PL157940B1

PL157940B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanuPierw szenstw o:06.08.1987.GB,8718619 07.04.1988GB,8808117.9 PL PL

Info

Publication number: PL157940B1
Application number: PL1988274093A
Authority: PL
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1987-08-06
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1992-07-31
Also published as: JP2695852B2; PL158324B1; NO167797B; GB8816671D0; DK435688A; IE60913B1; YU152288A; PL281865A1; PL274093A1; GB8718619D0; DK435688D0; FI883673A; NO883500D0; CA1338646C; IL87201A; KR890003365A; PH27185A; NZ225488A; ZW9988A1; MY103595A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu. Pochodne nitrometanu są inhibitorami enzymu reduktazy aldozowej i nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia pewnych skutków ubocznych cukrzycy i galaktosemii.

Enzym reduktaza aldozowa odpowiada za katalityczną konwersję aldoz takich, jak glikoza i galaktoza do odpowiadających im alditoli, takich jak odpowiednio sorbit i galaktitol, u zwierząt ciepłokrwistych, np. u ludzi. Alditole trudno penetrują przez błony komórkowe i raz powstałe usuwane są jedynie w wyniku dalszego metabolizmu. W konsekwencji występuje tendencja do nagromadzania się alditoli w komórkach, w których one powstały, co powoduje wzrost wewnętrznego ciśnienia osmotycznego, które z kolei może być na tyle wysokie, że naruszy lub zakłóci działanie samych komórek. Na dodatek zwiększony poziom alditoli może spowodować nadmiernie wysoki poziom ich metabolitów, które mogą również zakłócić lub naruszyć działanie komórek. Enzym reduktaza aldozowa wykazuje względnie małe powinowactwo i w zasadzie działa skutecznie tylko wówczas, gdy stężenia aldoz są względnie duże. Takie duże stężenia występują w stanach chorobowych cukrzycy (nadmierne stężenie glikozy) i galaktosemii (nadmierne stężenie galaktozy). W efekcie inhibitory reduktazy aldozowej są użyteczne w zmniejszaniu lub zapobieganiu rozwojowi tych ubocznych skutków cukrzycy lub galaktosemii, które mogą być częściowo spowodowane nagromadzaniem się odpowiednio sorbitu lub galaktitolu w tkankach takich jak oczy, nerwy i nerki. Do takich skutków ubocznych należy np. obrzęk plamisty, zaćma, zmiany dna oka, nerwowość i osłabione przewodzenie nerwów. Jakkolwiek odkryto i zbadano klinicznie szereg inhibitorów reduktazy aldozowej, istnieje trwałe zapotrzebowanie na inhibitory alternatywne. Wynalazek jest częściowo oparty na tych zapotrzebowaniach oraz na nieoczekiwanym odkryciu inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej przez pewne pochodne nitrometanu.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne nitrometanu o wzorze 1, o strukturze QSO₂CH₂NO₂, w którym Q oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie zawierającą 1 2 lub 3 podstawniki wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, grupę (l-6C)alkanoiloaminową, (l-6C)alkilową, (3-6C)alkenyloksylową, fluoro(l-4C)alkilową, (l-6C)alkoksylową, fluoro(l-4C)alkoksylową, (l-6C)alkilo-S(0)n-, gdzie n równe jest 0,1 lub 2, benzyloksylową,

157 940 ale z wyłączeniem związków, w których Q oznacza niepodstawioną grupę fenylową oraz grupę fenylową zawierającą podstawnik 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-metylo lub 4-acetamido, a także ich nitoksyczne sole, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

W opisie określenie „alkil odnosi się do grup alkilowych zarówno o prostym, jak i o rozgałęzionym łańcuchu, z tym, że odnośniki dotyczące konkretnych grup alkilowych takich, jak grupa „propylowa dotyczą tylko wersji o prostym łańcuchu („normalnej), a izomery o rozgałęzionych łańcuchach takie, jak „izopropyl również określa się konkretnie. Analogiczny sposób stosuje się do innych nazw ogólnych.

Należy zdawać sobie sprawę, że w związku z tym, iż pewne związki o wzorze 1 określonym powyżej mogą występować w formach optycznie czynnych lub racemicznych, jeśli jeden lub więcej podstawników zawiera asymetrycznie podstawione atomy, do substancji czynnych należą również jakiekolwiek takie optycznie czynne lub racemiczne formy, które wykazują właściwość inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej. Syntezę form optycznie czynnych prowadzić można standardowymi metodami powszechnie znanymi w chemii organicznej, np. poprzez otrzymywanie z optycznie czynnych surowców lub przez rozdzielanie formy racemicznej. Właściwości inhibitujące w stosunku do reduktazy aldozowej można oceniać z wykorzystaniem standardowych prób laboratoryjnych wspomnianych poniżej.

Do konkretnych ewentualnych podstawników, które mogą występować przy Q, przykładowo należą: w odniesieniu do atomów chlorowca: atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; w odniesieniu do grup alkiloaminowych lub dialkiloaminowych zawierających do 6 atomów węgla: grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, butyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, (metylo)(propylo)aminowa; w odniesieniu do grup (l-6C)alkanolloaminowych: grupa (l-4C)alkanoiloaminowa, taka jak grupa formamidowa, acetamidowa i propionamidowa; w odniesieniu do grup (l-6C)alkilowych: grupa (l-4C)alkilowa taka, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec-butylowa, i tert-butylowa; w odniesieniu do grup (3-6C)alkenyloksylowych: grupa aliloksylowa, 2-metylo-2-propenyloksylowa i 3-metylo-3-butenyloksylowa; w odniesieniu do grup fluoro(l-4C)alkllowych: grupa trifluoroetylowa, pentafluoroetylowa, 2,2,2trójfluorometylowa i S^^-trinuoropropylowa; w odniesieniu do grup (i-6C)alkoksylowych: grupa (l-4C)a!koksylowa taka, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i tert-butoksylowa; w odniesieniu do grup nuoro-(l-4C)alkoksylowych: grupa trifluorometoksylowa, 2,2,2-trifluoroetoksylowa, oraz pentafluoroetoksylowa; w odniesieniu do grupy fenylowej, lub benzyloksylowej zawierającej ewentualnie podstawnik: grupa fenylowa lub benzyloksylowa ewentualnie zawierająca podstawnik fluorowy, chlorowy, bromowy, metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksylowy; w odniesieniu do grupy (l-6C)alkilo-S(0)n-: grupa (l-^4iC))aIkii^c^^S(0)n- taka, jak grupa metylotio, etylotio, metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, metylosulfonylowa i etylosulfonylowa.

Pewne pochodne nitrometanu są znane. Tak np. pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub 4-metylofenylową, ujawnione są w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amer. nr 4053633 jako półprodukty chemiczne przy wytwarzaniu odpowiednich pochodnych dibromonitrometanu, będących środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Podobnie pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-metylo-, albo 4acetamido-fenylową, opisane są bez żadnego zastosowania przez Kelley'a i innych, J. Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 1415—1416. Również pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę 4-winylofenylową, 2-karboksyfenylową i 4-bromofenylową opisane są jako półprodukty chemiczne odpowiednio w J. Polymer Science, Polymer Chem. Ed. , 1985, 23/7/, 1963-72, Chemical Abstracts, Vol. 59, abstract nr 6341 g oraz w J. Pract. Chem. 1920, 101, 136-157. Jednakże dotychczas nie było wiadomo, że jakakolwiek z tych pochodnych nitrometanu wykazuje właściwość inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej. Sposób leczenia lub zapobiegania jednemu lub kilku skutkom ubocznym cukrzycy lub galaktosemii polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 albo jego nietoksycznej soli. Związek o wzorze 1 określony powyżej, albo jego nietoksyczna sól, nadaje się do wytwarzania nowych leków do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu jednemu lub kilku skutkom ubocznym cukrzycy lub galaktosemii.

Środki farmaceutyczne mogą być w różnych znanych formach. Tak np. mogą być one w formie odpowiedniej do podawania doustnego (np. jako tabletki, pastylki, twarde i miękkie

157 940 kapsułki, wodne lub olejowe zawiesiny, emulsje, proszki do dyspergowania lub granulaty, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (np. jako kremy, maści, żele albo wodne, lub olejowe roztwory albo zawiesiny) albo do podawania pozajelitowego (np. jako sterylne wodne lub olejowe roztwory do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub donaczyniowego albo jako czopki do podawania doodbytowego).

Środki wytwarzać można zwykłymi sposobami wykorzystując powszechnie znane dodatki farmaceutyczne. I tak np, środki przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.

Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków przy wytwarzaniu tabletek należą np. obojętne rozcieńczalniki takie, jak laktoza, węglan sodowy, fosforan wapniowy lub węglan wapniowy, środki granulujące i ułatwiające rozpad, takie, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące takie, jak żelatyna i skrobia, środki smarujące takie, jak stearynian magnezowy, kwas stearynowy lub talk, środki konserwujące takie, jak p-hydroksybenzoesan etylu lub talk, środki konserwujące takie, jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu oraz antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy. Tabletki mogą być niepokryte lub pokryte, albo w celu zmodyfikowania ich rozpadu i umożliwienia w ten sposób absorpcji składnika czynnego w przewodzie pokarmowo-jelitowym, albo w celu poprawy ich trwałości i/lub wyglądu, przy czym w obydwu przypadkach stosuje się zwykłe środki powlekające i powszechnie znane procedury powlekania.

Środki do podawania doustnego mogą być w formie twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny wymieszany jest z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. z węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo w formie miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny wymieszany jest z wodą lub olejem takim, jak olej arachidowy, ciekła parafina lub olej z oliwek.

Wodne zawiesiny zasadniczo zawierają składnik czynny w silnie sproszkowanej formie, wraz z jednym lub kilkoma środkami zawieszającymi takimi, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska, ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi takimi, jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (np. stearynian polioksyetylenu), produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksycetanol, produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytu takie, jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu takie, jak monooleinian polietyleno-sorbitu. Wodne zawiesiny mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących (takich, jak phydroksybenzoesan etylu lub propylu), antyutleniaczy (takich, jak kwas askorbinowy), środków barwiących, środków zapachowych i/lub środków słodzących (takich, jak sacharoza, sacharyna lub aspartam).

Zawiesiny w oleju wytwarzać można przez zawieszanie składnika czynnego w oleju roślinnym (takim, jak olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy) albo w oleju mineralnym (takim, jak ciekła parafina). Takie zawiesiny w oleju mogą również zawierać środek zagęszczający taki, jak wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie, jak wymienione powyżej, oraz środki zapachowe dodawać można w celu uzyskania przyjemnych w smaku środków. Środki te można konserwować dodając antyutleniacz taki, jak kwas askorbinowy.

Proszki i granulaty do dyspergowania nadające się do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodanie wody w zasadzie zawierają składnik czynny wraz ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub kilkoma środkami konserwującymi. Przykładowymi odpowiednimi środkami dyspergującymi lub zwilżającymi oraz środkami zawieszającymi są środki wymienione powyżej. Stosować można również dodatkowe składniki takie, jak środki słodzące, zapachowe i barwiące.

Środki farmaceutyczne mogą być również w formie emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny taki, jak oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny taki jak np. ciekła parafina, albo mieszanina dowolnych z tych środków. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być żywice naturalne takie, jak guma arabska lub guma tragakantowa, naturalne fosfatydy takie, jak soja, leucytyna, oraz estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłu6

157 940 szczowych i bezwodników heksytów (np. monooleinian sorbitu), a także produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu takie, jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitu. Emulsję mogą również zawierać środki słodzące, zapachowe i konserwujące.

Wytwarzać można także syropy i eliksiry zawierające środki słodzące takie, jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, aspartam lub sacharozę, które ponadto mogą również zawierać środek uśmierzający, konserwujący, zapachowy i/lub barwiący.

Środki farmaceutyczne mogą być również w formie sterylnych wodnychlub olejowych zawiesin do iniekcji, które można wytwarzać znanymi sposobami, wykorzystując jeden lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających, które wymieniono powyżej. Sterylnym preparatem do iniekcji może być również sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji, w nietoksycznym, pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,3-butandiolu.

Środki w formie czopków wytwarzać można przez wymieszanie składnika czynnego z odpowiednim nie drażniącym dodatkiem, który jest stały w temperaturach otoczenia, a ciekły ..w temperaturze panującej w odbycie, dzięki czemu topi się nim uwalniając lek. Do odpowiednich dodatków należy np. masło kakaowe i glikole polietylenowe. .

Środki do stosowania miejscowego takie jak, kremy, maści, żele oraz wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, można w zasadzie wytwarzać przez połączenie składnika czynnego ze zwykłym, mjescowo dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, wykorzystując zwykłe, powszechnie stosowane metody. Środki do podawania miejscowego do oka będą zazwyczaj w formie maści, żelu lub sterylnego roztworu buforowanego do okulistycznie dopuszczalnego pH, np. w zakresie 7,0-7,6.

Ilość składnika czynnego, jaką łączy się z jednym lub kilkoma dodatkami w celu uzyskania formy dawki jednostkowej będzie w sposób oczywisty zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta oraz od konkretnego sposobu podwania. Tak np. środki przeznaczone do doustnego podawania ludziom będą zazwyczaj zawierać np. od 0,5 mg do 2 g składnika czynnego połączonego z odpowiednią i dogodną ilością dodatków tak, aby stanowiły one od około 5 do około 98% wagowych całego środka. Formy w postaci dawek jednostkowych będą zazwyczaj zawierać od około 1 do 500 mg składnika czynnego.

Do odpowiednich nietoksycznych soli należą np. farmaceutycznie dopuszczalne sole takie jhak sole metali alkalicznych (np. potasowe lub sodowe), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe lub magnezowe), sole amonowe i glinowe, a ponadto sole z zasadami organicznymi dostarczającymi fizjologicznie tolerowanych kationów, takimi jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna i morfolina. Na dodatek w przypadku tych składników czynnych, które są wystarczająco zasadowe (np. tych, które zawierają grupy alkiloaminowe lub dialkiloaminowe) do odpowiednich nietoksycznych soli należą np. farmaceutycznie i fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami takie, jak sole z chlorowcowodorami, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem cytrynowym i kwasem maleinowym.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1 lub ich nietoksyczne sole określone powyżej, jako składniki czynne środków farmaceutycznych, ale z wyłączeniem tych związków, w których Q oznacza niepodstawioną grupę fenylową oraz grupę fenylową zawierającą podstawnik 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo-, 4-metylo-, 4-acetamido oraz ich soli z metalami alkalicznymi.

Konkretne wartości Q i ewentualnych związanych z nim podstawników w powyższej definicji obejmują dowolne z wartości określonych uprzednio, z uwzględnieniem powyższego wyłączenia.

Jedną ze szczególnie interesujących grup nowych związków stanowią związki o wzorze 3, w którym X¹ jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (l-6C)-alkilową, (1-6C)alkoksylową, (3-6C)-alkenyloksylową i fluoro-(l-4C)-alkilową, χ2 oznacza atom wodoru lub jedną z grup określonych jako X\ a χ3 oznacza atom wodoru lub jeden z podstawników przy Q określonych powyżej przy definiowaniu wzoru 1 z tym, że χ2 i χ3 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, gdy χΐ oznacza grupę 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo lub 4-metylo oraz ich nietoksyczne sole.

157 940 9

Wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą następujących przykładów nie ograniczających jego istoty, w których, o ile nie zaznaczono inaczej:

(i) wszystkie operacje odparowania wykonywane były w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem.

(ii) wszystkie czynności wykonywano w temperaturze pokojowej, to znaczy w temperaturze w zakresie 18-26°C.

(iii) czystość produktów chemicznych oceniano na podstawie spekroskopii rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR), analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej (TCL) i/lub analizy elementarnej.

(iv) „mmol,, oznacza równoważniki milicząsteczkowe.

(v) eter naftowy o zakresie temperatur wrzenia 60-80°C określany jest jako “eter naftowy 60-80“.

(vi) wydajności podane są jedynie przykładowo i nie muszą oznaczać maksymalnych wydajności możliwych_do_uzyskania._przy dokładnym prowadzenia syntezy. ' (vii) średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na żelu krzemionkowym Merck Art. 9385 dostępnym z E Merck and Co., Darmstadt, Republika Federalna Niemiec.

Przykład I.Do roztworu 6,27 g (55,8 mmol) tert-butanolanu potasowego w 250 ml dimetyloformamidu (DMF), schłodzonego do temperatury 0°C w łaźni z lodem wkroplono z mieszaniem 6,72 ml (124 mmol) nitrometanu. Po zakończeniu wkraplania mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0°C. Dodano 12 g (56 mmol) soli sodowej kwasu naftaleno-1sulfinowego, a natychmiast potem 7,2 g (28,3 mmol) jodu. Mieszaninę mieszano przez noc i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano stężony wodny roztwór siarczynu sodowego w celu częściowego odbarwienia mieszaniny reakcyjnej, którą następnie wylano do 1 dcm³ wody i zakwaszono 2 M kwasem solnym. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano, a ciekłą pozostałość o barwie żółtej oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (MPLC) na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę octan etylu-heksan o składzie stopniowo zmieniającym się od 1:10 objętościowo do 1:5 objętościowo. Uzyskano w ten sposób (l-naftylosulfonylo)nitrometan w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizowano z eteru uzyskując 1,85 g substancji stałej o temperaturze topnienia 99-101°C.

Substancję wyjściową uzyskano w sposób następujący.

Do intensywnie mieszanego roztworu 8,4 g (100 mmol) wodorowęglanu sodowego i 12 g (95 mmol) bezwodnego siarczynu sodowego w 50 ml wody w temperaturze 7O-8O°C dodano porcjami 11,5 g (50 mmol) chlorku naftaleno-l-sulfonylu. Utrzymywano temperaturę od 70-80°C stosując okresowe ogrzewanie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze od 70-80°C jeszcze przez godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym zakwaszono 2 M kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i rekrystalizowano z uwodnionego etanolu uzyskując 6,0 g stałego kwasu naftaleno-l-sulfinowego o temperaturze topnienia 86-87°C. Kwas ten przekształcono w jego sól sodową dodając go do roztworu 1 równoważnika metanolanu sodowego w metanolu i odparowując odparowany roztwór. Sól sodową stosowano bez dalszego oczyszczania i analizowania.

Przykład II. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I otrzymano (2,4,6trimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 92-93°C (po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan). Wyjściową sól sodową kwasu sulfinowego otrzymano w analogiczny sposób, jak substancję wyjściową w przykładzie I, stosując jako wyjściowy reagent chlorek 2,4,6-trimetylobenzeno-sulfonylu.

Przykład III. 12,0 g (100 mmol) nitrometanu wkroplono do mieszanego roztworu 20 g (178 mmol) tert-butanolanu potasowego w 200 ml suchego DMF, utrzymując temperaturę 0,5°C dzięki zastosowaniu zewnętrznego chłodzenia. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0-5°C. Dodano 29,0 g (100 mmol) 4-jodobenzenosulfmianu sodowego, a następnie 22,8 g (90 mmol) jodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym wylano do 3 dm³ wody. Dodano stężony wodny roztwór siarczynu sodowego

157 940

Jeszcze inną grupę nowych związków stanowią te związki o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę naftylową niepodstawioną lub zawierającą do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej podstawniki X¹, X² i X3 określone powyżej, oraz ich nietoksyczne sole.

X¹ oznacza korzystnie np. atom chlorowca lub grupę (l-6C)-alkilową, a zwłaszcza atom fluoru lub chloru oraz grupę metylową. X2 oznacza korzystnie np. atom wodoru lub grupę (l-6C)-alkilową, a zwłaszcza atom wodoru lub grupę metylową. X3 oznacza korzystnie np. atom wodoru lub chlorowca albo grupę (l-6C)-alkilową, a zwłaszcza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę metylową.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku opisane są w załączonych przykładach, przy czym szczególnie interesujące są związki opisane w przykładach I, II, VI, VII, IX i XV oraz ich nietoksyczne sole.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków polega na tym, że sulfinian metalu alkalicznego o wzorze 4, o strukturze QSC>2^-M⁺ w którym M+ oznacza kation metalu alklicznego takiego, jak sól lub potas, poddaje się reakcji z nitrometanem i jodem w obecności (1-6C)alkoholanu metalu alkalicznego, takiego, jak tert-butanolan potasowy lub metanolan sodowy.

Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego polarnego rozpuszczalnika, np. dimetyloformamidu, który jest rozpuszczalnikiem korzystnym, lub N-metylo-2-pirolidonu, w temperaturze w zakresie np. -30 do 20°C, korzystnie w około 0°C. Zazwyczaj stosuje się nadmiar nitrometanu.

Sulfiniany metali alkalicznych można otrzymać z odpowiednich kwasów sulfiniowych o wzorze QSOzH w reakcji z odpowiednim wodorotlenkiem lub (l-6C)-alkoholanem metalu alkalicznego takim, jak metanolan lub etanolan sodowy lub potasowy. Sam kwas sulfinowy otrzymać można z odpowiedniego chlorku sulfonylu o wzorze QSOzCl przez zwykłą redukcję z zastosowaniem siarczynu sodowego lub pyłu cynkowego z wodą. Chlorki sulfonylu można zasadniczo otrzymać przez sulfonowanie odpowiedniego związku o wzorze QH z wytworzeniem kwasu sulfonowego o wzorze QSOaH, który następnie przekształca się w chlorek sulfonylu, np. w reakcji z pięciochlorkiem fosforu.

Jest oczywiste, że związki o wzorze l zawierają grupę Q, przy której może występować szereg różnych reaktywnych podstawników. W związku z tym może okazać się niezbędne chronienie jednego lub więcej z takich reaktywnych podstawników w zwykły sposób za pomocą odpowiedniej grupy blokującej na pewnym etapie, a następnie usunięcie grupy blokującej w etapie końcowym. Tak np. podstawnik aminowy można chronić wykorzystując acylową (np. acetylową lub benzoilową) grupę blokującą; grupę ketonową można chronić jako grupę ketalową, np. jako ketal z l,2-etandiolem, a grupę karboksylową można chronić w formie jej estru (l-4C)-alkilowego (a zwłaszcza metylowego, etylowego lub tert-butylowego) albo benzylowego. Odpowiednie grupy blokujące oraz metody niezbędne do blokowania i odblokowywania reaktywnych podstawników są dokładnie opisane w zwykłych podręcznikach chemii organicznej. Wynalazek dotyczy wykorzystania sposobu wytwarzania nowego związku o wzorze l określonego powyżej i charakteryzuje się tym, że stosuje się substancję wyjściową o wzorze 4, w którym jeden lub więcej reaktywnych podstawników występujących jako podstawniki przy Q, takich jak grupy aminowe, ketonowe lub karboksylowe, zostało zablokowanych odpowiednimi grupami blokującymi, po czym odpowiednio usuwa się grupy blokujące w ostatnim etapie.

Oczywiste jest również, że wiele podstawników przy Q można otrzymać z innych podstawników w związkach o wzorze l otrzymanych sposobem według wynalazku, wykorzystując powszechnie znane standardowe wzajemne przekształcenia obejmują np.:

(1) hydrolizę grupy alkanoiloaminowej w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak (l-4C)-alkanol, w temperaturze w zakresie 35-8O°C;

(2) redukcyjne alkilowanie grupy aminowej do odpowiedniej grupy alkiloaminowej lub dialkiloaminowej w reakcji z odpowiednim kwasem alkanowym i borowodorkiem sodowym w temperaturze w zakresie 20-80°C;

(3) redukcję grupy formamidowej do grupy metyloaminowej z zastosowaniem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodór. dogodnie w formie kompleksu z siarczkiem metylu, w temperaturze zasadniczo w zakresie 0-25°C;

(4) utlenianie grupy alkilotio do grupy alkilosulfinylowej i/lub alkilosulfonylowej oraz grupy alkilosulfinylowej do alkilosulfonylowej z zastosowaniem odpowiedniego środka utleniającego takiego, jak mononadsiarczan potasowy przy przekształcaniu grupy alkilotio w grupę alkilosulfi8 157 940 nylową lub nadmanganian potasowy przy przekształcaniu grupy alkilotio lub alkilosulfinylowej w grupę alkilosulfonylową.

Wzajemne przekształcenia zilustrowano w załączonych przykładach. Przekształcenia te objęte są zakresem wynalazku.

Jeśli wymagana jest nietoksyczna sól, związek o wzorze 1 można następnie poddać reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera odpowiednią grupę zasadową taką, jak grupa alkiloaminowa lub dialkiloaminowa, otrzymać można nietoksyczną sól addycyjną z kwasem w reakcji z kwasem zawierającym nietoksyczny anion.

Jak to zaznaczono powyżej, związki o wzorze 1 inhibitują enzym reduktazę aldozową. W związku z tym związki te mają znaczenie w leczeniu tych chorób lub stanów, które spowodowane są występowaniem nadmiernych ilości produktów takich jak sorbit, powstały w organiźmie w procesach katalizowanych przez enzym reduktazę aldozową.

Zdolność inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej in vivo zademonstrować można w następującej standardowej próbie laboratoryjnej. I tak u szczerów wywołuje się cukrzycę (czego objawem jest występowanie silnej glukozurii) przez podawanie streptozotocyny. Zwierzętom podaje się następnie codziennie badany związek przez jeden, dwa lub pięć dni. Zwierzęta uśmierca się 2-6 godzin po podaniu końcowej dawki, po czym usuwa się soczewki oczne i/lub nerwy kulszowe. Po standardowej obróbce poziomy sorbitu w każdej z tkanek określa się metodą chromatografii gazowo-cieczowej, po przekształceniu w pochodne poli-trimetylosililowe. Inhibitowanie reduktazy aldozowej in vivo ocenia się następnie przez porównanie resztkowych poziomów sorbitu w tkankach szczurów z cukrzycą, którym podano lek, w tkankach szczurów z cukrzycą, którym nie podano leku oraz w tkankach zwykłych szczurów, którym nie podano leku.

Zdolność do inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej można również wykazać in vitro. I tak częściowo oczyszczoną reduktazę aldozową wydziela się w znany sposób z bydlęcych soczewek. Procentowe inhibitowanie zdolności tego enzymu in vitro do katalizowania redukcji aldoz do alkoholi wielohydroksylowych, w szczególności do redukcji glikozy do sorbitu, spowodowane przez badany związek, określa się następnie z wykorzystaniem standardowych metod spektrofotometr rycznych.

Jako przykład zdolności związków o wzorze I do inhibitowania reduktazy aldozowej można podać, że związek z przykładu I wykazuje w powyższej próbie in vitro wielkość IC50 równą 3,2 X 10'⁷ mola. Jakkolwiek aktywność poszczególnych związków o wzorze 1 w sposób oczywisty zmienia się w pewnym stopniu wraz z budową chemiczną, związki te wykazują znaczne inhibitowanie w wyżej wspomnianej próbie in vivo przy dawce (zazwyczaj p. o.) 100 mg/kg lub nawet mniej, bez wyraźnych objawów toksyczności, a ponadto wykazują wielkość IC50 w wyżej wspomnianej próbie in vitro równą 10~5 mola lub mniej.

Związki o wzorze 1 poddaje się przede wszystkim doustrojowo (zazwyczaj doustnie) zwierzętom ciepłokrwistym w celu uzyskania terapeutycznego lub profilaktycznego efektu, polegającego na inhibitowaniu enzymu reduktazy aldozowej, np. w dziennej dawce w zakresie 1-40 mg/kg. Wydaje się, że całkowita dzienna dawka dla człowieka będzie wynosić 15-800 mg, przy czym w razie potrzeby może być ona podawana w odrębnych porcjach.

Dokładna ilość podawanego związku będzie jednak oczywiście wahać się w pewnym stopniu w zależności np. od wieku i płci pacjenta oraz ostrości i stanu leczonej choroby.

Związek o wzorze 1 można również stosować miejscowo, np. nanosząc go powierzchniowo bezpośrednio na tkankę lub organ, w którym inhibitowanie enzymu jest wymagane, np. stosując miejscowo do oka. Dokładna ilość podawanego związku będzie oczywiście zależna od stosowania środka. I tak np. przy podawaniu roztworu stężenie podawanego związku będzie zazwyczaj wynosić do 0,01% wagowych. Podobnie, jeśli stosuje się maść, stężenie związku będzie zazwyczaj wynosić do 2% wagowych. Środki o działaniu miejscowym zawierające związki o wzorze 1 można wprowadzać do oka pacjenta, np. człowieka lub psa wymagającego leczenia lub w celu zapobieżenia cukrzycowej zaćmie lub zmianom dna oka, w zwykły sposób, stosując np. krople lub płukanki do oczu.

Środki mogą również zawierać jeden lub więcej innych składników, odnośnie których wiadomo, że wykazują użyteczne działanie w leczeniu cukrzycy lub galaktosemii, np. środki przeciwcukrzycowe takie jak tolbutamid, chlorpropamid lub glybenclamid.

157 940 w celu częściowego odbarwienia mieszaniny reakcyjnej, którą następnie zakwaszono 2 M kwasem solnym. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i rekrystalizowano 4 razy z etanolu otrzymując 0,8 g (4-jodosulfonylo)nitrometanu w postaci krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 177-179°C. Analiza: stwierdzono C 25,56; H 1,83; N 4,18%. Dla C7H6INO4S wyliczono: C 25,70; H 1,85; N 4,30%.

Wyjściową sól sulfinianową otrzymano w sposób następujący: 30,2 g (100 milimoli) chlorku 4-jodobenzenosulfonylu dodano porcjami do intensywnie mieszanego roztworu 16,8 g (200 mmol) wodorowęglanu sodowego i 24 g (190 mmol) bezwodnego siarczynu sodowego w 100 ml wody w temperaturze 70-80°C. Temperaturę 70-80°C utrzymywano stosując okresowe ogrzewanie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 70-80°C jeszcze przez godzinę. Mieszaninę przesączono następnie, a przesącz pozostawiono do ostygnięcia do temperatury około 40°C. Uzyskaną substancję stałą wykrystalizowaną z roztworu odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin nad wodorotlenkiem sodowym i chlorkiem wapniowym uzyskując 4-jodobenzenosulfinian sodowy o temperaturze topnienia ponad 350°C, który stosowano bez dalszego oczyszczania lub analizowania.

Przykład IV-XII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie III w odniesieniu do (4-jodofenyIosulfonylu)nitrometanu otrzymano następujące związki o wzorze 1 z wydajnościami 1—30%, o zadawalających wynikach analizy elementarnej i widmach NMR:

Przykład	Q	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik (i) w rekrystalizacji
IV	3,5-di(trifluorometylo)fenyl	76- 78	heksan
V	4-trifluorometoksyfenyl	110-112	toluen/heksan
VI	3-chlorofenyl	67- 69	toluen/heksan
VII	3,4-dichlorofenyl	92- 94	metanol
VIII	3-metylofenyl	67- 69	etanol
IX^x	2-metylofenyl	47- 49	toluen/heksan
X	4-heksylofenyl	95- 97	etanol
XI	4-butoksyfenyl	84 86	metanol
ΧΙΓ	4-benzyloksyfenyl	115-117	octan etylu

[* Związek ten otrzymano z zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcję dichlorometanem.

Ekstrakty wysuszono następnie nad Na2SO<, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę heksan/octan etylu 7:3 objętościowo.]

Niezbędne sodowe sole sulfinianowe o wzorze 4 otrzymywano w zasadzie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III w odniesieniu do 4--odobenzenosulfinianu sodowego, uzyskując je w postaci substancji stałych o wysokiej temperaturze topnienia, które stosowano następnie bez pełnej analizy. Jednakże w przypadku wyjściowych materiałów sulfinianowych stosowanych w przykładach VIII i IX siarczynową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem solnym i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty suszono nad NazSOą, a rozpuszczalnik odparowano. Uzyskany kwas sulfinowy przekształcono następnie w jego sól sodową przez działanie równomolową ilością roztworu metanolanu sodowego, po czym rozpuszczalnik (metanol) odparowano.

Niezbędne wyjściowe chlorki sulfonylowe były albo dostępne w handlu, albo otrzymywano je standardowymi metodami powszechnie znanymi, np. przez chlorosulfonowanie odpowiedniego związku o wzorze Q-H, z wykorzystaniem procedury opartej na metodzie opisanej w Organie Syntheses, Collected Volume 1 na str. 85, albo przez reakcję odpowiedniej soli diazoniowej z dwutlenkiem siarki, z wykorzystaniem procedury opartej na metodzie opisanej w Organie Syntheses, Vol. 60 na str. 121. Chlorki sulfonylu stosowane w przykładach XI i XII otrzymano z wykorzystaniem procedury opisanej w Helvetica Chimica Acta, 1956, 39, 1579-1586.

Przykład XIII. 5,56g (25 mmol) 4-fluoro-3,5-dimetylobenzenosulfonylochlorku dodano porcjami do roztworu 6,0 g (47,6 mmoli) bezwodnego siarczynu sodowego i 4,2 g (50 mmoli) wodorowęglanu sodowego w 25 ml wody w 70°C z intensywnym mieszaniem. Po zakończeniu

157 940 mieszania mieszaninę ogrzewano i mieszano w 70°C jeszcze przez 2 godziny, po czym pozostawiono ją do ostygnięcia. Osad wykrystalizowany z roztworu odsączono, przemyto mieszaniną ilościową wody i zakwaszono do pH 1 2M kwasem solnym. Uzyskany osad wyekstrahowano 3 razy porcjami po 75 ml octanu etylu, po czym ekstrakty połączono i wysuszono nad MgSOi. Rozpuszczalnik odparowano, a stałą pozostałość ucierano z eterem, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,7 g kwasu 4-fluoro-3,5-dimetylobenzenosulfinowego. Kwas ten przekształcono bezpośrednio w jego sól sodową dodając ją do roztworu I równoważnika metanolanu sodowego w metanolu, po czym roztwór odparowano.

2,7 ml (50 mmoli) nitrometanu wkroplono w 0°C do roztworu 2,5 g (22,3 mmole) tertbutanolanu potasowego w 100 ml DMF z mieszaniem. Po zakończeniu wkraplania mieszanie kontynuowano jeszcze przez 30 minut w 0°C. Dodano w jednej porcji uprzednio przygotowaną próbkę soli sodowej kwasu 4-fluoro-3,5-dimetylobenzenosulfinowego, a natychmiast potem 2,88 g (11,3 milimoli) jodu. Łaźnię chłodzącą usunięto, a mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Dodano stężony roztwór wodny siarczynu sodowego w celu częściowego odbarwienia mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę wylano następnie do 500ml wody, po czym zakwaszono do pH 1 2M kwasem solnym. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w 100 ml octanu etylu. Roztwór przemyto wodą, a następnie solanką, po czym wysuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik. Uzyskaną substancję stałą o blado żółtej barwie oczyszczono metodą MPLC stosując do eluowania mieszaninę octan etylu/heksan w stosunku zwiększającym się stopniowo od 1:10 objętościowo do 1:5 objętościowo. Uzyskano 0,6 g (4-fIuoro-3,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 131-132°C (po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan). Analiza: stwierdzono C 43,7; H 4,1; N 5,6%. Dla C9H10FNO4S wyliczono C 43,7; H 4,1; N 5,7%.

Przy kład XIV-XVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXI, ale wychodząc z odpowiedniego sulfinianiu sodowego o wzorze 4 (M = atom sodu), otrzymano następujące związki o wzorze 1 z wydajnościami 4-12%.

Przykład	Q	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik(i) w rekrystalizacji
XIV	4-metoksyfenyl	84- 85	octan etylu/heksan
XV	3-acetamido-4-metoksy-fenyl	181-182	octan etylu/heksan
XVI	4-acetamido-2,5-dimetylofenyl	185-186 .	octan etylu/heksan
XVII	2,5-dimetylofenyl	55- 56	X

* Oczyszczano metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan/heksan 1:1 objętościowo.

Sulfiniany o wzorze 4 otrzymać można sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XIII z odpowiedniego chlorku sulfonylu, który można otrzymać np. przez chlorosulfonowanie odpowiedniego związku o wzorze Q-H.

Przykład XVIII. 10,0 g (38,8 mmoli) (4-acetamidofenylosuIfonyIo)nitrometanu (otrzymanego sposobem opisanym w J. Het. Chem. 1977, 14, 1415) dodano w jednej porcji do wrzącej mieszaniny 20 ml stężonego kwasu solnego, 100 ml wody i 40 ml etanolu. Mieszaninę mieszano we wrzeniu aż do uzyskania klarownego roztworu (przez około 20 minut), a następnie jeszcze przez 5 minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano do nadmiaru schłodzonego w lodzie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSOj, po czym rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano w ten sposób 5,2 g (62% wydajności) (4-acetamidofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia 132-133°C. Analiza: stwierdzono C 39,2; H 3,8; N 12,9%. Dla CyHeNaCUS wyliczono C 38,9; H 3,7; N 12,95%.

Przykład XIX. l,70g (7,0 mmoli) (4-formamidofenylosulfonylo)nitrometanu zawieszono w 5,0 ml suchego tetrahydrofuranu w 0°C w atmosferze argonu. 1,75 ml (17,5 mmola) kompleksu borowodorku z siarczkiem metylu wkroplono w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odstawiono

157 940 do ogrzania się do temperatury otoczenia, po czym ostrożnie zakwaszono 2-M kwasem solnym i wyekstrahowano 3 razy eterem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSCU, po czym rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano substancję stałą o barwie żółtej, którą oczyszczano metodą MPLC z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan 1: 1 objętościowo. Uzyskano 0,43 g (27% wydajności) [4-(N-metyloaminofenylosulfonylo)]nitrometanu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 123-124°C, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan 1:4 objętościowo. Analiza - stwierdzono: C 41,8; H 4,2; N 11,8%; dla C8H10N2O4S wyliczono C 41,7; H 4,35; N 12,1%.

Przykład XX. 0,76g (20 mmoli) borowodorku sodowego dodano porcjami do roztworu 1,08 g (5mmoli) (4-aminofenyIosulfonylo)nitrometanu w 20 ml kwasu octowego. Po zaniku intensywnego pienienia mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 16 godzin. Rozpuszczelnik odparowano, a krystaliczną pozostałość oczyszczano metodą MPLC z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan 3:10 objętościowo, uzyskując olej. Olej ucierano z heksanem, a uzyskaną w ten sposób substancję stałą odsączono. Otrzymano w ten sposób 0,37 g [4-(N,N-dietyIoaminofenylosulfonylo)jnitrometanu o temperaturze topnienie 102-103°C. Analiza - stwierdzono: C 48,7; H 5,9; N 10,2; dla C11H16N2O4S wyliczono C 48,5; H 5,9; N 10,3%.

Przykład XXI. Wychodząc z kwasu 4-metylotiobenzenosulfinowego (otrzymanego tak, jak to opisano w J. C. S. 1948, 604-605), sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XIII otrzymano (4-metylotiofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 98-100°C, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan; analiza - stwierdzono: C 39,3; H 3,6; N 5,5%; dla C8H9NO4S2 wyliczono C 38,9; H 3,6; N 5,7%. wydajność - 7%.

Przykład ΧΧΙΙ-ΧΧΙΥ. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie III otrzymano z wydajnościami 1-27% następujące związki o wzorze 1, o zadawalającej analizie elementarnej i widmach NMR:

Przykład	Q	Temperatura topnienia (°C)	Rozpuszczalnik(i) w rekrystalizacji
XXII	4-propylofenyl	92-94	etanol
ΧΧΙΙΓ	3-chloro-4-fluoro(enyl	57-60	toluen/heksan
XXIV	4-alliloksyfenyl	88-90	etanol

^x Związek ten otrzymano z zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie IX.

Niezbędne sole sodowe kwasów sulfinowych o wzorze 4 otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie III.

Niezbędne wyjściowe chlorku sulfonylu były albo dostępne w handlu, albo otrzymano je powszechnie znanymi, standardowymi metodami, opisanymi w przykładach IV-XII. Chlorek sulfonylu stosowany w przykładzie XXIV otrzymano sposobem opisanym w Helvetica Chimica Acta 1956, 39, 1579-1586.

Przykład XXV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, z tą różnicą, że zamiast tert-butanolanu potasu użyto równomolową ilość metanolanu sodu, otrzymano (4-acetamido-2,6dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 179-180°C (oczyszczone przez rozcieranie z metanolem). Mikroanaliza: stwierdzono C 46,2; H 5,0; N 9,7%. Dla C11H14N2O5S wyliczono: C 46,15; H 4,9; N 9,8%. Wydajność 21%.

Wyjściową sól sodową kwasu sulfinowego wytwarza się sposobem analogicznym do sposobu wytwarzania substancji wyjściowej w przykładzie I, ale stosując chlorek 4-acetamido-2,6dimetylofenylosulfonylu (który otrzymuje się przez acetylowanie 3,5-dimetyloaniliny, a następnie chlorosulfonowanie, konwencjonalnym sposobem).

Przykład XXVI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVIII otrzymano (4-amino-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 132-133°C (po rekrystalizacji z etanolu). Mikroanaliza: stwierdzono: C 44,5; H 4,9; N 11,6%. Dla C9H12N2O4S wyliczono: C 44,3; H 4,9; N 11,5%. Wydajność 73%. Związek wyjściowy (4-acetamido-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan.

Przykład XXVII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XVIII otrzymano (4-amino-2,5-dimetylofenvlosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze

157 940 topnienia 116°C(po rekrystalizacji z etanolu). Mikroanaliza: stwierdzono: C44,l; H 4,9; N 11,3%. Dla C9H12N2O4S wyliczono: C 44,3; H 4,9; N 11,5%. Wydajność 70%. Związek wyjściowy (4-acetamido2,5-dimetylofenylosuIfonylo)nitrometan.

Przykłady XXVIII-XXXIII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIII, ale wychodząc z odpowiedniego sulfinianu sodu o wzorze 4 (M = sód) otrzymano następujące związki o wzorze 1 z wydajnością 20% lub mniejszą:

Przykład Q	Temperatura topnienia (°C)	Rekrystalizacja rozpuszczalnik(i)
Χ.ΧνίΙΓ 4-bromo-2,6-dimetylofenyl	105-106	octan etylu/heksan
XXIX 2,3-dimetylofenyl	68- 70	octan etylu/heksan
XXX 4-bromo-2-metylofcnyl	94- 95	octan etylu/heksan
XXXI 4-fluoro-2-metylofenyl	51- 52	eter/heksan
XXXII 2,4-dichloro-5-metyIofenyl	121-123	octan etylu/heksan
XXXIII 2-etylofenyl	40- 41	X

^x (oczyszczano na drodze MPLC stosując dichlorometan/heksan) (3:1 objętość/objętość).

Związek wyjściowy dla przykładu XXVIII, 4-bromo-2,6-dimetylobenzenosulfinian sodu, otrzymano następującym sposobem.

Roztwór 20 g (100 mmoli) 4-bromo-2,6-dimetyloaniliny w 90 ml stężonego kwasu siarkowego dodano do 270 ml zimnej wody podczas mieszania. Po zakończeniu dodawania mieszaninę oziębiono do -5°C i dodano 7,9 g (113 mmoli) azotynu sodu w 50 ml wody. Po 30 minutach przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono dwutlenek siarki utrzymując temperaturę łaźni na poziomie -5°C, aż do uzyskania wzrostu ciężaru do 35 g. Następnie porcjami dodano 70 g pyłu brązowego do uzyskanego bladobrązowego roztworu.

Gdy ustało intensywne burzenie się dodano 1000 ml eteru, mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie odsączono nierozpuszczalną substancję i oddzielono fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano eterem (200 X 3) i połączone fazy organiczne suszono nad MgSOą. Odparowano rozpuszczalnik i uzyskano 15 g kwasu 4-bromo-2,6-dimetylobenzenosulfinowego.

Kwas przeprowadzono w sól sodową sposobem opisanym w przykładzie I i zastosowano bez oczyszczania i przeprowadzania analizy.

Niezbędne sulfiniany sodu, stosowane w przykładach ΧΧΙΧ-ΧΧΧΙΙΙ, wytworzono sposobem analogicznym do opisanego sposobu wytwarzania 4-bromo-2,6-dimetylobenzenosulfmianu sodu, wychodząc z odpowiednio podstawionych anilin.

Przykład XXXIV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIII uzyskano (4tert-butylo-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej z 16% wydajnością, temperatura topnienia 90-92°C (po rekrystalizacji z heksanu). Mikroanaliza: stwierdzono: C 54,9; H 6,8; N 5,0%. Dla C13H19NO4S wyliczono: C 54,7; H 6,7; N 4,9%. Związek wyjściowy chlorek 4-tert-butylo-2,6-dimetylobenzenosulfonylu, wytworzono przez chlorosulfonowanie 5-tert-butylo1,3-dimetylobenzenu konwencjonalnym sposobem.

QSO2CH2NO2 XQSO2CH2NO2

Wzór 1 Wzór 2

QSO2 M

Wzór 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patento we

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie zawierającą 1,2 lub 3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-6C)aIkanoiloaminową, (l-^6^C?)aIkc^lową, (3-6C)alkenyloksylową, fluoro(l-4C)alkilową, (l-6C)alkoksylową i benzyloksylową, ale z wyłączeniem związków, w których Q oznacza niepodstawioną grupę fenylową oraz grupę fenylową zawierającą podstawnik 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-metylo lub 4-acetamido oraz ich soli z metalami alkalicznymi, znamienny tym, że sulfinian metalu alkalicznego o wzorze 4, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego, poddaje się reakcji z nitrometanem i jedem w obecności (1-6C)alkoholanu metalu alkalicznego i w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym ewentualnie grupę alkanoiloaminową przy Q poddaje się hydrolizie w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (l-4C^alkanol lub grupę aminową przy Q poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu za pomocą kwasu alkanowego i środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, lub grupę formamidową przy Q poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodór, po czym w przypadku wytwarzania nietoksycznych soli związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera zasadową grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem zawierającym nietoksyczny anion.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym Q oznacza grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 4, wybrany z grupy obejmującej atom jodu, grupę aminową, metyloaminową, dietyloaminową, etylową, propylową, izopropylową, tert-butylową, heksylową, metoksylową, etoksylową, butoksylową, alliloksylową, benzyloksylową, formamidową i butyroamidową; grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 3 wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę metylową; grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 2 wybrany z grupy obejmującej grupę metylową i etylową; grupę fenylową zawierającą dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluoru; atom chloru, atom bromu i grupę metylową; grupę fenylową zawierającą trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę metylową, acetamidową i aminową.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową, w której podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (l-4C)-alkilową, aminową i acetamidową, przy czym Q jest inne niż grupa 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo- lub 4-metylo- lub 4-acetamido fenylowa.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie zawierającą 1-3 podstawników, przy czym co najmniej jednym z nich jest grupa fluoro(l-4C)alkoksylowa, a pozostałe podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-6C)alkanoiloaminową, (l-6C')alkilową, (3-6C)alkenyloksylową, fluoro(l-4C)alkilową, (l-6C)alkoksylową i benzyloksylową, oraz ich nietoksycznych soli, znamienny tym, że sulfinian metalu alkalicznego o wzorze 4, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego poddaje się reakcji z nitrometanem i jodem w obecności (l-6C)-aIkoholanu metalu alkalicznego i w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym ewentualnie grupę alkanoiloaminową przy Q poddaje się hydrolizie w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (l-4C)alkanoI lub grupę aminową przy Q poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu za pomocą kwasu alkanowego i środka redukującego, takiego jak bowodorek sodu, lub grupę formamidową przy Q poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodór, po czym w przypadku wytwarzania nietoksycznych soli związek o wzorze 1 poddaje się

157 940 reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera zasadową grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem zawierającym nietoksyczny anion.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie zawierającą 1-3 podstawników, przy czym co najmniej jednym z nich jest grupa (l-6C)alkilo-S(0)n-, gdzie n jest równe 0, 1 lub 2, a inne podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-6C)-alkanoiloammową, (l-6C)alkilową, (3-6C)alkenyloksylową, fluoro(l-4tC)alkiIową, (l-6C)alkoksylową i benzyloksylową, oraz ich nietoksycznych soli, znamienny tym, że sulfinian metalu alkalicznego o wzorze 4, w którym M oznacza kation metalu alkalicznego poddaje się reakcji z nitrometanem i jodem w obecności (l-6C)-alkoholanu metalu alkalicznego i w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym ewentualnie grupę alkanoiloaminową przy Q poddaje się hydrolizie w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (l-4C)alkanol lub grupę aminową przy Q poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu za pomocą kwasu alkanowego i środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub grupę formamidową przy Q poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukcyjnym, takim jak borowodór lub grupę metylotio, lub alternatywnie grupę sulfinylową, poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem utleniającym, po czym w przypadku wytwarzania nietoksycznych soli związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera zasadową grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem zawierającym nietoksyczny anion.