HU201004B - Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent - Google Patents

Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent Download PDF

Info

Publication number
HU201004B
HU201004B HU883895A HU389588A HU201004B HU 201004 B HU201004 B HU 201004B HU 883895 A HU883895 A HU 883895A HU 389588 A HU389588 A HU 389588A HU 201004 B HU201004 B HU 201004B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
nitromethane
acid
Prior art date
Application number
HU883895A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47243A (en
Inventor
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Moriss
John Preston
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888808117A external-priority patent/GB8808117D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HUT47243A publication Critical patent/HUT47243A/hu
Publication of HU201004B publication Critical patent/HU201004B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ún nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, ennek megfelelően a gyógyászatban például a cukorbetegség vagy a galaktozémia egyes kísérő tüneteinek kezelésére használhatók fel.
Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) az aldóz-reduktáz enzim az aldózokat, így a glükózt és a galaktózt katalitikus úton a megfelelüő alditokká, így szorbittá és galaktittá alakítja. Az alditok csak kismértékben hatolnak át a sejthártyán, és a szervezetben képződött alditok csak további lebontási folyamatok útján távolíthatók el. Ennek megfelelően az alditok felhalmozódnak azokban a sejtekben, amelyekben képződtek, így növelik a sejt belső ozmózisnyomását, ami esetenként az adott sejt működését jelentősen károsítja, vagy meg is szüntetheti. A túl nagy mértékű aldit-szint következtében az alditokból képződött metabolitok szintje is a normális érték fölé emelkedhet, ami szintén egyes sejtfunkciók károsításához vagy megszüntetéséhez vezethet. Az aldóz-reduktáz enzim viszonylag kevéssé reaktív, és rendszerint csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti Ű hatását. Ilyen nagy aldózkoncentráció lép fel a szervezetben cukorbetegség és galaktozémia esetén (ekkor a glükóz, illetve a galaktóz szintje emelkedik a normális érték fölé). Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok a cukorbetegség vagy galaktozémia olyan kísérő tüneteinek visszaszorítására vagy megszüntetésére alkalmasak, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit szövetekben (így a szem, az idegek és a vese szöveteiben) való felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetek például a következők: foltos ödéma, szürkehályog, recehártya-bántalmak, ideggyengeség, és az idegi ingerületvezetés romlása.
Noha eddig már számos aldóz-reduktáz inhibitort ismertettek és alkalmaztak a klinikai gyakorlatban, változatlanul szükség van újabb aldóz-reduktáz inhibitorokra.
A szakirodalomban eddig már több, az (I) általános képletnek megfelelő nitrometán-származékot ismertettek. A Q helyén fenil- vagy 4-metil-fenil-csoportot tartalmazó származékokat a 4.053.633. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; ezek a vegyületek az antimikróbás hatású dibróm-nitrometán-származékok szintézisének közbenső termékei. A Q helyén fenil, illetve 4-fluor-, 4-klór-, 4-metil- és 4-acetamido-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a felhasználási kör megjelölése nélkül ismerteti a J. Heterocyclic Chem. 14, 1415-1416 (1977) közlemény. A Q helyén 4-vínil-fenil-, 2-karboxi-fenil-, illetve 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületeket szintézisek intermedierjeiként ismerteti a J. Polymer Science, Polymer, Chem. Ed. 22(7), 1963 (1985), a Chem. Abstr. 22, 6341g és a J. Pract. Chem. 101,136-157 (1920) közlemény. Egyik közlemény sem utal arra, hogy az ott ismertetett vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznének.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új nitrometán-származékok és bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik — a képletben Q jelentése (i) egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot,
1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot, monovagy di(l—5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)-S(O)n- általános képletű csoportot (amelyben n értéke 0,1 vagy 2), halogénfenil-csoportot, fenoxiesoportot, benzil-oxi-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy (ii) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy
1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy (iii) egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy (iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-fluor-, 4klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és
2- karboxi-fenil-csoporttól eltérő — jelentősen gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését.
A leírásban és az igénypontsorozatban az „alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk. Az egyes konkrét alkilcsoportok nevének feltüntetésekor a láncelágazást külön jelöljük; így például a „propil megjelölés csak az n-propil-csoportot jelenti, és a megfelelő elágazó láncú csoportot „izopropil-ként tüntetjük fel.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy izomer-elegyek (köztükracemátok) formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkező öszszes lehetséges izomerjének vagy izomer-elegyének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítására kiterjed. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és az egyes izomerek aldóz-reduktáz inhibitor hatását szokásos, a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel vizsgálhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületket a rokonszer-2HU 201004 Β kezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel (például a Rec. Trav. Chim. Pays Bas 93, 11-14 /1974/ közleményben leírtak szerint) állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának módszereit az alábbiakban ismertetjük.
a) (II) általános képletú alkálifém-szulfinátokat — a képletben Q jelentése a fenti és M + alkálifémkationt, így nátrium- vagy káliumiont jelent — alkálifém-(l-ó szénatomos alkoxid), így kálium-tercbutoxid vagy nátrium-metoxid jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk.
A reakciót előnyösen poláris oldószer, például dimetil-formamid vagy N-metil-23-pirrolidon (előnyösen dimetil-formamid) jelenlétében, rendszerint -30 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C-on hajtjuk végre. A nitrometánt rendszerint fölöslegben használjuk fel a reakcióban.
A (II) általános képletű alkálifém-szulfinátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a Q-SO2H általános képletű szulfínsavakat — a képletben Q jelentése a fenti—alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-(Ιό szénatomos)-alkoxidokkal, így nátrium- vagy kálium-metoxiddal vagy -etoxiddal reagáltatjuk. A kiindulási szulfonsavakat a megfelelő, Q-SQ2CI általános képletű szulfonil-kloridokból— a képletben Q jelentése a fenti — állítjuk eló hagyományos redukálószerek, például nátrium-szulfit vagy víz jelenlétében cinkpor felhasználásával. A szulfonilkloridokat például úgy állíthatjuk eló, hogy a megfelelő Q-H általános képletű vegyületeket szulfonáljuk, majd az így kapott Q-SO3H általános képletű vegyületeket — a képletekben Q jelentése a fenti — ismert módon, például foszfor-pentakloriddal reagáltatva klórozzuk.
b) az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletú tio-éterck vagy (IV) általános képletű szulfinil-vegyületek — a képletekben Q jelentése a fenti — oxidálásával is előállíthatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek oxidálásához a tiocsoportok szulfonilcsoportokká alakítására alkalmas olyan ismert reagenseket használunk, amelyek az adott körülmények között nem károsítják a Q csoporthoz esetlegesen kapcsolódó, oxidációra érzékeny szubsztituenseket. Oxidálószerekként például hidrogén-peroxidot, szerves persavakat (így perbenzoesavat), ólom-tetraacetátot, alkálifém-perjodátokat (így nátrium-metapeijodátot), alkálifém-perszulfátokat (így kálium-monoperszulfátot), alkálifém-permanganátokat (így káliumpermanganátot), vagy megfelelő katalizátor, így platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. Az oxidációt előnyösen oldószer vagy hígítószer, például ecetsav vagy propionsav jelenlétében, rendszerint 0-80 eC-on végezzük.
Egyes esetekben a reakció során elkülöníthető közbenső termékként alakulnak ki a (IV) általános képletű vegyületek. Oltalmi igényünk arra az eljárásváltozatra is kiteljed, amikor az (I) általános képletű szulfonokat a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő. Oxidálószerként például alkálifém-permanganátokat (így kálium-permanganátot) használhatunk; a reakciót rendszerint oldószer, így ecetsav jelenlétében, 204 ’C-on végezzük.
A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű tioétereket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (V) általános képletű tiofnolokat — a képletben Q jelentése a fenti — első lépésben (VI) általános képletű tioecctsavakká — a képletben Q jelentése a fenti — vagy azok alkilésztereivé alakítjuk. A (VI) általános képletű tioecetsavak alkilészterei például a megfelelő metil- vagy etilészterek lehetnek. Reagensként klór- vagy bróm-ecetsavat vagy azok 1-4 szénatomos alkilésztereit használjuk bázis jelenlétében. Ezután a kapott tioecetsavat vagy tioecetsav-észtert (1-5 szénatomos alkil)-nitráttal és alkálifém-(l-6 szénatomos)-alkánnal, például propil-nitráttal és butil-lítiummal reagáltatjuk; így (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsavakat—a képletben Q jelentése a fenti — kapunk alkálifémsó vagy 1-4 szénatomos alkil-észter formájában. A (VII) általános képletú savak instabil vegyületek és könnyen dekarboxilezódnek; így a savak alkálifémsóinak megsavanyításakor a (III) általános képletű tioészterek képződnek. A (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsavésztereket például vizes bázissal kezelve elhidrolizálhatjuk, majd az így képződött karbonsav-sókat savval kezelve (III) általános képletű tioéterekké alakíthatjuk. A (VII) általános képletű 2-nitroecetsavak észtereit úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő nitroecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észtert bázis, például kálium-fluorid jelenlétében (Vili) általános képletű szulfenil-kloridokkal—a képletben Q jelentése a fenti — reagáltatjuk.
c) A Q helyén 2-4 szénatomos alkanoil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban Q helyén acetálképzéssel védett 2-4 szénatomos alkanoil-fenil-csoportot tartalmazó vegyűlet acetál-védócsoportját savval lehasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekból a Q csoporthoz kapcsolódó szubsztituensek lecserélésével vagy átalakításával más (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk eló. Ezeket az utólagos átalakításokat ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti utólagos átalakításokat az alábbiakban ismertetjük.
(1) Az aminocsoportokat acilezőszerrel, például alkánkarbonsav-kloriddal, vegyes alkánkarbonsavanhidriddel vagy klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken, bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük.
(2) Az alkanoil-amino-csoportokat hidrolizáljuk. A hidrolízist erős savval vagy bázissal, oldószer, például 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében, 3580 ’C-on végezzük.
(3) A karboxilcsoportokat (vagy a megfelelő karbonil-kloridokat vagy -bromidokat) kondenzálószer jelenlétében alkanolokkal, benzil-alkohollal vagy aminokkal kondenzáljuk. Kondenzálószerként szabad karboxilcsoport esetén karbodiimidet, míg karbonil-klorid vagy -bromid esetén bázist, például trietil-amint használhatunk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezhetjük.
(4) A klór- vagy bróm- vagy jód-szubsztituenst
-3HU 201004 Β lítiumozó reagensseζ például butil-lítiummal, majd szén-dioriddal reagáltatjuk. A reakciót -70 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
(5) A formamido-csoportot megfelelő redukálószerrel, például boránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel reagáltatva hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk. A reakciót rendszerint 10-40 ’C-on végezzük.
(7) A karbamoilcsoportból vízelvonó reagensek (így foszforil-klorid) felhasználásával cianocsoportot alakítunk ki. A reakciót rendszerint 60-110 ’Con végezzük.
(8) Az alkil-tio-csoportot alkil-szulfinil- és/vagy alkil-szulfonil-csoporttá, az alkil-szulfinil-csoportot alkil-szulfonil-csoporttá oxidáljuk. Oxidálószerként alkil-szulfinil-csoportok kialakítására például kálium-monoperszulfátot, alkil-szulfonil-csoportok kialakítására pedig például kálium-permanganátot használhatunk. A reakciót a (b) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonló körülmények között végezzük.
(9) A hidroxil-alkÍl-csoportokat a megfelelő ketocsoportokká oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-klór-kromátot használhatunk; a reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezhetjük.
(10) Az aminocsoportot reduktív alkilezéssel a megfelelő alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttá alakítjuk. Reagensként a megfelelő alkánkarbonsavat használjuk redukálószer, így nátrium-bórhidrid jelenlétében. A reakciót 20-80 ’C-on végezzük.
Ezeket az utólagos átalakításokat a példákban részletesen ismertetjük.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket nem toxikus kationt tartalmazó bázisokkal reagáltatva nem toxikus sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus sói például alkálifémekkel (így nátriummal vagy káliummal), alkáliföldfémekkel (így kalciummal vagy magnéziummal) képezett sók, ammóniumsők, alumíniumsók, vagy fiziológiailag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel és morfolinnal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különféle ismert gyógyszerformák lehetnek. Ezek a készítmények orálisan adagolható kompozíciók (például tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg felhasználható kompozíciók (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), parenterálisan adagolható kompozíciók (például intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris adagolásra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok) vagy rektálisan adagolható kompozíciók (például kúpok) lehetnek.
-A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felhasználásával állíthat4 juk elő. Az orálisan adagolható kompozíciók például egy vagy több színezéket, édesítőszert, ízesítóanyagot és/vagy konzerválószert tartalmazhatnak.
A tabletták előállításához például a következő gyógyszerészeti adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel: közömbös hígítóanyagok, így laktóz, kalcium-karbonát vagy kalcium-foszfát, granulálószerek és szétesést elősegítő anyagok, így kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, így zselatin vagy keményítő, síkosítóanyagok, így magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum, konzerválószerek, így etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát, és antioxidánsok, így aszkorbinsav. Kívánt esetben a tablettákra a szétesés módosítása és a hatóanyagnak a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódásának szabályozása érdekében vagy a stabilitás és/vagy a küllem javítása céljából bevonatot vihetünk fel. A bevonatokat ismert módon, szokásos bevonószerek vagy bevonó kompozíciók felhasználásával alakítjuk lu.
Az orálisan adagolható készítmények kemény zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot közömbös szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve, kapszulákba töltve tartalmazzák. A lágy zselatin kapszulás, orálisan adagolható készítmények a hatóanyagot vízzel vagy olajjal, például földimogyoróolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporítva, egy vagy több szuszpendálószerrel (így nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, metilcellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, nátrium-algináttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, tragakante-gumival vagy akáciagumival) és/vagy diszpergá16-, vagy nedvesítőszerrel összekeverve tartalmazzák. A diszpergáló- vagy nedvesítőszerek például a következők lehetnek: lecitin, alkilén-oxidok zsírsavakkal képezett kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-sztearát), etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képezett kondenzátumai (így heptadeka-etilén-oxi-cetanol), etilén-oxid hexitek zsírsavakkal képezett részleges észtereivel alkotott kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-szorbÍt-monooleát) vagy hexit-anhidridek zsírsavakkal képezett részleges észtereinek etilén-oxiddal alkotott kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, így etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, antioxidánst, így aszkorbinsavat, színezőanyagot, ízesítőanyagot és/vagy édesítőszert (például szacharózt, szacharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók is lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több, a fentiekben említett diszpergálószer, nedvesítőszer, illetve szuszpendálószer felhasználásával. A steril injektálható készítmények nem toxikus, parenterálisan adagolható hígítószerrel vagy oldószerrel, például 1,3-bután-diollal készített oldatok vagy szuszpenziók is lehetnek.
A kúpok előállítása során a hatóanyagot olyan irritáló hatástól mentes hordozóanyaggal keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, a végbélben uralkodó hőmérsékleten azonban folyékony,
-4HU 201004 Β így a végbélben megömlik, és a készítményből szabaddá válik a hatóanyag. Hordozóanyagként például kakaóvajat vagy poli(etilén-glikol)-okat használhatunk.
Az orálisan adagolható olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot növényi olajban (például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban) vagy ásványi olajban (például folyékony paraffinban) szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a szuszpenziókhoz az élvezhetőség fokozása érdekében édesítőszereket és ízesítőanyagokat is adhatunk. A kompozíciókhoz tartósítás céljából antioxidánsokat, például aszkorbinsavat keverhetünk.
A vízzel összekeverve szuszpenziót képező diszpergálható porkészítmények és granulátumok a hatóanyagot rendszerint diszpergáló- vagy nedvesítószerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószenei együtt tartalmazzák. Diszpergálóvagy nedvesítőszerekként és szuszpendálószerekként például a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A készítményekhez egyéb adalékanyagokat, például édesítő- és ízesítő- és színezőanyagokat is adhatunk.
A gyógyászati készítmények olaj-a-vízben típusú emulziók is lehetnek, amelyek olajos fázisát például növényi olaj (így olívaolaj vagy földimogyoróolaj) vagy ásványi olaj ((gy folyékony paraffin) vagy ezek keveréke alkothatja. A készítmények előállításához például a következő emulgeálószereket alkalmazhatjuk: természetes eredetű gumik, így akáciagumi vagy tragakanta-gumi, természetben előforduló foszfatidok,ígyszója-foszfatid, lecitinek, zsírsavakból és hexit-anhidridekből képezett teljes vagy részleges észterek (így szorbitán-monooleát), valamint az utóbbi észterek etilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei (így poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleát). Az emulziók édesítőszereket, ízesítőanyagokat és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
A szirupok és elixírek a hatóanyag mellett édesítőanyagokat, például glicerint, propilén-glikolt, szorbitot, aszpartámot vagy szacharózt is tartalmaznak. Ezek a készítmények fájdalomcsillapító anyagokat, konzerválószereket, ízesítőanyagokat és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
A helyi felhasználásra szánt készítményeket, így a krémeket, kenőcsöket, géleket és vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert, helyi kezelésre alkalmas hordozóanyaggal vagy hordozóanyag-kombinációval keverjük össze. A szemkezelésre alkalmas, helyileg használható készítmények rendszerint kenőcsök, gélek vagy steril oldatok lehetnek; az oldatok pHját szemészetileg alkalmazható, rendszerint 7,0 és
7,6 közötti értékre állítjuk be.
A gyógyászati készítmények és dózisegységek hatóanyagtartalma több tényezőtől, így a készítmény típusától és a kezelendő szervezettől függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre felhasználható készítmények rendszerint 0,5-2 g hatóanyagot tartalmaznak; ez a hatóanyagmennyiség a készítmény össztömegének 5-98%-a lehet. A dózisegységek rendszerint körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és nem toxikus sóik olyan betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek az aldóz-reduktáz enzim katalitikus hatására visszavezethető túlzott szorbit-felhalmozódással függnek össze.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vivő körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Patkányokon streptozotocin beadagolásával mesterséges cukorbetegséget idéztünk elő (a cukorbetegség kialakulását az jelzi, hogy az állatok vizeletében nagy mennyiségű glükóz jelenik meg), majd az állatoknak 1, 2 vagy 5 napon át napi egy alkalommal beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. 26 órával az utolsó hatóanyag-dózis beadása után az állatokat leöltük, és kiemeltük az állatok szemlencséjét és/vagy ülóidegét. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgoztuk, majd gáz/folyadék kromatográfiás vizsgálattal meghatároztuk a szövetek maradék szorbit-koncentrációját (a szorbitot előzetesen poli-trimetil-szilil-származékká alakítottuk). Ugyanezt a vizsgálatot mesterségesen cukorbeteggé tett kezeletlen állatokkal és egészséges kezeletlen állatokkal is elvégeztük, és a vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatását az utóbbi két csoportban mért szorbit-koncentrációk figyelembevételével értékeltük.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vitro körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Szarvasmarha-szemlencséből ismert módon elkülönített, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim katalitikus aldóz-redukáló aktivitását (elsősorban a glükóz szorbittá redukálásában kifejtett katalitikus aktivitását) mértük a vizsgálandó hatóanyag jelenlétében és távollétében. A képződött szorbit mennyiségét spektrofotometriásán határoztuk meg.
Az 1. példa szerint előállított vegyület ICso értéke a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 3,2xl0'7 mól volt. Noha az egyedi (I) általános képletű vegyületek aktivitása a kémiai szerkezet függvényében bizonyos mértékig változik, általános tapasztalatunk az volt, hogy a fent ismertetett, in vivő körülmények között végzett kísérletben a vegyületek 100 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisban erős aldóz-reduktáz inhibitor hatást fejtenek ki észlelhető toxikus tünetek megjelenése nélkül, és ICso értékük a fenti, in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 10'5 mól vagy annál lényegesen kisebb.
Az (I) általános képletű vegyületeket szisztemikus (általában orális) kezelés esetén például 1-40 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel az aldózreduktáz enzim gátlása révén visszaszorítható rendellenességek kezelésére. A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket várhatóan napi 15-800 mg-os dózisban alkalmazhatjuk; szükség esetén ezt a dózist több részletre elosztva adhatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a kezeléshez szükséges dózis mennyisége több tényezőtől, például a beteg korától és nemétől, valamint a keze5
-5HU 201004 Β lendó rendellenesség típusától és súlyosságától függően változhat.
Az (I) általános képletű vegyületeket helyi kezelésben is felhasználhatjuk például úgy, hogy a hatóanyagot tartalmazó kompozíciót közvetlenül arra a szövetre vagy szervre juttatjuk, ahol enzhngátló hatást kívánunk előidézni. Ennek a kezelésmódnak jellegzetes példája a szem kezelése. A kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiség a készítmény típusától függően változik. Oldatok adagolása esetén rendszerint legföljebb 0,01 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat, kenőcsők alkalmazása esetén pedig legföljebb 2 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat használunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, helyileg felhasználható készítményeket ismert módon, például szemcsepp vagy öblítőszer formájában juttathatjuk a kezelendő melegvérűek szemébe cukorbaj okozta szürkehályog vagy recehártya-bántalmak megelőzése és/vagy kezelése céljából.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, a cukorbetegség vagy galaktozémia kezelésében felhasználható más gyógyhatású anyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot, így tolbutamidot, klórpropamidot vagy glybenclamidot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük.
Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 1826 °C-on végeztük;
(iii) a közepes nyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck and Co. cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság).
A példákban közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére.
1. példa
6,27 g (55,8 mmól) kálium-terc-butoxid 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jéghűtés közben, 0 ’C-on 6,72 ml nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0’C-on keverjük. Ezután az elegyhez 12 g (56 mmól) naftalin-l-szulfonsav-nátriumsót és rögtön ezt követően 7,2 g (28,3 mmól) jódot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet tömény vizes nátrium-szulfit oldat beadagolásával részben elszíntelenítjük, majd az elegyet 1 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk. A sárga, folyékony maradékot szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1:5 között változó térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A színtelen, olajos terméket éterrel kristályosítjuk. 1,85 g 99-101 °C-on olvadó (1-naftil-szulfonil)-nitrometánt kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
8,4 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 12 g (95 mmól) vízmentes nátrium-szulfit 50 ml vízzel készített, 70-80 °C-os oldatába erélyes keverés közben, részletekben 11,5 g (50 mmól) naftalin1-szulfonil-kloridot adagolunk. Az elegyet esetenkénti melegítéssel 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át 70-80 °C-on keverjük, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd vizes etanolból átkristályositjuk. 6,0 g naftáim-1-szulfinsavat kapunk; op.: 86-87 ’C.
Az így kapott terméket 1 mólekvivalens nátriummetoxidot tartalmazó metanolos oldathoz adjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. A képződött nátriumsót tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban,
2. példa
Az 1. példában leírt eljárással (2,4,6-trimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő; op.: 92-93 °C (etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítva). A kiindulási anyagként felhasznált szulfinsav-nátriumsót az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő
2,4,6-trimetil-benzolszulfonil-kloridból.
3. példa g (178 mmól) kálium-terc-butoxid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatába keverés és hűtés közben, 0-5 ’C-on 12,0 g (100 mmól) nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig 0-5 ’C-on keverjük, majd 29,0 g (100 mmól) 4-jód-benzolszulfmsav-nátriumsót és 22,8 g (90 mmól) jódot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 3 liter vízbe öntjük és a vizes oldatot részleges elszíntelenítés céljából tömény vizes nátrium-szulfit oldattal kezeljük. Ezután a vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etanolból négyszer átkristályositjuk. 0,8 g (4-jód-fenil)-szulfoníl-nitrometánt kapunk; op.: 177-179 ’C.
Elemzés a C7H6INO4S képlet alapján: számított: C: 25,70, H: 1,85, N: 4,30%, talált: C: 25,56, H: 1,83, N: 4,18%.
A kiindulási anyagként felhasznált szulfinsav-sót a következőképpen állítjuk elő:
16,8 g (200 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 24 g (190 mmól) vízmentes nátrium-szulfit 100 ml vízzel készített oldatához 70-80 ’C-on, erélyes keverés közben, részletekben 30,2 g (100 mmól) 4jód-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét időnkénti melegítéssel 70-80 ’C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet további 1 órán át 70-80 ’C-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet körülbelül 40 ’C-ra hagyjuk hűlni. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk, és 48 órán át csökkentett nyomáson nátrium-hidroxid és kalcium-klorid fölött szárítjuk. 350 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 4-jód-benzolszulfinsav-nátri-6HU 201004 Β umsót kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
4-12. példa
A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. 5 táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfejelő szulfinsav-nátriumsókból kiindulva. A termékeket 1-30%-os hozammal kapjuk. A termékek elemzési adatai és NMR spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek.
!t. táblázat
A példa száma Q Op.'C Az átkristályosítás oldószere
4. 3,5-di-(trifluor-metil)-fenil- 76-78 hexán
5. 4-(trifluor-metoxi)-fenil- 110-112 toluol/hexán
6. 3-klór-fenil- 67-69 toluol/hexán
7. 3,4-diklór-fenil- 92-94 metanol
8. 3-metil-feail- 67-69 etanol
9.* 2-metil-fenil- 47-49 toluol/hexán
10. 4-hexil-fenÍl- 95-97 etanol
11. 4-butoxi-fenil- 84-96 metanol
12.* 4-(benzil-o»)-fenil- 115-117 etil-acetát
* A termék elkülönítése során a reakcióelegyet megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:3 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk.
A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű szulfinsav-nátriumsókat a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő. A magas olvadáspontú, szilárd anyagokat további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
A 8. és 9. példában felhasznált kiindulási anyagok előállítása során a szulfitképzés reakcióelegyét vízzel hígítjuk, tömény vizes sósavoldattal pH -1re savanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert Iepároljuk. A maradékként kapott szulfinsavat ekvivalens mennyiségű nátrium-metoxidot tartalmazó metanolhoz adjuk, és az oldószert lepároljuk.
A szulfinsav-nátriumsók előállításához kiindulási anyagokként felhasznált szulfonil-kloridok kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő Q-H általános képletű vegyületeket klórszulfonáljuk (Org. Synth. Coll. Vol. X 85), vagy a megfelelő diazóniumsókat kén-dioriddal reagáítatjuk (Org. Synth. QL121). A11. és 12. példában felhasznált szulfonil-kloridokat a Helv. Chim. Acta32,1579-1586 (1956) közleményben leírt eljárással állítjuk elő.
13. példa
4,76 g (21,9 mmól) (4-terc-butil-fenil-tio)-nitrometán (A vegyület) 90 ml metanollal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 38,7 g (63 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegynéven kereskedelmi forgalomba kerülő anyag) 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Krémszínű csapadék képződik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott sárga, szilárd maradékot ciklohexánból átkristályositjuk. 3,34 g (4-tercbutil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; a színte30 len, szilárd termék 90-91 °C-on olvad.
Elemzés a C11H15NQ4S képlet alapján:
számított: C: 51,4, H: 5,9, N: 5,4%, talált: C: 51,4, H: 5,9, N: 5,4%.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 9,0 g (54 mmól) 4-terc-butil-benzol-tiol 10,8 ml (81 mmól) 30 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal készített, 80 °C-os oldatába keverés közben, részletekben 6,29 g (54 mmól) klórecetsav-nátriumsót adagolunk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át 80 ’C-on keverjük; ezalatt sűrű, fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és 2 N vizes sósavoldat45 tál pH = 2 értékre savanyítjuk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 10 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyít50 juk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 9,07 g szalmaszínű, olajos 2-(4-terc-butil-feml-tio)-ecetsavat (B vegyület) kapunk. A termék NMR spekt55 ruma alátámasztja a várt szerkezetet.
(ii) 9,07 g (40,5 mmól) „B vegyület IS) ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -40 ’C-os oldatába argon atmoszférában, keverés közben 51,25 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (=82 mmól n-butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -5 ’C-on keverjük. Az elegybe keverés közben, -5 ’C-on 12,92 g (123 mmól) propil-nitrátot csepegtetünk, majd az elegyet további 2 órán át 0 °C-on keverjük. A 2-(465 terc-butil-fenil-tio)-2-nitro-ecetsav-dilítiumsót tar7
-7HU 201004 Β talmazó reakcióelegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a dekarboxileződésből képződő szén-dioxid fejlődése megszűnik. Az elegyhez 300 ml vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen krometografálva tisztítjuk, eluálószerként 3:20 térfogatarányú etilacetát : hexán elegyet használunk. 4,76 g narancsvörös, olajos (4-terc-butil-fenil-tio)-nitrometánt (A vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó):
1,27 (s, 9H), 6,02 (s, 2H), 7,42 (s, 4H) ppm.
14-16. példa
A 13. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű tioétcrckből kiindulva:
14. példa: (3-Metoxi-feiiil-tÍo)-nitrometánból kiindulva (3-metoxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunkl elő 77%-os hozammal. A termék közepes nyomású folyadékkromatográfiával végzett tisztítás után (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegy) 57-58 °C-on olvad.
Elemzés a C8H9NO5S képlet alapján: számított: C: 41,6, H: 3,9, N: 6,1%, talált: C: 42,1, H: 4,0, N: 5,95%.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer 1:5 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrum vonalai (90 MHz, CDCb): 3,79 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,74-7,34 (m, 4 aromás H) ppm.
15. példa: (3-/Trifluor-metil/-fenil-tio)-nitrometánból kiindulva 96-97 ’C-on olvadó (3-/trifluormetil/-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 42%-os hozammal. A terméket szublimálással tisztítjuk.
Elemzés a C8H6F3NO4S képlet alapján: számított: C: 35,7, H: 2,2, N: 5,2%, talált: C: 36,1, H: 2,3, N: 4,9%.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 7:3 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCb): 5,49 (s, 2H), 7,46-7,83 (m, 4 aromás H) ppm.
16. példa: (2-Naftil-tio)-nitrometánból kiindulva (2-naftil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 14%-os hozammal; op.: 106-107 ’C.
Elemzés a C11H9NSO4 képlet alapján: számított: C: 52,6, H: 3,6, N: 5,6%, talált: C: 52,9, H: 3,5, N: 5,5%.
A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószert: 1:5 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk.
A kiindulási anyagokként felhasznált (III) álta8 lános képletű tioétereket a 13. példában leírt eljárással, azaz a megfelelő (VI) általános képletű tioecetsavak nitrálásával, majd a kapott (VII) általános képletű nitroecetsavak savkatalizált dekarboxilezésével állítjuk elő. A (VI) általános képletű tioecetsavakat a 13. példában leírt eljárással, azaz a megfelelő (V) általános képletű tiolok klórecetsavnátriumsóval és nátrium-hidroxiddal végzett reagáltatásával állítjuk elő.
17. példa
2,45 g (9 mmól) (2,4,5-triklór-fenil-tio)-nitrometán 50 ml ecetsawal készített, 20 ’C-os oldatához egy részletben 1,68 g (10,6 mmól) kálium-permanganát 56 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet azonnal jégfürdőn lehűtjük, az elegyet 10 percig keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, vizes nátrium-szulfit oldattal elszíntelenítjük, és kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:5 térfogatarányú etilacetát : hexán elegyet használunk. 0,8 g színtelen, szilárd (2,4,5-triklór-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 122-123 ’C.
Elemzés a C7H4CI3NQ4S képlet alapján: számított: C: 27,6, H: 1,3, N: 4,6%, talált: C: 28,0, H: 1,4, N; 4,9%.
A kiindulási anyagot a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő úgy, hogy 2,4,5-triklór-tiofenolból
2,4,5-triklór-fenil-tio-ecetsavat állítunk elő (op.: 111-112 ’C, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva), majd ezt a vegyületet a 13. példában leírtak szerint tovább reagáltatjuk. Az olajos tioétert közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:5 térfogatarányú etilacetát:hexán elegyet használunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDC1GÍ8):
7,63 (s, IH), 7,53 (s, IH), 5,43 (s, 2H) ppm.
18-19. példa
A 17. példában leírtak szerint járunk el, de az oxidálást 3 órán át 50 ’C-on végezzük. A következő vegyületeket állítjuk elő:
18. példa: [4-(4-Klór-fenil)-fenil-tio]-nitrometánból kiindulva [4-(4-klór-fenil)-fenil-szulfonil]nitrometánt (op.: 175-176 ’C) állítunk elő 84%-os hozammal. A terméket hexános eldörzsöléssel tisztítjuk.
A kiindulási anyag szilárd termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 7:3 térfogatarányú diklór-metán:hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,49 (d, 2H), 7,38-7,63 (m, 8H) ppm.
19. példa: (2,6-Dimetil-fenil-tio)-nitrometánból kiindulva (2,6-dimetil-fenil-szuIfonil)-nitrometánt állítunk elő. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A 70-71 ’C-on olvadó terméket 44%-os hozammal kapjuk.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes
-8HU 201004 Β nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:5 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCb): 2,52 (s, 6Η), 5,25 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H) ppm.
A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű tioétereket a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (V) általános képletű tiolokból á (VI) általános képletű tioecetsavakon keresztül. A (VI) általános képletű tioecetsavak szilárd anyagok; NMR spektrumuk megfelel a várt szerkezetnek.
20. példa
2,0 g (9,28 mmól) (4-klór-2,5-dimetil-feml-szulfinil)-nitrometán 75 ml ecetsawal készített oldatához keverés közben, egy részletben 58,67 ml 3 tömeg/térfogat%-os, frissen készített vizes káliumpermanganát oldatot (= 11,14 mmól kálium-permanganát) adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet telített vizes nátrium-szulfit oldat becsepegtetésével részlegesen elszíntelenítjük, majd 350 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 2,0 g olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. 1,47 g (60%) (4-klór-2,5-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 113-114’C (hexános eldörzsölés után).
Elemzés a C9H10CINO4S képlet alapján: számított: C: 41,0, H: 3,8, N: 5,3%, talált: C: 41,1, H: 3,8, N: 5,2%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3,7 g (18,5 mmól) (4-klór-2,5-dimetil-fenil-tio)nitrometán (A vegyület) 60 ml metanollal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben
29,7 g (48,3 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegy néven forgalomba hozott anyag) 70 ml vízzel készített oldatát adjuk. Exoterm reakció indul be; a reakció mérséklése céljából a lombikot szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, a mosást vizes nátrium-klorid oldattal folytatjuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 2,95 g (64%) halványsárga, szilárd (4-klór-2,5-dimetil-fenil-szulfinil)-nitrometánt különítünk el. A termék hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 124-125 ’C-on olvad.
Elemzés a C9H10CINO3S képlet alapján: számított: C: 43,6, H: 4,1, N: 5,7%, talált: C: 43,6, H: 4,1, N: 5,5%.
A kiindulási anyagként felhasznált (A vegyületet) a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 4-klór16
2,5-dimetil-tiofenolból, (4-klór-2,5-dimetil-feniltio)-ecetsavon keresztül. Olajos terméket kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37'(s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) ppm.
27. példa
6,0 g (47,6 mmól) vízmentes nátrium-szulfit és
4,2 g (50 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml vízzel készített, 70 ’C-os oldatához erélyes keverés közben, részletekben 5,56 g (25 mmól) 4-fluor-3,5dimetil-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reagens beadagolása után az elegyet még 2 órán át 70 ’C-on keveijük. Az elegyet lehűlni hagyjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, minimális mennyiségű vízben oldjuk és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH - értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot háromszor 75 ml etil-acetáttal kioldjuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,7 g 4-fiuor-3,5-dimetil-benzolszulfinsavat kapunk. Ezt a terméket 1 mólekvivalens nátrium-metoxidot tartalmazó metanolhoz adva és az oldószert lepárolva nátriumsójává alakítjuk.
2,5 g (22,3 mmól) kálium-terc-butoxid 100 ml dimetil-formamiddal készített, 0 ’C-os oldatába keverés közben 2,7 ml (50 mmól) nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0 ’C-on keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben hozzáadjuk az előzőek szerint előállított 4-fluor-3,5-dimetil-benzolszulfinsav-nátriums6t, és közvetlenül ezután az elegyhez 2,88 g (11,3 mmól) jódot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet tömény vizes nátrium-szulfit oldattal részlegesen elszíntelenítjük. Ezután az elegyet 500 ml vízbe öntjük, és a vizes oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1:5 között csökkenő térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyeket használunk. 0,6 g színtelen, szilárd (4-fIuor-3,5-dímetilfenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 131-132 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva).
Elemzés a C9H10FNO4S képlet alapján: számított: C: 43,7, H: 4,1, N: 5,7%, talált: C: 43,7, H: 4,1, N: 5,6%.
22-25. példa
A 21. példában leírt eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (I) általános képletú vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű nátriumszulfinátokból. A termékeket 4-12%-os hozammal kapjuk.
-9HU 201004 Β
18
II. táblázat
A példa száma Q Op. °C Az átkristályosítás oldószere
22. 4-metoxi-fenil- 84-85 etil-acetát/hexán
23. 3-acetamido-4-metoxi-fenil- 181-182 etil-acetát/etanol
24. 4-acetamido-23-dimetil-fenil- 185-186 etil-acetát/hexán
25. 23-dimetil-fenil- 55-56 *
*A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú diklór-metán:hexán elegyet használunk.
LA (II) általános képletű szulfinátokat a 21. pél- 15 dában leírt eljárással állíthatjuk eló a megfelelő szulfonil-kloridokból. Az utóbbi vegyületeket például a megfelelő Q-H általános képletű vegyületek klórszulfonálásával alakíthatjuk ki.
26. példa ml tömény vizes sósavoldat, 100 ml víz és 40 ml etanol forrásban lévő elegyéhez egy részletben 10,0 g (38,8 mmól) (4-acetamido-fenil-szulfonil)nitrometánt (a J. Hét. Chem. 14.1415 /1977/ közle- 25 ményben leírtak szerint előállított vegyűlet) adunk.
Az elegyet átlátszó oldat képződéséig (körülbelül 20 percig) keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a forralást még 5 percig folytatjuk. A forró reakcióelegyet fölöslegben vett jéghideg, teli- 30 tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk.
Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 5,2 g (62%) halvány- 35 sárga, szilárd (4-amino-fenil-szulfonil)-mtrometánt kapunk; op.: 132-133 °C.
Elemzés a C7H8N2O4S képlet alapján: számított: C: 38,9, H: 3,7, N: 12,95%, talált: C: 39,2, H: 3,8, N: 12,9%. 40
27. példa
0,96 g (4,44 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 50 ml éterrel készített szuszpenziójába 1,0 g (11,36 mmól) ecetsav-hangyasav-auhidridet cse- 45 pegtetünk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük.
A kivált fehér csapadékot kiszűijük és 50 ml éterrel eldörzsőljük. 0,98 g (90%) (4-formamido-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 192-193 °C (vizes metanolból átkristályosítva). 50
Elemzés a C8H8N2O5S képlet alapján: számított: C: 39,3, H: 33, N: 11,5%, talált: C: 39,3, H: 3,1, N: 11,4%.
28. példa 55
0,86 g (4 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 0,61 g (6 mmól) trietil-amint, majd 0,62 g (4,4 mmól) benzoil-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük. A kivált 60 trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A narancsvörös, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú diklór-metán:etil-acetát elegyet hasz- 65 nálunk. 0,25 g (20%) (4-benzamido-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 211-212 °C.
Elemzés a C14H12N2O5S képlet alapján: számított: C: 52,5, H: 3,75, N: 8,75%, talált: C: 52,3, H: 3,7, N: 8,4%.
29-31. példa
A 13. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű tioéterekből kiindulva:
19. példa: (3-Fluor-fenil-tio)-nitrometánból (3fluor-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 12%os hozammal. A termék közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegy) végzett tisztítás után 68-69 °C-on olvad.
Elemzés a C7H6FNO4S képlet alapján: számított: C: 38,36, H: 2,8, N: 6,2%, talált: C: 38,5, H: 2,76, N: 6,39%.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCI3): 5,45 (s, 2H), 7,0-7,43 (m, 4 aromás H) ppm.
30. példa: (2-Klór-3-metil-fenil-tio)-nitrometánból (2-klór-3-metil-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 25%-os hozammal. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. A termék 95-97 °C-on olvad.
Elemzés a CsHsClNCU. 1/4 H2O képlet alapján: számított: C: 37,8, H: 3,4, N: 5,5%, talált: C. 38,0, H: 3,2, N: 5,1%.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk. A tisztított anyag NMR spektruma megfelel a várt szerkezetnek.
31. példa: [4-(N,N-Dipropil-szulfamoil)-feniltio]-nitrometánból [4-(N,N-dipropil-szulfamoil)feml-szulfonilj-nitrometánt állítunk elő 51%-os hozammal. A termék etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 103-104 eC-on olvad.
Elemzés a C13H20N2O6S2 képlet alapján: számított: C: 42,9, H: 5,5, N: 7,7%, talált: C: 43,2, H: 5,6, N: 7,5%.
A kiindulási anyag szilárd termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegy) tisztí-10HU 201004 Β tünk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó): 0,7-0,9 (t, 6H), 1,35-1,6 (m, 6H), 2,95-3,1 (t, 4H),
6,25 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 4 aromás H) ppm.
32. példa
5,6 g (20K mmól) (4-bróm-fenil-szulfonil)-nitrometán (A vegyület) 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, argon atmoszférában, -65 ’C és -70 ’C közötti hőmérsékleten 40 ml 1,55 mólos butil-lítium oldatot (=62 mmól butil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 20 percig -70 °C-on keverjük, majd szilárd szén-dioxidot tartalmazó hexánba öntjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, 1 órán át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a képződött színtelen szilárd anyagot kiszűrjük. 0,28 g (4karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 213-215 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C8H7NO6S képlet alapján: számított: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%, talált: C: 39,5, H: 2,9, N: 5,5%.
A kiindulási anyagként felhasznált >rA vegyületet a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő 4-brómbenzol-szulfinsav-nátriumsóból. A szilárd termék 163-164 ’C-on olvad (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
33. példa
1,0 g (4 mmól) (4-karboxi-fenÍl-szulfonil)-nitrometán 12 ml metanollal készített oldatát sós jégfürdón lehűtjük, és az oldatba keverés közben 0,33 ml (4,5 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:50 térfogatarányig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanohdiklór-metán elegyeket használunk (az eluálást tiszta diklór-metánnal kezdjük). 0,45 g (4-metoxi-karbonil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: lk06-108 ’C.
Elemzés a C9H9NO6S képlet alapján: számított: C: 41,7, H: 3,5, N: 5,4%, talált: C: 41,8, H: 3,5, N: 5,2%.
34. példa g (4 mmól) (4-karboxi-fenÍl-szulfonil)-nitrometánhoz 10 ml (13,7 mmól) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 15 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 10 ml toluolt adunk. Az oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz keverés közben, 0 ’C-on dimetil-amin kloroformmal készített oldatát csepegtetjük addig, amíg az elegy már fölöslegben tartalmaz dimetilamint. Az elegyet 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,4 g [4-(N,N-dimetil-karbamoil)fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 144-146 ’C.
Elemzés a C10H12N2O6S képlet alapján: számított: C: 44,1, H: 4,4, N: 10,3%, talált: C: 44,0, H: 4,4, N: 10,1%.
35. példa
0,25 g (1 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometán 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,1 ml (1 mmól) borán — metil-szulfid komplexet adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:50 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. 0,06 g (4-hidroxi-metil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 73-75’C.
Elemzés a CsHgNOsS képlet alapján: számított: C: 41,6, H: 3,9, N: 6,1%, talált: C: 41,6, H: 3,9, N: 5,8%.
36. példa
1,70 g (7,0 mmól) (4-formamido-fenil-szulfonil)nitrometán 5,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójában 0 ’C-on argon atmoszférában 30 perc alatt 1,75 ml (17,5 mmól) borán — metil-szuŰid komplexet csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 N vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lapároljuk. A sárga, szilárd maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etilacetát:hexán eleggyet használunk. 0,43 g (27%) [4(N-metil-amino)-fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 123-124 ’C (1:4 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyből átkristályosítva).
Elemzés a C8H10N2O4S képlet alapján: számított: C: 41,7, H: 4,35, N: 12,1%, talált: C: 41,8, H: 4,2, N: 11,8%.
37. példa
1,08 g (5 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 20 ml ecetsavval készített oldatához részletekben 0,76 g (20 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. A heves gázfejlődés alábbhagyásakor az elegyet 60 ’C-ra melegítjük, és 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kristályos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 3:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A kapott olajos anyagot hexánnal eldörzsöljük, és a kivált anyagot kiszűrjük. 0,37 g [4-(N,N-dimetil-amino)-fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 102-103’C.
Elemzés a C11H16N2O4S képlet alapján: számított: C: 48,5, H: 5.9, N: 10,3%, talált: C: 48,7, H: 5,9, N: 10,2%.
-11HU 201004 Β
38. példa
1,62 h (7,5 mmól) (4-amino-fenil-szulfonil)-nitrometán 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 1,14 g (11,25 mmól) trietil-amint, majd 0,88 g (8,25 mmól) buti- 5 ril-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán át keveijük. A kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, A barna, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 99:1 10 térfogatarányú diklór-metán:metanol elegyet használunk. 0,16 g (75%) (4-butiramido-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 155-156 °C.
Elemzés a C11H14N2O5S képlet alapján: számított: C: 46,1, H: 4,9, N: 9,8%, 15 talált: C: 45,8, H: 4,8, N: 9,6%.
39. példa ml tionil-kloridhoz 1,7 g (6,9 mmól) (4-karboxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt adunk, és az elegyet 20 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott sárga oldatot bepároljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes toluolt adunk. Az elegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 4 ml dioxánban oldjuk. Az oldatot lassú ütemben, keverés közben 20 ml jéghi- 25 deg vizes ammónia-oldathoz (sűrűség: 0,91 g/ml) adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 2 N vizes sósavoldattal pH =2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, megnézi- 30 um-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:20 és 1:5 között növekvő térfogatarányú metanol:diklór-metán elegyeket használunk. 0,5 g (4- 35 karboxamido-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 174-176 ’C.
Elemzés a C8H8N2O5S képlet alapján: számított: C: 39,3, Η: 3,3, N: 22,5%, talált: C: 39,5, H: 3,2, N: 11,0%. 40
40. példa
0,75 g (3 mmól) (4-karboxamido-fenil-szulfonil)-nitrometánhoz 5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 40 percig keverés és visszafo- 45 lyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a foszfor-oxi-klorid fölöslegét lepároljuk. A maradékhoz jeget adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extrák- 50 tumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 0,5 g (4-ciano-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 158-160 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C8H6N2O4S képlet alapján: 55 számított: C: 425, H: 2,7, N: 12,4%, talált: C: 42,5, H: 2,7, N: 11,9%.
41. példa
A 21. példában leírtak szerint járunk el, de 4- 60 (metil-tio)-benzolszulfinsavból (a J. Chem. Soc. 604-605 /1948/ közleményben ismertetett eljárással előállított vegyület) indulunk ki. (4-/Metil-tio/-fenil-szulfonil-nitrometánt kapunk; op.: 98-100 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). 65
Elemzés a C8H9NO4S2 képlet alapján: számított: C: 38,9, H: 3,6, N: 5,7%, talált: C: 39,3, H: 3,6, N: 5,5%.
42. példa
850 mg (4,58 mmól) (4-hidroxi-fenil-tio)-nitrometán (A vegyület) 25 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 4,17 g (6,75 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegynéven kereskedelmi forgalomban kapható anyag) 12,5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 400 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot kloroformból átkristályositjuk. 373 mg fehér, szilárd (4hidroxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 93-95’C.
Elemzés a C7H7NO5S képlet alapján: számított: C: 38,7, H: 3,2, N: 6,45%, talált: C: 38,7, H: 3,2, N: 6,2%.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
555 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldat (= 8,56 mmól butil-lítium) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyébe -40 ’C és -45 °C közötti hőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben 0,5 g (2,72 mmól) (4-hidroxi-fenil-tio)-ecetsav (a 818.783. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással kapott vegyület) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át -40 ’C-on keverjük. Az elegyet 0 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd ismét -40 ’C-ra hűtjük, és egy részletben 1,08 g (8,12 mmól) izo-amil-nitrátot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, és eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 1,6 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, 1 órán át keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, fáziselválasztó szűrőpapíron keresztül szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert.
A maradékot szilikagélen végzett kromatőgrafáIással tisztítjuk, eluálószerként 1:100 térfogatarányú metanol: diklór-metán elegyet használunk. 61 mg „A vegyületet kapunk állás közben kristályosodó olaj formájában.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCb): 5,35 (s, 2H), 6,8 (m, 2 aromás H), 7,42 (m, 2 aromás H) ppm.
43. példa lg (4mmól) (4-/metil-tio/-fenil-szulfoml)-nitrometán 30 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, egy részletben 30 ml 3 tömeg/térfogat%-os vizes kálium-permanganát oldatot (=5,7 mmól kálium-permanganát) adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és nátriumszulfit oldattal elszíntelenítjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,76 g (4-/metil-szulfonil/-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 220-221 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
-12HU 201004 Β
Elemzés a C8H9NO6S2 képlet alapján: számított: C: 34,4, H: 3,2, N: 5,0%, talált: C: 34,4, H: 3,2, N: 4,8%.
44. példa
0,54 g (1,18 mmól) (4-/metil-tio/-fenil-szulfonil)nitrometán 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített, 0 °C-os oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 0,86 g (1,4 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (oxone védjegynéven kereskedelemben kapható anyag) 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. 0,24 g (4-/metil-szulfinil/-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 145-146 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C8H9NO5S2 képlet alapján: számított: C: 36,5, H: 3,4, N: 5,3%, talált: C: 36,7, H: 3,4, N: 5,0%.
45. példa
A 13. példában leírt eljárással (3,4-metilén-dioxi-fenil-tio)-nÍtrometánból (A vegyület) kiindulva (3,4-metilén-dioxi-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 3,6%-os hozammal. A termék 131-132 °C-on olvad közepes nyomású folyadékkromatográfiás tisztítás után (eluálószer: 1:10 térfogatarányú etil-acetát:Ecxán elegy).
Elemzés a ΌβΗγΝΟόδ képlet alapján: számított: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%, talált: C: 39,2, H: 2,9, N: 5,7%.
A kiindulási anyag olajos termék, amit közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:20 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCI3): 6,27,1 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 5,35 (s, 2H) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a 13. példában lefrt eljárással állítjuk elő 3,4-metilén-dioxi-fenil-tioecetsavból. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 20,3 g (290 mmól) klór 600 ml vízmentes ecetsavval készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában, részletekben 45 g (139 mmól) ólom-tiocianátot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd egy részletben 35 g (286 mmól) 1,2metilén-dioxi-benzolt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 3,5 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetátban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 40,3 g (79%) 3,4-metilén-dÍoxi-fenil-tiocÍanátot kapunk. A halványzöld, olajos termék állás közben megszilárdul. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.
(ii) 35,9 g (200 mmól) 3,4-metilén-dioxi-fenil-tÍocianát 1,06 liter etanollal készített oldatához keverés közben argon atmoszférában, részletekben, 10 perc alatt 8,4 g (220 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és keverés közben, 1 perc alatt 13 g nátrium-hidroxid 250 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyhez 23,3 g (200 mmól) klórecetsav-nátrium24 sót adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 18 g (42%) színtelen, szilárd 3,4-metilén-dioxifenil-tio-ecetsavat kapunk.
NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCI3): 3,57 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,7-7,1 (m, 3 aromás H), 9,81 (s, IH) ppm.
46. példa
A 20. példában leírtak szerint járunk el, de 3(klór-2-metil-fenil-szulfinil)-nitrometánból indulunk ki, és az oxidálást szobahőmérsékleten 5 percig végezzük. 78-79 °C-on olvadó (3 klór-metil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk 19%-os hozammal.
Elemzés a C8H8CINO4S képlet alapján: számított: C: 38,5, H: 3,2, N: 5,6%, talált: C: 38,5, H: 3,2, N: 5,3%.
A kiindulási anyagot (3-klór-2-metÚ-feníl-tio)nitrometánból (A vegyület) állítjuk elő a 20. példában leírt eljárással.
Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-klór-2-metÍl-tiofenolból, (3-kl6r-2metil-fenil)-tioecetsavon keresztül.
47. példa
A13. példában leírtak szerint járunk el, de (4-fenoxi-fenil-tio)-nÍtrometánból (A vegyület) indulunk ki, és az oxidálást 60 °C-on 6 órán át végezzük. Metanol helyett 1,2-dimetoxi-etánt használunk. A 118-120 °C-on olvadó (4-fenoxi-fenil-szulfonil)nítrometánt 38%-os hozammal kapjuk. A terméket toluolos átkristályosítással tisztítjuk.
Elemzés a C13H11NO5S képlet alapján: számított: C: 53,2, H: 3,8, N: 4,8%, talált: C: 53,4, H: 3,8, N: 4,7%.
Az „A vegyület olajos anyag, amit gyorskromatografálással (adszorbens: Merck Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagél, eluálószer: 1:4 térfogatarányú éter:hexán elegy) tisztítunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,38 (s, 2H), 6,92-7,33 (m, 9 aromás H) ppm.
Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk eló a megfelelő tioecetsav-származékból. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez keverés közben, részletekben 30 g (162 mmól) 4-fenoxi-anilint adunk. Az elegyet 80 °C-on tartjuk 30 percig, majd 0-5 “C-ra hűtjük, és az elegybe 13,5 g (196 mmól) nátrium-nitrit 60 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 45 percig 0 °C-or. keverjük, majd a salétromossav fölöslegét szulfaminsawal elbontjuk. A kapott oldatot keverés közben 14,7 ml (211 mmól) 2-merkapto-ecetsav, 10,8 g (49 mmól) bázisos réz-karbonát és 180 ml aceton 0 °C-os elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra elteltével az elegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, és az oldha1:
-13HU 201004 Β tatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil- 5 acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk.
12,3 g olajos 4-fenoxi-fenil-tioecetsavat kapunk, amit gyorskromatografálással (adszorbens: Merck 10 Kieselgel Art 9385 típusú szilikagél, eluálószer: 1:1 térfogatarányú etil-acetát:diklór-metán elegy) tisztítunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCb): 3,61 (s, 2H), 6,93-7,46 (m, 9 aromás H) ppm. 15
48. példa
A13. példában leírt eljárással, (4-metoxi-l-naftil-tio)-nitrometánból kiindulva (4-metoxi-l-naftilszulfonil)-nitrometánt állítunk elő 21%-os hozam- 20 mai. A fehér, szilárd termék metanolos átkristályosítás után 109-110 °C-on olvad.
Elemzés a C12H11NO5S képlet alapján: számított: C: 51,3, H: 3,9, N: 5,0%, talált: C: 51,1, H: 3,9, N: 4,9%. 25
A kiindulási anyag olajos termék, amit a 13. példában leírt eljárással állítunk elő 4-metoxi-lnaftil-tio-ecetsavból kiindulva. Az utóbbi vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 10,92 g (69,3 mmól) 1-metoxi-naftalin 80 ml 30 metil-acetáttal készített, 0 °C-os oldatához 69,6 mmól tiocián (a Tetrahedron Letters 1977. 4417 közleményben leírt vegyület) 150 ml metil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott sárga oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 7,5 g fehér, szilárd 4-metoxi-l-naftil-tiocianátot (A vegyület) kapunk; op.: 100-102 °C (80-100 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva).
(ii) 7,5 g (34,9 mmól), A vegyület 150 ml etanollal készített szuszpenziójához 1,7 g (45 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, és a reakcióelegyen argont bocsátunk át. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 30 percig 80 °C-on tartjuk. Az elegyhez keverés közben 5,04 g (90 mmól) kálium-hidroxid 60 ml etanollal készített oldatát, majd 4,25 g (450 mmól) klórecetsavat adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, ezután 30 percig 80 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, 1 liter vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 5,38 g 4-metoxi-l-naftiltioecetsavat kapunk; op.: 114-115 °C (1:1 térfogatarányú etanohvíz elegyből átkristályosítva).
49-51. példa
LA 3. példában leírt eljárással állítjukl elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A terméket 1-27%-os hozammal kapjuk; a termékek elemzési adatai és NMR spektrumai alátámasztják a várt szerkezeteket.
III. táblázat
A példa száma Q Op.’C Az átkristályosítás oldószere
49. 4-propil-fenil- 92-94 etanol
50.* 3-klór-4-fluor-fenil- 57-60 toluol/hexán
51. 4-(allil-oxi)-fenil- 88-90 etanol
*Ezt a vegyületet a 9. példában leírt eljárással különítjük el a megsavanyított reakcióelegyből.
A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű nátrium-szulfinátokat a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő, az 51. példában felhasz- 50 nált kiindulási anyagot azonban a 8. példában leírt módon készítjük.
A kiindulási anyagok előállításához felhasznált szulfonil-kloridok kereskedelmi forgalomban kapható termékek, vagy ismert módszerekkel, például 55 a 4-12. példában hivatkozott eljárásokkal állíthatók elő. Az 51. példa szerinti termék előállításában felhasznált szulfonil-kloridot a Helvetica Chimica Acta 22,1579-1586 (1956) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. 60
52. példa g (3,7 mmól) (9-fenantril-tio)-nitrometán (A vegyület) 50 ml kloroformmal készített oldatába erélyes keverés közben 4 ml 32 tömeg%-os ecetsa- 65 vas perecetsav-oldatot ( = 19 mmól) perecetsav) csepegtetünk. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, adszorbensként Merck Kieselgel Art. 7736 típusú szilikagélt, eluálószerként toluolt használunk. 180 mg (16%) fehér, kristályos (9-fenantril-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 165166 °C (toluolos átkristályosítás után).
Elemzés a C15H11NO4S képlet alapján: számított: C: 59,8, H: 3,7, N: 4,7%, talált: C: 59,7, H: 3,7, N: 4,6%.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 9-fenantril-tioecetsavból (a J. Am. Chem. Soc. 89. 3487
-14HU 201004 Β /1967/ közleményben leírtak szerint előállított vegyületből) kiindulva. A termék ciklohexános átkristályosítás után 85-86 ’C-on olvad.
Elemzés a C15H11NO2S képlet alapján: számított: C: 66,9, H: 4,1, N: 5,2%, talált: C: 67,3, H: 4,2, N: 5,0%.
53. példa
A 42. példában leírt eljárással, [3-(l-hidroxietil)-fenil-tio]-nitrometánból (A vegyület) kiindulva olajos tennék formájában [3-(l-hidroxi-etil)-fenil-szulfonilj-nitrometánt állítunk elő 87%-os hozammal. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát:toluol elegyet használunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 1,51 (d, 3H), 2,43 (s, IH), 5,00 (q, IH), 5,64 (s, 2H), 7,55-8,00 (m, 4 aromás H) ppm.
Tömegspektrum csúcsértéke (kémiai ionizáció): m/e 263 (Μ + ΝΗ4Λ
A kiindulási anyagként felhasznált vegyületet (olajos anyag) a 42. példában leírt eljárással állítjuk elő 3-(l-hidroxi-etil)-fenil-tio-ecetsavb6l. Az utóbbi vegyületet (83-84 °C-on olvadó fehér szilárd anyag) a 47. példában leírt eljárással állítjuk elő l-(3-amino-fenil)-etanolból kiindulva.
54. példa
1,45 g (6,7 mmól) piridinium-klór-kromát 10 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához erélyes keverés közben 1,10 g (4,5 mól) [3-(l-hidroxi-etÍl)fenil-szulfonilj-nitrometán 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A fekete maradékot etil-acetáttal kétszer mossuk. Az extraktumokat egyesítjük a dekantált oldattal, magnéziumszilikáton (Florisil) keresztül szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott sárga szilárd maradékot toluolból átkristályositjuk. 0,67 g (3acetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 99100’C.
Elemzés a C9H9NO5S képlet alapján: számított: C: 44,4, H: 3,7, N: 5,8%, talált: C: 44,7, H: 3,8, N: 5,7%.
55. példa
A 20. példában leírt eljárással (pentametil-fenilszulfinil)-nitrometánból (pentametil-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 10,5%-os hozammal. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú diklór-metán:hexán elegyet használunk. A termék 146-147 ’C-on olvad.
Elemzés a C12H17O4NS képlet alapján: számított: C: 53,.1, H: 6,3, N: 5,2%, talált: C: 53,4, H: 6,5, N: 5,2%.
A (pentametil-fenil-szulfinil)-nitrometánt (pentametÜ-fenil-tio)-mtrometánból (A vegyület) állítjuk elő 79%-os hozammal. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. Szilárd anyagot kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 2,15-2,25 (m, 9H), 2,5-2,63 (m, 6H), 5,35-5,83 (q, 2H) ppm.
Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő pentametil-feml-tioecetsavból kiindulva. Az olajos anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexánt használunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCb): 2,12,2 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 6Η), 5,55 (s, 2H) ppm.
A pentametil-fenil-tioecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
g (101,4 mmól) pentametil-benzolszulfonilklorid 300 ml vízmentes éterrel készített oldatába argon atmoszférában, keverés közben 236 ml 1 mólos éteres lítium-alumínium-hídrid oldatot csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegybe a gázfejlődés megszűnéséig vizet csepegtetünk, majd a kivált lítiumsókat 150 ml 10%-os vizes kénsavoldat beadagolásával feloldjuk. Az elegyhez 200 ml toluolt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldathoz keverés közben 101,4 ml 1N vizes nátrium-hidroxid oldatot ( = 101,4 mmól nátrium-hidroxid), majd 11,8 g (101,4 mmól) klórecetsav-nátriumsót adunk, és az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, és 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk. 16 g krémszínű, szilárd pentametil-fenil-tioecetsavat kapunk.
Elemzés a C13H18O2S képlet alapján: számított: C: 65,55, H: 7,56%, talált: C: 65,5, H: 7,6%.
56. példa
2,7 g 2-metil-2-[4-(nitrometil-tio)-fenil]-l,3-dioxolán (A vegyület) 10 ml kloroformmal készített, 0 ’CX-os oldatához részletekben 1,27 g 80-85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. 3 óra elteltével az elegyet szűrjük, és az átlátszó szürletet kétszer 15 ml 20%-os vizes nátrium-metabiszulfit oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott fehér szilárd maradékot 5 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 2 ml 2 N vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és az elegyet kétszer 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A fehér szilárd maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 180 mg (4-acetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 94-95 ’C (2:1 térfogatarányú metanol:víz elegyből átkristályosítva).
Elemzés a C9H9NO5S képlet alapján: számított: C: 44,4, H: 3,7, N: 5,8%, talált: C: 44,8, H: 3,7, N: 5,3%.
A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 8,4 g (40 mmól) 4-acetil-fenil-tioecetsav (a J. Org. Chem. 2& 3077-3082 /1963/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület), 4,96 g (80 mmól)
-15HU 201004 Β etilén-glikol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav 80 ml benzollal készített oldatát Dean-Stark vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A feltétben
1,5 ml (80 mmól) víz gyűlik össze. Az oldószert lepároljuk, az olajos maradékhoz 30 ml etanolt és 1 ekvivalens 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel 80 ml térfogatra hígítjuk, 50 ml étert adunk hozzá, és az elegyet jéghűtés közben erélyesen keverjük. Az elegyet 10%-os vizes citromsav oldattal pH = 6,5 értékre savanyítjuk, majd kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vízzel összekeveijük, majd szűrjük, és a szilárd terméket csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 5,2 g (51%) 4-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-fenil-tioecetsavat (B vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő):
1,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,9 (m, 2H),
7,25 (m, 4H) ppm.
(ii) 2,07 ml (15 mmól) diizopropil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -70 °C-os oldatához argon atmoszférában 9,23 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot ( = 15 mmól butil-lítium) adunk, és az oldatot 30 percig -70 °C-on tartjuk. Az így kapott, lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldathoz -70 “C-on hozzácsepegtetjük 1,5 g (5,9 mmól) „B vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át -70 °C-on tartjuk, majd -40 C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez -40 ’C-on lassú ütemben 2,37 ml (17,7 mmól) izo-amil-nitrátot adunk, és az elegyet 1 órán át -40 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd keverés közben 150 ml éter és 150 ml víz keverékébe öntjük. Az elegy pH-ját óvatosan adagolt 10%-os vizes citromsav-oldattal 6,5-7,0 értékre állítjuk be. 1 óra elteltével az éteres fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 2,7 g olajos 2-metil-2-[4-(nitro-metil-tio)-fenil]-l,3-dioxolánt (A vegyület) kapunk. A termék NMR spektruma alátámasztja a várt szerkezetet.
57. példa
A13. példában leírt eljárással (2-izopropil-feniltio)-nitrometánból kiindulva (2-izopropil-fenilszulfonil)-nitrometánt állítunk elő 28%-os hozammal. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. A termék 113-114 ’C-on olvad.
Elemzés a C10H13NO4S képlet alapján: számított: C: 49,4, H: 5,4, N: 5,8%, talált: C: 49,3, H: 5,3, N: 5,8%.
A kiindulási anyagot a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 2-izopropil-tiofenolból, 2-izopropilfenil-tioecetsavon keresztül. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 1,25 (d, 6H), 3,57 (szeptett, IH), 5,41 (s, IH), 7,11-7,50 (m, 4 aromás H) ppm.
58. példa
A 20. példában leírt eljárással (2,3,5,6-tetrafluor-fenil-szulfinil)-nitrometánból kiindulva (2,3,5,6tetrafluor-fenil-szulfonil)-nitrometánt állítunk elő 19%-os hozammal. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:7 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. A termék 86-87 C-on olvad.
Elemzés a C7H3F4NO4S képlet alapján: számított: C: 30,8, H: 1,1, N: 5,1% talált: C: 31,1, H: 1,2, N: 5,0%.
A kiindulási anyagot (2,3,5,6-tetrafluor-feniltio)-nitrometánból (A vegyület) állítjuk elő 63%-os hozammal. A hexános eldörzsöléssel tisztított termék 116-117 ’C-on olvad.
Elemzés a C7H3F4NO3S képlet alapján: számított: C: 32,7, H: 1,2, N: 5,4%, talált: C: 33,0, H: 1,3, N: 5,2%.
Az „A vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 2,3,5,6-tetrafluor-tiofenolból, 2,3,5,6tetralfuor-fenil-tioecetsavon keresztül. Olajos terméket kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,46 (s, 2H), 7,11-7,30 (m, IH) ppm.
59. példa
A 20. példában leírt eljárással (7-klór-l-naftilszulfmil)-nitrometánból (7-klór-l-naftil-szulfonil)nitrometánt állítunk elő 27%-os hozammal. A termék etil-acetátos átkristályosítás után 136-138 ’Con olvad.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 5,6 (s, 2H), 7,65 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,99 (d, IH), 8,24 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,64 (s, IH).
A kiindulási anyagot (7-klór-l-naftil-tio)-mtrometánból (A vegyület) állítjuk elő 35%-os hozammal. A szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 5,97 (d, IH), 6,26 (d, IH), 7,65-8,33 (m, 6 aromás H) ppm.
Az 0A0 vegyületet a 13. példában leírt eljárással állítjuk eló 7-klór-l-naftil-tioecetsavból. Az olajos anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk.
60. példa
Az (I) általános képletű vegyületek vagy nem toxikus sóik felhasználásával a következő összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő:
(a) Tabletták:
Hatóanyag mg/tabletta 100,00
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 182,75
Kroszkarmellóz-nátrium 12,00
5 tömeg/térfogat %-os kukoricakeményító-pép 2,25
Magnézium-sztearát 3,00
(b) Tabletták: Hatóanyag mg/tabletta 50,00
-16HU
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75
Kroszkarmellóz-nátrium 6,00
Kukoricakeményítő 15,00
Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfogat %-os pép) 2,25
Magnézium-sztearát (c) Tabletták: 3,00
mg/tabletta
hatóanyag 1,00
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 93,25
Kroszkarmellóz-nátrium 5 tömeg/térfogat %-os 4,00
kukoricakeményító-pép 0,75
Magnézium-sztearát 1,00
(d) Kapszulák: mg/kapszula
Hatóanyag 10,0
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5
Magnézium-sztearát 1,5
(e) Injekciós készítmény (50 mg/ml):
Hatóanyag 5,0 tömeg/térfogat%
1N vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf.%
0,1 N vizes sósavoldat (pH 7,6 érték beállításához szükséges mennyiségben)
Poli(etilén-glikol) 400 4,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (f) Injekciós készítmény (10 mg/ml):
Hatóanyag 1,0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (EP minőségű) 3,6 tömeg/térf.% 0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf.%
Injekviós célokra alkalmas víz ad 100% (g) Injekciós készítmény (1 mg/ml, pH= 6 értékre pufferolt):
Hatóanyag 0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (BP minőségű) 2,26 tömeg/térf.%
Citromsav 0,38 tömeg/térf.%
Poli(etilén-glikol) 400 3,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%.
A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Áz (a)-(c) pontban megadott összetételű tablettákra kívánt esetben az élő szervezetben oldódó bevonatot, például cellulózé-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.
61. példa g (4,4 mmól) (2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt és 235 mg (4,4 mmól) nátrium-metoxidot 50 ml metanolban oldunk. 5 perc elteltével az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, kiszűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,1 g (2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánnátriumsót kapunk.
NMR spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 2,61 (s, 6H), 6,53 (s, IH), 7,05 (d, 2H), 7,21 (dd, IH) ppm.
Elemzés a CöHioNCUSNa képlet alapján: számított: C: 42,4, H: 4,0, N: 5,4, Na: 9,0%, talált: C: 42,9, H: 4,4, N: 5,6, Na: 9,1%.

Claims (6)

1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy (iii) egy vagy két halogénatommal tslvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy (iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-fluor-, 4klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és
1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l-ó szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, mono- vagy di(l-5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, halogén-fenil-csoportot, fenoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy (ii) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy
1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy (iii) egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy (iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-fluor-, 4klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és
1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, mono- vagy di(l—5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, halogén-fenil-csoportot, fenoxiesoportot, benzil-oxi-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy (11) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy
1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy (iii) egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy (iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-fluor-, 4klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és
1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy <ii(l—6 szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, mono- vagy di(l-5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)S(O)n- általános képletű csoportot (amelyben n értéke 0,1 vagy 2), halogén-fenil-csoportot, fenoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy (ii) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy
1. Eljárás az (I) általános képletű nitrómetánszármazékok és bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben Q jelentése (i) egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot,
(2) amino-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő alkanoil-amino-csoportot erős savval vagy bázissal hidrolizáljuk;
2- karboxi-fenil-csoporttól eltérő —, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű alkálifém-szulfmátot — a képletben M + alkálifém kationt jelent és Q jelentése a tárgyi kör szerinti — alkálifém-(l-ó szénatomos alkoxid) jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk; vagy
b) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet — a képletekben Q jelentése a tárgyi kör szerinti — oxidálunk; vagy
c) a Q helyén (2-4 szénatomos alkanoil)-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, Q helyén azonban acetálképzéssel védett (2-4 szénatomos alkanoil)-fenil-csoportot tartalmazó vegyület acetál-védőcsoportját savval lehasítjuk;
és kívánt esetben a kapott (I) általános képletú vegyületet (1) 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamido-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő amino-szubsztituenst acilezőszerrel, így a megfelelő alkánkarbonsawal vagy benzoesav-ldoriddal vagy alkánkarbonsav vagy benzoesav vegyes anhidridjével reagáltatjuk bázis jelenlétében;
(2) amino-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő alkanoil-amino-csoportot erős savval vagy bázissal hidrolizáljuk;
2-karboxi-fenil-csoporttól eltérő —, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletú alkálifém-szulfinátot — a képletben M + alkálifém kationt jelent és Q jelentése a tárgyi kör szerinti — alkálifém-(l-6 szénatomos alkoxid) jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk; vagy
b) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet — a képletekben Q jelentése a tárgyi kör szerinti — oxidálunk; vagy
c) a Q helyén (2-4 szénatomos alkanoil)-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, Q helyén azonban acetálképzéssel védett (2-4 szénatomos alkanoil)-fenil-csoportot tartalmazó vegyület acetál-védőcsoportját savval lehasítjuk;
és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (1) 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamido-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő amino-szubsztituenst acilezőszerrel, így a megfelelő alkánkarbonsawal vagy benzoesav-kloriddal vagy alkánkarbonsav vagy benzoesav vegyes anhidridjével reagáltatjuk bázis jelenlétében;
2. Eljárás az (I) általános képletú nitrometánszármazékok és bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben Q jelentése (i) egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot,
(2) amino-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő alkanoil-amino-csoportot erős savval vagy bázissal hidrolizáljuk;
-17HU 201004 Β (3) a tárgyi kör szerinti karbonsav-észter vagy -amid csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő karbonil-kloridot vagy -bromidot kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkanollal, benzil-alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk;
2- karboxi-fenil-csoporttól eltérő —, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű alkálifém-szulfinátot — a képletben M + alkálifém kationt jelent és Q jelentése a tárgyi kör szerinti — alkálifém-(l-6 szénatomos alkoxid) jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk; vagy
b) egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet— a képletekben Q jelentése a tárgyi kör szerinti — oxidálunk; vagy
c) a Q helyén (2-4 szénatomos alkanoil)-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, Q helyén azonban acetálképzéssel védett (2-4 szénatomos alkanoil)-fenil-csoportot tartalmazó vegyület acetál-védőcsoportját savval lehasítjuk;
és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet (1) 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy benzamido-szubsztituens kialakítására a Q csoporton lévő amino-szubsztituenst acilezőszerrel, így a megfelelő alkánkarbonsawal vagy benzoesav-kloriddal vagy alkánkarbonsav vagy benzoesav vegyes anhidridjével reagáltatjuk bázis jelenlétében;
(3) a tárgyi kör szerinti karbonsav-észter vagy -amid csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő karbonil-kloridot vagy -bromidot kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkanollal, benzil-alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk;
3. Eljárás az (I) általános képletű nitrometánszármazékok és bzissal képezett gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben Q jelentése (i) egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, ami-18HU 201004 Β nocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, <ü(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot,
(3) a tárgyi kör szerinti karbonsav-észter vagy -amid csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő karbonil-kloridot vagy -bromidot kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkanollal, benzil-alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk;
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű nitrometán-származékokat—a képletben Qjelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azok bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.07.25.)
(4) karboxilcsoport kialakítására a Q csoporton lévő bróm- vagy jód-szubsztituenst lítiumozó reagenssel, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk;
(4) karboxilcsoport kialakítására a Q csoporton lévő bróm- vagy jód-szubsztituenst lítiumozó reagenssel, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk;
(4) karboxilcsoport kialakítására a Q csoporton lévő bróm- vagy jód-szubsztituenst lítiumozó reagenssel, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk;
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű nitrometán-származékokat — a képletben Q jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy azok bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.06.)
(5) metil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő formamido-szubsztituenst redukálószenei kezeljük;
(6) hidroxi-metil-csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő alkil- vagy benzil-észtereket redukálószerrel reagáltatjuk;
(7) cianocsoport kialakítására a Q csoporton lévő karbamoilcsoportot vízelvonószerrel kezeljük;
(8) ketocsoport kialakítására a Q csoporton lévő hidroxi-alkil-csoportot oxidáljuk; és/vagy (9) 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő aminocsoportot reduktíven alkilezzük;
és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon bázissal képezett gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége; 1988.04.07.)
(5) metil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő formamido-szubsztituenst redukálószerrel kezeljük;
(6) hidroxi-metil-csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő alkil- vagy benzil-észtereket redukálószerrel reagáltatjuk;
(7) cianocsoport kialakítására a Q csoporton lévő karbamoilcsoportot vízelvonószerrel kezeljük;
(8) 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport kialakítására a Q csoporton lévő alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoportot oxidáljuk; és/vagy (9) 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő aminocsoportot reduktíven alkilezzük;
és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon bázissal képezett gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.06.)
(5) metil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő formamido-szubsztituenst redukálószerrel kezeljük;
(6) hidroxi-metil-csoport kialakítására a Q csoporton lévő karboxilcsoportot vagy a megfelelő alkil- vagy benzil-észtereket redukálószerrel reagáltatjuk;
(7) cianocsoport kialakítására a Q csoporton lévő karbamoilcsoportot vízelvonószerrel kezeljük;
(8) 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport kialakítására a Q csoporton lévő alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoportot oxidáljuk;
(9) ketocsoport kialakítására a Q csoporton lévő hidroxi-alkil-csoportot oxidáljuk; és/vagy (10) 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport kialakítására a Q csoporton lévő aminocsoportot reduktíven alkilezzük;
és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon bázissal képezett gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.07.25.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű nitrometán-származékokat — a képletben Q jelentése a 3. igénypontban megadott — vagy azok bázissal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.07.)
HU883895A 1987-08-06 1988-07-25 Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent HU201004B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718619A GB8718619D0 (en) 1987-08-06 1987-08-06 Pharmaceutical compositions
GB888808117A GB8808117D0 (en) 1988-04-07 1988-04-07 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47243A HUT47243A (en) 1989-02-28
HU201004B true HU201004B (en) 1990-09-28

Family

ID=26292578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883895A HU201004B (en) 1987-08-06 1988-07-25 Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5153227A (hu)
EP (1) EP0304190B1 (hu)
JP (1) JP2695852B2 (hu)
KR (1) KR970008155B1 (hu)
AU (1) AU620550B2 (hu)
CA (1) CA1338646C (hu)
DE (1) DE3872620T2 (hu)
DK (1) DK435688A (hu)
EG (1) EG18652A (hu)
ES (1) ES2042753T3 (hu)
FI (1) FI88713C (hu)
GB (2) GB8718619D0 (hu)
GR (1) GR3005126T3 (hu)
HU (1) HU201004B (hu)
IE (1) IE60913B1 (hu)
IL (1) IL87201A (hu)
MY (1) MY103595A (hu)
NO (1) NO167797C (hu)
NZ (1) NZ225488A (hu)
PH (1) PH27185A (hu)
PL (2) PL157940B1 (hu)
PT (1) PT88201B (hu)
YU (2) YU152288A (hu)
ZW (1) ZW9988A1 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3823318A1 (de) * 1988-07-09 1990-02-22 Bayer Ag (hetero)aryloxynaphthaline mit ueber schwefel gebundenen substituenten
GB8902405D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8902408D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Process
GB8902406D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Process
IL93178A0 (en) * 1989-02-03 1990-11-05 Ici Plc Benzheterocyclyl sulphones
GB8902409D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Aliphatic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB8902573D0 (en) * 1989-02-06 1989-03-22 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
US5250570A (en) * 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
GB9016980D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Amidobenzenes
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2695852B2 (ja) 1998-01-14
PL158324B1 (en) 1992-08-31
NO167797B (no) 1991-09-02
GB8816671D0 (en) 1988-08-17
DK435688A (da) 1989-02-07
IE60913B1 (en) 1994-08-24
YU152288A (en) 1990-06-30
PL281865A1 (en) 1990-07-09
PL274093A1 (en) 1990-02-19
GB8718619D0 (en) 1987-09-09
DK435688D0 (da) 1988-08-04
FI883673A (fi) 1989-02-07
NO883500D0 (no) 1988-08-05
CA1338646C (en) 1996-10-15
IL87201A (en) 1995-08-31
KR890003365A (ko) 1989-04-14
PH27185A (en) 1993-04-16
NZ225488A (en) 1990-12-21
ZW9988A1 (en) 1990-03-14
MY103595A (en) 1993-08-28
PL157940B1 (pl) 1992-07-31
KR970008155B1 (ko) 1997-05-21
GB2207916B (en) 1992-03-25
GB2207916A (en) 1989-02-15
EP0304190A1 (en) 1989-02-22
PT88201A (pt) 1989-06-30
EP0304190B1 (en) 1992-07-08
US5153227A (en) 1992-10-06
DE3872620T2 (de) 1992-12-03
HUT47243A (en) 1989-02-28
IE882195L (en) 1989-02-06
NO167797C (no) 1991-12-11
PT88201B (pt) 1995-03-31
ES2042753T3 (es) 1993-12-16
JPS6479146A (en) 1989-03-24
FI883673A0 (fi) 1988-08-05
NO883500L (no) 1989-02-07
FI88713C (fi) 1993-06-28
FI88713B (fi) 1993-03-15
AU1925488A (en) 1989-02-09
DE3872620D1 (de) 1992-08-13
AU620550B2 (en) 1992-02-20
EG18652A (en) 1993-10-30
YU45090A (en) 1992-05-28
GR3005126T3 (hu) 1993-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201004B (en) Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent
US5430060A (en) Acetamide derivatives
NZ198941A (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5189031A (en) Urea derivatives, compositions and use
JP3056245B2 (ja) フエニルスルホン誘導体
RU2066680C1 (ru) Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
SK153799A3 (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
NZ232349A (en) Nitromethanesulphonylbenzheterocyclic compound derivatives and pharmaceutical compositions
GB2227744A (en) Nitro-methyl-sulphonyl substituted compounds
EP0469888A1 (en) Amidobenzenes
GB2227746A (en) Nitromethane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENECA LTD., GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee