（400ml）へ添加し、酢
酸エチルで抽出した。組合せた抽出液を塩水で洗滌し、
乾燥（MgSO₄）し、溶剤を蒸発させた。残留固体をクロ
ロホルムから再結晶させて、融点93〜95℃の白色固体
（373mg）として（４−ヒドロキシフェニルスルホニ
ル）ニトロメタンが得られた。微量分析の実測値:C,38.
7％;H,3.2％;N,6.2％。C₇H₇NO₅Sの所要値:C,38.7％;H,
3.2％;N,6.45％。

出発物質（Ａ）は次のとおりに得られた： 無水テトラヒドロフラン（20ml）中の（４−ヒドロキ
シフェニルチオ）酢酸（英国特許818783に記載のとおり
に得られる）（0.5g,2.72ミリモル）の溶液をヘキサン
（5.35ml,8.56ミリモル）中のブチルリチウムの1.6M溶
液と無水テトラヒドロフラン（20ml）との、−40℃から
−45℃に保った撹拌混合物へアルゴン雰囲気下で滴状で
添加した。添加終了後、混合物を１時間−40℃で撹拌し
た。混合物を０℃へ加温させ、次いで−40℃へ再び冷却
した。イソアミルナイトレート（1.08g,8.12ミリモル）
を一操作で添加した。反応混合物を撹拌し、温度を室温
へ一晩上昇させた。混合物を1.6M塩酸でpH2へ酸性化
し、次に１時間撹拌した。水（250ml）を添加し、混合
物を酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出液を相分離
紙を通して過し、溶剤を蒸発させた。

残留物をシリカ上のクロマトグラフィにより、メタノ
ール／ジクロロメタンで溶離して精製し、結晶化する油
（61mg）として（４−ヒドロキシフェニルチオ）ニトロ
メタン（Ａ）が得られた。NMRスペクトル（200MHz,CDCl
₃）は5.35（s,2H）、6.8（m,2芳香族Ｈ）、7.42（m,2芳
香族Ｈ）、であった。

実施例 43 過マンガン酸カリウムの水中溶液（３％容積／容積溶
液の30ml,5.7ミリモル）を酢酸（30ml）中の（４−メチ
ルチオフェニルスルホニル）ニトロメタン（1g,4ミリモ
ル）の撹拌溶液へ一度で添加した。混合物を30分間撹拌
し、水（100ml）で稀釈し、亜硫酸ナトリウム溶液で以
て脱色させた。固体沈澱物を過によって集め、水洗
し、乾燥した。このようにして、融点220〜221℃（酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶化後）の（４−メチルスル
ホニルフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.76g）が
得られた。微量分析の実測値:C,34.4％;H,3.2％;N,4.8
％。C₈H₉NO₆S₂所要値:C,34.4％;H,3.2％;N,5.0％。

実施例 44 カリウム・パーオキシモノサルフェート〔「オキソ
ン」（商標名）;0.86g,1.4ミリモル〕の水（10ml）中の
溶液を０℃の1,2−ジメトキシエタン（10ml）中の（４
−メチルチオフェニルスルホニル）ニトロメタン（0.54
g,1.18ミリモル）のはげしく撹拌した溶液へ一度に添加
した。混合物を30分間０℃で撹拌し、次に水で稀めた。
固体沈澱を過によって集め、水で洗って乾燥した。こ
のようにして、融点145〜146℃（酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶化後）の固体（0.24g）として、（４−メ
チルスルフィニルフェニルスルホニル）ニトロメタンが
得られた。微量分析の実測値:C,36.5％;H,3.4％;N,5.0
％。C₈H₉NO₅S₂所要値:C,36.5％;H,3.4％;N,5.3％。

実施例 45 実施例13に記載の手順と類似の手順を使って、融点13
1〜132℃の固体〔MPLCにより酢酸エチル／ヘキサン（1:
10容積／容積）を使って精製〕として、（3,4−メチレ
ンジオキシフェニルスルホニル）ニトロメタンが得られ
た。微量分析の実測値:C,39.2％;H,2.9％;N,5.7％。C₈H
₇NO₆Sの所要値:C,39.2％;H,2.9％;N,5.7％。収率:3.6
％。出発物質は、（3,4−メチレンジオキシフェニルチ
オ）ニトロメタン（Ａ）〔これ自体は、MPLCにより酢酸
エチル／ヘキサン（1:20容積／容積）を使って精製した
のちにおいて、満足できるNMRスペクトル（200MHz,CDCl
₃）:6.2〜7.1（m,3H）、6.0（s,2H）、5.35（s,2H）、
をもつ油として単離された〕であった。

出発物質チオエーテル（Ａ）それ自身は次のとおりに
して得られる3,4−メチレンジオキシフェニルチオ酢酸
から、実施例13に記載の類似手順を使って得られた。す
なわち、 （ｉ） チオシアン酸鉛（Ａ）（45g,139ミリモル）を
無水酢酸（60ml）中の塩素（20.3g,290ミリモル）の撹
拌溶液へアルゴン雰囲気下で一度で添加した。混合物を
15分間撹拌した。1,2−メチレンジオキシベンゼン（35
g,286ミリモル）を一度に添加した。混合物を１時間撹
拌し、次に過した。液を氷水（3.5）へ添加し
た。沈澱固体を過によって集め、酢酸エチル中にとか
し、乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発によって除いて淡
緑色油（40.3g;収率:79％）として3,4−メチレンジオキ
シフェニルチオシアネートを得た。この油は固化し、精
製または特性化をさらに施こすことなく使用した。

（ii）硼水素化ナトリウム（8.4g,220ミリモル）をエタ
ノール（1.06）中の3,4−メチレンジオキシフェニル
チオシアネート（35.9g,200ミリモル）の撹拌溶液へ、
アルゴン雰囲気下で、いくつかに分けて10分間の間に添
加した。混合物をさらに10分間撹拌し、次に還流下で10
分間加熱した。混合物を室温へ冷却させた。エタノール
（250ml）中の水酸化ナトリウム（13g）の溶液を撹拌混
合物へ１分間にわたって添加し、続いてクロロ酢酸ナト
リウム（23.3g,200ミリモル）を添加した。混合物を16
時間撹拌した。混合物を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で以て抽出した。組合せた抽出液を次に重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で以て抽出した。水性抽出液を2M塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出液を乾燥
（MgSO₄）し、溶剤を蒸発によって除いて無色液体（18
g,収率:42％）として3,4−メチレンジオキシフェニルチ
オ酢酸が得られた。NMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）は
3.57（s,2H）、5.98（s,2H）、6.7〜7.1（m,3芳香族
Ｈ）、9.81（s,1H）、であった。

実施例 46 実施例20に記載の類似手順を使い、ただし、酸化を室
温で５分間実施して、融点78〜79℃の固体として19％の
収率で（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）
ニトロメタンが得られ、微量分析の実測値は、C,38.5
％;H,3.2％;N,5.3％；であり、C₈H₈ClNO₄Sの所要値はC,
38.5％;H,3.2％;N,5.6％；であり、出発物質は（３−ク
ロロ−２−メチルフェニルスルフィニル）ニトロメタン
であり、それ自体は（３−クロロ−２−メチルフェニル
チオ）ニトロメタン（Ａ）から実施例20に記載の手順と
類似の手順によって得られた。

出発チオエーテル（Ａ）は（３−クロロ−メチルフェ
ニル）チオ酢酸から得られ、それ自体は３−クロロ−２
−メチルベンゼンチオールから得られ、両方の場合にお
いて実施例13と類似の手順を用いた。

実施例 47 実施例13と類似の手順を使い、ただし、酸化を60℃で
６時間実施しかつ1,2−ジメトキシエタンをエタノール
の代りに使って、（４−フェノキシフェニルスルホニ
ル）ニトロメタンが融点118〜120℃の固体として得ら
れ、微量分析の実測値は、C,53.4％;H,3.8％;N,4.7％；
であり、C₁₃H₁₁NO₅Sは、C,53.2％;H,3.8％;N,4.8％；
（トルエンからの再結晶により精製）てあり、収率は38
％、出発物質は（４−フェノキシフェニルチオ）ニトロ
メタン（Ａ）であった〔それ自体は、フラッシュ・クロ
マトグラフィによりシリカ（メルク・キーゼルゲル・ア
ート9385）はよりエーテル／ヘキサン（1:4容積／容
積）を使って精製したのちに、満足できるNMRスペクト
ル（200MHz,CDCl₃）:5.38（s,2H）、6.93〜7.33（m,9芳
香族Ｈ）、をもつ油として単離された〕。

出発物質チオエーテル（Ａ）は実施例13の手順との類
似により、相当チオ酢酸から得られ、それ自体は次のと
おりにして得られた：すなわち、 ４−フェノキシアニリン（30g,162ミリモル）を水（4
80ml）中の98％重量／容積硫酸（93ml）の撹拌溶液へい
くつかの部分にわけて添加した。混合物を80℃で30分間
加熱し、次に０〜５℃へ冷却した。水（60ml）中の亜硫
酸ナトリウム（13.5g,196ミリモル）の溶液を滴状で添
加し、混合物を45分間０℃で撹拌した。過剰の亜硝酸を
スルファミン酸で以て破壊した。溶液を２−メルカプト
酢酸（14.7ml,211ミリモル）、塩基性炭酸銅（10.8g,49
ミリモル）およびアセトン（180ml）の撹拌混合物へ０
℃において添加した。混合物を室温へ加温した。１時間
後酢酸エチル（200ml）を添加し、不溶性物質を過に
よって除いた。液を酢酸エチルで抽出した。組合せた
抽出液を次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で以て抽出し
た。組合せた水性抽出液を2M塩酸の添加によってpH2へ
酸性化した。組合せた抽出液を塩水で洗滌し、乾燥（Mg
SO₄）した。溶剤を蒸発によって除いて、シリカ（メル
ク・キーゼルゲル・アート9385）上のフラッシュ・クロ
マトグラフィにより酢酸エチル／ジクロロメタン（1:1
容積／容積）を使用して精製したのちにおいて、満足で
きるNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:3.61（s,2H）、6.
93〜7.46（m,9芳香族Ｈ）をもつ油（12.3g）として４−
フェノキシフェニルチオ酢酸を得た。

実施例 48 実施例13と類似の手順を使って、（４−メトキシ−１
−ナフチルスルホニル）ニトロメタンが融点109〜110℃
の白色固体として（メタノールからの再結晶化後）得ら
れ、微量分析の実測値はC,51.1％;H,3.9％;N,4.9％;C₁₂
H₁₁NO₅Sの所要値はC,51.3％;H,3.9％;N.5.0％であり、
収率は21％であり、実施例13と類似の手順を用いかつ以
下のとおりにして得られる（４−メトキシ−１−ナフチ
ルチオ）酢酸から出発した（４−メトキシ−１−ナフチ
ルチオ）ニトロメタン（これ自体は油として単離され
た）から出発して、得られた。すなわち、 （ｉ）酢酸メチル（150ml）中のチオシアノゲン（69.6
ミリモル）の溶液（Tetranedron Letters,1977,4417に
おいてY.タムラらによって述べられているとおりに得ら
れた）を酢酸メチル（80ml）中の１−メトキシナフタレ
ン（10.92g,69.3ミリモル）の溶液へ０℃で添加した。
得られる黄色溶液を16時間室温において撹拌した。重炭
酸ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物を珪藻土を通し
て過した。有機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶
剤を蒸発によって除いて融点100〜102℃の白色固体とし
て〔石油エーテル（沸点、80〜100℃）からの再結晶化
後〕、４−メトキシ−１−ナフチルチオシアネート
（Ａ）を得た。

（ii）硼水素化ナトリウム（1.7g,45ミリモル）をエタ
ノール（150ml）中のＡ（7.5g,34.9ミリモル）の懸濁液
へ添加した。アルゴンを混合物中に通過させた。混合物
を30分間撹拌し、次いで80℃で30分間加熱した。エタノ
ール（60ml）中の水酸化ナトリウム（5.04g,90ミリモ
ル）の溶液を撹拌溶液へ添加し、続いて、クロロ酢酸
（4.25g,450ミリモル）を添加した。混合物を30分間撹
拌し、次いで80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却
させ、次いで水（１）へ添加し、エーテルで抽出し
た。水性相を2M塩酸の添加によってpH2へ酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。組合せた抽出液を乾燥（Na₂SO₄）
し、溶剤を蒸発によって除いて、〔エタノール／水（1:
1容積／容積）からの再結晶化後に〕融点114〜115℃の
４−メトキシ−１−ナフチルチオ酢酸（5.38g）を得
た。

実施例49〜51 実施例３と類似の手順を使って、式Ｉの次の化合物が
収率１〜27％で得られ、満足できる元素分析とNMRスペ
クトルをもっていた： 式IVの必要なナトリウムスルフィン酸塩を実施例３と
類似の手順を使ってつくった。しかし、実施例51につい
てのスルフィネート出発物質は実施例８に記載のとおり
に得られた。必要とされる出発のスルホニルクロライド
は商業的に入手できるかあるいは実施例４〜12において
言及したとおりに当業においてよく知られている標準的
方法によって得るか、のどちらかである。実施例51につ
いてのスルホニルクロライドはHelivetica Chimica Act
a,1956,39,1579−1586に記載の手順を使って得られた。

実施例 52 酢酸（32重量％,4ml,19ミリモル）中の過酢酸溶液を
滴状で、クロロホルム（50ml）中の（９−フェナントリ
ルチオ）ニトロメタン（Ａ）（1g,3.7ミリモル）の効果
滴に撹拌された溶液へ添加した。混合物を20時間撹拌
し、次に水（20ml）で稀釈した。有機相を分離し、メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液で、次に塩水で洗滌し、乾燥
（Na₂SO₄）した。溶剤を蒸発によって除き、黄色固体を
得た。これをシリカ（メルク・キーゼルゲル・アート77
36）上のフラッシュ・クロマトグラフィにより、トルエ
ンで溶離することによって精製し、融点165〜166℃（ト
ルエンから再結晶化後）の白色結晶性固体（180mg,収
率:16％）として９−フェナントリルスルホニル）ニト
ロメタンが得られ、微量分析の実測値は、C,59.7％;H,
3.7％;N,4.6％であり、C₁₅H₁₁NO₄Sの所要値は、C,59.8
％;H,3.7％;N,4.7％であった。

出発チオエーテル（Ａ）それ自体は９−フェナントリ
ルチオ酢酸（これ自体はJACS1967,89,3487においてウイ
ンベルグらによって記載のとおりに得られた）から出発
して実施例13に記載の手順と類似の手順を使い、融点85
〜86℃（シクロヘキサンからの再結晶化後）の固体とし
て得られ、微量分析の実測値は、C,67.3％;H,4.2％;N,
5.0％であり、C₁₅H₁₁NO₂Sの所要値は、C,66.9％;H,4.1
％;N,5.2％であった。

実施例 53 実施例42と類似の手順を使って、〔３−（１−ヒドロ
キシエチル）フェニルスルホニル〕ニトロメタンが収率
87％で油として〔酢酸エチル／トルエン（1:10容積／容
積）を使用するシリカ上のクロマトグラフィによって精
製したのちに〕得られ、満足できるNMRスペクトル（200
MHz,CDCl₃）:1.51（d,3H）、2.43（s,1H）、5.00（q,1
H）、5.64（s,2H）、7.55〜8.00（m,4芳香族Ｈ）、とマ
ススペクトル（化学的イオン化）m/e263（Ｍ＋N
H₄）^＋、とをもち、出発物質は〔３−（１−ヒドロキシ
エチル）フェニルチオ〕ニトロメタン（Ａ）であった。

実施例 54 ジクロロメタン（10ml）中の〔３−（１−ヒドロキシ
エチル）フェニルスルホニル〕ニトロメタン（1.10g,4.
5ミリモル）の溶液をクロロメタン（10ml）中のピリジ
ニウムクロロクロメート（1.45g,6.7ミリモル）の激烈
撹拌懸濁液へ添加した。混合物を２時間撹拌した。酢酸
エチル（100ml）を添加し、溶剤を傾瀉した。黒色残留
物を酢酸エチルで２回洗滌した。抽出液と傾瀉溶液を組
合わせ、珪酸マグネシウム〔「フロリシル」（商標
名）〕を通して過した。溶剤を蒸発させた。残留黄色
固体をトルエンから再結晶させ、（３−アセチルフェニ
ルスルホニル）ニトロメタンが、融点99〜100℃の固体
（0.67g）として得られ、微量分析の実測値は、C,44.7
％;H,3.8％;N,5.7％であり、C₉H₉NO₅Sの所要量は、C,4
4.4％;H,3.7％;N,5.8％、であった。

実施例 55 実施例20と類似の手順を使って、融点146〜147℃の固
体〔MPLCによりジクロロメタン／ヘキサン（2:1容積／
容積）を使って精製した〕として得られ、微量分析の実
測値は、C,53.4％;H,6.5％;N.5.2％であり、C₁₂H₁₇O₄NS
の所要値は、C,53.1％;H,6.3％;N,5.2％であり、（ペン
タメチルフェニルスルフィニル）ニトロメタン〔これ自
身は、ペンタメチルフェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）
から出発して79％の収率で、酢酸エチル／ヘキサンから
の再結晶化後において満足できるNMRスペクトル（200MH
z,CDCl₃）:2.15〜2.25（m,9H）、2.5〜2.63（m,6H）、
5.35〜5.83（q,2H）をもつ固体として単離された〕から
出発して、収率は10.5％であった。チオエーテル（Ａ）
は実施例13で記載と類似の手順を使って、ペンタメチル
フェニルチオ酢酸から出発して〔ヘキサンを使用するシ
リカ上のクロマトグラフィによって精製したのちに〕、
満足できるNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:2.1〜2.2
（s,9H）、2.4〜2.5（m,6H）、5.55（s,2H）、をもつ油
として単離された。

式VIIの必要なチオ酢酸は次のとおりに得られた： エーテル（235ml）中のリチウムアルミニウムハイド
ライドの1M溶液を無水エーテル（300ml）中のペンタメ
チルベンゼンスルホニルクロライド（25g,101.4ミリモ
ル）の撹拌溶液へアルゴン雰囲気下で添加した。添加終
了後、反応混合物を還流下で４時間加熱し次に室温へ冷
却させた。水を滴状でガス発生がやむまで添加した。硫
酸の10％水溶液（150ml）を添加してリチウム塩をとか
した。トルエン（200ml）を添加し、有機相を分離し、
水で洗滌し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）した。1Nの水
酸化ナトリウム溶液（101.4ml,101.4ミリモル）を撹拌
しながら添加し、続いてクロロ酢酸ナトリウムを添加し
た。混合物を24時間撹拌した。反応混合物を水（１）
の中へ注入し、2M塩酸で酸性化した。この水性混合物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を組合わせ、水、塩水で
以て洗滌し、乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発によって
除去してペンタメチルフェニルチオ酢酸をクリーム色固
体（16g）として得られ、微量分析の実測値は、C,65.5
％;H,7.8％であり、C₁₃H₁₈O₂Sの所要値は、C,65.55％;
H,7.56％であった。

実施例 56 ｍ−クロロ過安息香酸（80〜87％;1.27g）をクロロホ
ルム（10ml）中の２−メチル−２−〔４−（ニトロメチ
ルチオ）フェニル〕−1,3−ジオキソラン（Ａ）（2.7
g）の溶液へ０℃でいくつかの部分にわけて添加した。
混合物を３時間後に過し、澄明液をメタ重亜硫酸ナ
トリウム（２×15ml）の20％水溶液で洗滌した。有機相
を乾燥し、溶剤を蒸発によって除いて白色固体を得た。
固体をエタノール（5ml）中で溶解し、2M塩酸（2ml）を
添加した。溶液を３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し
た。残留物を水で稀め、クロロホルム（２×10ml）で抽
出した。抽出液を組合わせ、溶剤を蒸発によって除い
た。得られた白色固体をシリカ上のクロマトグラフィに
より酢酸エチル／ヘキサン（1:4容積／容積）で溶離す
ることによって精製して、（４−アセチルフェニルスル
ホニル）ニトロメタンが融点94〜95℃の固体（180mg）
として〔メタノール／水（2:1容積／容積）からの再結
晶後において〕得られ、微量分析の実測値は、C,44.8
％;H,3.7％;N,5.3％であり、C₉H₉NO₅Sの所要値は、C,4
4.4％;H,3.7％;N,5.8％であった。

出発物質（Ａ）は次のとおりに得られた： （ｉ） ４−アセチルフェニルチオ酢酸（8.4g,40ミリ
モル）（ウォーカーとレイブによりJ.Org.Chem.1963,2
8,3077〜3082において記載されているとおりに得た）、
エチレングリコール（4.96g,80ミリモル）およびベンゼ
ン（8ml）中の触媒的量、の溶液を還流下で16時間、デ
ィーン・シュタルク装置を使って加熱した。水（1.5ml,
80ミリモル）を捕集した。溶剤を蒸発によって除いて油
を得た。エタノール（30ml）および2N水酸化ナトリウム
（１当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物
を真空で濃縮した。残留物を水で稀め、容積を80mlとし
た。エーテル（50ml）を添加し、混合物を氷中で冷却し
ながらはげしく撹拌した。クエン酸の10％水溶液を添加
してpHを6.5とした。混合物をエーテルで抽出した（20
×50ml）。組合せた抽出液を乾燥し（Na₂SO₄）、溶剤を
蒸発によって除き、白色固体を得た。水をこの固体へ添
加し、混合物を撹拌した。固体を過によって集め、五
酸化燐上で真空で乾燥した。このようにして、４−（２
−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル）フェニルチ
オ酢酸（Ｂ）が固体（5.2g,収率:51％）として得られ
た。NMRスペクトル（200MHz,d₆DMSO）:1.49（s,3H）、
3.62（m,2H）、3.72（s,2H）、3.9（m,2H）、7.25（m,4
H）。

（ii）リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ヘキサ
ン（9.23ml,15ミリモル）中のブチルリチウムの1.6M溶
液を乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中のジイソプロピ
ルアミン（2.07ml,15ミリモル）の撹拌四液へ−70℃に
おいてアルゴンの雰囲気下で添加することによってつく
った。溶液を−70℃で30分間保った。Ｂ（1.5g,5.9ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（10ml）中の溶液を滴状で
温度を−70℃に維持しながら添加した。混合物を−70℃
で１時間保ち、次いで40℃へ加温させた。イソアミルナ
イトレート（2.37ml,17.7ミリモル）をゆっくりと−40
℃で添加し、混合物を水に90分にわたって室温へ加温さ
せた。反応混合物をエーテル（150ml）と水（150ml）と
の撹拌混合物の中へ注入した。クエン酸の10％水溶液を
注意深く添加して6.5から7.0のpHとした。１時間後、エ
ーテル相を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、溶剤を蒸発によ
って除き、油（2.7g）として２−メチル−２−〔４−
（ニトロメチルチオ）フェニル〕−1,3−ジオキソラン
（Ａ）が得られ、これは満足できるNMRスペクトルをも
っていた。

実施例 57 実施例13と類似の手順を使って、収率28％で融点113
〜114℃の固体として〔MPLCによりジクロロメタンを使
って精製〕、（２−イソプロピルフェニルスルホニル）
ニトロメタンが得られ、微量分析の実測値は、C,49.3
％;H,5.3％;N,5.8％であり、C₁₀H₁₃NO₄Sの所要値は、C,
49.4％;H,5.4％;N,5.8％であり、出発物質は（２−イソ
プロピルフェニルチオ）ニトロメタンであった〔それ自
体はMPLCによりジクロロメタンを使って精製したのち
で、満足できるNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:1.25
（d,6H）;3.57（七重項（septet）,1H）;5.41（s,1
H）、7.11〜7.50（m,4芳香族Ｈ）、をもつ油として単離
された〕。出発チオエーテルはそれ自体は２−イソプロ
ピルフェニルチオ酢酸から得られ、それ自体は２−イソ
プロピルベンゼンチオールから得られ、両方の場合と
も、実施例13と類似の手順を使った。

実施例 58 実施例20と類似の手順を使って、2,3,5,6−テトラフ
ルオロフェニルスルホニル）ニトロメタンが融点86〜87
℃の固体〔シリカ上のクロマトグラフィにより酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:7容積／容積）を使って精製〕として
得られ、微量分析の実測値は、C,31.1％;H,1.2％;N,5.0
％であり、C₇H₃F₄NO₄Sの所要値は、C,30.8％;H,1.1％;
N,5.1％であり、収率は19％で、出発物質は（2,3,5,6−
テトラ−フルオロフェニルスルフィニル）ニトロメタン
であり、それ自体は融点116〜117℃の結晶性固体として
単離され（ヘキサンと一緒にすりつぶすことによって精
製された〕、微量分析の実測値は、C,33.0％;H,1.3％;
N,5.2％であり、C₇H₃F₄NO₃の所要値は、C,32.7％;H,1.2
％;N,5.4％であり、収率は63％で、出発物質は（2,3,5,
6−テトラフルオロフェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）
であった。

出発チオエーテル（Ａ）は満足できるNMRスペクトル
（200MHz,CDCl₃）:5.48（s,2H）、7.11〜7.30（m,1H）
をもつ油として得られ、出発物質は2,3,5,6−テトラフ
ルオロフェニル酢酸であり、それ自体は2,3,5,6−テト
ラフルオロベンゼンチオールから得られ、どちらの場合
にも実施例13と類似の手順を使用した。

実施例 59 実施例20と類似の手順を使って、（７−クロロ−１−
ナフチルスルホニル）ニトロメタンが酢酸エチルからの
再結晶化によって精製したのちに、融点136〜138℃で、
満足できるNMRスペクトル（200MHz,CDCl₃）:5.76（s,2
H）、7.65（d,1H）、7.67（d,1H）、7.99（d,1H）、8.2
4（d,1H）、8.39（d,1H）、8.64（s,1H）をもつ固体と
して、27％の収率で、（７−クロロ−１−ナフチルチ
オ）ニトロメタン（Ａ）から出発して35％の収率で酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶による精製後に満足でき
るNMRスペクトル（200MHz,d₆DMSO）:5.97（d,1H）、6.2
6（d,1H）、7.65〜8.33（m,6芳香族Ｈ）をもつ固体とし
て単離された７−クロロ−１−ナフチル−スルフィニ
ル）ニトロメタンから出発して、得られた。出発チオエ
ーテル（Ａ）は実施例13と類似の手順を使い、７−クロ
ロ−１−ナフチル−チオ酢酸から出発して〔MPLCにより
酢酸エチル／ヘキサン（1:10容積／容積）を使用して精
製したのちに〕油として得られた。

実施例 60 以下は、式Ｉの化合物あるいはそれらの非毒性塩（以
後は、「化合物Ｘ」）〔例えば、前記例示の新規化合物
の一つあるいは既知化合物（４−ブロモフェニルスルホ
ニル）ニトロメタンあるいはそれの非毒性塩〕を含む代
表的薬剤投与形をヒトの場合の治療的または予防的の用
法のために例証しているものである。

（ａ） 錠 剤 Ｉ mg/錠剤 化合物Ｘ ……100 ラクトースph.Eur. ……182.75 クロスカルメロースナトリウム ……12.0 とうもろこし澱粉ペースト （５％重量／容積ベースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｂ） 錠 剤 II mg/錠剤 化合物Ｘ ……50 ラクトースph.Eur. ……223.75 クロスカルメロースナトリウム ……6.0 とうもろこし澱粉 ……15.0 ポリビニルピロリドン （５％重量／容積ペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ） 錠 剤 III mg/錠剤 化合物Ｘ ……1.0 ラクトースph.Eur. ……93.25 クロスカルメロースナトリウム ……4.0 とうもろこし澱粉ペースト （５％重量／容積ペースト） ……0.75 ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｄ） カプセル mg/カプセル 化合物Ｘ ……10 ラクトースph.Eur. ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ） 注射液 Ｉ （50mg/ml） 化合物Ｘ ……5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 0.1M塩酸（pHを7.6へ調節する ため）ポリエチレングリコール 400 ……4.5％w/v 100％とするための注射用の水 （ｆ） 注射液 II （10mg/ml） 化合物Ｘ ……1.0％w/v 燐酸ナトリウムEP ……3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％v/v 100％とするための注射用の水 （ｇ） 注射液 III ……（1mg/ml,pH6へ緩衝化） 化合物Ｘ ……1.0％w/v 燐酸ナトリウムEP ……2.26 w/v クエン酸 ……0.38 w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5 w/v 100％とするための注射用の水 （註）上記の場合は薬剤分野においてよく知られている
慣用的手段によって得てよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は例
えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを
与える慣用的手段によってコーティングされた腸溶性で
あってよい。

化 学 式 Ｉ Ｑ・SO₂・CH₂・NO₂ II Ｘ・Ｑ・SO₂・CH₂・NO₂ IV Ｑ・SO₂ ^-M⁺ Ｖ Ｑ・SO₂・CH₃ VI Ｑ・Ｓ・CH₃ VII Ｑ・Ｓ・CH₂・NO₂ VIII Ｑ・SH IX Ｑ・Ｓ・CH₂・CO₂H XI Ｑ・Ｓ・CH（NO₂）・CO₂H

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/335 31/335 31/36 31/36 Ｃ０７Ｃ 317/14 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 317/14 317/22 7419−4Ｈ 317/22 317/24 7419−4Ｈ 317/24 317/32 7419−4Ｈ 317/32 323/09 7419−4Ｈ 323/09 323/18 7419−4Ｈ 323/18 323/22 7419−4Ｈ 323/22 323/31 7419−4Ｈ 323/31 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 317/22 Ｃ０７Ｄ 317/22 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ジェスロ・ローレンス・ロングリッジ イギリス国チェシャー州マックスフィー ルド，ヘンバリー，ヘンバリー・ライズ 15 (72)発明者 ジェフリー・ジェームス・モーリス イギリス国チェシャー州サンドバック, ホイーロック，アーミットステッド・ロ ード 14 (72)発明者 ジョン・プレストン イギリス国チェシャー州ナッツフォー ド，アシュワース・パーク ５ (56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅ ｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．23，Ｐ．1963−1972 （1985)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性配合剤として、構造Ｑ・SO₂・CH₂・NO
   ₂をもつ式Ｉのニトロメタン、あるいは式Ｉの該ニトロ
   メタンの非毒性塩と、薬剤学的に許容可能な希釈剤また
   は担持体とからなり、ただしＱが２−カルボキシ−フェ
   ニルである化合物が除外される、酵素アルドース・レダ
   クターゼを阻害するための薬剤組成物であって、ここ
   に、 Ｑは６、10、または14個の炭素原子の芳香族部分であっ
   て任意的には１、２、または３個の置換基をもち、それ
   らの置換基は、 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボ
   キシ、アミノ、炭素原子数が６個までのアルキルアミノ
   またはジアルキルアミノ、（１−6C）アルカノイルアミ
   ノ、（１−6C）アルカノイル、（１−6C）アルキル、
   （２−6C）アルケニル、（３−6C）アルケニルオキシ、
   フルオロ（１−4C）アルキル、（１−6C）アルコキシ、
   フルオロ（１−4C）アルコキシ、ヒドロキシ（１−6C）
   アルキル、（１−4C）アルコキシ（１−4C）アルキル、
   カルバモイル、炭素原子数が７個までのアルキル−また
   はジアルキル−カルバモイル、スルファモイル、炭素原
   子数が６個までのアルキル−またはジアルキル−スルフ
   ァモイル、（１−6C）アルコキシカルボニル、（１−4
   C）アルキレンジオキシ、（１−6C）アルカンスルホン
   アミド、（１−6C）アルキル・Ｓ（Ｏ）_ｎ−［ここで、
   ｎはゼロ、１または２である］、フェニル、フェノキ
   シ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベン
   ズアミドおよびベンゼンスルホンアミド、から独立に選
   ばれ、これらの最後の６個の基のベンゼン部分は任意的
   にはハロゲノ、（１−4C）アルキルあるいは（１−4C）
   アルコキシの置換基をもっており； あるいは、Ｑはハロゲノ、シアノ、（１−6C）アルキル
   あるいは（１−6C）アルコキシから独立に選ばれる４ま
   た５個の置換気をもつものである； 薬剤組成物。
2. 【請求項２】式Ｉの活性配合剤の中で、基Ｑがフェニ
   ル、ナフチル、フェナントリルおよびアントリルから選
   ばれ、そして、置換されていないか、あるいは、フルオ
   ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロ
   キシ、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
   ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、
   ジエチルアミノ、メチル（プロピル）アミノ、ホルムア
   ミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ホルミル、ア
   セチル、プロピオニル、ブチリル、メチル、エチル、プ
   ロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチ
   ル、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２
   −プロペニル、アリルオキシ、２−メチル−２−プロペ
   ニルオキシ、３−メチル−３−ブテニルオキシ、トリフ
   ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフ
   ルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、メトキ
   シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
   シ、第三ブトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−ト
   リフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヒドロ
   キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
   チル、３−ヒドロキシプロピル、１−メトキシエチル、
   ２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシ
   カルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカル
   ボニル、第三ブトキシカルボニル、メチレンジオキシ、
   エチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、（これ
   らの後者の三つの基はどれも芳香族部分Ｑの隣接原子へ
   結合されている）、メタンスルホンアミド、エタンスル
   ホンアミド、ブタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−カル
   バモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
   ルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロ
   ピルカルバモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エ
   チルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ
   −ブチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイ
   ル、N,N−ジプロピルスルファモイル、メチルチオ、エ
   チルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
   メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニル、フェ
   ノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルカルボニル、ベン
   ズアミド、およびベンゼンスルホンアミド、（これらの
   最後の６個の基はどれも非置換のものであってもよくあ
   るいはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メ
   トキシ、あるいはエトキシの置換基を自らもっていても
   よい）から独立に選ばれる１、２または３個の置換基を
   自らがもっているか、 あるいはまた、基Ｑが上記定義のとおりフルオロ、クロ
   ロ、シアノ、メトキシおよびメチルから独立に選ばれる
   ４または５個の置換基をもつ、請求項１記載の酵素アル
   ドース・レダクターゼを阻害するための薬剤組成物。
3. 【請求項３】式Ｉの活性配合剤の中で、Ｑがフェニルま
   たはナフチルであり、それらが置換されていないかある
   いは１、２、または３個の置換気をもつものである、請
   求項１または２に記載の酵素アルドース・レダクターゼ
   を阻害するための薬剤組成物。
4. 【請求項４】構造Ｘ・Ｑ・SO₂・CH₂・NO₂の式IIの化合
   物あるいはそれらの非毒性塩から、薬剤的に許容可能の
   希釈剤または担体と一緒に成り、ここに、Ｑがベンゼン
   であり、ＸがＱの４−位において結合された水素あるい
   はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモあるいはアセトア
   ミド置換基である、酵素アルドース・レダクターゼを阻
   害するための薬剤組成物。
5. 【請求項５】式ＩまたはIIの活性配合剤が（フェニルス
   ルホニル）−ニトロメタン、（４−ブロモフェニルスル
   ホニル）ニトロメタン、（４−メチルフェニルスルホニ
   ル）ニトロメタン、およびそれらの非毒性塩から選ばれ
   る、前記請求項各項のいずれかに記載の酵素アルドース
   ・レダクターゼを阻害するための薬剤組成物。
6. 【請求項６】経口的、局所的または非経口的投与に適す
   る形態にある、前記請求項各項のいずれかに記載の酵素
   アルドース・レダクターゼを阻害するための薬剤組成
   物。
7. 【請求項７】Ｑが、前記請求項１〜５項のいずれかに記
   載されるとおりの定義を有するが、但し、Ｑが非置換フ
   ェニルでありかつＱが４−フルオロ、４−クロロ、４−
   ブロモ、４−メチル、４−ビニル、４−アセトアミド、
   あるいは２−カルボキシの置換基をもつフェニルである
   化合物を除く、構造Ｑ・SO₂・CH₂・NO₂の式Ｉのニトロ
   メタン、あるいはそれらの非毒性塩、および、それらの
   アルカリ金属塩。
8. 【請求項８】Ｑが、 ａ）ヨード、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジエ
   チルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、メト
   キシカルボニル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
   チル、アセチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第
   三ブチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、
   アリルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ホルムア
   ミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ブチルアミド、ベ
   ンズアミド、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチル
   スルホニル、およびN,N−ジエチルスルファモイル、か
   ら選ばれる１個の４−置換基をもつフェニル； ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アセチル、ヒ
   ドロキシメチルおよび１−ヒドロキシ−エチル、から選
   ばれる１個の３−置換基をもつフェニル； ｃ）メチル、エチル、イソプロピル、フルオロおよびク
   ロロ、から選ばれる１個の２−置換基をもつフェニル； ｄ）フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、
   メトキシ、およびアセトアミドから独立に選ばれる２個
   の置換基をもつか、あるいは１個のメチレンジオキシ置
   換基をもつ、フェニル； ｅ）フルオロ、クロロ、メチル、およびアセトアミドか
   ら独立に選ばれる３個の置換基をもつフェニル； ｆ）４個または５個のフルオロまたはメチルの置換基を
   もつ、フェニル；あるいは、 ｇ）フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシの置換
   基から独立に選ばれる１個または２個の置換基を任意的
   にもつナフチルまたはフェナントリル； である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】構造： ［式中、X¹はハロゲノ、（１−6C）アルキル、（１−6
   C）アルコキシ、（３−6C）アルケニルオキシ、ヒドロ
   キシ、シアノ、ヒドロキシ−（１−6C）アルキルあるい
   はフルオロ−（１−4C）アルキルであり;X²は水素であ
   るかX¹の定義の一つであり、X³は水素であるか請求項１
   〜５、７または８において規定されるＱの上の置換基の
   一つであって、ただし、X²とX³はX¹が４−フルオロ、４
   −クロロ、４−ブロモ、４−メチルあるいは２−カルボ
   キシであるときに両方が水素であることがない］ を有する式IIIのニトロメタンあるいはその非毒性塩。
10. 【請求項１０】Ｑがナフチル、フェナントリルあるいは
    アントリルである式Ｉをもつ化合物であって、上記の基
    が置換されていないものであるかあるいは上記請求項９
    記載のX¹、X²およびX³について規定される置換基のいず
    れかから選ばれる３個までの置換気をもつ化合物あるい
    はそれらの非毒性塩。
11. 【請求項１１】X¹がハロゲノあるいは（１−4C）アルキ
    ルであり、X²が水素または（１−4C）アルキルであり、
    X³が水素、ハロゲノあるいは（１−4C）アルキルであ
    る、請求項９または10に記載の化合物。
12. 【請求項１２】（１−ナフチルスルホニル）ニトロメタ
    ン、 （2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ
    ン、 （３−クロロフェニルスルホニル）ニトロメタン、 （3,4−ジクロロフェニルスルホニル）ニトロメタン、 （２−メチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、 （2,6−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、 （４−クロロ−2,5−ジメチルフェニルスルホニル）ニ
    トロメタン、 （２−クロロ−３−メチルフェニルスルホニル）ニトロ
    メタン、 （３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）ニトロ
    メタン、 （３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ニト
    ロメタン、 および、それらの非毒性塩、 から選ばれる式Ｉの化合物。
13. 【請求項１３】アルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
    モニウムおよびアルミニウムの塩、および、生理学的に
    許容できるカチオンを提供する有機塩基との塩、並び
    に、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基をＱ
    上で含む式Ｉの化合物のためにはさらに、ハロゲン化水
    素、硫酸、燐酸、クエン酸およびマレイン酸との生理的
    に許容できる酸付加塩、から選ばれる薬剤学的に許容で
    きる塩である、請求項７〜12のいずれかに記載の非毒性
    塩。
14. 【請求項１４】請求項７記載の式Ｉの化合物の製造方法
    であって、 ａ）M⁺がアルキル金属カチオンである式Ｑ・SO₂ ^-M⁺のア
    ルカリ金属スルフィネート（IV）をニトロメタンおよび
    ヨードとアルカリ金属−（１−6C）アルコキサイドの存
    在下において反応させ、 ｂ）式Ｑ・SO₂・CH₃のスルホン（Ｖ）を（１−5C）アル
    キルナイトレートと強塩基の存在下で反応させ、 ｃ）式Ｑ・Ｓ・CH₂・NO₂のチオエーテル（VII）を酸化
    するか、あるいは ｄ）適当な保護基で以て保護されていたヒドロキシ基、
    アミノ基、ケト基またはカルボキシル基をＱがもつ式Ｉ
    の化合物から保護基を取り除き、 その後において、次の官能基相互交換が、Ｑ上の所要置
    換基の性質に従って、任意的に実施されてよく、すなわ
    ち、 （１）アルカノイルアミノまたはベンズアミドが必要と
    されるときには、Ｑ上のアミノ基をアルカン酸または安
    息香酸クロライド、あるいはアルカン酸または安息香酸
    無水物混合体のようなアシル化剤と、塩基の存在下で反
    応させ、 （２）アミノが必要とされるときには、Ｑ上のアルカノ
    イルアミノ基を強酸または強塩基との反応によって加水
    分解させ、 （３）カルボン酸エステルまたはアミド基が必要とされ
    るときには、Ｑ上のカルボキシ基（あるいは相当するカ
    ルボニルクロライドまたはブロマイド）を適切なアルカ
    ノール、ベンジルアルコールまたはアミンと適当な縮合
    剤の存在下で縮合させ、 （４）カルボキシが必要とされるときには、Ｑ上のブロ
    モ基またはヨード基をリチウム化（lithiating）剤と反
    応させ、続いて二酸化炭素と反応させ、 （５）メチルアミノが必要とされるときには、Ｑ上のホ
    ルムアミド基を適当な還元剤と反応させ、 （６）ヒドロキシメチルが必要とされるときには、Ｑ上
    のカルボキシ基（あるいは相当するアルキルまたはベン
    ジルエステル）を適当な還元剤と反応させ、 （７）シアノが必要とされるときには、Ｑ上のカルバモ
    イル基を適当な脱水剤と反応させ、 （８）アルキルスルフィニルまたはアルキルスルフォニ
    ルが必要とされるときには、メチルチオ基（またはアル
    キルスルフォニルが必要とされるときには、別に、かわ
    りに、メチルスルフィニル基）を適当な酸化剤と反応さ
    せ、 （９）ケト基が必要とされるときには、Ｑ上の相当する
    ヒドロキシアルキル基を適当な酸化剤と反応させ、ある
    いは、 （10）アルキルアミノまたはジアルキルアミノが必要と
    されるときには、Ｑ上のアミノ基を還元的にアルキル化
    し、 その後において、非毒性塩が必要とされるときには、式
    Ｉの上記化合物を非毒性カチオンをもつ適切な塩基と反
    応させ、そして、Ｑが塩基性アルキルアミノまたはジア
    ルキルアミノ基を含みかつ非毒性塩の酸付加塩が必要と
    されるときには、式Ｉの上記化合物を非毒性アニオンを
    もつ適切な酸と反応させる、 ことを特徴とする、製造方法。
15. 【請求項１５】Ｑが請求項１で定義する意味のいずれか
    をもつ、式Ｑ・Ｓ・CH₂・NO₂の新規チオエーテル（VI
    I）。
16. 【請求項１６】医薬中で使用するための、請求項１にお
    いて規定するとおりの式Ｉのニトロメタン。
17. 【請求項１７】糖尿病またはガラクトース血症の周辺効
    果の治療用組成物である、請求項１記載の薬剤組成物。