FI88713B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva nitrometaner - Google Patents

Description

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nitrometaanien val mistamiseksi 1 8 ft 71 3

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien nit-5 rometaanijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat aldoosireduktaasientsyymin inhibiittoreita ja ne ovat arvokkaita hoidettaessa tiettyjä perifeerisiä sokeritaudin ja galaktosemian vaikutuksia.

Aldoosireduktaasientsyymi vastaa aldoosien, kuten 10 glukoosin ja galaktoosin katalyyttisestä konversiosta vastaaviksi alditoleiksi, kuten sorbitoliksi ja vastaavasti galaktitoliksi, lämminverisillä eläimillä, kuten ihmisellä. Alditolit läpäisevät huonosti solumembraaneja ja muo-dostuttuaan ne voivat poistua vain edelleen metaboloitu-15 maila. Tämän seurauksena alditolit pyrkivät akkumuloitu-maan soluihin, joissa niitä muodostuu, ja ne aiheuttavat sisäisen osmoottisen paineen nousua, joka puolestaan voi olla riittävä estämään tai häiritsemään solujen toimintaa. Lisäksi alditolitasojen nousu voi aiheuttaa epänormaaleja 20 tasoja niiden metaboliiteilla, jotka sinänsä voivat häiritä tai estää solujen toimintaa. Aldoosireduktaasientsyy-millä on suhteellisen heikko affiniteetti ja se on tavallisesti tehokas vain, jos läsnä on suhteellisen suuri al-doosipitoisuus. Tällaisia suuria pitoisuuksia esiintyy 25 sokeritaudin (ylimäärin glukoosia) ja galaktosemian (ylimäärin galaktoosi) kliinisissä tiloissa. Siten aldoosire-duktaasi-inhibiittorit ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä ja vähennettäessä tällaisten sokeritaudin ja galaktosemian perifeeristen vaikutusten kehittymistä, jotka osaksi voi-. 30 vat aiheutua sorbitolin tai vastaavasti galaktitolin akku-muloitumisesta kudoksiin kuten silmään, hermoon tai munuaisiin. Tällaisia perifeerisiä vaikutuksia ovat esimerkiksi täpläturvotus, kaihi, verkkokalvosairaudet, hermosai-raudet ja heikentynyt hermotoiminta. Vaikka joukko aldoo-35 sireduktaasi-inhibiittoreita on keksitty ja arvioitu klii- 2 8 7 ' 3 nisesti, on kuitenkin olemassa jatkuva tarve vaihtoehtoisille inhibiittoreille. Esillä oleva keksintö perustuu osaksi tähän tarpeeseen ja nyt tehtyyn havaintoon, että odottamatta tietyt nitrometaanijohdannaiset inhiboivat 5 aldoosireduktaasientsyymiä.

Tällaisia nitrometaanijohdannaisia, joilla nyt on havaittu olevan aldoosireduktaasia inhiboiva vaikutus, ovat yhdisteet, joilla on kaava (IA) qaso2ch2no2 ia 10 jossa Qa on aromaattinen osa, jossa on 6, 10 tai 14 atomia ja mahdollisesti 1, 2 tai 3 substituenttia ryhmästä halogeeni, syaani, nitro, hydroksi, karboksi, amino, alkyyli-amino tai dialkyyliamino, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia, (l-6C)alkanoyyliamino, (1-6C)alkanoyyli, (1-6C)-15 alkyyli, (2-6C)alkenyyli, (3-6C)alkenyylioksi, fluori- (1-4C)alkyyli, (1-6C)alkoksi, fluori(1-4C)alkoksi, hydroksi (1-6C) alkyyli, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkyyli, karbamoyyli, alkyyli tai dialkyylikarbamoyyli, jossa on korkeintaan seitsemän hiiliatomia, sulfamoyyli, alkyyli- tai dialkyy-20 lisulfamoyyli, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia, (l-6C)alkoksikarbonyyli, (1-4C)alkyleenidioksi, (l-6C)al-kaanisulfonamido, (1-6C)alkyyli·S(0)n- (jossa n on 0, 1 tai 2) , fenyyli, fenoksi, bentsyylioksi, bentsyylioksikarbo-nyyli, bentsamido ja bentseenisulfonamido, kuuden viimeksi 25 mainitun bentseeniosan mahdollisesti sisältäessä halogee ni-, (1-4C)alkyyli- tai (l-4C)alkoksisubstituentin; tai Q:ssa on 4 - 5 substituenttia halogeeni, syaani, (1-6C)alkyyli ja (1-6C)alkoksi; kuitenkin lukuunottamatta yhdisteitä, joissa Q on 2-karboksifenyyli; sekä näiden kaavan IA 30 mukaisten nitrometaanien myrkyttömät suolat.

Tässä selityksessä termillä '’alkyyli” tarkoitetaan sekä haarautumattomia että haarautuneita alkyyliryhmiä, mutta viitattaessa yksittäisiin alkyyliryhmiin, kuten "propyyliin" tarkoitetaan vain haarautumatonta ("normaa-35 li”) vaihtoehtoa ja mahdollisiin haarautuneisiin isomee- i 3 7 8 7 Ί 3 reihin, kuten "isopropyyliin", viitataan erikseen. Sama pätee muihin yleisiin termeihin.

Tietyillä edellä esitetyn kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla optisesti aktiivisia tai raseemisia 5 muotoja, kun yksi tai useampi substituenteista sisältää asymmetrisesti substituoidun atomin. Optisesti aktiivisten muotojen synteesi voidaan suorittaa standardimenetelmillä, joita käytetään orgaanisessa kemiassa, esimerkiksi käyttäen optisesti aktiivisia lähtöaineita tai erottamalla 10 raseemiset muodot. Samalla tavalla voidaan aldoosireduk-taasi-inhibiittoriominaisuudet arvioida käyttäen standar-dilaboratoriokokeita, joita esitetään myöhemmin.

Tietyt kaavan IA mukaiset nitrometaanijohdannaiset ovat jo tunnettuja. Esimerkiksi sellaiset kaavan IA mukai-15 set yhdisteet, joissa QA on fenyyli tai 4-metyylifenyyli, esitetään US-patentissa 4 053 633 kemiallisina välituotteina valmistettaessa vastaavia dibrominitrometaanijohdannaisia, jotka ovat mikrobeja vastustavia aineita. Samoin kaavan IA johdannaisia, joissa QA on fenyyli tai 4-fluori-, 20 4-kloori-, 4-metyyli- tai 4-asetamidofenyyli, on kuvattu julkaisussa Kelley et ai., J. Heterocyclic Chemistry, 14.

(1977) s. 1415 - 1416, jossa niille ei kuitenkaan ole esitetty minkäänlaista käyttöä. Samoin kaavan IA mukaisia johdannaisia, joissa QA on 4-vinyylifenyyli, 2-karboksife-25 nyyli tai 4-bromifenyyli, on esitetty kemiallisina välituotteina julkaisuissa J. Polymer Science, Polymer, Chem. Ed., 21(7) (1985) s. 1963 - 1972, Chemical Abstracts, Voi. 59, 6341g, ja J. Pract. Chem., lfll (1920) s. 136 - 157. Aikaisemmin ei kuitenkaan ole tiedetty, että millään näis-30 tä nitrometaanijohdannaisista olisi aldoosireduktaasient-syymiä inhiboivaa vaikutusta.

Osa edellä määritellyistä kaavan IA mukaisista nitrometaani johdannaisista on uusia yhdisteitä, ja tämän keksinnön kohteena on menetelmä näiden uusien yhdisteiden 35 valmistamiseksi. Tällaisia uusia yhdisteitä ovat nitrome-tanijohdannaiset, joilla on kaava (I) 4 I -Λ ,· \ h . 1 s • w Q. S02. CH2. N02 (I) jossa Q on: 5 (1) fenyyli, jossa on 1, 2 tai 3 substituenttia ryhmästä halogeeni, syaani, hydroksi, karboksi, amino, alkyyli- tai dialkyyliamino, jossa on enintään 6 hiili-atomia, formamido, (2-4C)alkanoyyliamino, (2-4C)alkanoyy-li, (1-6C)alkyyli, (3-4C)alkenyylioksi, fluori (1-4C)alkyy-10 li, (1-6C)alkoksi, fluori(1-4C)alkoksi, hydroksi(1-6C)alkyyli, karbamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, dialkyylisulfamoyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, (1-4C)alkoksikarbonyyli, (l-6C)alkyy-li.S(0)n (jossa n on 0, 1 tai 2), fenyyli, halogeenifenyy-15 li, fenoksi, bentsyylioksi ja bentsamido, (2) fenyyli, jonka vierekkäisiin hiiliatomeihin on liittynyt (1-2C)alkyleenidioksiryhmä tai jossa on 4 tai 5 halogeeni- tai (1-4C)alkyylisubstituenttia, (3) naftyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia ryh- 20 mästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi, tai Q on (4) substituoimaton aromaattinen ryhmä, jossa on 10 tai 14 hiiliatomia, edellyttäen, että Q ei ole fenyyliryhmä, jonka ainoana 25 substituenttina on 4-fluori-, 4-kloori-, 4-bromi-, 4-me-tyyli-, 4-asetamido- tai 2-karboksisubstituentti, sekä niiden myrkyttömät suolat.

Yksittäisiä esimerkkejä ryhmässä Q esiintyvistä mahdollisista substituenteista ovat seuraavat: 30 halogeeni: fluori, kloori, bromi ja jodi; alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia: metyyliamino, etyyliamino, propyy-liamino, butyyliamino, dimetyyliamino, dietyyliamino ja (metyyli)(propyyli)amino; 5 f' *> Γ7 *- - * n ö / ! 6 (2-4C)alkanoyyliamino: asetamido ja propionamido; (2-4C)alkanoyyli: asetyyli, propionyyli ja butyryy-li; (l-6C)alkyyli: metyyli, etyyli, propyyli, isopro-5 pyyli, butyyli, sek-butyyli ja t-butyyli; (3-4C)alkenyylioksi: allyylioksi ja 2-metyyli-2- propenyylioksi; fluori(l-4C)alkyyli: trifluorimetyyli, pentafluori-etyyli, 2,2,2-trifluorietyyli ja 3,3,3-trifluoripropyyli; 10 (1-6C)alkoksi: metoksi, etoksi, propoksi, isopro- poksi, butoksi ja t-butoksi; fluori(1-4C)alkoksi: trifluorimetoksi, 2,2,2-tri- fluorietoksi ja pentafluorietoksi; hydroksi(l-6C)alkyyli: hydroksimetyyli, 1-hydroksi-15 etyyli, 2-hydroksietyyli ja 3-hydroksipropyyli; (l-4C)alkoksikarbonyyli: metoksikarbonyyli, etoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli ja t-butoksikarbonyyli; dialkyylikarbamoyyli, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia: N-metyylikarbamoyyli, N,N-dimetyylikarbamoyy-20 li, N-etyylikarbamoyyli, Ν,Ν-dietyylikarbamoyyli ja N,N-dipropyylikarbamoyyli; dialkyylisulfamoyyli, jossa on korkeintaan kuusi hiiliatomia: N-metyylisulfamoyyli, N-etyylisulfamoyyli, N-propyylisulfamoyyli, N-butyylisulfamoyyli, N,N-dimetyyli-25 sulfamoyyli ja Ν,Ν-dipropyylisulfamoyyli; ja (l-6C)alkyy- li-S(0)n-: metyylitio, etyylitio, metyylisulfinyyli, etyy-lisulfinyyli, metyylisulfonyyli ja etyylisulfonyyli.

yleisesti Q on tyypillisesti fenyyli, jossa on enintään kolme substituenttia, tai naftyyli jossa mahdol-30 lisesti on 1 tai 2 substituenttia.

Sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömiä suoloja ovat esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten alkalimetalli- (kuten kalium- tai natrium-), maa-alkalimetalli- (kuten kalsium- tai magnesium-), ammo-35 nium- ja alumiinisuolat ja suolat orgaanisten emästen f r\ r·» y -7 6 :' * / ; 6 kanssa, jotka sisältävät fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja, kuten suolat metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, piperidiinin ja morfoliinin kanssa. Lisäksi sellaisille kaavan I mukaisille yhdisteille, jotka 5 ovat riittävän emäksisiä (esimerkiksi yhdisteet, jotka sisältävät alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmän), ovat sopivia myrkyttömiä suoloja esimerkiksi farmaseuttisesti ja fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kuten suolat vetyhalogenidien, rikkihapon, fosforihapon, sitruu-10 nahapon ja maleiinihapon kanssa.

Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä esitetään yksityiskohtaisesti jäljempänä seuraavissa esimerkeissä, ja niistä ovat erityisen kiinnostavia esimerkeissä 1, 2, 6, 7, 9, 19, 20, 30, 46 ja 50 valmistetut yhdisteet.

15 Kaavan I mukaisia nitrometaanijohdannaisia valmis tetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) alkalimetallisulfinaatti, jolla on kaava (IV) Q.S0Z'M+ (IV) 20 jossa M+ on alkalimetallikationi, saatetaan reagoimaan nit-rometaanin ja jodin kanssa alkalimetalli(l-6C)alkoksidin läsnä ollessa, b) hapetetaan tioeetteri, jolla on kaava (VII) 25 Q.S.CH2.N02 (VII) tai sen sulfinyylijohdannainen, jolla on kaava (VIIA) 30 Q.SO.CH2.N02 (VIIA) tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on (2-4C)alkanoyyIillä substituoitu fenyyli, poistetaan 35 reaktiolla hapon kanssa suojaus vastaavasta yhdisteestä,

7 c. Ί K

• w jossa (2-4C)alkanoyyli on suojattu asetaalijohdannaisena, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan jokin seuraavista funktionaalisten ryhmien konversioista riippuen Q:n vaaditun substituentin luonteesta: 5 (1) kun halutaan alkanoyyliamino- tai bentsamido- ryhmä, saatetaan Q:n aminoryhmä reagoimaan asylointiaineen kanssa, kuten alkaanihappo- tai bentsoehappokloridin kanssa tai aikaani- tai bentsoehapposeka-anhydridin kanssa emäksen läsnäollessa; 10 (2) kun halutaan aminoryhmä, Q:n alkanoyyliamino- ryhmä hydrolysoidaan reaktiolla vahvan hapon tai emäksen kanssa; (3) kun halutaan karboksyyliesteri- tai amidiryh-mä, Q:n karboksiryhmä (tai vastaava karbonyylikloridi tai 15 bromidi) kondensoidaan sopivan alkanolin, bentsyylialko-holin tai amiinin kanssa sopivan kondensointiaineen läsnäollessa; (4) kun halutaan karboksiryhmä, saatetaan Q:n bromi- tai jodisubstituentti reagoimaan litioivan aineen 20 kanssa, minkä jälkeen suoritetaan reaktio hiilidioksidin kanssa; (5) kun halutaan metyyliaminoryhmä, Q:n formamido-ryhmä saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa; (6) kun halutaan hydroksimetyyliryhmä, saatetaan 25 Q:n karboksiryhmä (tai vastaava alkyyli- tai bentsyylies- teri) reagoimaan pelkistimen kanssa; (7) kun halutaan syaaniryhmä, saatetaan Q:n karba-moyyliryhmä reagoimaan sopivan dehydratointiaineen kanssa; (8) kun halutaan alkyylisulfinyyli- tai alkyyli- 30 sulfonyyliryhmä, saatetaan alkyylitioryhmä tai vastaavasti alkyylisulfinyyliryhmä reagoimaan sopivan hapettimen kanssa; (9) kun halutaan ketoryhmä, saatetaan Q:n vastaava hydroksialkyyliryhmä reagoimaan sopivan hapettimen kans- 35 sa; tai Q . T Π / -/ 8 r. : I o (10) kun halutaan alkyyliami.no- tai dialkyyliami-noryhmä, alkyloidaan Q:n aminoryhmä pelkistävästi; ja tämän jälkeen, jos halutaan myrkytön suola, kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, 5 jossa on myrkytön kationi, ja kun Q sisältää emäksisen alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmän ja halutaan myrkytön happoadditiosuola, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, jossa on myrkytön anioni.

Menetelmävaihtoehdossa (a) voidaan käyttää alkali-10 metalli(1-C)alkoksidina esimerkiksi kalium-t-butoksidia tai natriummetoksidia. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivan polaarisen liuottimen, esimerkiksi dimetyyliform-amidin (joka on edullinen ) tai N-metyyli-2-pyrrolidonin läsnä ollessa lämpötilassa -30 - +20 °C ja sopivasti noin 15 0 °C:ssa. Nitrometaania on tavallisesti läsnä ylimäärin.

Alkalimetallisulfinaatteja voidaan saada vastaavista kaavan Q-S02H mukaisista sulfiinihapoista reaktiolla sopivan alkalimetallihydroksidin tai -(l-6C)alkoksidin, kuten natrium- tai kaliummetoksidin tai -etoksidin kanssa. 20 Sulfiinihapot puolestaan voidaan saada vastaavista kaavan Q-S02C1 mukaisista sulfonyyliklorideista tavanomaiseen tapaan pelkistämällä käyttäen natriumsulfiittia tai sinkki-jauhetta ja vettä. Sulfonyyliklorideja voidaan yleisesti saada sulfonoimalla sopivia kaavan QH mukaisia yhdisteitä, 25 jolloin saadaan kaavan Q-S03H mukaisia sulfonihappoja, jotka sitten muutetaan sulfonyylikloridiksi esimerkiksi reaktiolla fosforipentakloridin kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa (b) ovat sopivia hapettimia kaavan VII mukaisen tioeetterin hapettamiseksi ne, jotka 30 ovat alalla hyvin tunnettuja käytettäviksi tioryhmän muuttamiseen sulfonyyliryhmiksi ja jotka ovat yhteensopivia muiden herkkien funktionaalisten ryhmien kanssa, joita voi esiintyä substituentissa Q. Siten voidaan käyttää esimerkiksi vetyperoksidia, orgaanista perhappoa (kuten perbent-35 soehappoa) tai lyijytetra-asetaattia. Vaihtoehtoisesti 9 8 7 ! 3 voidaan käyttää aikaiimetälliperjodaattia (kuten natrium-metaperjodaattia), persulfaattia (kuten kaliummonopersul-faattia) tai permanganaattia (kuten kaliumpermanganaattia) tai kaasumaista happea sopivan katalyytin, kuten platinan 5 läsnä ollessa. Hapettaminen suoritetaan edullisesti sopivassa tavanomaisessa liuottimessa tai laimentimessa, joka sopii tällaisiin hapetuksiin, esimerkiksi etikka- tai pro-pionihapossa, ja lämpötilassa, joka yleensä on 0 - 8 °C.

Joissakin tapauksissa voi kaavan VII mukaista tio-10 eetteriä vastaava sulfoksidijohdannainen muodostua eristettävänä välituotteena. Tämä sulfoksidivälituote voidaan hapettaa kaavan I mukaiseksi sulfoniksi esimerkiksi reaktiolla alkalimetallipermanganaatin (kuten kaliumpermanganaatin) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapos-15 sa, ja esimerkiksi 20 - 80 °C:n lämpötilassa. Lähtöaineina käytettäviä kaavan VII mukaisia tioeettereitä voidaan valmistaa tavanomaisilla orgaanisen kemian menetelmillä, esimerkiksi vastaavan tiofenolin Q.SH (VIII) kalium- tai nat-riumsuolasta konversiolla vastaavaksi tioetikkahapoksi 20 (IX), jolla on kaava Q-S-CH2C02H (tai sen (1-4C)alkyylies- teriksi, kuten metyyli- tai etyyliesteriksi) reaktiolla kloori- tai bromietikkahapon (tai sen (1-4C)alkyylieste-rin) kanssa sopivan emäksen läsnä ollessa. Happo IX (tai sen (l-4C)alkyyliesteri) saatetaan sitten reagoimaan (1-25 5C)alkyylinitraatin ja alkalimetalli(1-6C)alkaanin, esi merkiksi propyylinitraatin ja butyylilitiumin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on sopiva liuotin tai laimennin, esimerkiksi eetteri, kuten tet-rahydrofuraani tai t-butyylimetyylieetteri, ja lämpöti-30 la-alueella -80 - +10 °C. Näin saadaan vastaavan, kaavan Q·S·CH(N02) -C02H mukaisen 2-nitroetikkahapon (XI) (tai sen (l-4C)alkyyliesterin) alkalimetallisuola. Kaavan XI mukaiset hapot ovat epästabiileja ja dekarboksyloituvat helposti, ja tekemällä kaavan XI mukaisen hapon alkalimetalli-35 suola happamaksi voidaan eristää kaavan VII mukainen tio- 10 ^3713 eetteri. Kaavan XI mukaisen hapon esteri voidaan hydrolysoida esimerkiksi emäksen vesiliuoksella kaavan XI mukaiseksi hapoksi ja sitten tehdä tämä happamaksi, jotta saadaan kaavan VII mukainen tioeetteri. Kaavan XI happojen 5 estereitä voidaan saada sopivasti myös saattamalla sopiva (1-4C)alkyylinitroasetaatti reagoimaan halutun sulfenyyli-kloridin (kaava VIII, H korvattu kloorilla) kanssa emäksen, kuten kaliumfluoridin läsnä ollessa.

Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmässä Q 10 voi olla erilaisia reaktiivisia substituentteja, voi olla tarpeellista suojata yksi tai useampi tällainen reaktiivinen substituentti tavanomaiseen tapaan käyttäen sopivaa suojaryhmää jossakin vaiheessa ennen kuin suoritetaan edellä mainittu menetelmä (a) tai (b) ja suojaryhmä pois-15 tetaan viimeisenä vaiheena. Siten esimerkiksi hydroksiryh-mä voidaan suojata käyttäen suojaryhmänä esimerkiksi asyy-li- (kuten asetyyli- tai bentsoyyli-), t-butyyli-, allyy-li- tai bentsyyliryhmää; aminosubstituentti voidaan suojata käyttäen suojaryhmänä esimerkiksi asyyli- (kuten ase-20 tyyli- tai bentsoyyli-) ryhmää; ketoryhmä voidaan suojata ketaalinaan (esimerkiksi 1,2-etaanidiolin kanssa muodostettuna ketaalina), ja karboksisubstituentti voidaan suojata esimerkiksi (1-4C)alkyyli- (erityisesti metyyli-, etyyli- tai t-butyyli-) tai bentsyyliesterinä. Sopivia 25 suojaryhmiä ja reaktiivisten substituenttien suojaukseen ja suojauksen poistamiseen tarvittavia menetelmiä on kuvattu orgaanisen kemian käsikirjoissa.

Monet ryhmässä Q olevat substituentit voidaan muuttaa toisiksi edellä määritellyiksi kaavan I mukaisten yh-30 disteiden ryhmän Q substituenteiksi edellä mainituilla funktionaalisten ryhmien konversioilla (1) - (10), jotka ovat alalla sinänsä tunnettuja.

Aminoryhmän reaktio asyloivan aineen kanssa (konversio 1) voidaan toteuttaa käyttäen emäksenä esimerkiksi 35 trietyyliamiinia noin huoneenlämpötilassa.

il - 8 ? '< j

Alkanoyyliaminoryhmän hydrolyysi (konversio 2) suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten (1-4C)alkanolissa, lämpötilassa 35 - 80 °C.

Karboksiryhmän (tai vastaavan karbonyylikloridin 5 tai -bromidin) kondensaatiossa sopivan alkanolin, bentsyy-lialkoholin tai amiinin kanssa (konversio 3) on sopiva kondensointiaine yleensä karbodi-imidi, kun käytetään vapaata karboksyyliryhmää, ja emäs kuten trietyyliamiini, kun käytetään karbonyylikloridia tai -bromidia. Hydrolyysi 10 suoritetaan noin huoneenlämpötilassa.

Konversiossa (4) bromi- tai jodisubstituentti voidaan saattaa reagoimaan esimerkiksi butyylilitiumin kanssa, mitä seuraa reaktio hiilidioksidin kanssa lämpötilassa -70 - O °C.

15 Formamidoryhmä voidaan pelkistää metyyliaminoryh- mäksi (konversio 5) käyttäen pelkistimenä esimerkiksi bo-raania, edullisesti kompleksina metyylisulfidin kanssa, lämpötilan ollessa yleensä alueella 0 - 25 °C.

Karboksiryhmä voidaan pelkistää hydroksimetyyli-20 ryhmäksi (konversio 6) käyttäen pelkistimenä esimerkiksi boraania, edullisesti kompleksina metyylisulfidin kanssa, .. . lämpötila-alueella 10 - 40 °C.

Karbamoyyliryhmän dehydratoinnissa syaaniryhmäksi (konversio 7) dehydratointiaineena voidaan käyttää esimer-25 kiksi fosforyylikloridia lämpötilassa 60 - 110 °C.

Alkyylitioryhmän hapettaminen alkyylisulfinyyli-ja/tai alkyylisulfonyyliryhmäksi ja alkyylisulfinyyliryh-män hapettaminen alkyylisulfonyyliryhmäksi (konversio 8) voidaan suorittaa esimerkiksi kaliummonopersulfaatin (al-30 kyylitio alkyylisulfinyyliksi) tai kaliumpermanganaatin (alkyylitio tai alkyylisulfinyyli alkyylisulfonyyliksi) avulla samanlaisia olosuhteita kuin edellä esitettiin menet e lmävaihtoehdon (b) yhteydessä.

Hydroksialkyyliyhmä voidaan hapettaa vastaavaksi 35 ketoryhmäksi (konversio 9) esimerkiksi pyridiniumkloori- kromaatin avulla noin huoneenlämpötilassa.

12 * 6 7 1 ό

Aminoryhmä voidaan alkyloida pelkistävästi (konversio 10) reaktiolla sopivan alkaanihapon ja natriumboori-hydridin kanssa lämpötilassa 20 - 80 °C.

Kuten edellä esittiin, kaavan I mukaiset yhdisteet 5 inhiboivat aldoosireduktaasientsyymiä. Siten yhdisteet ovat arvokkaita esimerkiksi hoidettaessa sellaisia tauteja tai tiloja, joita aiheuttavat liian suuret määrät tuotteita kuten sorbitolia, joita muodostuu aldoosireduktaasient-syymin katalysoimissa kehon prosesseissa.

10 Kyky inhiboida aldoosireduktaasientsyymiä in vivo voidaan osoittaa seuraavalla standardilaboratoriokokeella. Rotat tehdään sokeritautisiksi (ilmenee läsnä olevasta vaikeasta glukosuriasta) annostelemalla streptotsotosii-nia. Tämän jälkeen eläimille annetaan päivittäin koeyhdis-15 tettä yhtenä, kahtena tai viitenä päivänä. Tämän jälkeen eläimet lopetetaan 2-6 tuntia lopullisen annoksen jälkeen ja niiden silmälinssit ja/tai lonkkahermot poistetaan. Käyttäen standardityömenetelmiä määritetään jäljellä oleva sorbitolitaso kussakin kudoksessa käyttäen kaasunes-20 tekromatograf iaa polytrimetyylisilyylijohdannaisiksi muut tamisen jälkeen. Tämän jälkeen määritetään aldoosireduk-taasi-inhibitio in vivo vertaamalla jäljellä olevia kudosten sorbitolitasoja annostelluilla sokeritautisten rottien ryhmällä verrattuna annostelemattomiin sokeritautisten 25 rottien ryhmään ja annostelemattomiin, normaaleihin rot tiin.

Aldoosireduktaasientsyymi-inhibitiokyky voidaan osoitta myös in vitro. Tällöin osittain puhdistettu al-doosireduktaasi eristetään tunnetulla tavalla karjan lins-30 seistä. Tämän jälkeen määritetään standardispektrofotomet- risillä menetelmillä koeyhdisteiden aiheuttama prosentuaalinen inhibitio, joka johtuu entsyymin kyvystä in vitro katalysoida aldoosien pelkistymistä polyhydrisiksi alkoholeiksi ja erityisesti glukoosin pelkistymistä sorbitolik-35 si.

I : 13 O O n 7 ·' o . i 3

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aldoosireduktaasi-inhibiittoriomianisuuksia havainnollistaa, että esimerkiksi esimerkin 1 yhdisteen IC50 oli 3,2 x 10*7M edellä esitetyssä in vitro -kokeessa. Vaikka kaavan I mukaisten yk-5 sittäisten yhdisteiden aktiivisuus tietysti vaihtelee jossakin määrin kemiallisen rakenteen mukaisesti, kaavan I yhdisteet aikaansaavat merkittän inhibition edellä mainitussa in vivo -kokeessa annoksella (tavallisesti suun kautta) 100 mg/kg tai huomattavasti pienemmillä annoksilla 10 ilman mitään osoituksia myrkyllisyydestä, ja niiden IC50 edellä mainitussa in vitro -kokeessa on 10'5M tai paljon tätä pienempi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä annostellaan pääasiassa systeemisesti (tavallisesti suun kautta) lämminverisil-15 le eläimille, jotta saavutetaan terapeuttinen tai ehkäisevä vaikutus, joka johtuu entsyymiäldoosireduktaasin inhi-boitumisesta, vuorokausiannoksen vaihdellessa esimerkiksi alueella 1-40 mg/kg. Ihmisellä annostellaan kokonaisan-noksena vuorokaudessa 15 - 800 mg, joka mahdollisesti an-20 netaan jaettuina annoksina.

Aannosteltavan yhdisteen tarkka määrä vaihtelee .. . tietenkin hieman esimerkiksi riippuen potilaan iästä ja sukupuolesta ja hoidettavan tilan vaikeudesta ja laajuudesta.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella myös paikallisesti, esimerkiksi annostelemalla niitä paikallisesti suoraan kudokselle tai elimelle, jossa tarvitaan entsyymin inhiboimista, esimerkiksi annostelemalla niitä paikallisesti silmään. Annosteltavan yhdisteen tark-30 ka määrä riippuu tietenkin käytettävästä valmisteesta.

Siten esimerkiksi käytettäessä liuosta, on yhdisteen kon-sentraatio tavallisesti korkeintaan 0,01 paino-%. Samoin, kun annostellaan voidetta, käytetään yhdisteen konsentraa-tiona tavallisesti korkeintaan 2 paino-%. Kaavan I mukais-35 ten yhdisteiden paikallisesti käytettävät valmisteet voi- 14 f' 8 ? i ό daan annostella silmään eläimelle, esimerkiksi ihmiselle tai koiralle, joka on sokeritaudin, harmaakaihin tai verk-kokalvosairauksien hoidon ja/tai ehkäisyn tarpeessa, tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käyttäen paikallisesti 5 käytettävää tippa- tai silmävesivalmistetta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää koostumuksissa, jotka voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muuta ainetta, joilla tiedetään olevan käyttökelpoisia hoidettaessa sokeritautia tai galaktosemiaa, kuten esimer-10 kiksi hypoglykeemista ainetta, kuten tolbutamidia, kloori-propamidia tai glybenklamidia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktii-viaineina farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka voivat olla erilaisissa tavanomaisissa muodoissa. Siten ne voivat 15 olla sopivassa muodossa käytettäviksi suun kautta (esimerkiksi tabletteina, pastilleina, kovina tai pehmeinä kapseleina, vesi- tai öljysuspensioina, emulsiona, dispergoitu-vina jauheina tai rakeina, siirappeina tai eliksiireinä), paikallisesti (esimerkiksi voiteina, rasvoina, geeleinä, 20 vesi- tai rasvaliuoksina tai suspensioina) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (esimerkiksi steriilinä vesi tai öljyliuoksena, joka on tarkoitettu käytettäväksi laskimon kautta, ihonalaisesti, lihaksen kautta tai suonen kautta tai peräsuolen kautta peräpuikkona).

25 Näitä koostumuksia voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttäen tavallisia farmaseuttisia lisäaineita, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Siten suun kautta annosteltaviksi tarkoitetut koostumukset voivat sisältää esimerkiksi yhtä tai useampaa väriainetta, makeutinta, 30 makuainetta ja/tai säilytysainetta.

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita tabletteja varten ovat esimerkiksi inertit laimentimet, kuten laktoosi, natriumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti tai kalsiumkarbonaatti, rakeistavat ja hajottavat aineet, ku-35 ten maissitärkkelys ja algiinihappo; sitovat aineet, ku-

15 Q 8 7 · O

ten gelatiini tai tärkkelys; voitelevat aineet, kuten mag-nesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki; säilytysai-neet, kuten etyyli- ja propyyli-p-hydroksibentsoaatti ja antioksidantit, kuten askorbiinihappo. Tablettivalmisteet 5 voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä siten että säädellään niiden hajoamista ja säädellään aktiivisen aineosan absorptiota vatsa-suolialueella tai parannetaan niiden stabiilisuutta ja/tai ulkonäköä ja kummassakin tapauksessa käytetään tavanomaisia päällystysaineita ja 10 menetelmiä, jotka ovat alalla tunnettuja.

Suun kautta annettavat valmisteet voivat olla kovina kelatiinikapseleina, joissa aktiivinen aineosa sekoitetaan inerttiin kiinteään laimentimeen, esimerkiksi kal-siumkarbonaattiin, kalsiumfosfaattiin tai kaoliiniin, tai 15 ne voivat olla pehmeinä kelatiinikapseleina, joissa aktiivinen aineosa sekoitetaan veteen tai öljyyn, kuten maapähkinäöljyyn, nestemäiseen parafiiniin tai oliiviöljyyn.

Vesisuspensiot sisältävät tavallisesti aktiivista aineosaa hienoksi jauhetussa muodossa ja yhtä tai useam-20 paa suspendoivaa ainetta, kuten natriumkarboksimetyyli- selluloosaa, metyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa, natriumalginaattia, polyvinyylipyrrolidonia, traganttikumia tai akaasiakumia; dispergoivia ja kostuttavia aineita, kuten lesitiiniä tai alkyleenioksidin ja 25 rasvahappojen kondensaatiotuotteita (esimerkiksi polyok- sietyleenistearaattia) tai etyleenioksidin ja pitkäket-juisten alifaattisten alkoholien kondensaatiotuotteita, esimerkiksi heptadekaetyleenioksisetanolia, tai etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolista johdettujen osit-30 taisesterien kondensaatiotuotteita, kuten polyoksietylee- nisorbitolimono-oleaattia, tai etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolianhydridistä johdettujen osittaiseste-reiden kondensaatiotuotteita, esimerkiksi polyetyleenisor-bitaanimono-oleaattia. Vesisuspensiot voivat lisäksi si-35 sältää yhtä tai useampaa säilöntäainetta (kuten etyyli- ie ' r> 7 ! 6 tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia, antioksidantteja (kuten askorbiinihappoa), väriaineita, makuaineita ja/tai makeuttimia (kuten sakkaroosia, sakkariinia tai aspartaa-mia) .

5 Ö1jysuspensiot voidaan valmistaa suspendoimalla aktiivinen aineosa kasviöljyyn (kuten maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamöljyyn tai kookospähkinäöljyyn) tai mineraaliöljyyn (kuten nestemäiseen parafiiniin). Öljysus-pensiot voivat sisältää lisäksi paksunninta, kuten mehi-10 läisvahaa, kovaa parafiinia tai setyylialkoholia. Makeuttimia, joita on esitetty edellä, ja makuaineita voidaan lisätä, jotta saadaan miellyttävä suun kautta annettava valmiste. Nämä koostumukset voidaan tehdä säilyviksi lisäämällä antioksidanttia, kuten askorbiinihappoa.

15 Dispergoitavat jauheet ja rakeet, jotka on tarkoi tettu vesisuspensioiden valmistukseen vettä lisäämällä, sisältävät tavallisesti aktiivista aineosaa yhdessä dis-pergoivan tai kostuttavan aineen, suspendointiaineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen kanssa. Sopivia disper-20 goivia tai kostuttavia aineita ja suspendointiaineita ovat esimerkiksi edellä mainitut. Muita lisäaineita, kuten makeuttimia, makuaineita ja väriaineita voi myös olla läsnä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öljy vedessä -emulsio-25 na. Öljyfaasi voi olla kasviöljy, kuten oliiviöljy tai maapähkinäöljy, tai mineraaliöljy, kuten esimerkiksi nestemäinen parafiini, tai näiden seos. Sopivia emulgoivia aineita voivat olla esimerkiksi luonnossa esiintyvät kumit, kuten akaasiakumi tai traganttikumi, luonnossa esiin-30 tyvät fosfatidit, kuten soijapapu, lesitiini tai rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä johdetut osittaisesterit (esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti) ja kyseisten osit-taisesterien ja etyleenioksidin kondensaatiotuotteet, kuten esimerkiksi polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. 35 Emulsiot voivat sisältää myös makeuttimia, makuaineita ja säilöntäaineita.

17 '· 8 Γ ! ώ

Siirapit ja eliksiirit voidaan valmistaa käyttäen mukana makeuttimia, kuten glyserolia, propyleeniglykolia, sorbitolia, aspartaamia tai sakkaroosia, ja ne voivat lisäksi sisältää ärsytystä lieventävää ainetta, säilöntäai-5 netta, makuainetta ja/tai väriainetta.

Farmaseuttiset valmisteet voivat myös olla injektoitavina steriileinä vesi- tai öljysuspensioina, jotka voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttäen yhtä tai useampaa sopivaa dispergoivaa tai kostutta-10 vaa ainetta ja suspendoivaa ainetta, joita on mainittu edellä. Steriili injektoitava valmiste voi olla myös steriili injektoitava liuos tai suspensio myrkyttömässä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön sopivassa laimen-timessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuoksena 1,3-butaa-15 nidiolissa.

Peräpuikkovalmisteet voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa sopivaan ärsyttämättömään lisääai-neeseen, joka on kiinteä tavallisissa lämpötiloissa mutta nestemäinen peräsuolen lämpötilassa ja joka siten sulaa 20 peräsuolessa vapauttaen lääkeaineen. Sopivia lisäaineita ovat esimerkiksi kookosrasva ja polyetyleeniglykolit.

.. - Paikallisesti käytettävät valmisteet, kuten voi teet, rasvat, geelit ja vesi- tai öljyliuokset tai -suspensiot voidaan tavallisesti saada formuloimalla aktiivi-25 nen aineosa yhdessä tavanomaisen paikallisesti hyväksyttä vän väliaineen tai laimentimen kanssa käyttäen tavanomaisia alalla hyvin tunnettuja menetelmiä. Paikallisesti käytettävät valmisteet, joita annostellaan silmään, ovat tavallisesti voiteina, geelinä tai steriilinä liuoksena, 30 joka on puskuroitu silmään sopivaan pH-arvoon, esimerkiksi pH-alueelle 7,0 - 7,6.

Aktiivisen aineen määrä, joka on yhdistetty yhden tai useamman lisäaineen kanssa yksittäisannoksen saamiseksi, vaihtelee tarpeen mukaan riippuen hoidettavasta poti-35 laasta ja käytettävästä annostelutiestä. Esimerkiksi ihmi- 18 ;; ;·: '·’ 1 /, ' ‘ * < selle suun kautta annettaviksi tarkoitetut valmisteet sisältävät tavallisesti esimerkiksi 0,5 - 2 g aktiivista aineosaa yhdistettynä sopivaan lisäainemäärään, joka voi vaihdella alueella 5-98 paino-% kokonaiskoostumuksesta.

5 Yksikköannosmuodot sisältävät tavallisesti 1 - 500 mg aktiivista aineosaa.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa, ellei toisin ole mainittu: (i) kaikki haihdutukset suoritettiin pyöröhaihdut- 10 timessa tyhjössä; (ii) kaikki toimenpiteet suoritettiin huoneenlämpö-tilassa, so. alueella 18 - 26 °C; (iii) kemiallisten tuotteiden puhtaus määritettiin NMRS:lla, ohutkerroskromatografiällä ja/tai mikroanalyy- 15 sillä; (iv) "mmol" tarkoittaa millimooliekvivalentteja; (v) petrolieetteristä (kp. 60 - 80 °C) käytetään ilmaisua "petroli 60 - 80 °C"; (vi) saannot on esitetty vain esimerkin vuoksi ei- 20 vätkä ne välttämättä ole suurimpia kyseisellä menetelmällä saatavissa olevia saantoja; ja (vii) keskipaineinen nestekromatografia (MPLC) suoritettiin silikalla (Merck Art. 9385, saatavissa E. Merck & Co:lta, Darmstadt, Länsi-Saksa).

25 Esimerkki 1

Liuokseen, jossa oli kalium-t-butoksidia (6,27 g, 55,8 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF; 250 ml), jäähdytettynä 0 °C:seen jäähauteessa, lisättiin nitrometaania (6,72 ml, 124 mmol) tipoittain samalla sekoittaen. Kun li-30 sääminen oli suoritettu loppuun, jatkettiin sekoittamista vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin naf-taleeni-l-sulfiinihapponatriumsuolaa (12 g, 56 mmol) ja sitten välittömästi jodia (7,2 g, 28,3 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli ja sen annettiin saavuttaa huoneen läm-35 pötila. Natriumsulfiitin konsentroitu vesiliuos lisättiin i 19 '· H 7 < 5 osittain poistamaan väriä reaktioseoksesta, joka sitten kaadettiin veteen (1 litra) ja tehtiin happamaksi 2N kloo-rivetyhapolla. Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä suola-5 liuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäljelle jäävä keltainen neste puhdistettiin MPLC:lla silikalla, eluoitiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:10 til/til, asteittain kasvaen arvoon 1:5 til/til). Näin saatiin (1-naftyylisulfonyyli)nitrometaani värittömä-10 nä öljynä, joka kiteytyi eetteristä, jolloin saatiin kiinteä aine (1,85 g), sp. 99 - 101 °C.

Lähtöaine saatiin seuraavasti:

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumbikarbonaattia (8,4 g, 100 mmol) ja vedetöntä nat-15 riumsulfiittia (12 g, 95 mmol) vedessä (50 ml) 70 80 °C, lisättiin naftaleeni-l-sulfonyylikloridia (11,5 g, 50 mmol) annoksittain ja samalla voimakkaasti sekoittaen. Lämpötila pidettiin 70 - 80 °C:ssa välillä lämmittäen. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, kuumennettiin liuosta 20 ja sekoitettiin 70 - 80 °C:ssa vielä tunti. Tämän jälkeen seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan neljän tun-- nin aikana ja tehtiin happamaksi 2M kloorivetyhapolla.

Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja uudelleenkiteytet-25 tiin sitten etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin naf-taleeni-l-sulfiinihappo kiinteänä aineena (6,0 g), sp. 86 - 87 °C.

Tämä happo muutettiin natriumsuolakseen lisäämällä se natriummetoksidin (1 ekvivalentti) liuokseen metano-30 lissa ja haihduttamalla saatu liuos. Tämä natriumsuola käytettiin ilman puhdistamista tai karakterisointia.

Esimerkki 2 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 1 on esitetty, saatiin (2,4,6-trimetyylifenyylisulfonyyli)-35 nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 92 - 93 °C (uudelleen- 20 . κ ' ,

V * - \.J

kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista). Lähtöaine sulfii-nihapponatriumsuola saatiin analogisesti esimerkin 1 lähtöaineen kanssa käyttämällä 2,4,6-trimetyylibentseenisul-fonyylikloridia lähtöaineena.

5 Esimerkki 3

Nitrometaania (12,0 g, 100 mmol) lisättiin tipoittaan ja samalla sekoittaen liuokseen, jonka muodosti ka-lium-t-butoksidi (20 g, 178 mmol) kuivassa DMFrssa (200 ml); lämpötila pidettiin välillä 0 - 5 °C jäähdyttäen ul-10 koisesti. Kun koko lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0-5 °C. Tämän jälkeen lisättiin nat-rium-4-jodibentseenisulfinaattia (29,0 g, 100 mmol) ja sitten jodia (22,8 g, 90 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja kaadettiin sitten veteen 15 (3 litraa). Natriumsulfiitin konsentroitua vesiliuosta lisättiin osittain poistamaan reaktioseoksen väriä ja reaktioseos tehtiin sitten happamaksi 2M kloorivetyhapol-la. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten uudelleenkiteytettiin neljä ker-20 taa etanolista, jolloin saatiin (4-jodifenyylisulfonyyli)-nitrometaani kiteisenä kiinteänä aineena (0,8 g), sp. 177 - 179 °C; mikroanalyysi: havaittu C 25,56; H 1,83; N 4,18 %; C7H6IN04S edellyttää: C 25,70; H 1,85; N 4,30 %.

Lähtöainesulfinaatti saatiin seuraavasti: 4-Jodi- 25 bentseenisulfonyylikloridi (30,2 g, 100 mmol) lisättiin annoksittain voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumbikarbonaattia (16,8 g, 200 mmol) ja vedetöntä natriumsulfiittia (24 g, 190 mmol) vedessä (100 ml) 70 -80 °C:ssa. Lämpötila pidettiin 70 - 80 °C:ssa välillä läm-30 mittäen. Kun lisääminen oli suoritettu kokonaan, kuumennettiin seos ja sitä sekoitettiin 70 - 80 °C:ssa vielä tunti. Tämän jälkeen seos suodatettiin ja suodoksen annettiin jäähtyä noin 40 °C:seen. Muodostunut kiinteä aine, joka kiteytyi liuoksesta, erotettiin suodattamalla, pes-35 tiin jääkylmällä vedellä ja kuivattiin tyhjössä 48 tuntia l

21 N i) / ' J

käyttäen natriumhydroksidia ja kalsiumkloridia, jolloin saatiin natrium-4-jodibentseenisulfinaatti, sp. > 350 °C, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta tai karakterisointia.

5 Esimerkit 4-12 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3 on esitetty (4-jodifenyylisulfonyyli)nitrometaanille saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet 1 - 30 %:n saannoin ja niillä oli tyydyttävä alkuaineanalyysi ja NMR-10 spektri:

Esim. Q sp. (°C) Uudelleenkiteytys- liuotin/liuottimet 4 3,5-di(trifluorimetyy- 76-78 heksaani 15 li)fenyyli 5 4-trifluorimetoksife- 110-112 tolueeni/heksaani nyyli 6 3-kloorifenyyli 67-69 tolueeni/heksaani 7 3,4—dikloorifenyyli 92-94 metanoli 20 8 3-metyylifenyyli 67-69 etanoli 9* 2-metyylifenyyli 47-49 tolueeni/heksaani 10 4-heksyylifenyyli 95-97 etanoli 11 4-butoksifenyyli 84-86 metanoli 12* 4-bentsyylioksifenyyli 115-117 etyyliasetaatti 25 *Tämä yhdiste saatiin happamaksi tehdystä reaktioseoksesta uuttamalla dikloorimetaanilla. Uutokset kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin. Tämän jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen 7:3 til/til heksaani/etyy-liasetaattia eluoinnissa.

30 Tarpeelliset kaavan IV mukaiset natriumsulfinaatti- suolat valmistettiin yleisesti käyttäen esimerkissä 3 nat-rium-4-jodibentseenisulfinaatille esitetylle menetelmälle analogisia menetelmiä ja näin saatiin kiinteitä aineita, joilla oli korkeat sulamispisteet ja jotka käytettiin il-35 man täydellistä karakterisointia. Kuitenkin valmistettaes- \ rJ '*

22 ' ö , ! O

sa esimerkeissä 8 ja 9 käytettyjä sulfinaattilähtöaineita laimennettiin sulfiittireaktioseos vedellä, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla. Uutokset kuivattiin 5 (Na 2S04) ja liuotin haihdutettiin. Saatu sulfiinihappo muu tettiin sitten natriumsuolakseen käsittelemällä ekviva-lenttisella määrällä natriummetoksidin roetanoliliuosta ja sitten metanoli haihdutettiin pois.

Tarvitut lähtöainesulfonyylikloridit olivat joko 10 kaupallisesti saatavissa tai ne valmistettiin standardi-menetelmillä, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja, esimerkiksi kloorisulfonoimalla sopiva kaavan Q-H mukainen yhdiste käyttäen menetelmää, joka perustuu menetelmään, joka on esitetty julkaisussa Organic Syntheses, Collected 15 Volume 1, sivu 85, tai sopivan diatsoniumsuolan reaktiolla rikkidioksidin kanssa käyttäen menetelmää, joka perustuu menetelmään, joka on esitetty julkaisussa Organic Syntheses, Volume 60, sivu 121. Esimerkeissä 11 ja 12 käytetyt sulfonyylikloridit saatiin käyttämällä menetelmää, joka on 20 esitetty julkaisussa Helvetica Chimica Acta, 39 (1956) s. 1579 - 1586.

Esimerkki 13

Liuos, jossa oli kaliumperoksimonosulfaattia ["Oxon" (kauppanimi); 38,7 g, 63 mmol] vedessä (100 ml), 25 lisättiin yhtenä eränä voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-t-butyylifenyylitio)nitrometaania (A) (4,76 g, 21,9 mmol) metanolissa (90 ml). Muodostui kerman-värinen sakka. Seosta sekoitettiin yön yli. Sitten lisättiin vettä (200 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. 30 Uutokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin (4-t-butyylifenyylisulfonyyli) nitrometaani värittömänä kiinteänä aineena (3,34 g), sp. 90 - 91 °C; mikroana-35 lyysissä havaittiin: C 51,4; H 5,9; N 5,4 %; CnH15N04S

edellyttää: C 51,4; H 5,9; N 5,4 %.

'' Η ' ·; 'ι ' 23 ^ Lähtöaine (A) saatiin seuraavasti: (i) Natriumklooriasetaattia (6,29 g, 54 mmol) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 4-t-butyylibent-seenitiolia (9,0 g, 54 mmol) 30-%:isessa (paino/til) nat- 5 riumhydroksidin vesiliuoksessa (10,8 ml, 81 mmol) samalla sekoittaen 80 °C:ssa. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, jatkettiin sekoittamista vielä kaksi tuntia 80 °C:-ssa, jona aikana muodostui paksu valkoinen sakka. Reaktio-seos lisättiin veteen (200 ml) ja tehtiin happamaksi pH-10 arvoon 2 lisäämällä 2M kloorivetyhappoa. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä uutteita uutettiin sitten 10-%:isella (paino/til) kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesipitoiset uutokset tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä 2M kloorivetyhappoa ja uutettiin jälleen etyyli-15 asetaatilla. Nämä yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 2-(4-t-butyylifenyylitio)etikkahappoa (B) oijenvärisenä öljynä (9,07 g); tällä oli tyydyttävä NMR-spektri.

(ii) 1,6M butyylilitiumin liuos heksaanissa (51,25 20 ml, 82 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun B:n liuokseen (9,07 g, 40,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (150 ml) -40 °C:ssa argonilmakehässä. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, pidettiin liuosta yksi tunti 5 °C:ssa. Propyylinitraattia (12,92 g, 123 mmol) lisättiin tipoit- 25 tain ja samalla sekoittaen liuokseen -5 eC:ssa ja seosta sekoitettiin sitten edelleen kaksi tuntia pitäen lämpötila alle O °C:ssa koko ajan. Seos [joka sisälsi 2-(4-t-butyy-lifenyylitio)-2-nitroetikkahapon dilitiumsuolaa] tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 käyttäen 2M kloorivetyhappoa. Seok-30 sen annettiin seisoa 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen hiilidioksidin kehittyminen [joka oli peräisin 2-(4-t-butyylifenyylitio)-2-nitroetikkahapon dekarbok-syloinnista] loppui. Tämän jälkeen lisättiin vettä (300 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutok-35 set pestiin peräkkäin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksel- 24 ^ r-ι - ί· . : ό la, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, sen jälkeen kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännösöljy puhdistettiin kromatografoimalla silikalla, eluoiden (3:20 til/til) etyyliasetaatti/heksaanilla, jol-5 loin saatiin (4-t-butyylifenyylitio)nitrometaani (A) oranssina öljynä (4,76 g), NMR-spektri (200 MHz, d6DMS0): 1,27 (s, 9H), 6,02 (s, 2H), 7,42 (s, 4H).

Esimerkit 14 - 16 Käyttäen esimerkissä 13 kuvatun kaltaista menetel-10 mää mutta lähtien sopivasta kaavan VII mukaisesta tioeet-teristä valmistettiin seuraavat yhdisteet: (Esimerkki 14): (3-metoksifenyylisulfonyyli)nitro- metaani, kiinteänä aineena, sp. 57 - 58 °C; [puhdistettu MPLC:lla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/ 15 til)]; mikroanalyysi: havaittu: C 42,1; H 4,0; N 5,95 %; C8H9N05S edellyttää: C 41,6; H 3,9; N 6,12 %; saanto 77 %, lähtien (3-metoksifenyylitio)nitrometaanista [itse eristetty öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (90 MHz, CDClj) : 3,79 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,74 - 7,34 (m, 4 aro-20 maattinen H), puhdistettuna MPLCrlla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:5 til/til)]; (Esimerkki 15) : (3-trifluorimetyy1ifenyy1isu1fonyy-li)nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 96 - 97 °C; mikro-analyysi, havaittu: C 36,1; H 2,3; N 4,9 %; C8H6F3N04S edel-25 lyttää: C 35,7; H 2,2; N 5,2 %; (puhdistettu sublimoimalla); saanto 42 %, lähtien (3-trifluorimetyylifenyylitio)-nitrometaanista [itse eristetty öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDClj) : 5,49 (s, 2H), 7,46 7,83 (m, 4 aromaattinen H) puhdistettuna MPLC:llä käyttäen 30 etyyliasetaatti/heksaania (7:3 til/til)]; ja

(Esimerkki 16Ϊ: (2-naftyylisulfonyyli)nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 106 - 107 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 52,9; H 3,5; N 5,5 %; edellyttää: C

52,6; H 3,6; N 5,6 %; [puhdistettu MPLC:lla käyttäen etyy-35 liasetaatti/heksaania (1:10 til/til)]; saanto 14 % lähtien 25 · Fi ;·', < (2-naftyylitio)nitrometaanista [itse eristetty öljynä puhdistettuna MPLC:lla käyttäen etyyliasetaattia/ heksaania (1:5 til/til)].

Kaavan VII mukaisia lähtöaineina käytettyjä tioeet-5 tereitä saatiin analogisesti esimerkin 13 kanssa, siis kaavan IX mukaisen tioetikkahapon nitrauksella ja sitten kaavan XI mukaisen nitroetikkahapon dekarboksyloinnilla. Kaavan IX mukaiset tioetikkahapot puolestaan saatiin käyttäen esimerkissä 13 kuvatulle menetelmälle analogista melo netelmää, siis sopivan kaavan VIII mukaisen tiolin reaktiolla natriumasetaatin ja natriumhydroksidin kanssa. Yleensä lähtöaineita ei karakterisoitu.

Esimerkki 17

Kaliumpermanganaatin liuos (1,68 g, 10,6 mmol) ve-15 dessä (56 ml) lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, jossa oli (24,6-trikloorifenyylitio)nitrometaania (2,45 g, 9 mmol) etikkahapossa (50 ml) 20 °C:ssa ja seos jäähdytettiin välittömästi jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, laimennettiin vedellä (100 ml), tehtiin värit-20 tömäksi natriumsulfiittiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös jauhettiin heksaanin kanssa ja saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tämä puhdistettiin MPLCrlla, eluoitiin etyyliasetaatti/-25 heksaanilla (1:5 til/til). Näin saatiin (2,4,6-trikloo-rifenyylisulfonyyli)nitrometaani värittömänä kiinteänä aineena (0,8 g) sp. 122 - 123 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 28,0; H 1,4; N 4,9 %; C7H4C13N04S edellyttää: C 27,6; H 1,3; N 4,6 %.

30 Lähtöaineena käytetty tioeetteri saatiin öljynä, NMR (200 MHz, CDC13) : 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,43 (s, 2H) [puhdistettuna MPLC:llä käyttäen etyyliasetaatti/hek-saania (1:5 til/til)), lähtien 2,4,6-trikloorifenyylitio-etikkahaposta, joka puolestaan saatiin kiinteänä aineena, 35 sp. 111 - 112 °C (uudellleenkiteytetty etyyliasetaat- 26 : h : 6 ti/heksaanista) lähtien 2,4,6-triklooribentseenitiolista käyttäen esimerkissä 13 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää.

Esimerkit 18 - 19 5 Käytettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 17 on esitetty paitsi että hapettaminen suoritettiin 50 °C:ssa kolme tuntia, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet : (Esimerkki 18): [4—(4-kloorifenyyli) fenyylisulfo-

10 nyyli]nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 175 - 176 °C

(heksaanissa jauhamisen jälkeen), saanto 84 %, lähtien [4-(4-kloorifenyyli)fenyylitio]nitrometaanista [joka puolestaan oli saatu kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä mikroanalyysi ja NMR-spektri (200 MHz/CDC13): 5,49 (d, 2H), 15 7,38 - 7,63 (m, 8H), puhdistettuna MPLCrllä käyttäen di- kloorimetaani/heksaania (7:3 til/til]; ja (Esimerkki 19): (2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)- nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 70 - 71 °C [puhdistettuna HPLC:llä käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 20 til/til)], 44 %:n saannolla, lähtien (2,6-dimetyylifenyy-litio)nitrometaanista [joka puolestaan oli saatu öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13): 2,52 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,10 - 7,26 (m, 3H), puhdistettuna HPLC:llä käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:5 til/-25 til)].

Tarpeelliset kaavan VII mukaiset tioeetterit saatiin vastaavista kaavan IX mukaisista tioetikkahapoista ja kaavan VIII mukaisista tioleista analogisesti esimerkin 13 menetelmän kanssa. Kaavan IX mukaiset tioetikkahapot eris-30 tettiin kiinteinä aineina, joilla oli tyydyttävä NMR-spektri eikä niitä muulla tavalla karakterisoitu.

Esimerkki 20

Vasta valmistettu kaliumpermanganaatin liuos vedessä [58,67 ml 3-%:ista (paino/til) liuosta, 11,14 mmol) 35 lisättiin yhtenä annoksena sekoitettuun liuokseen, jossa 27 · ; χ '·· , yj oli(4-kloori-2,5-dimetyylifenyylisulfinyyli)nitrometaania (2,0 g, 9,28 mmol) etikkahapossa (75 ml). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa kolme tuntia ja annettiin sitten jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Kyllästettyä natriumsulfiitin 5 liuosta lisättiin tipoittain osittain poistamaan väriä reaktioseoksesta ja seos kaadettiin veteen (350 ml) ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin öljy 10 (2,0 g). Tämä puhdistettiin MPLC:lla eluoiden dikloorime- taanilla, jolloin saatiin (4-kloori-2,5-dimetyylifenyylisulf onyy li) nitrometaani kiinteänä aineena (1,47 g, 60 %:n saanto), sp. 113 - 114 °C (kiinteän aineen heksaanissa jauhamisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 41,1; H 15 3,8; N 5,2 %; C^CINO^S edellyttää: C 41,0; H 3,8; N 5,3 %.

Lähtöaine saatiin seuraavasti: Kaliumperoksimono-sulfaatin ("Oxone" kauppanimi, 29,7 g, 48,3 mmol) liuos vedessä (70 ml) lisättiin yhtenä annoksena voimakkaasti 20 sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-kloori-2,5-dimetyyli-fenyylitio)nitrometaania (A) (3,7 g, 18,5 mmol) metanolis-sa (60 ml). Tapahtui eksoterminen reaktio, jota hillittiin pitämällä reaktioastia vedessä ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja laimennettiin sitten ve-25 dellä (500 ml). Tämän jälkeen vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset pestiin vedellä (kunnes pesuliuokset olivat neutraaleja), sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Haihduttamalla liuotin saatiin (4-kloori2,5-dimetyylifenyylisulfinyyli)nitro-30 metaania vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (2,95 g, 64 %:n saanto), sp. 124 - 125 °C (heksaani/etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 43,6; H 4,1; N 5,5 %; C9H10C1N03S edellyttää: C 43,6; H 4,1; N 5,7 %.

28 f. ” ·

Tioeetteri (A) saatiin öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz/CDC13) : 2,33 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 5,37 (S, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , (4-kloori-2,5 dimetyylifenyylitio)etikkahaposta, joka puolestaan oli 5 saatu 4-kloori-2,5-dimetyylibentseenitiolista, molemmissa tapauksissa analogisesti esimerkissä 13 esitettyjen menetelmien kanssa.

Esimerkki 21 4-f luori-3,5-dimetyylibentseenisulfonyylikloridia 10 (5,56 g, 25 mmol) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli vedetöntä natriumsulfiittia (6,0 g, 47,6 mmol) ja natriumbikarbonaattia (4,2 g, 50 mmol) vedessä (25 ml) 70 -°C:ssa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 15 70 °C:ssa vielä kaksi tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä.

Kiinteä aine, joka kiteytyi liuoksesta, otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin mahdollisimman pieneen vesimäärään ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 2M kloorivetyhapol-la. Muodostunutta sakkaa uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 75 ml) ja uutokset yhdistettiin ja kuivattiin (MgS04).

Liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4-fluori-3,5-dime-tyylibentseenisulfiinihappoa (4,7 g). Tämä muutettiin suo-25 raan natriurosuolakseen lisäämällä liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (1 ekvivalentti) metanolissa ja haihduttamalla liuos.

Nitrometaania (2,7 ml, 50 mmol) lisättiin tipoittaan 0 °C:ssa kalium-t-butoksidin (2,5 g, 22,3 mmol) liu-30 okseen DMF:ssa (100 ml) samalla sekoittaen. Kun lisääminen oli suoritettu kokonaan, jatkettiin sekoittamista vielä 30 minuuttia O °C:ssa. Edellä valmistettu erä natrium-4-fluori-3 ,5-dimetyylibentsenisulfinaattia lisättiin yhtenä eränä ja sitten välittömästi jodia (2,88 g; 11,3 mmol). Jääh-35 dytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin kolme tun- 29 h O / ! j tia. Natriumsulfiitin konsentroitua vesiliuosta lisättiin osittain poistamaan väriä reaktioseoksesta. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (500 ml) ja tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 2M kloorivetyhapolla. Saostunut kiinteä 5 aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Liuos pestiin vedellä, sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Saatu vaaleankeltainen kiinteä aine puhdistettiin MPLCilla eluoiden etyyliase-10 taatti/heksaanilla (1:10 til/til, vähitellen suurentaen suhteen arvoon 1:5 til/til), jolloin saatiin (4-fluori- 3,5-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaani värittömänä kiinteänä aineena (0,6 g), sp. 131 - 132 °C (uudelleen-kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista); mikroanalyysi, 15 havaittu: C 43,7; H 4,1; N 5,6 %; C^FNO^S edellyttää: C 43,7; H 4,1; N 5,7%.

Esimerkit 22 - 25 Käyttäen esimerkissä 21 kuvatulle menetelmälle analogista menetelmää mutta lähtien sopivasta kaavan IV mu-20 kaisesta natriumsulfinaatista (M = natrium), saatiin seu-raavat kaavan I mukaiset yhdisteet saantojen ollessa 4 -12 %:

Esim. Q sp. (°C) Uudelleenkiteytys- 25 liuotin/liuottimet 22 4-metoksifenyyli 84-85 etyyliasetaatti/ heksaani 23 3-asetamido-4-metok- 181-182 etyyliasetaatti/ sifenyyli etanoli 30 24 4-asetamido-2,5-dime- 185-186 etyyliasetatti/ tyylifenyyli heksaani 25 2,5—dimetyylifenyyli 55-56 ‘Puhdistettu MPLC:lla käyttäen dikloorimetaani/heksaania (1:1 til/til).

35 Kaavan IV mukaiset sulfinaatit voidaan valmistaa analogi- 3 0 > : / I 5 sesti esimerkin 21 menetelmän kanssa sopivasta sulfonyyli-kloridista, joka voidaan valmistaa esimerkiksi kloorisul-fonoimalla sopiva kaavan Q-H mukainen yhdiste.

Esimerkki 26 5 (4-asetamidofenyylisulfonyyli)nitrometaani [val mistettu kuten on esitetty julkaisussa J. Het. Chem., 14. (1977) s. 1415) (10,0 g, 38,8 mmol) lisättiin yhtenä an noksena kiehuvaan seokseen, jossa oli väkevää kloorivety-happoa (20 ml), vettä (100 ml) ja etanolia (40 ml). Seosta 10 sekoitettiin refluksoiden, kunnes muodostui kirkas liuos (noin 20 minuuttia) ja sitten edelleen viisi minuuttia. Kuuma reaktioseos kaadettiin ylimäärään jääkylmää kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin sitten kyl-15 lästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSOJ ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Näin saatiin (4-aminofenyyli-sulfonyyli)nitrometaania vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (5,2 g, 62 %:n saanto), sp. 132 - 133 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 39,2; H 3,8; N 12,9 %; C7HBN204S edellyt-20 tää: C 38,9; H 3,7; N 12,95 %.

Esimerkki 27 (4-aminofenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,96 g, 4,44 mmol) suspendoitiin eetteriin (50 ml). Etikkahappo-muurahaishappoanhydridiä (1,0 g, 11,36 mmol) lisättiin 25 tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia. Valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja jauhettiin eetterin kanssa (50 ml) . Näin saatiin (4-formamidofenyyli-sulfonyyli)nitrometaania (0,98 g, 90 %:n saanto), sp. 192 - 193 °C (metanolin vesiliuoksesta uudelleenkiteyttämisen 30 jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 39,3; H 3,1; N 11,4 %; C8H8N205S edellyttää: C 39,3; H 3,3; N 11,5 %.

Esimerkki 28 (4-aminofenyylisulfonyyli)nitrometaani (0,86 g, 4 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ar-35 gonilmakehässä. Lisättiin trietyyliamiinia (0,61 g, 6 31 bö?'\ 5 mmol) ja sitten bentsoyylikloridia (0,62 g, 4,4 mmol). Tämän jälkeen seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Saostunut trietyyliamiinivetykloridi poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Saatu oranssi öljy puh-5 distettiin MPLC:lla eluoiden dikloorimetaani/ etyyliasetaatilla (9:1 til/til), jolloin saatiin (4-bentsamidofe-nyylisulfonyyli)nitrometaania (0,25 g, 20 %:n saanto)

kiinteänä aineena, sp. 211 - 212 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 52,3; H 3,7; N 8,4 %; CuH12N205S edellyttää: C

10 52,5; H 3,75; N 8,75 %.

Esimerkit 29 - 31 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 13 on kuvattu mutta lähtien sopivasta kaavan VII mukaisesta tioeetteristä saatiin seuraavat yhdisteet: 15 (Esimerkki 29) : (3-fluorifenyylisulfonyyli)nitro- metaani kiinteänä aineena, sp. 68 - 69 °C; (puhdistettu MPLC:lla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/ til)]; mikroanalyysi, havaittu: C 38,5; H 2,76; N 6,39 %; C7H6FN04S edellyttää: C 38,36; H 2,8; N 6,2 %; saanto 12 %, 20 lähtien (3-fluorifenyylitio)nitrometaanista [joka puolestaan oli eristetty öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spekt-ri (200 MHz, CDC13) : 5,48 (s 2H), 7,0 - 7,43 (m, 4 aromaattinen H), puhdistettuna MPLC:lla käyttäen etyyliasetaat-ti/heksaahia (1:10 til/til)]; 25 (Esimerkki 30¾: (2-kloori-3-metyylifenyylisulfo- nyyli)nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 95 - 97 °C (puhdistettu MPLC:lla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/til)]; mikroanalyysi, havaittu: C 38,0; H 3,2; N 5,1 %; C8H8C1N04· 1/4 H20 edellyttää: C 37,8; H 3,4; N 5,5 %; 30 saanto 25 % lähtien (2-kloori-3-metyylifenyylitio)nitrome-taanista [joka puolestaan oli eristetty öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri puhdistettuna HPLC:lla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/til)]; (Esimerkki 31¾ : (4-(N,N-dipropyylisulfamoyyli)fe- 35 nyylisulfonyyli]nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 103 - 32 1 Ο , : j - 104 °C; (puhdistettu uudelleenkiteyttämällä käyttäen

etyyliasetaatti/heksaania); mikroanalyysi, havaittu: C

43,2; H 5,6; N 7,5 %; C13H20N2O6S2 edellyttää: C 42,9; H 5,5; N 7,7 %; saanto 51 %, lähtien [4-(N,N-dipropyylisulfamoyy-5 li)fenyylitio]nitrometaanista [joka puolestaan oli eristetty kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, d6DMS0): 0,7 - 0,9 (t, 6H) , 1,35 - 1,6 (m, 6H) , 2,95 - 3,1 (t, 4H), 6,25 (s, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 4 aromaattinen H), puhdistettuna MPLC:lla käyttäen etyyliasetaat-10 ti/heksaania (1:10 til/til)].

Esimerkki 32 1,55 M butyylilitiumin liuosta (40 ml, 62 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-bromifenyylisulfonyyli)nitrometaania (A) (5,6 g, 20 mmol) 15 vedettömässä tetrahydrofuraanissa (250 ml), pitäen lämpötilassa -65 - -70 °C:ssa argonilmakehässä. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 20 minuuttia -70 °C:ssa. Seos kaadettiin heksaaniin, joka sisälsi kiinteää hiilidioksidia, ja seoksen annettiin lämmetä ympäris-20 tön lämpötilaan. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 2M kloorivetyhapolla, annettiin seisoa yksi tunti ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös jauhettiin eetterin kanssa ja muodostunut väritön 25 kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin (4-karboksifenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,28 g), sp. 213 - 215 °C, (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti/heksaa-nista); mikroanalyysi, havaittu: C 39,5; H 2,9; N 5,5 %; C8H7N06S edellyttää: C 39,2; H 2,9; N 5,7 %.

30 Lähtöaine (A) saatiin kiinteänä aineena, sp. 163 - 164 °C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista) käyttäen esimerkissä 3 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää lähtien natrium-4-bromibentseenisulfinaatista.

33 ' - 1 6

Esimerkki 33

Tionyylikloridia (0,33 ml, 4,5 mmol) lisättiin ti-poittain ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli (4-karboksifenyylisulfonyyli)nitrometaania (1,0 g, 4 mmol) 5 metanolissa (12 ml) ja jota jäähdytettiin jää-suolahau-teessa. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin MPLC:lla eluoiden dikloorimetaanilla, asteittain kasvattaen metanoli/dikloorimetaanisuhteeseen 1:50 (til/til), 10 jolloin saatiin (4-metoksikarbonyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,45 g), sp. 106 - 108 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 41,8; H 3,5; N 5,2 %; C9H9N06S edellyttää: C 41,7; H 3,5; N 5,4 %.

Esimerkki 34 15 Tionyylikloridi (10 ml, 13,7 mmol) lisättiin 4-kar- boksifenyylisulfonyyli)nitrometaaniin (1 g, 4 mmol) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia samalla sekoittaen. Liuos haihdutettiin ja tolueenia (10 ml) lisättiin. Liuos haihdutettiin ja jäännösöljy liuotet-20 tiin kloroformiin (10 ml). Liuos jäähdytettiin O °C:seen. Dimetyyliamiinin liuosta kloroformissa lisättiin tipoit-tain ja samalla sekoittaen liuokseen, kunnes läsnä oli di-metyyliamiinin ylimäärä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja haihdutettiin. Jäännös tehtiin happamaksi 2M kloorive-25 tyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäljelle jäänyt vaaleankeltainen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin [ 4-(N,N-d imetyy1ikarbamoyy1i fenyy1i su1fonyyli)]n itrome-30 taania (0,4 g, sp. 144 - 146 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 44,0; H 4,4; N 10,1 %; C10H12N2O5S edellyttää: C 44,1; H 4,4; N 10,3 %.

Esimerkki 35

Boraani-metyylisulfidikompleksia (0,1 ml, 1 mmol) 35 lisättiin liuokseen, jossa oli (4-karboksifenyylisulfonyy- 34 i.· i 7 ϊ 0 li)nitrometaania (0,25 g, 1 mmol) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Tämän jälkeen seos tehtiin happamaksi 2M kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uu-5 tokset kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin MPLCrlla eluoiden metanoli/dikloori-metaanilla (1:50 til/til), jolloin saatiin (4-hydroksime-tyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,06 g), sp. 73 -75 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 41,6; H 3,9; N 5,8 %; 10 CeHgN05S edellyttää: C 41,6; H 3,9; N 6,1 %.

Esimerkki 36 4-formamidofenyylisulfonyyli)nitrometaania (1,70 g, 7,0 mmol) suspendoitiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (5,0 ml) 0 °C:ssa argonilmakehässä. Boraani-metyylisulfidikomp-15 leksi (1,75 ml, 17,5 mmol) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila. Seos tehtiin varovasti happamaksi 2M kloorive-tyhapolla ja uutettiin kolmesti eetterillä. Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivat-20 tiin (MgS04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Saatu keltainen kiinteä aine puhdistettiin MPLC:lla eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1 til/til), jolloin saatiin [4-(N-metyyliaminofenyylisulfonyyli)Jnitrometaanikiinteänä aineena (0,43 g, 27 %:n saanto), sp. 123 - 124 °C [uu-25 delleenkiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista (1:4 til/- til)]; mikroanalyysi, havaittu: C 41,8; H 4,2; N 11,8 %; C8hi0N204S edellyttää: C 41,7; H 4,35; N 12,1 %.

Esimerkki 37

Natriumboorihydridiä (0,76 g, 20 mmol) lisättiin 30 annoksittain liuokseen, jossa oli (4-aminofenyylisulfonyy- li)nitrometaania (1,08 g, 5 mmol) etikkahapossa (20 ml). Kun voimakas kuohuminen oli ohi, seosta lämmitettiin 60 -°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois. Kiteinen jäännös puhdistettiin MPLC:lla eluoiden etyyliasetaatti/ 35 heksaanilla (3:10 til/til), jolloin saatiin öljy. Öljy 35 H ' 7 1 ό jauhettiin heksaanin kanssa ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Näin saatiin [4-(N,N-dietyyli-aminofenyylisulfonyyli)]nitrometaania (0,37 g), sp. 102 -103 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 48,7; H 5,9; N 10,2%; 5 C^H^N^S edellyttää: C 48,5; H 5,9; N 10,3 %.

Esimerkki 38 (4-aminofenyylisulfonyyli)nitrometaani (1,62 g, 7,5 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (35 ml) ar-gonilmakehässä. Lisättiin trietyyliamiinia (1,14 g, 11,25 10 mmol) ja sitten butyryylikloridia (0,88 g, 8,25 mmol). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Saostunut trietyyliamii-nivetykloridi poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Saatu ruskea öljy puhdistettiin MPLC:lla eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (99:1 til/til), jol-15 loin saatiin (4-butyramidofenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,16 g, 7,5 % saanto) kiinteänä aineena, sp. 155 - 156 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 45,8; H 4,8; N 9,6 %; C^H^OjS edellyttää: C 46,1; H 4,9; N 9,8 %.

Esimerkki 39 20 (4-karboksifenyylisulfonyyli)nitrometaani (1,7 g,

6,9 mmol) lisättiin tionyylikloridiin (17 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Saatu keltainen liuos haihdutettiin ja lisättiin kuivaa tolueenia (20 ml). Seos haihdutettiin ja jäännösöljy liuotettiin 25 dioksaaniin (4 ml). Liuos lisättiin hitaasti jääkylmään ammoniakkiliuokseen (tiheys 0,91 g/ml; 20 ml) samalla sekoittaen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä 2M kloorivetyhappoa ja uutettiin etyy-30 liasetaatilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös puhdistettiin MPLC-:11a eluoiden metanoli/dikloorimetaanilla (1:20 til/til, asteittain suurentaen suhteeseen 1:5 til/til), jolloin saatiin (4-karboksamidofenyylisulfonyyli)nitrometaania 35 (0,5 g), sp. 174 - 176 °C; mikroanalyysi, havaittu: C

36 li 7 ) ί) 39,5; H 3,2; N 11,0 %; C8HeN205S edellyttää: C 39,3; H 3,3; N 11,5 %.

Esimerkki 40

Fosforioksikloridia (5 ml) lisättiin (4-karboksami-5 dofenyylisulfonyyli)nitrometaaniin (0,75 g, 3 mmol) ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä ja ylimääräinen fos-forioksikloridi poistettiin haihduttamalla. Jäännökseen lisättiin jäätä ja seoksen annettiin saavuttaa ympäristön 10 lämpötila. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgS04) . Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin (4-syaanifenyylisulfonyyli)nitrometaania (0,5 g), sp. 158 - 160 °C (etyyliasetaatti/heksaanista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: 15 C 42,5; H 2,7; N 11,9 %; C8H6N204S edellyttää: C 42,5; H 2,7; N 12,4 %.

Esimerkki 41

Käyttäen esimerkissä 21 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää saatiin (4-metyylitiofenyylisulfo-20 nyyli) nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 98 - 100 °c (etyyliasetaatti/heksaanista suoritetun uudelleenkiteytyk-sen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 39,3; H 3,6; N

5,5 %; C8H9N04S2 edellyttää: C 38,9; H 3,6; N 5,7 %, saanto 7 %, lähtien 4-metyylitiobentseenisulfiinihaposta (joka 25 puolestaan oli valmistettu kuten on kuvattu julkaisussa J.C.S., 1948, s. 604 - 605).

Esimerkki 42

Kaliumperoksimonosulfaatin ("Oxone" (kauppanimi); 4,17 g, 6,75 mmol] liuos vedessä (12,5 ml) lisättiin yh-30 tenä annoksena voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-hydroksifenyylitio)nitrometaania (A) (850 mg, 4,58 mmol) 1,2-dimetoksietaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin yön yli. Seos lisättiin veteen (400 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä 35 suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja sitten liuotin haih- 37 8 ö 7 Ί 3

dutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine uudelleenkiteytet-tiin kloroformista, jolloin saatiin (4-hydroksifenyylisul-fonyyli)nitrometaani valkoisena kiinteänä aineena (373 mg), sp. 93 - 95 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 38,7; H

5 3,2; N 6,2 %; C^^OgS edellyttää: C 38,7; H 3,2; N 6,45 %.

Lähtöaine (A) valmistettiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli (4-hydroksifenyylitio)etikkahap-poa (valmistettu, kuten esitetään GB-patentissa 818 783) (0,5 g, 2,72 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 10 ml), lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen seokseen, jossa oli 1,6M butyylilitiumin liuosta heksaanissa (5,35 ml, 8,56 mmol) ja vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja joka pidettiin -40 - -45 °C:ssa argonilmakehässä. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 15 yksi tunti -40 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä O °C:seen ja jäähdytettiin sitten -40 °C:seen. Isoamyylinitraattia (1,08 g, 8,12 mmol) lisättiin yhtenä annoksena. Reaktio-seosta sekoitettiin ja lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan yön aikana. Seos tehtiin happamaksi pH-20 arvoon 2 käyttäen 1,6M kloorivetyhappoa ja sekoitettiin sitten yksi tunti. Lisättiin vettä (250 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset suodatettiin faasinerotussuodatinpaperin läpi ja liuotin haihdutettiin.

25 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikalla eluoiden metanoli/dikloorimetaanilla (1:100 til/til), jolloin saatiin (4-hydroksifenyylitio)nitrometaania (A) öljynä, joka kiteytyi (61 mg); NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 5,35 (s, 2H), 6,8 (m, 2 aromaattinen H), 7,42 (m, 2 aro-30 maattinen H).

Esimerkki 43

Liuos, jossa oli kaliumpermanganaattia vedessä [30 ml 3-%:ista (paino/til) liuosta, 5,7 mmol], lisättiin yhtenä annoksena ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 35 (4-metyylitiofenyylisulfonyyli)nitrometaania (1 g, 4 mmol) 38 !· 8 713 etikkahapossa (30 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, laimennettiin vedellä (100 ml) ja tehtiin värittömäksi natriumsulfiittiliuoksella. Kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa.

5 Näin saatiin (4-metyylisulffonyylifenyyli)sulfonyylinit-rometaania (0,76 g), sp. 220 - 221 °C (etyyliasetaatti/ heksaanista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu; C 34,4; H 3,2; N 4,8 %; C8H9N06S2 edellyttää; C 34,4; H 3,2; N 5,0 %.

10 Esimerkki 44

Liuos, jossa oli kaliumperoksimonosulfaattia ["Oxone" (kauppanimi); 0,86 g, 1,4 mmol] vedessä (10 ml), lisättiin yhtenä annoksena voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli (4-metyylitiofenyylisulfonyyli)nitrome-15 taania (0,54 g, 1,18 mmol) 1,2-dimetoksietaanissa (10 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C;ssa ja laimennettiin sitten vedellä. Kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. Näin saatiin (4-metyylisulfinyylifenyylisulfonyyli)nitro-20 metaania kiinteänä aineena (0,24 g), sp. 145 - 146 °C (etyyliasetaatti/heksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 36,7; H 3,4; N 5,0 %; C8H9N05S2 edellyttää: C 36,5; H 3,4; N 5,3 %.

Esimerkki 45 25 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 13 valmistettiin(3,4-metyleenidioksifenyylisulfonyyli)nitro-metaania kiinteänä aineena, sp. 131 - 132 °C [puhdistettu MPLC:lla käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/ til)]; mikroanalyysi, havaittu C 39,2; H 2,9; N 5,7 %; 30 C8H7N06S edellyttää: C 39,2; H 2,9; N 5,7 %; saanto 3,6 %, lähtien (3,4-metyleenidioksifenyylitio)nitrometaanista (A) [joka puolestaan oli eristetty öljynä, jolla on tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13): 6,2 - 7,1 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), puhdistettuna MPLC:lla käyttäen etyyli-35 asetaatti/heksaania (1,20 til/til)].

39 k f! 7 'i ~5 Lähtöaineena käytetty tioeetteri (A) taas valmistettiin käyttäen esimerkissä 13 esitetylle analogista menetelmää lähtien 3,4-metyleenidioksifenyylitioetikkahapos-ta, joka valmistettiin seuraavasti: 5 (i) Lyijytiosyanaattia (45 g, 139 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli klooria (20,3 g, 290 mmol) vedettemässä etikkahapossa (600 ml) argonilmakehässä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia. 1,2-metyleenidioksibentseeniä (35 g, 286 mmol) lisättiin yh-10 tenä annoksena. Seosta sekoitettiin tunti ja suodatettiin sitten. Suodos lisättiin jääveteen (3,5 litraa). Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin (MgSOJ . Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 3,4-metyleenidiok-15 sifenyylitiosyanaattia vaaleanvihreänä öljynä (40,3 g, 79 %:n saanto). Öljy kiinteytyi ja se käytettiin ilman edelleen puhdistamista tai karakterisointia.

(ii) Natriumboorihydridiä (8,4 g, 220 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,4-20 metyleenidioksifenyylitiosyanaattia (35,9 g, 200 mmol) etanolissa (1,06 litraa) argonilmakehässä 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Liuos, jossa oli nat-25 riumhydroksidia (13 g) etanolissa (250 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen yhden minuutin aikana ja sitten lisättiin natriumklooriasetaattia (23,3 g, 200 mmol). Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Seos tehtiin happamaksi 2M kloori-vetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettyjä 30 uutteita uutettiin sitten natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesiuutos tehtiin happamaksi 2M kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin (MgSOJ ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 3,4-metyleenidiok-35 sifenyylitioetikkahappo värittömänä kiinteänä aineena (18 40 l 'i Ί 1 5 g, 42 %:n saanto), NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 3,57 (s, 2H) , 5,98 (s, 2H), 6,7 - 7,1 (m, 3 aromaattinen H), 9,81 (s, 1H).

Esimerkki 46 5 Käyttäen esimerkissä 20 kuvatun kaltaista menetel mää paitsi että hapettaminen suoritettiin ympäristön lämpötilassa viiden minuutin aikana, valmistettiin (3-kloori- 2-metyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 78 - 79 °C; saanto 19 %; mikroanalyysi, havaittu: 10 C 38,5; H 3,2; N 5,3 %; C8H8C1N04S edellyttää: C 38,5; H 3,2; N 5,4 %; lähtien (3-kloori-2-metyylifenyylisulfinyy-li)nitrometaanista, joka puolestaan oli valmistettu (3-kloori-2-metyylifenyylitio)nitrometaanista (A) analogisesti esimerkissä 20 esitetyn menetelmän kanssa.

15 Lähtöaineena käytetty tioeetteri (A) valmistettiin lähtien (3-kloori-2-metyylifenyyli)tioetikkahaposta, joka taasitse valmistettin lähtien 3-kloori-2-metyylibentseeni-tiolista, molemmissa tapauksissa käyttäen esimerkissä 13 kuvatuille menetelmille analogisia menetelmiä.

20 Esimerkki 47 Käyttäen esimerkissä 13 esiten kaltaista menetelmää paitsi että hapettaminen suoritettiin 60 °C:ssa kuusi tuntia ja että käytettiin 1,2-dimetoksietaania metanolin tilalla valmistettiin (4-fenoksifenyylisulfonyyli)nitrome-25 taania kiinteänä aineena, sp. 118 - 120 °C; mikroanalyysi, havaittu: C 53,4; H 3,8; N 4,7 %; C^H^NOjS edellyttää: C 53,2; H 3,8; N 4,8 %; (puhdistettu uudelleenkiteyttämällä tolueenista); saanto 38 %, lähtien (4-fenoksifenyylitio)-nitrometaanista (A) [joka puolestaan oli eristetty öljynä, 30 jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 5,38 (s, 2H) , 6,93 - 7,33 (m, 9 aromaattinen H), puhdistettuna kro-matografisesti silikalla (Merck Kieselgel Art. 9385) käyttäen eetteri/heksaania (1:4 til/til)].

Lähtöaineena käytetty tioeetteri (A) saatiin analo-35 gisesti esimerkin 13 menetelmän kanssa vastaavasta tioetikkahaposta, joka puolestaan valmistettiin seuraavasti: i 41 *-' 8 71 ϊ, 4-fenoksianiliinia (30 g, 162 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 98-%:ista (paino/til) rikkihappoa (93 ml) vedessä (480 ml) . Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia ja jäähdytettiin sit-5 ten 0-5 °C:seen. Liuos, jossa oli natriumnitriittiä (13,5 g, 196 mmol) vedessä (60 ml), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia O °C:ssa. Ylimääräinen typpihapoke hajotettiin sulfamiinihapolla. Liuos lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-merkaptoetikkahappoa 10 (14,7 ml, 211 mmol), emäksistä kuparikarbonaattia (10,8 g, 49 mmol) ja asetonia (180 ml), O °C:ssa. Seos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan. Tunnin kuluttua lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt 15 uutokset uutettiin sitten natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Yhdistetyt vesiuutokset tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä 2M kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutokset pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuo-20 tin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 4-fenoksi-fenyylitioetikkahappoa öljynä (12,3 g), jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 3,61 (s, 2H) , 6,93 - 7,46 (m, 9 aromaattinen H), puhdistettuna silikalla (Merck Kieselgel Art 9385) kromatografisesti käyttäen etyyliase-25 taatti/dikloorimetaania (1:1 til/til).

Esimerkki 48 Käyttäen esimerkissä 13 kuvatun kaltaista menetelmää valmistettiin (4-metoksi-l-naftyylisulfonyyli)nitro-metaania valkoisena kiinteänä aineena, sp. 109 - HO °C 30 (metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen) ; mikroanalyy si, havaittu: C 51,1; H 3,9; N 4,9 %; C^H^NOjS edellyttää: C 51,3; H 3,9; N 5,0 %; saanto 21 %, lähtien (4-metoksi- 1-naftyylitio)nitrometaanista (joka puolestaan oli eristetty öljynä) käyttäen esimerkissä 13 kuvatulle menetel-35 mälle analogista menetelmää ja lähtien 4-metoksi-l-naftyy-litioetikkahaposta, joka valmistettiin seuraavasti: 42 8 8 7 13 (i) Liuos, jossa oli tiosyanogeeniä (69,6 nunol) metyyliasetaatissa (150 ml) (valmistettu julkaisussa Y. Tamura et ai., Tetrahedron Letters, 1977, s. 4417 esitetyllä tavalla), lisättiin liuokseen, jossa oli l-metoksi- 5 naftaleenia (10,92 g, 69,3 mmol) metyyliasetaatissa (80 ml), O °C:ssa. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta (100 ml) ja seos suodatettiin piimään läpi. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin 10 (Na2S04) . Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saa tiin 4-metoksi-l-naftyylitiosyanaattia (A) valkoisena kiinteänä aineena (7,5 g), sp. 100 - 102 °C [uudelleenki-teytettynä petrolieetteristä (kp. 80 - lOO °C)].

(ii) Natriumboorihydridiä (1,7 g, 45 mmol) lisät-15 tiin A:n (7,5 g, 34,9 mmol) suspensioon etanolissa (150 ml). Argonia laskettiin seoksen läpi. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Kaliumhydroksidin (5,04 g, 90 mmol) liuos etanolissa (60 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen ja sitten lisät-20 tiin kloorietikkahappoa (4,25 g, 450 mmol). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja kuumennettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja sitten lisättiin vettä (1 litra) ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 lisäämällä kloorivetyhappoa ja uu-25 tettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 4-metoksi-l-naftyylitioetikkahappo (5,38 g), sp. 114 - 115 °C [etanoli/vedestä (1:1 til/til) uudelleenki-teyttämisen jälkeen].

30 Esimerkit 49 - 51 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3 on esitetty valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet 1 - 27 %:n saannoin ja niillä oli tyydyttävät alkuaineanalyysit ja NMR-spektrit: i 43 K h 7 1 '6

Esim. Q sp. (°C) Uudelleenkiteytys- liuotin/liuottimet 5 49 4-propyylifenyyli 92-94 etanoli 50* 3-kloori-4-fluorifenyyli 57-60 tolueeni/heksaani 51 4-allyylioksifenyyli 88-90 etanoli *Tämä yhdiste saatiin happamaksi tehdystä reaktioseoksesta esimerkissä 9 esitetylle menetelmälle analogisella mene-10 telmällä.

Tarpeelliset kaavan IV mukaiset natriumsulfinaatit esimerkissä 3 esitetylle menetelmälle analogisella menetelmällä. Sulfinaattilähtöaine esimerkkiä 51 varten valmistettiin kuitenkin esimerkissä 8 esitetyllä tavalla.

15 Lähtöaineiksi tarvittavat sulfonyylikloridit olivat joko kaupallisia tai ne valmistettiin standardimenetelmillä, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja, ja joihin on viitattu esimerkeissä 4-12. Sulfonyylikloridi esimerkkiä 51 varten valmistettiin käyttäen menetelmää, joka on esitetty 20 julkaisussa Helvetica Chimica Acta, 29 (1956) s. 1579 -1586.

Esimerkki 52

Liuos, jossa oli peretikkahappoa etikkahapossa (32 paino-%, 4 ml, 19 mmol), lisättiin tipoittain ja voimak-25 kaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli (9-fenantryylitio)-nitrometaania (A) (1 g, 3,7 mmol) kloroformissa (50 ml).

Seosta sekoitettiin 20 tuntia ja laimennettiin sitten vedellä (20 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin nat-riummetabisulfiitin vesiliuoksella, sitten kyllästetyllä 30 suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04) . Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Tämä puhdistettiin kromatografisesti silikalla (Merck Kie-selgel Art. 7736) eluoiden tolueenilla, jolloin saatiin (9-fenantryylisulfonyyli) nitrometaania valkoisena kiteise-35 nä aineena (180 mg, 16 %:n saanto), sp. 165 - 166 °C (to- 44 B a 71 ό lueenista uudelleenkiteyttämisen jälkeen); mikroanalyysi, havaittu: C 59,7; H 3,7; N 4,6 %; Ο^Η,,ΝΟ^,ε edellyttää: C 59,8; H 3,7; N 4,7 %.

Lähtöaineena käytetty tioeetteri (A) puolestaan 5 saatiin kiinteänä aineena, sp. 85 - 86 °C (sykloheksaanis-ta uudelleenkiteyttämisen jälkeen), mikroanalyysi, havaittu: C 67,3; H 4,2; N 5,0 %; C^H^NOjS edellyttää: C 66,9; H 4,1; N 5,2 %, käyttäen esimerkissä 13 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää lähtien 9-fenantryylitioetik-10 kahaposta, joka oli valmistettu kuten on esitetty julkaisussa Wynberg et ai., JACS 8Jj) (1967) s. 3487.

Esimerkki 53 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 42 on esitetty valmistettiin [3-(l-hydroksietyyli) fenyylisul-15 fonyyli]nitrometaani öljynä 87 %:n saannolla [puhdistettu ensin kromatografisesti käyttäen silikaa ja etyyliasetaat-ti/tolueenia (1:10 til/til)], ja sillä oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 1,51 (d, 3H) , 2,43 (s, 1H) , 5,00 (q, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 7,55 - 8,00 (m, 4 aromaattinen H) 20 ja massaspektri (kemiallinen ionisointi) m/e 263 (M+NH4)+, lähtien [3-(1-hydroksietyyli)fenyylitio]nitrometaanista (A).

Tioeetteri (A) valmistettiin öljynä analogisesti esimerkissä 42 kuvatun menetelmän kanssa 3-(1-hydroksi-25 etyyli)fenyylitioetikkahaposta, joka puolestaan oli val mistettu kiinteänä aineena, sp. 83 - 84 °C, 1-(3-aminofe-nyyli)etanolista analogisesti esimerkissä 47 esitetyn menetelmän kanssa.

Esimerkki 54 30 Liuos, jossa oli [3-(l-hydroksietyyli)fenyylisulfo- nyyli]nitrometaania (1,10 g, 4,5 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia (1,45 g, 6,7 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tun-35 tia. Etyyliasetaattia (100 ml) lisättiin ja liuos dekan- , ~ r-, - -- 45 ' ό · : -1)

toitiin. Musta jäännös pestiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutokset ja dekantoitu liuos yhdistettiin ja suodatettiin magnesiumsilikaatin ["Florisil" (kauppanimi)] läpi. Liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt keltainen kiinteä aine 5 uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin (3-ase-tyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania kiinteänä aineena (0,67 g), sp. 99 - lOO °C; mikroanalyysi, havaittu: C

44,7; H 3,8; N 5,7 %; C^NOgS edellyttää: C 44,4; H 3,7; N

5,8 %.

10 Esimerkki 55

Käyttäen esimerkissä 20 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää valmistettiin (pentametyylifenyyli-sulfonyyli)nitrometaani kiinteänä aineena, sp. 146 147 °C; [puhdistettu MPLC:lla käyttäen dikloorimetaa-15 ni/heksaania (2:1 til/til)]; mikroanalyysi, havaittu: C

53,4; H 6,5; N 5,2 %; C12H1704NS edellyttää: C 53,1; H 6,3; N 5,2 %; 10,5 %:n saannolla lähtien (pentametyylifenyyli-sulfinyyli)nitrometaanista [joka puolestaan oli eristetty kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 20 MHz, CDClj) : 2,15 - 2,25 (m, 9H) , 2,5 - 2,63 (m, 6H) , 5,35 - 5,83 (q, 2H), etyyliasetaatti/heksaanista uudelleenki- teyttämisen jälkeen], saanto 79 % lähtien (pentametyylife-nyylitio)nitrometaanista (A). Tioeetteri (A) eristettiin öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDCl3) : 25 2,1 - 2,2 (s, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 6H), 5,55 (s, 2H), (puh distettu ensin kromatografisesti käyttäen silikaa ja elu-oiden heksaanilla) lähtien pentametyylifenyylitioetikka-haposta käyttäen esimerkissä 13 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää.

30 Tarpeellinen kaavan VII mukainen tioetikkahappo valmistettiin seuraavasti: IM litiumalumiinihydridin eetteriliuos (235 ml) lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli pentametyylibentseenisulfonyylikloridia (25 g, 101,4 35 mmol) vedettömässä eetterissä (300 ml), argonilmakehässä.

46 h P 7 . 5

Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia ja annettiin sitten jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Vettä lisättiin tipoittain, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. 10-pro-5 senttistä rikkihapon vesiliuosta (150 ml) lisättiin li-tiumsuolojen liuottamiseksi. Lisättiin tolueenia (200 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Lisättiin IN natriumhydroksidiliuosta (101,4 ml, 101,4 mmol) lisättiin 10 ja sitten natriumklooriasetaattia (11,8 g, 101,4 mmol) samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin veteen (1 litra) ja tehtiin happamaksi 2M kloorivetyhapolla. Vesiseosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kylläste-15 tyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin pentametyylifenyy-litioetikkahappo kermanvärisenä kiinteänä aineena (16 g); mikroanalyysi, havaittu: C 65,5; H 7,6 %; C13H1802S edellyttää C 65,55; H 7,56 %.

20 Esimerkki 56 m-klooribentsoehappoa (80 - 85 %; 1,27 g) lisät tiin annoksittain liuokseen, jossa oli 2-metyyli-2-[4-(nitrometyylitio)fenyyli]-l,3-dioksolaania (A) (2,7 g) kloroformissa (10 ml), O °C:ssa. Seos suodatettiin kolmen 25 tunnin kuluttua ja kirkas suodos pestiin 20-%:isella nat-riummetabisulfiitin vesiliuoksella (2 x 15 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin 2M kloorivety-30 happoa (2 ml) . Liuosta sekoitettiin kolme tuntia ja konsentroitiin sitten tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla (2 x 10 ml) . Uutokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Muodostunut valkoinen kiinteä aine puhdistettiin kromatografisesti 35 silikalla eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (1:4 47 fc 8 7 '! ό

til/til), jolloin saatiin (4-asetyylifenyylisulfonyyli)-nitrometaania kiinteänä aineena (180 mg), sp. 94 - 95 °C [metanoli/vesiseoksesta (2:1 til/til) suoritetun uudel-leenkiteyttämisen jälkeen]; mikroanalyysi, havaittu: C

5 44,8; H 3,7; N 5,3 %; C9H9N05S edellyttää: C 44,4; H 3,7; N

5,8 %.

Lähtöaine (A) valmistettiin seuraavasti: (i) Liuosta, jossa oli 4-asetyylifenyylitioetikka-happoa (8,4 g, 40 mmol) (saatu julkaisussa Walker ja Leib, 10 J. Org. Chem. 28 (1963) s. 3077 - 3082 kuvatulla tavalla), etyleeniglykolia (4,96 g, 80 mmol) ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa bentseenissä (80 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia käyttäen Deanin ja Starkin laitetta. Vettä (1,5 ml, 80 mmol) kerättiin pois.

15 Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin öljy. Lisättiin etanolia (30 ml) ja 2N natriumhydroksidiliuosta (1 ekvivalentti) ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Seos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin vedellä, jolloin tilavuudeksi saatiin 80 ml. Lisättiin eetteriä (50 20 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla jäähdyttäen jäissä. Sitruunahapon 10-%:ista vesiliuosta lisättiin niin, että pH saatiin arvoon 6,5. Seosta uutettiin eetterillä (20 x 50 ml) . Yhdistetyt uutokset kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 25 valkoinen kiinteä aine. Kiinteään aineeseen lisättiin vettä ja seosta sekoitettiin. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla. Näin saatiin 4-(2-metyyli-l,3dioksolan-2-yyli)fenyylitio-etikkahappoa (B) kiinteänä aineena (5,2 g, 51 %:n saanto); 30 NMR-spektri (200 MHz, d6DMSO) : 1,49 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H) , 3,72 (S, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,25 (m, 4H).

(ii) Litiumdi-isopropyyliamidin liuos valmistettiin lisäämällä 1,6M butyylilitiumin liuosta heksaanissa (9,23 ml, 15 mmol) sekoitettuun liuokseen, jossa oli di- 35 isopropyyliamiinia (2,07 ml, 15 mmol) kuivassa tetrahydro- 48 ·Η 8 71 6 furaanissa (10 ml), -70 °C:ssa argonilmakehässä. Liuosta pidettiin -70 °C:ssa 30 minuuttia. B:n liuos (1,5 g, 5,9 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tipoittain pitäen lämpötila -70 °C:ssa. Seosta pidettiin -70 °C:ssa 5 yksi tunti ja annettiin sitten lämmetä -40 °C:seen. Iso-amyylinitraattia (2,37 ml, 17,7 mmol) lisättiin hitaasti -40 °C:ssa ja seosta pidettiin tässä lämpötilassa yksi tunti. Tämä seos sai sitten lämmetä huoneenlämpötilaan 90 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin sekoitettuun seok-10 seen, jossa oli eetteriä (150 ml) ja vettä (150 ml). Lisättiin varovasti 10-%:ista sitruunahapon vesiliuosta, niin että pH:ksi saatiin 6,5 - 7,0. Tunnin kuluttua eette-rifaasi erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 2-metyyli-2-(4-15 (nitrometyylitio)fenyyli]-1,3-dioksolaania (A) öljynä (2,7 g) , jolla oli tyydyttävä NMR-spektri.

Esimerkki 57 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 13 on esitetty valmistettiin (2-isopropyylifenyylisulfonyy-20 li)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 113 - 114 °C; saanto 28 %; (puhdistettu MPLC:lla käyttäen dikloorime-taania); mikroanalyysi, havaittu: C 49,3; H 5,3; N 5,8 %; C10H13NO4S edellyttää: C 49,4; H 5,4; N 5,8 %, lähtien (2-isopropyylifenyylitio)nitrometaanista [joka puolestaan oli 25 eristetty öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDClj) : 1,25 (d, 6H), 3,57 (septetti, 1H), 5,41 (s, 1H) , 7,11 - 7,50 (m, 4 aromaattinen H), (puhdistettu ensin HPLC:lla käyttäen dikloorimetaania)]. Lähtöaineena käytetty tioeetteri saatiin 2-isopropyylitioetikkahaposta, joka 30 saatiin 2-isopropyylibentseenitiolista, kumpikin analogisesti esimerkissä 13 esitettyjen menetelmien kanssa.

Esimerkki 58

Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 20 on esitetty valmistettiin (2,3,5,6-tetrafluorifenyylisul-35 fonyyli)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 86 - 87 °C

l 49 l· 6 7 ι 3

[puhdistettu kromatografisesti käyttäen etyyliasetaat-ti/heksaania (1:7 til/til)]; mikroanalyysi, havaittu: C

31,3; H 1,2; N 5,0 %; CyHjF^NO^S edellyttää: C 30,8; H 1,1; N 5,1 %; saanto 19 %, lähtien (2,3,5,6-tetrafluorifenyyli-5 sulfinyyli)nitrometaanista, joka oli eristetty kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 116 - 117 °C (puhdistettu jauhamalla heksaanin kanssa); mikroanalyysi, havaittu: C 33,0; H 1,3; N 5,2 %; CyHjF^NOjS edellyttää: C 32,7; H 1,2; N 5,4 %; saanto 63 %; lähtien (2,3,5,6-tetrafluorifenyylitio)nitro-10 metaanista (A).

Lähtöaineena käytetty tioeetteri (A) saatiin öljynä, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 5,46 (s, 2H) , 7,11 7,30 (m, 1H) , 2,3,5,6-tetraf luorifenyylitio-etikkahaposta, joka oli valmistettu 2,3,5,6-tetrafluori-15 bentseenitiolista, kumpikin käyttäen esimerkin 13 mene telmille analogisia menetelmiä.

Esimerkki 59 Käyttäen esimerkissä 20 esitetylle menetelmälle analogista menetelmää valmistettiin (7-kloori-l-naftyyli-20 sulfonyyli)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 136 - 138 °C, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, CDC13) : 5,76 (s, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,64 (s, 1H) , puhdistettuna uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista, saanto 27 %, 25 lähtien (7-kloori-l-naftyylisulfinyyli)nitrometaanista [joka puolestaan oli eristetty kiinteänä aineena, jolla oli tyydyttävä NMR-spektri (200 MHz, d6DMS0) : 5,97 (d, 1H) , 6,26 (d, 1H) , 7,65 - 8,33 (m, 6 aromaattinen H), uudel-leenkiteytettynä etyyliasetaatti/heksaanista] saanto 35 %, 30 lähtien (7-kloori-l-naftyylitio)nitrometaanista (A). Läh töaineena käytetty eetteri (A) valmistettiin öljynä [puhdistettu MPLC: 11a käyttäen etyyliasetaatti/heksaania (1:10 til/til)] lähtien 7-kloori-l-naftyylitioetikkahaposta käyttäen esimerkissä 13 esitetylle menetelmälle analogista 35 menetelmää.

h ? "j X

50 ' ' 1 0

Esimerkki 60

Seuraavassa esitetään esimerkkejä farmaseuttisista annostelumuodoista, joissa on kaavan I mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä suolaa (seuraavassa "yhdiste X") ja 5 jotka on tarkoitettu terapeuttiseen tai ehkäisevään käyttöön ihmisille: (a) Tabletti I mg/tabletti

Yhdiste X 100

Laktoosi Ph. Eur. 182,75 10 Groscarmellose natrium 12,0

Maissitärkkelyspasta (5 % paino/til pasta) 2,25

Magnesiumstearaatti 3,0 (b) Tabletti II mg/tabletti

Yhdiste X 50 15 Laktoosi Ph.Eur. 233,75

Groscarmellose natrium 6,0

Maissitärkkelys 15,0

Polyfinyylipyrrolidoni (5 % paino/til pasta) 2,25

Magnesiumstearaatti 3,0 20 (c) Tabletti III mg/tabletti

Yhdiste X 1,0

Laktoosi Ph.Eur. 93,25

Croscarmellose natrium 4,0

Maissitärkkelyspasta (5 % paino/til pasta) 0,75 25 Magnesiumstearaatti 1,0 (d) Kapseli mg/kapseli

Yhdiste X 10

Laktoosi Ph.Eur. 488,5

Magnesiumstearaatti 1,5 30 (e) Injektio I (50 mg/ml)

Yhdiste X 5,0 % p/til IM natriumhydroksidiliuos 15,0 % til/til O,IM kloorivetyhappoa (säätämään pH arvoon 7,6) 35 Polyetyleeniglykoli 400 4,5 % p/til 51 ·- »?! 3

Injektioihin tarkoitettua vettä 100 %:iin asti (f) injektio II (10 mg/ml)

Yhdiste X 1,0 % p/til

Natriumfosfaatti EP 3,6 % p/til 5 0,IM natriumhydroksidiliuos 15,0 % til/til

Injektioihin tarkoitettua vettä 100 %:iin asti (g) Injektio III (1 mg/ml, puskuroitu pH:hon 6)

Yhdiste X 0,1 % p/til

Natriumfosfaatti BP 2,26 % p/til 10 Sitruunahappo 0,38 % p/til

Polyetyleeniglykoli 400 3,5 % p/til

Injektioihin tarkoitettua vettä 100 %:iin asti Huomautus

Edellä esitetyt valmisteet voidaan valmistaa tavan-15 omaisilla menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja farmaseuttisella alalla. Tabletit (a) - (c) voidaan päällystää tavanomaiseen tapaan esimerkiksi selluloosa-asetaatti-ftalaattipäällysteellä.

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nitrome-taanien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 q.so2.ch2.no2 (I) jossa Q on: (1) fenyyli, jossa on 1, 2 tai 3 substituenttia 10 ryhmästä halogeeni, syaani, hydroksi, karboksi, amino, alkyyli- tai dialkyyliamino, jossa on enintään 6 hiili-atomia, formamido, (2-4C)alkanoyyliamino, (2-4C)alkanoyy-li, (1-6C)alkyyli, (3-4C)alkenyylioksi, fluori(1-4C)alkyyli, (l-6C)alkoksi, fluori(1-4C)alkoksi, hydroksi(1-6C)al-15 kyyli, karbamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, dialkyylisulfamoyyli, jossa on enintään 6 hiiliatomia, (1-4C)alkoksikarbonyyli, (1-6C)alkyy li. S(0)n (jossa n on 0, 1 tai 2), fenyyli, halogeenifenyy-li, fenoksi, bentsyylioksi ja bentsamido, 20 (2) fenyyli, jonka vierekkäisiin hiiliatomeihin on liittynyt (1-2C)alkyleenidioksiryhmä tai jossa on 4 tai 5 halogeeni- tai (1-4C)alkyylisubstituenttia, (3) naftyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia ryhmästä halogeeni, (1-4C)alkyyli ja (1-4C)alkoksi, 25 tai Q on (4) substituoimaton aromaattinen ryhmä, jossa on 10 tai 14 hiiliatomia, edellyttäen, että Q ei ole fenyyliryhmä, jonka ainoana substituenttina on 4-fluori-, 4-kloori-, 4-bromi-, 4-me- 30 tyyli-, 4-asetamido- tai 2-karboksisubstituentti, sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, tun nettu siitä, että a) alkalimetallisulfinaatti, jolla on kaava (IV)

35 Q.SO/M* (IV) 53 -8715 jossa M* on alkalimetallikationi, saatetaan reagoimaan nit-rometaanin ja jodin kanssa alkalimetalli(l-6C)alkoksidin läsnä ollessa, b) hapetetaan tioeetteri, jolla on kaava (VII) 5 q.s.ch2.no2 (VII) tai sen sulfinyylijohdannainen, jolla on kaava (VIIA)

10 Q.S0.CH2.N02 (VIIA) tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on (2-4C)alkanoyylillä substituoitu fenyyli, poistetaan 15 reaktiolla hapon kanssa suojaus vastaavasta yhdisteestä, jossa (2-4C)alkanoyyli on suojattu asetaalijohdannaisena, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan jokin seuraavista funktionaalisten ryhmien konversioista riippuen Q:n vaaditun substituentin luonteesta: 20 (1) kun halutaan alkanoyyliamino- tai bentsamido- ryhmä, saatetaan Q:n aminoryhmä reagoimaan asylointiaineen kanssa, kuten alkaanihappo- tai bentsoehappokloridin kanssa tai aikaani- tai bentsoehapposeka-anhydridin kanssa emäksen läsnäollessa; 25 (2) kun halutaan aminoryhmä, Q:n alkanoyyliamino- ryhmä hydrolysoidaan reaktiolla vahvan hapon tai emäksen kanssa; (3) kun halutaan karboksyyliesteri- tai amidiryh-mä, Q:n karboksiryhmä (tai vastaava karbonyylikloridi tai 30 bromidi) kondensoidaan sopivan alkanolin, bentsyylialko-holin tai amiinin kanssa sopivan kondensointiaineen läsnäollessa; (4) kun halutaan karboksiryhmä, saatetaan Q:n bromi- tai jodisubstituentti reagoimaan litioivan aineen 35 kanssa, minkä jälkeen suoritetaan reaktio hiilidioksidin kanssa; i' r n r ' r 54 " ! 0 (5) kun halutaan metyyliaminoryhmä, Q:n formamido-ryhroä saatetaan reagoimaan sopivan pelkistimen kanssa; (6) kun halutaan hydroksimetyyliryhmä, saatetaan Q:n karboksiryhmä (tai vastaava alkyyli- tai bentsyylies- 5 teri) reagoimaan pelkistimen kanssa; (7) kun halutaan syaaniryhmä, saatetaan Q:n karba-moyyliryhmä reagoimaan sopivan dehydratointiaineen kanssa; (8) kun halutaan alkyylisulfinyyli- tai alkyyli-sulfonyyliryhmä, saatetaan alkyylitioryhmä tai vastaavasti 10 alkyylisulfinyyliryhmä reagoimaan sopivan hapettimen kans sa; (9) kun halutaan ketoryhmä, saatetaan Q:n vastaava hydroksialkyyliryhmä reagoimaan sopivan hapettimen kanssa; tai 15 (10) kun halutaan alkyyliamino- tai dialkyyliami- noryhmä, alkyloidaan Q:n aminoryhmä pelkistävästi; ja tämän jälkeen, jos halutaan myrkytön suola, kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jossa on myrkytön kationi, ja kun Q sisältää emäksisen 20 alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmän ja halutaan myrkytön happoadditiosuola, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, jossa on myrkytön anioni.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöainetta, 25 jossa Q on 2,6-dimetyylifenyyli. 55 ;·: a 7 ! J