FI97225B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97225B FI97225B FI913707A FI913707A FI97225B FI 97225 B FI97225 B FI 97225B FI 913707 A FI913707 A FI 913707A FI 913707 A FI913707 A FI 913707A FI 97225 B FI97225 B FI 97225B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- formula
- phenyl
- acid
- nitromethylsulfonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
97225
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-aaino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien aniliinijohdannaisten ja erityisesti uusien ureido- ja oksamidobentseenijohdannaisten valmistusta. Yhdisteet ovat aldoosireduktaasient-syymin estäjiä ja ovat arvokkaita esimerkiksi hoidettaessa diabeteksen tai galaktosemian perifeerisiä vaikutuksia.
10 Aldoosireduktaasientsyymi hoitaa aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin katalyyttisen konversion vastaaviksi alditoleiksi kuten vastaavasti sorbitoliksi ja ga-laktoliksi lämminverisillä eläimillä kuten ihmisillä. Al-ditolit läpäisevät huonosti solukalvoja ja kerran muodos-15 tuttuaan niillä on taipumus poistua vain edelleen metabo-loitumalla. Alditoleilla on sen vuoksi taipumus varastoitua soluihin, joissa ne muodostuvat, ja ne aiheuttavat siten sisäisen osmoottisen paineen nousua, mikä taas voi aiheuttaa itse solujen toiminnan lakkaamista tai huonone-20 mistä. Lisäksi kohonneet alditolitasot voivat johtaa niiden metaboliittien epänormaaleihin tasoihin, mikä voi sinänsä heikentää tai tuhota solujen toimintaa. Aldoosire-duktaasientsyymillä on suhteellisen matala substraattiaf-finitteetti ja se on tavallisesti tehokas vain, kun aldoo-25 sin pitoisuudet ovat suhteellisen suuret. Sellaisia suuria pitoisuuksia esiintyy diabeteksen (ylimäärä glukoosia) ja galaktosemian (ylimäärä galaktoosia) kliinisissä tiloissa. Sen vuoksi aldoosireduktaasi-inhibiittoreita voidaan käyttää vähennettäessä tai estettäessä noiden diabeteksen ja 30 galaktosemian perifeeristen vaikutusten kehittymistä, jotka voivat johtua vastaavasti osittain sorbitolin tai ga-laktitolin varastoitumisesta kudoksiin, kuten silmään, hermostoon ja munuaisiin. Näihin perifeerisiin vaikutuksiin kuuluvat esimerkiksi täpläödeema, harmaakaihi, reti-35 nopatia, neuropatia ja huonontunut hermojohtuminen.
97225 2
Vaikka on keksitty ja kliinisesti kehitetty joukko aldoosireduktaasiestäjiä, on olemassa jatkuva tarve saada vaihtoehtoisia estäjiä. EP-patenttihakemuksessa julkaisu-numero 304 190 on kuvattu sarja (fenyylisulfonyyli)nitro-5 metaanijohdoksia aldoosireduktaaisentsyymin estäjinä. Nyt on keksitty, että erityinen joukko uusia ureido- ja oksa-midobentseenijohdoksia, joita on lueteltu myöhemmin, on tehokkaita aldoosireduktaasin estäjiä, ja tämä on tämän keksinnön perusta.
10 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (1) mukais ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dime-tyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 ,-S ch3 Q.C0.NH~( S02CH2N02 ch3 jossa Q on aminoryhmä, jolla on kaava R*R2N-, tai karbamo-20 yyliryhmä, jolla on kaava R3R4N.CO-, joissa R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta (l-4C)alkyyliä, allyyliä tai fenyyliä, jolloin jälkimmäisessä voi mahdollisesti olla substituenttina (l-4C)alkyyli tai (l-4C)alkoksi, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta (l-4C)alkyy-25 liä, allyyliä tai bentsyyliä, jolloin jälkimmäisessä voi mahdollisesti olla 1 tai 2 halogeenisubstituenttia; tai R3 ja R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyr-rolidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan, jossa voi mahdollisesti olla yksi tai kaksi toisistaan riippumatta 30 valittua (l-4C)alkyylisubstituenttia.
Yhdisteitä (I) valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
On syytä ottaa huomioon, että riippuen substituent-tien luonteesta; kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat si-35 sältää yhden tai useamman kiraalisen keskuksen ja ne voi-
;l : äil i «Iti I I I N
97225 3 vat olla ja ne voidaan eristää yhtenä tai useampana rasee-misena ja enantiomeerisenä muotona. On itsestään selvää, että tähän keksintöön kuuluu mikä tahansa näistä muodoista, joilla on käyttökelpoisia vaikutuksia aldoosireduktaa-5 sientsyymin estäjänä, ja alalla on hyvin tunnettua, kuinka yksittäisiä enantiomeerejä valmistetaan (esimerkiksi syntetisoimalla kiraalisista välituotteista tai erottamalla raseemiset muodot esimerkiksi kromatografoimalla kiraali-sella absorbentilla) ja kuinka määritetään niiden tehok-10 kuus aldoosireduktaasin estäjinä (esimerkiksi käyttäen myöhemmin kuvattuja testimenetelmiä).
Tässä selitysosassa on itsestään selvää, että geneerisiin termeihin; kuten "alkyyli"; kuuluvat kaikki iso-meeriset mahdollisuudet eli sekä suoraketjuiset että haa-15 roittuneet muodot. Kuitenkin yksittäiset radikaalien nimet, kuten "propyyli", kuuluvat tietylle esitetylle muodolle, eli suoraketjuinen muoto ja kaikki haaroittuneet muodot on erikseen esitetty tarpeen mukaan.
Erityinen merkitys ryhmälle R1 tai R2, kun se on 20 alkyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli tai isobutyyli, joista isopropyyli on erityisen kiinnostava.
Erityinen merkitys ryhmälle R3 tai R4, jos se on alkyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli tai isobutyyli, joista metyyli ja etyyli ovat erityisen kiin-25 nostavia; ja jos se on bentsyyli, jossa on mahdollisesti 1 tai 2 halogeenisubstituenttia, se on esimerkiksi 2-fluo-ribentsyyli, 4-klooribentsyyli, 2,4-diklooribentsyyli, 4-bromibentsyyli tai 2-fluori-4-bromibentsyyli.
Erityinen merkitys ryhmälle R1 tai R2, kun se on 30 fenyyli, jossa on alkyyli- tai alkoksisubstituentti, on . esimerkiksi metyylifenyyli, etyylifenyyli tai metoksife- nyyli, joista 2-metyylifenyyli ja 4-metoksifenyyli ovat erityisen kiinnostavia.
Erityinen merkitys mahdolliselle alkyylisubstituen-35 tille, joka voi olla mukana, jos R3 ja R4 muodostavat yh- 97225 4 dessä viereisen typen kanssa renkaan, on esimerkiksi metyyli tai etyyli.
Erityisiin Q:n yhdistelmiin kuuluvat esimerkiksi: dimetyyliamino, dietyyliamino, diallyyliamino, di-isopro-5 pyyliamino, di-isobutyyliamino, N-metyylianiliino, N-al-lyylianiliino, N-isopropyyli-2-metyylianiliino, N-(4-me-toksifenyyli)-4-metoksianiliino, (1-pyrrolidinyyli)karbo-nyyli, piperidiinokarbonyyli, (2,5-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli )karbonyyli,(2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)karbonyy-10 li, N,N-dietyylikarbamoyyli, N,N-di-isopropyylikarbamoyy- li ja N,N-di-isobutyylikarbamoyyli.
Muita Q:n yhdistelmiä ovat esimerkiksi: (2-metyy- li-l-piperidinyyli Jkarbonyyli, N,N-dimetyylikarbamoyyli, N-bentsyyli-N-metyylikarbamoyyli, N-(4-bromibentsyyli)-N-15 metyylikarbamoyyli,N-(4-bromi-2-fluoribentsyyli)-N-metyy- likarbamoyyli ja (3,5-dimetyyli-4-morfolinyyli)karbonyyli.
Erityisen ryhmän yhdisteitä muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on karbamoyyliryhmä, jolla on kaava R5R6N.CO-, jossa R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta 20 etyyli tai isopropyyli tai muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, dimetyyli-pyrrolidiini- tai dimetyylipiperidiinirenkaan; yhdessä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen kanssa.
Erityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty 25 seuraavissa esimerkeissä ja niitä pidetään yhdessä farma- * seuttisesti hyväksyttävien suolojensa kanssa keksinnön lisätunnusmerkkinä. Näistä esimerkkeinä esitetyistä yhdisteistä ne, joilla on erityistä mielenkiintoa, ovat yhdisteet, joita on kuvattu esimerkeissä 1, 2, 3, 5, 6, 14, 15 30 ja 16, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esimerkiksi alkalimetalli- (kuten kalium- ja natrium-), maa-alkalimetalli- (kuten kalsium- ja magnesium-), ammonium- ja alumiinisuolat ja suolat, jotka muodostuvat 35 fysiologisesti siedettäviä kationeja tuottavien orgaanis- i· IB.i Hill l i * ** · 97225 5 ten emästen kanssa, kuten esimerkiksi suolat metyyliamii-nin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, piperidiinin ja morfoliinin kanssa.
Uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-5 taa jo tunnetuilla orgaanisen kemian standardimenetelmillä, joita käytetään rakenteellisesti samankaltaisten urei-do- ja oksamidobentseenien valmistukseen, esimerkiksi aiemmin mainitussa EP-patenttihakemuksessa kuvattu menetelmä. Sellaiset menetelmät esitetään keksinnön lisätun-10 nusmerkkeinä ja niitä havainnollistavat seuraavat menetelmät, joissa Q:lla ja siinä olevilla geneerisillä sub-stituenteilla on mikä tahansa aiemmin esitetty merkitys.
(a) Yhdisteille, joissa Q on karbamoyyliryhmä, jolla on kaava R3R4N-CO-, (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisul-15 fonyyli)nitrometaani asyloidaan reaktiossa kaavan R3R4-N.CO.COjH mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Erityisen sopiviin reaktiivisiin johdannaisiin kuuluvat esimerkiksi kaavan R3R4N.CO.C02H mukaisen hapon happo-20 halogenidi (erityisesti happokloridi ja happobromidi), an-hydridi tai seka-anhydridi. Happohalogenideja voidaan saada helposti esimerkiksi kaavan R3R4N. CO. C02H mukaisen hapon suolan (kuten natriumsuolan) reaktiosta sellaisen aineen kuin oksalyylikloridin tai tionyylikloridin tai -bromidin 25 kanssa. Kaavan R3R4N.CO.C02H mukaisen hapon seka-anhydridejä (l-4C)alkaanihapon (kuten muurahaishappo) tai hemi(l-4C)-alkyylikarbonaatin kanssa voidaan saada vastaavasti reaktiosta, jossa mainitun hapon suola reagoi sopivan alka-noyylihalogenidin tai (l-4C)alkyyliklooriformiaatin (kuten 30 isobutyyliklooriformiaatti) kanssa.
Kun käytetään kaavan R3R4N.CO.C02H mukaista vapaata happoa, menetelmä toteutetaan edullisesti sopivan konden-soivan aineen, esimerkiksi karbodi-imidin, kuten 1,3-di-sykloheksyylikarbodi-imidin, 1,3-di-isopropyylikarbodi- 35 imidin tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi- 97225 6 imidin läsnäollessa mahdollisesti yhdessä N-hydroksi-triatsolin kuten 1-hydrokslbentsotrlatsolln kanssa ja sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi di-kloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa, ja lämpötilas-5 sa, joka on alueella esimerkiksi -20 - -«-35 *C, edullisesti lähellä vallitsevaa lämpötilaa. Jos kondensoivana aineena käytetään l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä, sitä on mukava käyttää hydrohalogenidisuolana (kuten hydrokloridina) ja edullisesti sopivan orgaanisen 10 emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan R3R4N.CO.C02H mukaista happoa voidaan käyttää mukavasti myös alkalimetallisuolanaan, esimerkiksi sen litium-, natrium- tai kaliumsuolana. Näissä tapauksissa käytetään sopivaa kondensoivaa ainetta, kuten karbodi-imi-15 diä mahdollisesti yhdessä N-hydroksitriatsolin kanssa edellä kuvatulla tavalla. Kuitenkin, jos tässä tapauksessa kondensoivana aineena käytetään l-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidihydrohalogenidia, ei ole tarpeellista lisätä orgaanista emästä.
20 Jos käytetään reaktiivista johdannaista, menetelmä (a) toteutetaan tavallisesti sopivan emäksen, kuten metal-likarbonaatin, esimerkiksi kalium-, natrium-, litium-, kalsium-, barium- tai magnesiumkarbonaatin (joista kal-siumkarbonaatti on erityisen edullinen) tai orgaanisen 25 emäksen, kuten trietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin, N-metyylipiperidiinin tai 4-(dimetyyliamino)pyridiinin läsnäollessa. Menetelmä toteutetaan edullisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa kuten dioksaanissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa ja lämpötila-30 alueella esimerkiksi 0 - 40 °C ja edullisesti lähellä vallitsevaa lämpötilaa.
Lähtöaineena käytettyä aminoyhdistettä, (4-amino- 2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania, voidaan valmistaa millä tahansa tavallisista menetelmistä, joita on 35 kuvattu edellä mainitussa EP-patenttihakemuksessa tai ku- ) i »«,4 M li li***· * · 97225 7 ten on esitetty seuraavissa esimerkeissä. Kaavan R3R4-N.C0.C02H mukaisia lähtöaineina käytettyjä happoja voidaan valmistaa rakenteellisesti samankaltaisille oksamiiniha-poille jo vakiintuneiden menetelmien avulla tai seuraavis-5 sa esimerkeissä kuvatulla tavalla.
(b) Yhdisteille, joissa Q on kaavan R3R4N.CO- mukainen karbamoyyliryhmä, N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisul-fonyyli]fenyyli)oksaamihappo tai sen reaktiivinen johdos saatetaan reagoimaan kaavan R3R4NH mukaisen amiinin kanssa.
10 On syytä ottaa huomioon, että menetelmä (b) liittyy läheisesti menetelmään (a) ja että yleensä voidaan käyttää samoja reaktio-olosuhteita. Siis jos esimerkiksi käytetään vapaata oksaamihappoa, on tavallisesti välttämätöntä käyttää sopivaa kondensoivaa ainetta kuten esimerkiksi karbo-15 di-imidiä prosessille (a) edellä esitetyissä olosuhteissa. Samoin erityisen sopiviin reaktiivisiin johdoksiin kuuluvat alemmat alkyyliesterit (kuten esimerkiksi metyyli- ja etyyliesterit) sekä menetelmälle (a) edellä kuvatut reaktiiviset johdokset, joista N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyy-20 lisulfonyyli]fenyyli )oksaamihapon happokloridi ja -bromidi ovat erityisen edullisia. Menetelmä (b) toteutetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa, t-butyylimetyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa esimerkiksi lämpötila-alueella 0 -25 40 °C. Kaavan R3R4NH mukaista amiinia käytetään tavallises ti ylimäärin.
(c) Kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa Q on kaavan R1R2N- mukainen ryhmä, 3,5-dimetyyli-4-(nitrometyy-lisulfonyyli)fenyyli-isosyanaatti (tai sen esiaste) saate- 30 taan reagoimaan kaavan R1R2NH mukaisen amiinin kanssa.
Isosyanaatin sopiva esiaste on esimerkiksi kloori-
• I
formyylijohdos, N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyy-li]fenyylikarbamoyylikloridi, jota voidaan mukavasti valmistaa in situ (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)-35 nitrometaanin reaktion aikana fosgeenin kanssa sopivassa 97225 8 liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä esimerkiksi lämpötila-alueella 0 - 40 °C. Mukana voi mukavasti olla myös epäorgaanista emästä, kuten karbonaattia, kuten on . esitetty menetelmän (a) yhteydessä.
5 Lähtöainetta 3,5-dimetyyli-4-(nitrometyylisulfo- nyyli)fenyyli-isosyanaattia voidaan mukavasti valmistaa edellä mainitusta karbamoyylikloridiesiasteesta toteuttamalla (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaa-nin reaktio fosgeenin kanssa korkeahkossa lämpötilassa, 10 esimerkiksi alueella 30 - 80 °C pitkähkön ajan kuluessa.
Molemmissa tapauksissa reaktio (c) toteutetaan tavallisesti käyttäen ylimäärä amiinia R^NH sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten 1,2-dimetoksietaa-nissa, t-butyylimetyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai 15 butyyliasetaatissa esimerkiksi lämpötila-alueella 10 - 45 eC.
Yhdisteitä (I) voidaan möys valmistaa seuraavilla, ei keksinnön mukaisilla menetelmillä (d) ja (e).
(d) Kaavan (II) mukainen tioeetteri hapetetaan.
20 _s CH3 Q.C0.NH__^ ^_SCH2N02 (II) ch3 25 Sopivia hapettimia tälle reaktiolle ovat mitkä ta hansa niistä reagensseista, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja tioryhmien muuttamisessa sulfonyyliryhmiksi ja jotka ovat yhteensopivia, kun mukana on asyyliamino- ja metyyliryhmiä, joita on mukana myös bentseeniosan substi-30 tuentteina. Niinpä voidaan käyttää esimerkiksi vetyperoksidia, orgaanista perhappoa (kuten perbentsoehappoa) tai lyijytetra-asetaattia. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää alkalimetalliperjodaattia (kuten natriummetaperjodaatti), -persulfaatteja (kuten kaliummonopersulfaatti) tai -per-35 manganaattia (kuten kaliumpermanganaatti) tai kaasumaista
' : ta.l M» 114* I
97225 9 happea sopivan katalysaattorin, kuten platinan läsnäollessa. Hapettaminen suoritetaan edullisesti tällaisille hapetuksille sopivassa tavallisessa liuottimessa tai lai-mentimessa, esimerkiksi etikka- tai propionihapossa, ja 5 tavallisella alueella olevassa lämpötilassa, esimerkiksi 0-80 °C.
Tietyissä tapauksissa kaavan II mukaisen tioeette-rin vastaava sulfoksidijohdos voidaan valmistaa eristettävissä olevana välituotteena. Keksinnön mukaiseen menetel- 10 mään kuuluu myös sellaisen sulfoksidivälituotteen hapetus vastaavaksi kaavan I mukaiseksi sulfoniksi, esimerkiksi käyttäen reaktiota aikaiimetallipermanganaatin (kuten kaliumpermanganaatti) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa ja lämpötilassa, joka on esimerkiksi alueel- 15 la 20 - 80 °C.
Kaavan II mukaisia lähtöaineina käytettäviä tioeet-tereitä voidaan valmistaa tavallisilla orgaanisen kemian menetelmillä, esimerkiksi vastaavan kaavan III mukaisen tiofenolin 20 ch3 Q.CO.NH—^ SH (III) ch3 25 kalium- tai natriumsuolasta muuttamalla vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi tioetikkahapoksi /~<CH3
30 Q.C0.NH—A— SCH2C02H
• W UV) ch3 97225 10 (tai sen (l-4C)alkyyliesteriksi, kuten metyyli- tai etyy-liesteriksi) saattamalla reagoimaan kloori- tai bromietik-kahapon (tai sen (l-4C)alkyyliesterin kanssa) sopivan emäksen läsnäollessa. Happo IV (tai sen (l-4C)alkyylies-5 teri) saatetaan sen jälkeen reagoimaan (l-5C)alkyylinit-raatin ja alkalimetalli(l-6C)alkaanin, esimerkiksi propyy-linitraatin ja butyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukaisen vastaavan 2-nitroetikkahapon (tai sen (l-4C)alkyyliesterin) aikaiimetallisuolaa.
10 ch3 _/“C_ '°2 (V» Q.CO.NH-^ y— sch.co2h ch3 15
Kaavan v mukaiset hapot ovat epästabiileja ja ne dekarboksyloituvat helposti, ja kaavan V mukaisen hapon alkalimetallisuolan tekeminen happamaksi mahdollistaa kaavan Il mukaisen tioeetterin eristämisen. Kaavan V mukaisen 20 hapon esteri voidaan hydrolysoida esimerkiksi käyttäen emäksen vesiliuosta kaavan V mukaiseksi hapoksi ja sen jälkeen tehdä happamaksi, jotta saadaan kaavan II mukaista tioeetteriä.
Kaavan III mukaisia tiofenoleja voidaan saada hel-25 posti N-asyloimalla 4-amino-2,6-dimetyylibentseenitiolia käyttäen samankaltaista menetelmää kuin edellä esitetyt (a), (b) ja (c). Itse 4-amino-2,6-dimetyylibentseeniä voidaan saada esimerkiksi 3,5-dimetyylianiliinin reaktiosta tiosyanogeenin (saatu in situ lyijy(II)tiosyanaatista ja 30 bromista metyyliasetaatissa) tai kupari(II)tiosyanaatin kanssa, jolloin saadaan 4-amino-2,6-dimetyylifenyyli-iso- •« tiosyanaattia, joka sitten myöhemmin pelkistetään esimerkiksi natriumboorihydridillä etanolissa vaadituksi tio-liksi. 1 il »u=i Hi* i * » <** < 4 97225 11 (e) Kaavan VI mukaisen 4-N-asyyliamino-2,6-dimetyy-1ibentseenisulfi inihapon ch3 5 /Γ~\_ (VI) Q. CO. NH —(f y— so2h ch3 alkalimetallisuolan reaktio nitrometaanin ja jodin kanssa 10 alkalimetalli(l-6C)alkoksidin, kuten kalium-t-butoksidin tai natriummetoksidin läsnäollessa.
Reaktio on edullista toteuttaa sopivan polaarisen liuottimen, esimerkiksi l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonin (DMPU) tai N,N-dimetyyliformamidin 15 (joka on edullinen) tai N-metyyli-2-pyrrolidonin läsnäollessa esimerkiksi lämptila-alueella -30 - +20 °C ja edullisesti lämpötilassa noin 0 eC. Nitrometaania on tavallisesti mukana ylimäärin.
Lähtöaineena käytettyä aikaiimetallisuolaa voidaan 20 saada esimerkiksi vastaavasta kaavan VI mukaisesta sulfii-nihaposta käyttäen reaktiota sopivan alkalimetallihydrok-sidin tai (l-6C)alkoksidin kuten natrium- tai kaliummetok-sidin tai -etoksidin kanssa. Itse sulfiinihappoa voidaan saada asyloimalla 3,5-dimetyylianiliiniä käyttäen edellä 25 esitettyä menetelmän (a), (b) tai (c) kaltaista menetelmää, jotta saataisiin vastaavaa N-asyyli-3,5-dimetyyliani-liinia. Asylointi suoritetaan tavallisesti käyttäen ylimäärä asyloivaa ainetta, niin että mukana on emästä, kuten trietyyliamiinia sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, 30 kuten t-butyylimetyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa ja esimerkiksi lämpötilassa 10 - 40 °C ja edullisesti lähellä vallitsevaa lämpötilaa. Sen jälkeen N-asyyli-3,5-dimetyylianiliini kloorisulfonoidaan reaktiolla kloorisul-fonihapon kanssa, jolloin saadaan (4-N-asyyliamino-2,6-35 dimetyylibentseeni)sulfonyylikloridia, joka sitten pelkis- ♦ 1 * 97225 12 tetään esimerkiksi sopivalla sulfiitilla, kuten natrium-sulfIitillä) sopivan puskurin (kuten natriumvetykarbonaa-tin läsnäollessa) esimerkiksi lämpötilassa 60 - 90 °C, jolloin saadaan vaadittua (4-N-asyyliamino-2,6-dimetyy-5 libentseeni)sulfiinihappoa.
Vaihtoehtoisesti sulfonyylikloridia voidaan saada myös esimerkiksi sopivasta 4-N-asyyliamino-2,6-dimetyyli-fenyyli-isotiosyanaatista saattamalla tämä reagoimaan klooriveden kanssa käyttäen samankaltaisia olosuhteita, 10 joita on kuvattu viitteessä Johnson et ai., J. Amer. Chem. Soc. 61 (1939) 2548. Itse isotiosyanaattia voidaan saada esimerkiksi saattamalla sopiva N-asyyli-3,5-dimetyyliasyy-lianiliini reagoimaan tiosyanaogeenin (valmistettu in situ lyijy(II)tiosyanaatista ja bromista metyyliasetaatissa) 15 tai kupari(II)tiosyanaatin kanssa metyyli- tai etyyliasetaatissa.
Mikäli halutaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kaavan l mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jossa on fysiologisesti siedettävä 20 kationi.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla erilaisina tavallisina muotoina. Ne voivat olla siis oraaliseen käyttöön sopivana muotona (esimerkiksi tabletit, pastillit, kovat tai pehmeät kapselit, vesi- tai öljysuspensiot, 25 emulsiot, hajautuvat jauheet tai rakeet, siirapit tai eliksiirit), paikalliseen käyttöön tarkoitettuna muotona (esimerkiksi salvat, voiteet, geelit tai vesi- tai öljy-liuokset tai -suspensiot) tai parenteraaliseen antoon tarkoitettuina muotoina (esimerkiksi steriilit vesi- tai öl-30 jyliuokset laskimonsisäiseen, ihonalaiseen, lihaksensisäi seen tai suonensisäiseen annosteluun) tai peräpuikkoina rektaaliseen annosteluun.
Koostumuksia voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä käyttäen farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat 35 alalla hyvin tunnettuja. Siis oraaliseen käyttöön tarkoi- dll il II*»* 13 97225 tetut koostumukset voivat sisältää esimerkiksi yhtä tai useampaa väri-, makeutus-, aromi- ja/tai säilöntäainetta ja ne voivat olla kovagelatiinikapseleina, joissa vaikuttava aine on sekoitettu inerttiin kiinteään laimentimeen, 5 esimerkiksi kalsiumkarbonaattiin, kalsiumfosfaattiin tai kaoliiniin. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat olla myös pehmytgelatiinikapseleina, joissa vaikuttava aine on sekoitettu veteen tai öljyyn, kuten arakisöl-jyyn, nestemäiseen parafiiniin tai oliiviöljyyn.
10 Sopivia farmaseuttisesti sidettäviä laimentimia käytettäväksi tablettivalmistemuodoissa ovat esimerkiksi inertit laimentimet, kuten laktoosi, natriumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti tai kalsiumkarbonaatti, rakeistus- ja hajotusaineet, kuten maissitärkkelys tai algiinihappo; si-15 deaineet, kuten gelatiini tai tärkkelys; voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki; säilöntäaineet, kuten etyyli- tai propyyli-p-hydroksibent-soaatti tai antioksidantit, kuten askorbiinihappo. Tablet-tivalmistemuodot voivat olla päällystämättömiä tai pääl-20 lystettyjä joko niiden hajoamisen ja sitä seuraavan vaikuttavan aineen maha-suolialueella tapahtuvan absorption säätämiseksi tai niiden stabiilisuuden ja/tai ilmiasun parantamiseksi, jolloin molemmissa tapauksissa käytetään alalla hyvin tunnettuja päällystysaineita ja -menetelmiä. 25 Vesisuspensiot sisältävät tavallisesti vaikuttavan aineen hienoksi jauhettuna yhdessä yhden tai useamman sus-pendoivan aineen, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosan, metyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, natriumalginaatin, polyvinyylipyrrolidonin, traganttikumin 30 ja akaasiakumin kanssa; dispergoivien tai kostutusainei-den, kuten lesitiinin tai alkyleenioksidin ja rasvahappo- « jen kondensaatiotuotteiden (esimerkiksi polyoksietyleeni-stearaatti) tai etyleenioksidin ja pitkäketjuisten ali-faattisten alkoholien, esimerkiksi heptadekaetyleenioksi-35 setanolin kondensaatiotuotteiden tai etyleenioksidin ja 97225 14 rasvahapoista ja heksitolista johdettujen osittaisesterien kondensaatlotuotteiden, kuten polyoksietyleenisorbitolimo-no-oleaatin tai etyleenloksidin ja rasvahapoista ja heksi-tollanhydrideistä johdettujen osittaisesterien kondensaa-5 tiotuotteiden, esimerkiksi polyetyleenisorbitaanimono- oleaatin kanssa. Vesisuspensiot voivat lisäksi tyypillisesti sisältää yhtä tai useampaa säilöntäainetta (kuten etyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatti), antioksidant-teja (kuten askorbiinihappo), väriaineita, aromiaineita 10 ja/tai makeutusaineita (kuten sakkaroosi, sakkariini tai aspartaami).
öljysuspensioita voidaan muotoilla suspendoimalla vaikuttava aine kasviöljyyn (kuten arakisöljy, oliiviöljy, seesamöljy tai kookosöljy) tai mineraaliöljyyn (kuten 15 nestemäinen parafiini), öljysuspensiot voivat sisältää myös paksunnosainetta, kuten mehiläisvahaa, kovaa parafiiniä tai setyylialkoholia. Makeutusaineita, esimerkiksi edellä kuvattuja, ja aromiaineita voidaan lisätä miellyttävän oraalisen valmisteen aikaansaamiseksi. Näitä koostu-20 muksia voidaan säilyttää, kun lisätään antioksidanttia, kuten askorbiinihappoa.
Hajautuvat jauheet ja granulaatit, jotka sopivat vesisuspensioiden valmistukseen lisäämällä vettä, sisältävät tavallisesti vaikuttavan aineen yhdessä dispergoi- ;· 25 van tai kostutusaineen, suspendoivan aineen ja yhden tai < useamman säilöntäaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista dis-pergoivista tai kostutusaineista ja suspendoivista aineista on esitetty jo edellä. Mukana voi olla myös muita täyteaineita, kuten makeutus-, aromi- ja väriaineita.
30 Farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öljy- vedessä-emulsioina. öljyfaasi voi olla kasviöly, kuten i oliiviöljy tai arakisöljy tai mineraaliöljy, kuten esimerkiksi nestemäinen parafiini tai minkä tahansa näiden muodostama seos. Sopivia emulgoivia aineita voivat olla esi-35 merkiksi luonnossa esiintyvät kumit, kuten akaasiakumi tai 4 (K ; itl.l i.lil Illltl l 97225 15 traganttikumi, luonnossa esiintyvät fosfatidit, kuten soijapapu, lesitiini, tai esterit tai osittaisesterit, jotka on johdettu rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä (esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti) ja mainittujen osittais-5 esterien kondensaatiotuotteet etyleenioksidin kanssa, kuten polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Emulsiot voivat sisältää myös makeutus-, aromi-ja säilöntäaineita.
Siirapit ja eliksiirit voidaan muotoilla käyttäen makeutusaineita, kuten glyserolia, propyleeniglykolia, 10 sorbitolia, aspartaamia tai sakkaroosia ja ne voivat sisältää myös ärsytystä lievittävää ainetta, säilöntäainetta, aromi- ja/tai väriainetta.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös steriileinä injektoitavina vesi- tai öljysuspensioina, jotka 15 voidaan muotoilla tunnettujen menetelmien avulla käyttäen yhtä tai useampaa sopivaa dispergointi- tai kostutusainet-ta ja suspendoivia aineita, joita on mainittu edellä. Steriili injektoitava valmiste voi olla myös steriili injektoitava liuos tai suspensio ei-toksisessa parenteraalises-20 ti siedetyssä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuos 1,3-butaanidiolissa.
Peräpuikkovalmistemuotoja voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava aine sopivaan ei-ärsyttävään laimenti-meen, joka on kiinteä normaalilämpötiloissa, mutta neste-25 mäinen rektaalilämpötilassa ja voi sen vuoksi sulaa peräsuolessa ja vapauttaa lääkeaineen. Sopivia laimentimia ovat esimerkiksi kaakaovoi ja polyetyleeniglykoli.
Paikalliseen käyttöön tarkoitettuja valmistemuotoja, kuten salvoja, voiteita, geelejä ja vesi- tai öljysus-30 pensioita, voidaan tavallisesti valmistaa muotoilemalla vaikuttava aine tavallisen, paikallisesti siedetyn kantaja-aineen tai laimentimen kanssa käyttäen alalla hyvin tunnettuja tavallisia menetelmiä. Paikalliset valmistemuodot, jotka on tarkoitettu käytettäviksi silmään, ovat ta-35 vallisesti salvana (ointment), geelinä tai steriilinä 97225 16 liuoksena, joka on puskuroitu silmän sietämälle pH-alueel-le, esimerkiksi alueelle pH 7,0 - 7,6.
Vaikuttavan aineen määrä, joka on yhdistetty yhteen tai useampaan laimentimeen yksittäisannoksen valmistami-5 seksi, voi vaihdella tarpeen mukaan riippuen käsiteltävästä kohteesta ja varsinaisesta antotavasta. Esimerkiksi oraaliseen antoon ihmisille tarkoitettu valmistemuoto sisältää tavallisesti esimerkiksi 0,5 mg - 1 g vaikuttavaa ainetta yhdistettynä sopivaan ja mukavaan määrään laimen-10 timia, joka määrä voi vaihdella noin 5 - noin 98 prosenttiin kokonaiskoostumuksen massasta. Annosyksikkömuodot sisältävät tavallisesti noin 1 mg - 500 mg vaikuttavaa ainetta.
Kuten aiemmin on esitetty, keksinnön mukaiset yh-15 disteet inhiboivat aldoosireduktaasientsyymiä ja ne ovat sen vuoksi arvokkaita hoidettaessa sellaisia sairauksia ja tiloja, jotka johtuvat ylimääristä sellaisia tuotteita kuin sorbitoli, jota muodostuu kehossa aldoosireduktaasi-entsyymin katalysoimana.
20 Ominaisuus estää aldoosireduktaasientsyymiä in vivo voidaan osoittaa seuraavan laboratoriostandardikokeen avulla:
Rotat on tehty diabeetikoiksi (osoitettu esiintyvän vakavan glukosurian avulla) antamalla streptotsotosiinia. 25 Sen jälkeen eläimille on annettu päivittäin testattavaa yhdistettä yhden, kahden tai viiden päivän ajan. Sitten eläimet lopetetaan 2-6 tunnin kuluttua viimeisen annoksen jälkeen ja silmälinssit ja/tai lonkkahermot poistetaan. Normaalin jatkokäsittelyn jälkeen määritetään jään-30 nössorbitolitasot kaikissa kudoksissa kaasu-neste-kromato- grafian avulla polytrimetyylisilyylijohdoksiksi muuttamisen jälkeen. Aldoosireduktaasin esto in vivo voidaan sen jälkeen määrittää vertaamalla kudosten jäännössorbitoli-tasoja lääkettä saaneen diabeetikkoryhmän rotilla ja lää-35 kettä saamattoman ryhmän diabeetikkorotilla ja lääkettä saamattomilla normaaliryhmän rotilla.
il . aa ; nm itis*.
97225 17
Edellä esitetyn testin muunnelmassa testattaville dlabeettlsille rotille annetaan tietty päivittäinen oraalinen annos viiden päivän ajan ja sen jälkeen ne lopetetaan 6 tuntia viimeisen annoksen jälkeen ja lonkkahermon 5 sorbitolin väheneminen määritetään ja verrataan vertailu-eläinten vastaaviin arvoihin.
Ominaisuus estää aldoosireduktaasientsyymiä voidaan osoittaa myös in vitro. Standardimenetelmässä osittain puhdistettu aldoosireduktaasi eristetään tunnetulla 10 tavalla naudan linsseistä. Testattavan yhdisteen aiheuttama prosentuaalinen esto tämän entsyymin kyvylle katalysoida in vitro reaktiota, jossa aldoosit pelkistyvät moniarvoisiksi alkoholeiksi ja erityisesti glukoosi pelkistyy sorbitoliksi, voidaan määrittää käyttäen spektrofotometri-15 siä standardimenetelmiä.
Yleensä suurin osa keksinnön mukaisista yhdisteistä saa aikaan merkittävän alenemisen lonkkahermon sorbitoli-tasoissa käytettäessä annosta 5 mg/kg tai vähemmän eräässä edellä esitetyistä in vivo -testeistä, kun IC50-arvo oli 20 samalla edellä esitetyssä in vitro -testissä suuruusluokkaa 10"β - 10'7 M. Havainnolistamiseksi esitetään, että esimerkin 2 mukainen yhdiste sai aikaan 82 prosentin vähenemisen lonkkahermon sorbitolitasoissa 5 päivän oraalisen annon jälkeen käytettäessä annoksia 3 mg/kg, ja IC50-arvo 25 oli noin 6Ί0"8 M.
Kaavan I mukaista yhdistettä (tai sen farmaseuttisesti siedettävää suolaa) annetaan tasalämpöiselle eläimelle pääasiassa systeemisesti (tavallisesti suun kautta), jotta saataisiin aikaan terapeuttinen tai ennalta estävä 30 vaikutus, joka ilmenee aldoosireduktaasientsyymin estona, esimerkiksi päivittäisenä annoksena, joka on alueella 1 -40 mg/kg. Ihmisellä on osoitettu, että yhdelle henkilölle voidaan antaa päivittäinen kokonaisannos esimerkiksi alueella 15 - 800 mg, joka voidaan tarvittaessa jakaa an-35 noksiin. Kuitenkin tarkka määrä annettavaa yhdistettä voi 97225 18 luonnollisesti vaihdella jonkin verran esimerkiksi potilaan iän ja sukupuolen ja hoidettavan tilan vakavuuden ja laajuden mukaan.
Kaavan I mukaista yhdistettä (tai sen farmaseutti-5 sesti hyväksyttävää suolaa) voidaan antaa myös paikallisesti esimerkiksi annostelemalla suoraan paikallisesti siihen kudokseen tai elimeen, jossa vaaditaan entsyymin estoa, esimerkiksi silmään. Annosteltavan yhdisteen tarkka määrä riippuu tietenkin käytetystä valmistemuodosta. Jos 10 esimerkiksi annetaan liuosta, tavallisesti käytetään yhdisteen pitoisuutta korkeintaan 0,01 paino-%. Samoin jos annetaan salvaa (ointment), tavallisesti käytetään yhdisteen pitoisuutta korkeintaan 2 paino-%. Kaavan I mukaisen yhdisteen (tai sen farmaseuttisesti siedettävän suolan) 15 paikalliseen käyttöön tarkoitettuja valmistemuotoja voi daan antaa eläimen, esimerkiksi ihmisen tai koiran, silmään, joka vaatii diabeettisen harmaakaihin tai retino-patian hoitoa ja/tai ennalta ehkäisyä, tavallisella tavalla esimerkiksi käyttäen tippoja tai paikalliseen käyttöön 20 tarkoitettua silmähaudevalmistetta.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan mukavasti antaa samaan tai suunnilleen samaan aikaan kuin yhtä tai useampaa ainetta, jolla on tunnetusti käyttökelpoinen vaikutus hoidettaessa diabetesta tai galaktosemiaa, esimer-25 kiksi hypoglykeemistä ainetta, kuten tolbutamidi, kloori- propamidi tai glybenklamidi. Mikä tahansa tai useampi näistä aineista voi olla mukavasti myös mukana tämän keksinnön mukaisessa koostumuksessa toisena vaikuttavana aineena .
30 Vaikka keksinnön mukaisten yhdisteiden odotetaan olevan käytössä hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä ihmisen ja eläimen sairauksia ja tautitiloja, jotka aiheutuvat ainakin osittain kudoksen kohonneista sorbitolitasois-ta, niitä voidaan käyttää myös milloin tahansa, kun on 35 tarpeen estää aldoosirektaasina tunnettua entsyymiä joko il .. a-ii. i . < ·· 97225 19 in vitro (esimerkiksi tutkimusohjelmien aikana muiden terapeuttisten aineiden löytämiseksi) tai in vivo (esimerkiksi kasveilla, kun halutaan muuttaa niiden kehitystä vaikuttamalla aldoosin metaboliaan/hyväksikäyttöön).
5 Nyt keksintöä havainnollistetaan seuraavien ei-ra- joittavien esimerkkien avulla, joissa, ellei toisin ole esitetty: (i ) liuottimet poistettiin klertohalhdutuksen avulla in vacuo käyttäen hauteen lämpötilaa 40 - 50 eC; 10 (ii) kaikki toimenpiteet suoritettiin huoneenlämpö- tilassa, eli alueella 18 - 26 eC; (lii) pylväs- ja flash-kromatografointi suoritettiin silikageelillä (Merck tuote 7736) ja keskipaine-nes-tekromatografia (MPLC) silikageelillä (Merck tuote 9385), 15 molempia materiaaleja toimittaa E. Merck and Co., Darmstadt, Länsi-Saksa; (iv) kaikki lopputuotteet tutkittiin mikroanalyysin ja NMR-spektroskopian avulla; (v) saannot on ilmoitettu vain esimerkkeinä eivätkä 20 ne ole välttämättä suurimmat mahdolliset huolellisen pro- sessikehityksen avulla saatavat arvot.
Esimerkki 1
Liuosta, joka sisälsi (4-amino-2,6-dimetyylifenyy-lisulfonyyli )nitrometaania (1,5 g) tetrahydrofuraanissa 25 (50 ml), sekoitettiin ja käsiteltiin sen jälkeen kalsium- karbonaatilla (0,62 g) ja sitten (2,6-dimetyyli-l-piperi-dinyyli Joksalyylikloridilla (1,38 g). Seosta sekoitettiin 12 tuntia ja sen jälkeen lisättiin vettä (50 ml). Seoksen pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä 2 M vetykloridihappoa ja 30 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja liuos haihdutettiin. Jäännösöljy kiteytettiin lisäämällä metanolia. Kiinteä aines kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin N-(3,5-dime-tyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli] fenyyli )-2-( 2, 6-dimetyyli-35 1-piperidinyyli)glyoksyyliamidia (1,8 g, 71 %), sp. 192 - 97225 20 193 °C; mikroanalyysi: saatu: C 52,8; H 6,1; N 10,2 *; C18H25N3°6S vaatii: C 52,5; H 6,1; N 10,2 %.
Lähtöaineena käytettyä aminoyhdistettä voidaan saada seuraavalla tavalla: 5 (1) N-asetyyli-3,5-dimetyylianiliini (saatu kiin teänä aineena, 138 °C, asetylolmalla 3,5-dimetyylianilii-nia) saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa kloorisulfoni-happoa lämpötilassa 60 °C käyttäen samanlaista menetelmää, jota on kuvattu viitteessä Organic Syntehses Coll. Voi. I 10 sivulla 85, jolloin saatiin 4-asetamido-2,6-dimetyylibent-seenisulfonyylikloridia kiinteänä aineena [ohutlevykroma-tografia-analyysi (TLC): Rf n. 0,27 (Si02: etyyliasetaatti/ heksaani 1:1 v/v)] saannon ollessa noin 90 %, jota ainetta käytettiin ilman kuivausta tai karakterisointia.
15 (2) Edellä esitettyä sulfonyylikloridia (10,95 g, 50 mmol) lisätään annoksina voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, joka sisältää natriumvetykarbonaattia (8,4 g, 100 mmol) ja vedetöntä natriumsulfiittia (12 g, 95 mmol) vedessä (50 ml) lämpötilassa 70 - 80 °C. Lämpötila pide-20 tään arvossa 70 - 80 °C ajoittaisen kuumennuksen avulla. Kun lisäys on suoritettu, seosta kuumennetaan ja sekoitetaan lämpötilassa 70 - 80 °C vielä tunnin ajan. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan 4 tunnin aikana ja tehdään happamaksi 2 M vetykloridihapolla. Saos-25 tettu kiinteä aine kootaan suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ilmassa ja saadaan 4-asetamido-2,6-dimetyyli-bentseenisulfiinihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 56 - 87 %; TLC: Rf n. 0,02 (silikageeli: etyyliasetaatti). Tämä happo muutettiin natriumsuolakseen lisäämällä liuos-30 ta, joka sisälsi natriummetoksidia (1 ekvivalentti) meta-nolissa, ja haihdutettiin saatu liuos. Natriumsuola käytetään ilman lisäpuhdistusta tai karakterisointia.
(3) Nitrometaania (6,72 ml, 124 mmol) lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää natriummetoksi-35 dia (3,01 g, 5,58 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF; 1 m I «iti i i i m 2! 97225 250 ml), joka on jäähdytetty lämpötilaan 0 eC jäähautees-sa. Kun lisäys on päättynyt, sekoitusta jatketaan vielä 30 minuuttia lämpötilassa 0 °C. Sen jälkeen lisätään 4-aset-amido-2,6-dimetyylibentseenisulfiinihapon natriumsuolaa 5 (11,59 g, 56 mmol) ja sen jälkeen välittömästi jodia (7,2 g, 28,3 mmol). Seosta sekoitetaan 16 tuntia ja sen annetaan saavuttaa huoneenlämpötila. Sen jälkeen lisätään natriumsulfiitin konsentroitua vesiliuosta poistamaan osittain reaktioseoksen väri, minkä jälkeen viimeksi mai-10 nittu kaadetaan'veteen (noin 1 litra) ja tehdään happamaksi 2 M vetykloridihapolla. Vesipitoista seosta uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, sen jälkeen suolavedellä ja kuivataan (MgS04). Liuotin poistetaan haihduttamalla ja jäännös puhdistetaan keskipaineisen 15 nestekromatografian avulla (MPLC) silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:10 v/v kasvaen asteittain arvoon 1:5 v/v), jolloin saadaan (4-asetamido-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 179 - 180 °C [puhdistettu hiertä-20 mällä metanolilla] saannon ollessa 21 %; NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s), 10,26 (1H, s); mikroanalyysi, saatu: C 46,2; H 5,0; N 9,7 %; CnH14N205S vaatii C 46,15; H 4,9; N 9,8 %.
(4) (4-asetamido-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)-
25 nitrometaania (11,5 g, 40 mmol) lisätään yhtenä eränä kiehuvaan seokseen, joka sisältää väkevää vetykloridihappoa (22 ml), vettä (110 ml) ja etanolia (45 ml). Seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen, kunnes muodostuu kirkas liuos (noin 20 min) ja sen jälkeen vielä 10 minuuttia. Sitten 30 kuuma reaktioseos kaadetaan ylimäärään jääkylmää kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesipitoista seosta uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestään suolavedellä, kuivataan (MgS04) ja liuotin poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfo-35 nyyli)nitrometaania kiinteänä aineena, sp. 132 - 133 eC
97225 22 [uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolista] saannon ollessa 73 %; NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s),
6,35 (2H, s); mikroanalyysi, saatu: C 44,5; H 4,9; N
11,6 %; C9H12N204S vaatii: C 44,3; H 4,9; N 11,5 %.
5 Lähtöaineena käytettyä asyloivaa ainetta voidaan saada seuraavalla tavalla: (1) Liuos, joka sisälsi 2,6-dimetyylipiperidiiniä (15,0 g) ja trietyyliamiinia (13,4 g) dikloorimetaanissa (125 ml), jäähdytettiin lämpötilaan noin 5 °C ja sekoi- 10 tettua liuosta käsiteltiin etyylioksalyylikloridilla (18,1 g), joka lisättiin pisaroittain 40 min aikana. Reak-tioseosta sekoitettiin 12 tuntia vallitsevassa lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin vettä (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Jäännösöljy tislattiin 15 alennetussa paineessa, jolloin saatiin l-etoksalyyli-2,6-dimetyylipiperidiiniä (16,5 g, 58 %), kp. 101 - 110 °C (paine 0,01 mmHg).
(2) l-etoksalyyli-2,6-dimetyylipiperidiinin (12,5 g) sekoitettua liuosta etanolissa (50 ml) käsitel- 20 tiin liuoksella, joka sisälsi kaliumhydroksidia (3,3 g) etanolissa (50 ml). Reaktioseos jätettiin 30 minuutiksi ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Saatua kiinteää ainetta kuivattiin alennetussa paineessa fosforipentoksidil-la 12 tunnin ajan. Niin saatu kuiva kaliumsuola lisättiin 25 vaiheittain sekoitettuun tionyylikloridiin (50 ml), joka oli jäähdytetty lämpötilaan noin 5 °C. Kun lisäys oli päättynyt, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja sen jälkeen ylimäärä tionyylikloridia poistettiin haihduttamalla. Jäännösöljy tislattiin (80 ®C pai-30 neessa 0,1 mm Kugelrohr-laitteistossa), jolloin saatiin (2,6-dimetyyli-l-piperidinyyli)oksalyylikloridia öljynä (8,7 g, 73 %), joka käytettiin ilman karakterisointia.
Esimerkit 2-4 Käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin esimerkissä 1 35 saatiin seuraavat yhdisteet: (Esimerkki 2): N,N-di-isopropyyli-N'-[3,5-dimetyy-li-4-(nitrometyylisulfonyyli)fenyyli]oksamidia saatiin 1 ! IB.t MH l i l ii i 97225 23 kiinteänä aineena saannon ollessa 61 %, sp. 97 - 98 °C uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista; mikroanalyysi, saatu: C 51,2; H 6,4; N 10,4 %; C17H25N306S vaatii: C 51,1; H 6,3; N 10,5 %; 5 (Esimerkki 3): N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisul- fonyyli]fenyyli)-2-(piperidiino Jglyoksyyliamidia saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 78 %, sp. 169 - 170 °C uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista; mikroanalyysi, saatu: C 49,4; H 5,9; N 10,8 %; C16H21N306S vaatii: 10 C 49,9; H 5,9; N 10,8 %; (Esimerkki 4): N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyyli- sulf onyyli] fenyyli )-2-( 1-pyrrolidinyyli )glyoksyyliamidia saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 89 %, sp. 218 -219 eC uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista; mikro-15 analyysi, saatu: C 48,7; H 5,3; N 11,2 %; C15H19N306S vaatii: C 48,8; H 5,2; N 11,4 %; Lähtöaineina edellisissä esimerkeissä käytetyillä asyloivilla aineilla oli seuraavat ominaisuudet: (esimerkille 2): di-isopropyylioksamoyylikloridia 20 saatiin öljynä, kp. 70 - 74 °C (paine 0,35 mmHg) saannon ollessa 67 % etoksalyylikloridista Ja di-isopropyyliamii-nista; (esimerkille 3): piperidiinoglyoksyloyylikloridia saatiin öljynä (tislautuu lämpötilassa 75 °C Kugelrohr-25 laitteistossa paineessa 0,1 mmHg) saannon ollessa 68 % l-(etoksalyyli)piperidiinistä, joka on saatu öljynä, kp. 110 - 112 eC (paine 0,5 mm Hg) saannon ollessa 65 % etoksalyylikloridista ja piperidiinistä; ja (esimerkille 4): (1-pyrrolidinyyli)glyoksyloyyli- 30 kloridia saatiin öljynä (tislautuu lämpötilassa 75 °C Ku-gelrohr-laitteistossa paineessa 0,1 mmHg) saannon ollessa 73 % l-(etoksalyyli)pyrrolidiinistä, jota on saatu öljynä, kp. 105 - 110 °C (paine 0,3 mmHg) saannon ollessa 75 % etoksalyylikloridista ja pyrrolidiinistä.
97225 24
Esimerkki 5 (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrome-taania (1,0 g) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi oksalyylikloridia 5 (2,0 g) dimetoksietaanissa (50 ml), joka sisälsi kalsium- karbonaattia (1,63 g) ja jota pidettiin lämpötilassa 0 -5 °C. Sen jälkeen seosta sekoitettiin vielä samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin pisaroittain di-etyyliamiinia (3,4 g) 5 minuutin aikana. Kun lisäys oli 10 päättynyt, reaktioseoksen annettiin saavuttaa vallitseva lämpötila ja liuotin poisteettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten lisättiin vettä (50 ml). Muodostunut kiinteä aine koottiin suodattamalla ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina to-15 lueenia, joka sisälsi lisääntyvät määrät etyyliasetaattia. Pääfraktioista saatu kiinteä aines kiteytettiin ensin tet-rakloorimetaanista ja sen jälkeen 2-propanolista, jolloin saatiinN,N-dietyyli-N,-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisul-fonyyli]fenyyli)oksamiinia kiinteänä aineena, sp. 128 -20 129 °C; mikroanalyysi, saatu: C 48,2; H 5,5; N 11,2 %;
Ci5H21N306S vaatii: C 48,5; H 5,7; N 11,3 %.
Esimerkki 6
Di-isopropyyliamiinin (152 mg) liuos kuivassa, eta-nolittomassa etyyliasetaatissa (2 ml) lisättiin juuri val-25 mistettuun liuokseen, joka sisälsi 3,5-dimetyyli-4-(nitro-metyylisulfonyyli)fenyyli-isosyanaattia (405 mg) lämpimässä, etanolittomassa etyyliasetaatissa (10 ml). 16 tunnin kuluttua haihtuva materiaali haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista 30 (5 ml), johon oli lisätty 2 pisaraa etikkahappoa ja riit tävästi vettä, jotta saatiin aikaan alkava samentuminen kuumassa liuoksessa. Siten saatiin 1,l-di-isopropyyli-3-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli)fenyyli)ureaa valkoisena kiinteänä aineena, sp. 160 - 161 °C (hajoaa) il : Sttrt itku i i t u ' · 97225 25 saannon ollessa 80 %; mikroanalyysi, saatu: C 51,7; H 6,4; N 11,1 %; C16H25N305S vaatii: C 51,7; H 6,7; N 11,3.
Lähtöaineena käytettyä isosyanaattia saatiin seuraavasti : 5 Liuos, joka sisälsi (4-amino-2,6-dimetyylifenyyli- sulfonyyli)nitrometaania (15,0 g) kuivassa, etanolittomas-sa etyyliasetaatissa (200 ml), lisättiin pisaaroittain 20-prosenttiseen (v/v) fosgeenin liuokseen tolueenissa, jota liuosta sekoitettiin lämpötilassa 60 - 65 °C jäällä täy-10 tettyä lauhdutinta käyttäen. Kun lisäys oli päättynyt, jäälauhdutin vaihdettiin vesilauhduttimeen ja reaktioseos-ta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen tolueenista käyttäen pientä määrää aktiivihiiltä 15 poistamaan liuoksen väriä. Saatiin siis 3,5-dimetyyli-4-(nitrometyylisulfonyyli)fenyyli-isosyanaattia keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 153 - 155 °C, saannon ollessa 91 %.
Esimerkit 7-13 20 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 6 on kuvattu, mutta lähtien liikeelle sopivasta amiinista, saatiin: (Esimerkki 7): l,l-di-isobutyyli-3-(3,5-dimetyyli- 4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea saatiin kiinteänä 25 aineena, sp. 153 - 155 °C, saannon ollessa 72 % uudelleen-kiteytyksen jälkeen etanoli/vesi/etikkahappo-seoksesta; mikroanalyysi, saatu: C 54,1; H 7,0; N 10,5 %; C18H29N305S vaatii: C 54,1; H 7,3; N 10,5 %; (Esimerkki 8): 1-isopropyyli-l-(2-metyylifenyyli)-30 3 -(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea
saatiin kiinteänä aineena, sp. 177 - 179 °C, saannon ollessa 50 % uudelleenkiteytyksen jälkeen metanoli/vesi/ etikkahappo-seoksesta; mikroanalyysi, saatu: C 56,9; H
5,8; N 10,3 %; C20H25N3O5S vaatii: C 57,3; H 6,0; N 10,0 %; 97225 26 (Esimerkki 9): l-allyyli-l-fenyyli-3-(3,5-dimetyy-li-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea saatiin kiinteänä aineena, sp. 164 - 165 °C, saannon ollessa 84 % uudel-leenkiteytyksen jälkeen etanoli/vesi/etikkahappo-seokses-5 ta; mikroanalyysi, saatu: C 56,8; H 5,3; N 10,4 %; C19H21-N3O5S vaatii: C 56,6; H 5,3; N 10,4 %; (Esimerkki 10): 1,l-diallyyli-3-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea saatiin kiinteänä aineena, sp. 127 - 129 °C, saannon ollessa 92 % uudelleen-10 kiteytyksen jälkeen metanoli/vesi/etikkahappo-seoksesta; mikroanalyysi, saatu: C 52,3; H 5,9; N 11,5 %; C16H21N305S vaatii: C 52,3; H 5,8; N 11,4 %; (Esimerkki 11): 1,l-dimetyyli-3-(3,5-dimetyyli-4- [nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea saatiin kiinteänä 15 aineena, sp. 205 - 206 °C, saannon ollessa 91 % uudelleen-kiteytyksen jälkeen metanoli/vesi/etikkahappo-seoksesta; mikroanalyysi, saatu: C 45,6; H 5,2; N 13,1 %; C12H17N305S vaatii: C 45,7; H 5,4; N 13,3 %; (Esimerkki 12): 1,l-di-(4-metoksifenyyli)-3-(3,5- 20 dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)urea saatiin kiinteänä aineena, sp. 150 - 151 °C, saannon ollessa 74 % uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolista; mikroanalyysi, saatu: C 57,8; H 5,2; N 8,3 %; C12H17N305S vaatii: C 57,7; H 5,0; N 8,4 %; ja 25 (Esimerkki 13): 1-metyylil-fenyyli-3-(3,5-dimetyy- li-4-[nitrometyylisulfonyyli] fenyyli )urea saatiin kiinteänä aineena, sp. 117 - 118 °C, saannon ollessa 72 % uudelleenkiteytyksen jälkeen etanoli/vesi/etikkahappo-seokses-ta; mikroanalyysi, saatu: C 54,4; H 4,8; N 11, 1 %; C17H19-30 N305S vaatii: C 54,1; H 5,1; N 11,1 %.
Esimerkit 14 - 17
Käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 5 on kuvattu, saatiin seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet saattamallaN-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fe-35 nyyli)oksamoyylikloridi reagoimaan sopivan kaavan R3R4NH
f| I ittfi ill ti l!!tl 97225 27 mukaisen amiinin kanssa. Yhdisteillä oli seuraavat ominaisuudet ja ne olivat mikroanalyysin perusteella tyydyttäviä: (Esimerkki 14): (R,S)-N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrome-5 tyy lisulf onyyli ] f enyyli )-2-(2 -metyyli -1 -piperidinyy li) gly- oksyyliamidia saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 44 %, sp. 152 - 153 °C, uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista ja käyttäen lähtöaineena (R,S)-2-metyylipi-peridiiniä; 10 (Esimerkki 15): N-bentsyyli-N-metyyli-N'-(3,5-dime- tyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)oksamidia saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 93 %, sp. 99 - 101 °C, uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä ja käyttäen lähtöaineena N-(metyyli)bentsyyliamiinia; 15 (Esimerkki 16): N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyyli- sulfonyyli] fenyyli )-2-(3, 5-dimetyyli-4-morfolinyyli )gly-oksyyliamidia (cis- ja trans-isomeerien seos) saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 62 %, sp. 140 - 141 ”C, uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista ja käyttäen 20 lähtöaineena 3,5-dimetyylimorfoliinin cis/trans-seosta; ja (Esimerkki 17): N,N-dimetyyli-N'-(3,5-dimetyyli-4-[ nitrometyylisulf onyyli ] fenyyli )oksamidia saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 43 %, sp. 171 - 172 °C, uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seok-25 sesta ja käyttäen lähtöaineena dimetyyliamiinia.
Esimerkki 18
Seuraavassa havainnollistetaan edustavia farmaseuttisia annosmuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä, jollaista on kuvattu jossain edellä olevista 30 esimerkeistä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, käytettäväksi terapeuttisesti tai ennalta ehkäisevästi ihmisille: 28 97225 (a) Tabletti I mg/tabletti
Yhdiste 100
Laktoosi Ph. Eur. 182,75
Natriumkarboksimetyyliselluloosa 12,0 5 Maissitärkkelyspasta (5-pros. w/v pasta) 2,25
Magnesiumstearaatti 3,0 (b) Tabletti II mg/tabletti
Yhdiste 50
Laktoosi Ph. Eur. 223,75 10 Natriumkarboksimetyyliselluloosa 6,0
Maissitärkkelys 15,0
Polyvinyylipyrrolidoni (5-pros. w/v pasta) 2,25
Magnesiumstearaatti 3,0 (c) Tabletti III mg/tabletti 15 Yhdiste 2,0
Laktoosi Ph. Eur. 92,25
Natriumkarboksimetyyliselluloosa 4,0
Maissitärkkelyspasta (5-pros. w/v pasta) 0,75
Magnesiumstearaatti 1,00 20 (d) Kapseli mg/kapseli
Yhdiste 20
Laktoosi Ph. Eur. 478,5
Magnesiumstearaatti 1,5
Edellä esitettyjä valmistemuotoja voidaan saada ta-25 vallisin menetelmin, jotka ovat farmasian alalla hyvin tunnettuja. Tabletit (a) - (c) voidaan sopivasti päällystää tavallisin tavoin enteerisillä päällysteillä, esimerkiksi niille voidaan valmistaa selluloosa-asetaattifta-laattipäällys.
| Itf.L lilU I I IM · -
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyy-5 li)nitrometaanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ,_^CH3 _/V Q.CO.NH*“V. S02CH2N02 (I) 10 \ ch3 jossa Q on aminoryhmä, jolla on kaava RlR2N-, tai karbamo-yyliryhmä, jolla on kaava R3R4N.C0-, joissa R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta (l-4C)alkyyliä, allyyliä 15 tai fenyyliä, jolloin jälkimmäisessä voi mahdollisesti olla substituenttina (l-4C)alkyyli tai (l-4C)alkoksi, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta (l-4C)alkyyliä, allyyliä tai bentsyyliä, jolloin jälkimmäisessä voi mahdollisesti olla 1 tai 2 halogeenisubstituenttia; tai R3 ja 20 R4 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat pyrro-lidiini-, piperidiini- tai morfoliinirenkaan, jossa voi mahdollisesti olla yksi tai kaksi toisistaan riippumatta valittua (l-4C)alkyylisubstituenttia, tunnettu siitä, että 25 (a) (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitro metaani asyloidaan saattamalla se reagoimaan kaavan R3R4N. CO. C0ZH mukaisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa; (b) N-(3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fe-30 nyyli)oksaamihappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan R3R4NH mukaisen amiinin kanssa; (c) 3,5-dimetyyli-4-[nitrometyylisulfonyyli]fenyy-li-isosyanaatti (tai sen esiaste) saatetaan reagoimaan kaavan R3R2NH mukaisen amiinin kanssa; 35 minkä jälkeen haluttaessa valmistaa farmaseuttises ti hyväksyttävä suola kaavan (I) mukainen yhdiste saate- 97225 30 taan reagoimaan sopivan emäksen kanssa, joka sisältää fysiologisesti siedettävän kationin.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(3,5-dimetyyli-4- 5 [nitrometyylisulfonyyli]fenyyli)-2-(2,6-dimetyyli-l-pipe- ridinyyli)glyoksyyliamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(3,5-dimetyyli-4- 10 [nitrometyylisulfonyyli]fenyyli )-2-( piperidino)glyoksyyli- amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. Ί «u i am i i i ci 97225 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9016984 | 1990-08-02 | ||
| GB909016984A GB9016984D0 (en) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | Aniline derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913707A0 FI913707A0 (fi) | 1991-08-02 |
| FI913707A FI913707A (fi) | 1992-02-03 |
| FI97225B true FI97225B (fi) | 1996-07-31 |
| FI97225C FI97225C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=10680069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913707A FI97225C (fi) | 1990-08-02 | 1991-08-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5110808A (fi) |
| EP (1) | EP0469889B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04234355A (fi) |
| AT (1) | ATE133161T1 (fi) |
| AU (1) | AU647502B2 (fi) |
| CA (1) | CA2048345A1 (fi) |
| DE (1) | DE69116466T2 (fi) |
| DK (1) | DK0469889T3 (fi) |
| ES (1) | ES2082927T3 (fi) |
| FI (1) | FI97225C (fi) |
| GB (1) | GB9016984D0 (fi) |
| GR (1) | GR3018711T3 (fi) |
| HU (1) | HU211217B (fi) |
| IE (1) | IE72962B1 (fi) |
| NO (1) | NO175252C (fi) |
| NZ (1) | NZ239125A (fi) |
| PT (1) | PT98530B (fi) |
| ZA (1) | ZA915747B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4201699A1 (de) * | 1992-01-23 | 1993-07-29 | Basf Ag | Gemischte oxalsaeurediamide |
| JP2789134B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1998-08-20 | ファイザー・インク． | 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 |
| MXPA94008258A (es) * | 1994-09-23 | 2005-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Gen de la galactocinasa humana. |
| FR2757509B1 (fr) | 1996-12-23 | 1999-03-26 | Lipha | Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant |
| FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
| WO2012077221A1 (ja) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | アグロカネショウ株式会社 | ３-アミノオキサリルアミノベンズアミド誘導体及びこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| WO2018232317A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for treatment or prevention of symptoms of classic galactosemia |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3326663A (en) * | 1964-09-25 | 1967-06-20 | Shell Oil Co | Herbicidal phenylureas |
| DE1542778A1 (de) * | 1965-05-03 | 1970-07-23 | Hoechst Ag | Mittel zur Bekaempfung von Unkraeutern |
| US4412024A (en) * | 1981-09-14 | 1983-10-25 | Sandoz Ltd. | Concentrated solutions of aromatic oxamide stabilizers |
| GB8718619D0 (en) * | 1987-08-06 | 1987-09-09 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB8902409D0 (en) * | 1989-02-03 | 1989-03-22 | Ici Plc | Aliphatic compounds |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
-
1990
- 1990-08-02 GB GB909016984A patent/GB9016984D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-19 IE IE255491A patent/IE72962B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 ZA ZA915747A patent/ZA915747B/xx unknown
- 1991-07-23 AU AU81245/91A patent/AU647502B2/en not_active Ceased
- 1991-07-24 HU HU912483A patent/HU211217B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-25 NZ NZ239125A patent/NZ239125A/xx unknown
- 1991-07-31 DE DE69116466T patent/DE69116466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 ES ES91307019T patent/ES2082927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-31 US US07/738,436 patent/US5110808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 AT AT91307019T patent/ATE133161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 DK DK91307019.9T patent/DK0469889T3/da active
- 1991-07-31 EP EP91307019A patent/EP0469889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 NO NO913009A patent/NO175252C/no unknown
- 1991-08-01 PT PT98530A patent/PT98530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 FI FI913707A patent/FI97225C/fi active IP Right Grant
- 1991-08-02 CA CA002048345A patent/CA2048345A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-02 JP JP3194531A patent/JPH04234355A/ja active Pending
-
1992
- 1992-01-05 US US07/831,434 patent/US5189031A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-18 GR GR950403638T patent/GR3018711T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8124591A (en) | 1992-02-06 |
| IE912554A1 (en) | 1992-02-12 |
| FI97225C (fi) | 1996-11-11 |
| GR3018711T3 (en) | 1996-04-30 |
| JPH04234355A (ja) | 1992-08-24 |
| EP0469889B1 (en) | 1996-01-17 |
| FI913707A (fi) | 1992-02-03 |
| PT98530B (pt) | 1999-01-29 |
| ATE133161T1 (de) | 1996-02-15 |
| NO175252C (no) | 1994-09-21 |
| ZA915747B (en) | 1992-05-27 |
| NZ239125A (en) | 1993-11-25 |
| AU647502B2 (en) | 1994-03-24 |
| IE72962B1 (en) | 1997-05-07 |
| US5189031A (en) | 1993-02-23 |
| EP0469889A1 (en) | 1992-02-05 |
| NO913009D0 (no) | 1991-08-01 |
| GB9016984D0 (en) | 1990-09-19 |
| US5110808A (en) | 1992-05-05 |
| CA2048345A1 (en) | 1992-02-03 |
| NO175252B (no) | 1994-06-13 |
| PT98530A (pt) | 1992-06-30 |
| DK0469889T3 (da) | 1996-06-10 |
| ES2082927T3 (es) | 1996-04-01 |
| HUT59089A (en) | 1992-04-28 |
| DE69116466D1 (de) | 1996-02-29 |
| FI913707A0 (fi) | 1991-08-02 |
| NO913009L (no) | 1992-02-03 |
| HU211217B (en) | 1995-11-28 |
| DE69116466T2 (de) | 1996-06-20 |
| HU912483D0 (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5430060A (en) | Acetamide derivatives | |
| FI88713B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva nitrometaner | |
| FI97225B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5250570A (en) | Amidobenzene derivatives, compositions and use | |
| IL98967A (en) | History of Inline Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| IL93225A (en) | 4-Amino-2,6-Dimethylphenylsulfonyl (Nitromethane or its salts, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0469888B1 (en) | Amidobenzenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |
|
| BB | Publication of examined application |