HU211217B - Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU211217B
HU211217B HU912483A HU248391A HU211217B HU 211217 B HU211217 B HU 211217B HU 912483 A HU912483 A HU 912483A HU 248391 A HU248391 A HU 248391A HU 211217 B HU211217 B HU 211217B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dimethyl
phenyl
preparation
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU912483A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59089A (en
HU912483D0 (en
Inventor
John Preston
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Linda Slater
Anthony Loren Cooper
Jeffrey James Morris
Jethro Lawrence Longridge
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU912483D0 publication Critical patent/HU912483D0/hu
Publication of HUT59089A publication Critical patent/HUT59089A/hu
Publication of HU211217B publication Critical patent/HU211217B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új anilin-származékok (pontosabban új ureido- és oxamido-benzol-származékok) és az azokat hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, ennek megfelelően a gyógyászatban például a cukorbetegség vagy a galaktozémia egyes kísérő tüneteinek kezelésére használhatók fel.
Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) az aldóz-reduktáz enzim az aldózokat, így a gükózt és a galaktózt katalitikus úton a megfelelő alditokká, így szorbittá és galaktittá alakítja. Az alditok csak kismértékben hatolnak át a sejthártyán, és a szervezetben képződött alditok csak további lebontási folyamatok útján távolíthatók el. Ennek megfelelően az alditok felhalmozódnak azokban a sejtekben, amelyekben képződtek, így növelik a sejt belső ozmózisnyomását, ami esetenként az adott sejt működését jelentősen károsítja, vagy meg is szüntetheti. A túl nagy mértékű aldit-szint következtében az alditokból képződött metabolitok szintje is a normális érték fölé emelkedhet, ami szintén egyes sejtfunkciók károsításához vagy megszüntetéséhez vezethet. Az aldóz-reduktáz enzim viszonylag kevéssé reaktív, és rendszerint csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti ki hatását. Ilyen nagy aldóz-koncentráció lép fel a szervezetben cukorbetegség és galaktozémia esetén (ekkor a glükóz, illetve a galaktóz szintje emelkedik a normális érték fölé). Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok a cukorbetegség vagy galaktozémia olyan kísérő tüneteinek visszaszorítására vagy megszüntetésére alkalmasak, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit szövetekben (így a szem, az idegek és a vese szöveteiben) való felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetek például a következők: foltos ödéma, szürkehályog, recehártya-bántalmak, ideggyengeség, és az idegi ingerületvezetés romlása.
Noha eddig már számos aldóz-reduktáz inhibitort ismertettek és alkalmaztak a klinikai gyakorlatban, változatlanul szükség van újabb aldóz-reduktáz inhibitorokra.
A 304 190 sz. európai közzétételi irat aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkező (fenil-szulfonil)-nitrometán-származékokat ismertet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán egyes származékai erős aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
Q R'R2N- általános képletű aminocsoportot vagy
R3R4N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbi képletekben
R1 és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoportot, allilcsoportot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és
R3 és R4 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, vagy
R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, amelyekhez adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat szubsztituensként.
Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensek jellegétől függően egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek, köztük racemátok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznek. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módon, például optikailag aktív kiindulási anyagok vagy közbenső termékek felhasználásával vagy a recemátokban lévő optikailag aktív izomerek elkülönítésével (például aszimmetriacentrumot tartalmazó adszorbensen végzett kromatografálással) állíthatjuk elő. Az egyedi izomerek aldóz-reduktáz inhibitor hatását ismert módszerekkel, például a későbbiekben közlendő farmakológiai kísérletekkel határozhatjuk meg.
A leírásban és az igénypont sorozatban az „alkilcsoport” megjelölésen és a hasonló általános megjelöléseken az egyenes és elágazó szénláncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a „propil” megjelölés csak az egyenesláncú propilcsoportot. az „izopropil” megjelölés csak az elágazó láncú propilcsoportot jelenti.
R1 és R2 alkilcsoportként például metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot, különösen előnyösen izopropilcsoportot jelenthet.
R3 és R4 alkilcsoportként például metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot (különösen előnyösen metil- vagy etilcsoportot) jelenthet.
Az R1, illetve R2 helyén álló, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport például metil-fenil-, etilfenil- vagy metoxi-fenil-csoport, különösen előnyösen 2metil-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport lehet.
Az R3R4N-csoport által alkotott gyűrűhöz 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületekben Q például dimetil-amino-, dietil-amino-, di-allil-amino-, di-izopropil-amino-, di-izobutil-amino-, Ν-metil-anilino-, Nallil-anilino-, N-izopropil-2-metil-anilino-, N-(4-metoxi-fenil)-4-metoxi-anilino-, (l-pirrolidinil)-karbonil-, piperidino-karbonil-. ,5-dimetil-l-pirrolidinil)-karbonil-, (2,6-dimetil-l-i'iperidinil)-karbonil-, N,N-dietil-karbamoil-, N,N-di izopropil-karbamoil-, N,N-diizobutil-karbamoil-, (2-metil-l-piperidinil)-karboniJ-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, N-benzil-N-metil-karbamoil-, vagy (3,5-dimetil-4-morfolinil)-karbonil-csoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben Q R5R6N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent - a képletben R5 és R6 egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoportot jelent, vagy R5 és R6 a közbezárt nitrogénatommal
HU 211 217 Β együtt pirrolidin-, piperidin-, dimetil-pirrolidin- vagy dimetil-piperidin-gyűrűt alkot.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Az ott felsoroltak közül különösen előnyösek az 1., 2., 3., 5., 6., 14., 15. és 16. példa szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például alkálifémsők (így káliumvagy nátriumsók), alkáliföldfém-sók (így kalciumvagy magnéziumsók), ammóniumsók, alumíniumsók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetilaminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel és morfolinnal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű ureido- és oxamido-benzol-származékok előállítására általánosan alkalmazható módszerekkel (például a 304 190 sz. európai közzétételi iratban ismertetett módszerekkel) állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit az alábbiakban ismertetjük.
a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt R3R4NCO-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával acilezünk.
Az R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül különösen előnyösek a savhalogenidek (elsősorban a savkloridok és savbromidok), a savanhidridek és a vegyes anhidridek. A savhalogenideket például úgy állíthatjuk elő, hogy az R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavak sóit (így a megfelelő nátriumsókat) halogénező reagenssel, például oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatjuk. Az R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavak 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal (így hangyasavval) képezett vegyes anhidridjeinek, illetve hemi-(l-4 szénatomos alkil)-karbonátjainak előállítása során a karbonsav sóját a megfelelő alkanoil-halogeniddel vagy klórhangyasav (1-4 szénatomos alkil)-észterrel (például klórhangyasav-izobutil-észterrel) reagáltatjuk.
Ha acilezőszerként a szabad R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavakat alkalmazzuk, az acilezést előnyösen kondenzálószer, például karbodiimidvegyület, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid, 1,3-di-izopropil-karbodiimid vagy l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propilj-karbodiimid és adott esetben N-hidroxi-triazolvegyület, így 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében végezzük. A reakciót megfelelő oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid vagy dimetil-formamid jelenlétében, rendszerint -20 °C és 35 ’C közötti hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) hajtjuk végre. Ha kondenzálószerként l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet használunk, ezt a vegyületet rendszerint hidrogén-halogenid sója (például hidrokloridja) formájában adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót előnyösen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük.
Az acilezéshez az R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavak alkálifémsóit, így a megfelelő lítium-, nátrium- vagy káliumsókat is felhasználhatjuk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen kondenzálószer, például karbodiimid-vegyület és adott esetben N-hidroxi-triazol-vegyület jelenlétében végezzük. Abban az esetben azonban, ha kondenzálószerként l-etil-3-[3(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrogénhalogenidet alkalmazunk, a reakcióelegyhez nem szükséges szerves bázist adnunk.
Ha acilezőszerként az R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait használjuk, a reakciót rendszerint bázis, például fémkarbonát, így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, bárium- vagy magnézium-karbonát (különösen előnyösen kalcium-karbonát) vagy szerves bázis, például trietil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin vagy 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószer vagy hígítószer, például dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében, rendszerint 0-40 ’C-on (például szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken) hajtjuk végre.
A kiindulási anyagként felhasznált (4-amino-2,6dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt a 304 190 sz. európai közzétételi iratban ismertetett módszerekkel vagy a példákban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az R3R4NCO-COOH általános képletű karbonsavakat és azok reakcióképes származékait a rokonszerkezetű oxámkarbonsavak előállításának ismert módszereivel, valamint a példákban közölt eljárásokkal alakíthatjuk ki.
b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxánkarbonsavat vagy annak reakcióképes származékát R3R4NH általános képletű aminokkal reagáltatjuk.
A b) eljárásváltozat nagymértékben hasonló az a) eljárásváltozathoz, és a két módszer során általában hasonló reakciókörülményeket alkalmazunk. így például ha reagensként a szabad oxámkarbonsavat alkalmazzuk, a reakcióelegyhez rendszerint kondenzálószert, például karbodiimid-vegyületet is kell adnunk, és a kondenzációt az a) eljárásváltozatnál közölt körülmények között végezzük. A kiindulási oxámkarbonsav reakciőképes származékai például a megfelelő rövidszénláncú alkil-észterek (így a metil- és etil-észter), valamint az a) eljárásváltozatnál említett típusú reakcióképes származékok lehetnek, amelyek közül kiemelkedően előnyös az N-[3,5-dimetil4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxámkarbonsav klorídja és bromidja. A b) eljárásváltozat szerinti reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például 1,2dimetoxi-etán, terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, általában 0-40 ’C-on hajtjuk végre. Az R3R4NH általános képletű amint rendszerint feleslegben alkalmazzuk.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q R'R2N- általános képletű csoportot je3
HU 211 217 Β lent, úgy állíthatjuk elő, hogy 3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-izocianátot vagy annak prekurzorát R'R2NH általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az izocianát-vegyület prekurzora például a megfelelő klórhangyasav-származék, azaz N-[3,5-dimetil-4(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-karbamoil-klorid lehet. Ezt a vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki úgy, hogy (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban foszgénnel reagáltatunk. A reakciót például 0-40 °C-on végezzük. A reakcióelegyhez rendszerint szervetlen bázist, például az a) eljárásváltozatnál felsorolt karbonát-bázist is adunk.
A 3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-izocianátot például úgy alakíthatjuk ki a fenti karbamoil-klorid prekurzorból, hogy a (4-amino-2,6-dimetil-fenilszulfonil)-nitrometán és foszgén reakcióját magasabb hőmérsékleten (például 30-80 °C-on) és hosszabb időn át végezzük.
A c) eljárásváltozat szerinti reakciókban az R'R2NH általános képletű amint rendszerint fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót megfelelő oldószer vagy hígítószer. például 1,2-dimetoxi-etán, terc-butilmetil-éter. etil-acetát vagy butil-acetát jelenlétében, általában 10-45 °C-on hajtjuk végre.
Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különféle ismert gyógyszerformák lehetnek. Ezek a készítmények orálisan adagolható kompozíciók (például tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziők, emulziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg felhasználható kompozíciók (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), parenterálisan adagolható kompozíciók (például intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris adagolásra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok) vagy rektálisan adagolható kompozíciók (például kúpok) lehetnek.
A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható kompozíciók például egy vagy több színezéket, édesítőszert, ízesítőanyagot és/vagy konzerválószert tartalmazhatnak, és például kemény zselatin kapszulák lehetnek, amelyek a hatóanyagot közömbös szilárd hígítószenei, így kalciumkarbonáttal. kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható kompozíciók lágy zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot vízzel vagy olajjal, így arachisolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák.
A tabletták előállításához például a következő gyógyszerészeti adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel: közömbös hígítóanyagok, így laktós, kalciumkarbonát vagy kalcium-foszfát, granulálószerek és szétesést elősegítő anyagok, így kukoricakeményítő, síkosítóanyagok, így magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum, kötőanyagok, így zselatin vagy keményítő, konzerválószerek, így etil- vagy propil-p-hidroxibenzoát, és antioxidánsok, így aszkorbinsav. Kívánt esetben a tablettákra a szétesés módosítása és a hatóanyagnak a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódásának szabályozása érdekében vagy a stabilitás és/vagy a küllem javítása céljából bevonatot vihetünk fel. A bevonatokat ismert módon, szokásos bevonószerek vagy bevonó kompozíciók felhasználásával alakíthatjuk ki.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporítva, egy vagy több szuszpendálószerrel (így nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, nátrium-algináttal, poli/vinil-pirrolidon/-nal, tragakanta-gumival vagy akáciagumival) és/vagy diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel összekeverve tartalmazzák. A diszpergálóvagy nedvesítőszerek például a következők lehetnek: lecitin, alkilén-oxidok zsírsavakkal képezett kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-sztearát), etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képezett kondenzátumai (így heptadeka-etilén-oxi-cetanol), etilén-oxid hexitek zsírsavakkal képezett részleges észtereivel alkotott kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát) vagy hexit-anhidridek zsírsavakkal képezett részleges észtereinek etilén-oxiddal alkotott kondenzátumai (így poli-etilén-szorbitán-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, így etil- vagy propil-phidroxi-benzoátot, antioxidánst, így aszkorbinsavat, színezőanyagot, ízestőanyagot és/vagy édesítőszert (például szacharózt, szacharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak.
Az orálisan adagolható olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot növényi olajban (például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban) vagy ásványi olajban (például folyékony paraffinban) szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy ceti l-alkohol t is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a szuszpenziókhoz az élvezhetőség fokozása érdekében édesítőszereket és ízesítőanyagokat is adhatunk. A kompozíciókhoz tartósítás céljából antioxidánsokat, például aszkorbinsavat keverhetünk.
A vízzel összekeverve szuszpenziót képező diszpergálható porkészítmények és granulátumok a hatóanyagot rendszerint diszpergáló- és/vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel együtt tartalmazzák. Diszpergáló- vagy nedvesítőszerekként és szuszpendálószerekként például a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A készítményekhez egyéb adalékanyagokat, például édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat is adhatunk.
A gyógyászati készítmények olaj-a-vízben típusú emulziók is lehetnek, amelyek olajos fázisát például
HU 211 217 Β növényi olaj (így olívaolaj vagy földimogyoróolaj) vagy ásványi olaj (így folyékony paraffin) vagy ezek keveréke alkothatja. A készítmények előállításához például a következő emulgeálószereket alkalmazhatjuk: természetes eredetű gumik, így akáciagumi vagy tragakanta-gumi, természetben előforduló foszfatidok, így szója-foszfatid, lecitinek, zsírsavakból és hexit-anhidridekből képezett teljes vagy részleges észterek (így szorbitán-monooleát), valamint az utóbbi észterek etilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei (így polioxi-etilén-szorbitán-monooleát). Az emulziók édesítőszereket, ízesítőanyagokat és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
A szirupok és elixírek a hatóanyag mellett édesítőanyagokat, például glicerint, propilén-glikolt, szorbitot, aszpartámot vagy szacharózt is tartalmaznak. Ezek a készítmények fájdalomcsillapító anyagokat, konzerválószereket, ízesítőanyagokat és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók is lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több, a fentiekben említett diszpergálószer, nedvesítőszer. illetve szuszpendálószer felhasználásával. A steril injektálható készítmények nem toxikus, parenterálisan adagolható hígítószemel vagy oldószerrel készített oldatok vagy szuszpenziók, például 1,3butándiolos oldatok is lehetnek.
A kúpok előállítása során a hatóanyagot olyan, irritáló hatástól mentes hordozóanyaggal keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, a végbélben uralkodó hőmérsékleten azonban folyékony, így a végbélben megömlik, és a készítményből felszabadul a hatóanyag. Hordozóanyagként például kakaóvajat vagy poli(etilén-glikol)-okat használhatunk.
A helyi felhasználásra szánt készítményeket, így a krémeket, kenőcsöket, géleket és vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert, helyi kezelésre alkalmas hordozóanyaggal vagy hordozóanyag-kombinációval keverjük össze. A szem kezelésére alkalmas, helyileg használható készítmények rendszerint kenőcsök, gélek vagy steril oldatok lehetnek; az oldatok pH-ját szemészetileg alkalmazható, rendszerint 7,0 és 7,6 közötti értékre állítjuk be.
A gyógyászati készítmények és dózisegységek hatóanyagtartalma több tényezőtől, így a készítmény típusától, az adagolás módjától és a kezelendő szervezettől függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre felhasználható készítmények rendszerint 0,5-2 g hatóanyagot tartalmaznak; ez a hatóanyagmennyiség a készítmény össztömegének 5-98%-a lehet. A dózisegységek rendszerint körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Ennek megfelelően a vegyületek olyan betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmasak. amelyek az aldóz-reduktáz enzim katalitikus hatására visszavezethető túlzott szorbit- vagy más aldit-felhalmozódással függnek össze.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vivő körülmények között a következőképpen vizsgáltuk:
Patkányokon streptozotocin beadagolásával mesterséges cukorbetegséget idéztünk elő (a cukorbetegség kialakulását az jelzi, hogy az állatok vizeletében nagy mennyiségű glükóz jelenik meg), majd az állatoknak 1, 2 vagy 5 napon át napi egy alkalommal beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. 2-6 órával az utolsó hatóanyag-dózis beadása után az állatokat leöltük, és kiemeltük az állatok szemlencséjét és/vagy ülőidegét. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgoztuk, majd gáz/folyadék kromatográfiás vizsgálattal meghatároztuk a szövetek maradék szoibit-koncentrációját (a szorbitot előzetesen poli-trimetii-szilil-származékká alakítottuk). Ugyanezt a vizsgálatot mesterségesen cukorbeteggé tett kezeletlen állatokkal és egészséges kezeletlen állatokkal is elvégeztük, és a hatóanyag aldóz-reduktáz inhibitor hatását az utóbbi két csoportban mért szorbit-koncentrációk figyelembevételével értékeltük.
A fenti vizsgálat egy módosított változata szerint cukorbeteg patkányoknak 5 napon át napi egy rögzített dózisban beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd az utolsó dózis beadását követő 6 óra elteltével az állatokat leöltük, és az állatok ülőidegében mérhető szorbitszintet hasonlítottuk össze a kontroll állatokon mért értékkel.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vitro körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Szarvasmarha szemlencséből elkülönített, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim katalitikus aldóz redukáló aktivitását (elsősorban a glükóz szorbittá redukálásában kifejtett katalitikus aktivitását) mértük a hatóanyag jelenlétében és távollétében. A képződött szorbit mennyiségét spektrofotometriásán határoztuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületek túlnyomó többsége a fent ismertetett, in vivő körülmények között végzett vizsgálatok legalább egyikében 5 mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban beadva jelentős mértékben csökkentette az állatok ülőidegében mérhető szorbitszintet. A vegyületek IC5o értéke az in vitro körülmények között végzett vizsgálatokban 10_8mól és 107 mól között változott. Példaként közöljük, hogy a 2. példa szerint előállított vegyület 5 napon át napi 3 mg/kg-os orális dózisban beadva 82%-kal csökkentette a patkányok ülőidegében mérhető szorbit-szintet, és a vegyület IC50 értéke az in vitro körülmények között végzett vizsgálatban körülbelül 6x10~8 mól volt.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit elsősorban szisztemikusan (rendszerint orálisan) adjuk be melegvérűeknek az aldóz-reduktáz enzim gátlása révén visszaszorítható rendellenességek kezelése céljából. A hatóanyag napi dózisa például 1-40 mg/kg lehet. A humán gyógyászatban a hatóanyagot várhatóan 15-800 mg-os napi dózisban alkalmazhatjuk; szükség esetén ezt a dózist több részletre elosztva adhatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a kezeléshez szükséges dózis mennyisége több tényezőtől, például a beteg korától és nemétől, valamint a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától függően változhat.
HU 211 217 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit helyi kezelésben is felhasználhatjuk például úgy, hogy a hatóanyagot tartalmazó kompozíciót közvetlenül arra a szövetre vagy szervre juttatjuk, ahol enzimgátló hatást kívánunk előidézni. Ennek a kezelésmódnak jellemző páldája a szem kezelése. A kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiség a készítmény típusától függően változik. Oldatok adagolása esetén rendszerint legföljebb 0,01 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat, kenőcsök alkalmazása esetén pedig legföljebb 2 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat használunk. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó, helyileg felhasználható készítményeket ismert módon, például szemcsepp vagy öblítőszer formájában juttathatjuk a kezelendő melegvérűek (például emberek vagy kutyák) szemébe cukorbaj okozta szürkehályog vagy recehártya-bántalmak megelőzése és/vagy kezelése céljából.
A találmány szerint előállítandó gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, a cukorbetegség vagy galaktozémia kezelésében felhasználható más gyógyhatású anyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot, így tolbutamidot, klórpropamidot vagy glybenclamidot is tartalmazhatnak, vagy ilyen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel együtt adagolhatok.
Noha az (I) általános képletű vegyületek várhatóan elsődlegesen a humán- és állatgyógyászatban használhatók fel a sejtek megnövekedett szorbit-szintjére legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére, az (1) általános képletű vegyületek minden olyan egyéb területen is alkalmazhatók, ahol szükség van az aldóz-reduktáz enzim gátlására. így a vegyületek in vivő körülmények között például kutatási programban alkalmazhatók más hatóanyagok gyógyászati hatásának vizsgálatához, vagy in vivő körülmények között például növények kezelésére alkalmazhatók olyan esetekben, amikor a növények fejlődésének befolyásolására van szükség az aldóz-metabolizmus vagy aldóz-hasznosítás módosítása révén.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) az oldószereket csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészüléken, körülbelül 40-50 °C fürdőhőmérsékleten pároltuk le;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 1826 °C-on végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz és a gyorskromatografáláshoz Merck Art. 7736 típusú szilikagélt, a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz pedig Merck Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (mindkét anyagot gyártja az E. Merck and Co. cég, Németország);
(iv) a végtermékeket mikroelemzéssel és NMR spektrum felvételével azonosítottuk; az NMR spektrumokban a kémiai eltolódásokat skálán, ppm egységekben adtuk meg;
(v) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek. mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére.
/. példa
1,5 g (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0,62 g kalcium-karbonátot, majd 1,38 g (2,6-dimetil-l-piperidinil)-oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 12 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot metanol hozzáadásával kristályosítjuk, és a szilárd terméket metanolból átkristályosítjuk. 1,8 g (71%) N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]2-(2,6-dimetil-piperidino)-glioxil-amidot kapunk; op.: 192-193 °C.
Elemzés a C|8H25N3O6S képlet alapján: számított: C: 52,5%, H:6,l%, N: 10,2%;
talált: C: 52,8%, H:6,l%, N: 10,2%.
A kiindulási amino-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
/. lépés
N-Acetil-3,5-dimetil-anilint (3,5-dimetil-anilin acetilezésével kapott vegyület, op.: 138 °C) az Organic Syntheses Coll. Vol. I, 85. oldalon leírtakhoz hasonló módon 60 °C-on fölöslegben vett klór-szulfonsavval reagáltatunk. Szilárd anyagként 4-acetamido-2,6-dimetil-benzol-szulfonil-kloridot kapunk körülbelül 90%-os hozammal, amit szárítás és tisztítás nélkül használunk fel. Rf: kb. 0,27 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 térfogatarányú etil-acetát:hexán eleggyel futtatva).
2. lépés
10,95 g (50 mmól), a fentiek szerint kapott szulfinil-klorid-vegyületet részletekben, erélyes keverés közben, 70-80 °C-on 8,4 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 12 g (95 mmól) vízmentes nátriumszulfit 50 ml vízzel készített oldatához adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét az elegy időnkénti melegítésével az adagolás alatt 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet még 1 órán át 70-80 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Szilárd anyagként 4-acetamido-2,6-dimetil-benzol-szulfinsavat kapunk 5687%-os hozammal. Rf: kb. 0,02 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva). A kapott terméket 1 mólekvivalens nátrium-metoxid metanolos oldatához adjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nátriumsót tisztítás és azonosítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
3. lépés
3,01 g (55,8 mmól) nátrium-metoxid 250 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, 0 °C-on 6,72 ml (124 mmól) nitrometánt adunk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 11,59 g (56 mmól) 4-acetamido-2,6-dimetil-benzol6
HU 211 217 Β szulfinsav-nátriumsót, majd közvetlenül ezután 7,2 g (28,3 mmól) jódot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután a reakcióelegyhez elszíntelenedésig részletekben tömény vizes nátrium-szulfit oldatot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 1 liter vízbe öntjük, és a vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:10-től 1:5-ig fokozatosan növekvő térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyeket használunk. Szilárd anyagként (4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk 21 %-os hozammal; op.: 179-180 °C (metanolos eldörzsöléssel tisztítva).
NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 200 MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7.51 (2H, s),
10,26 (lH,s).
Elemzés a C||H14N2O5S képlet alapján: számított: C: 46,15%, H: 4,9%, N: 9,8%;
talált: C: 46,2%, H: 5,0%, N: 9,7%.
4. lépés ml tömény vizes sósavoldat, 110 ml víz és 45 ml etanol forrásban lévő elegyéhez egy részletben 11,5 g (40 mmól) (4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometánt adunk. Az elegyet átlátszó oldat képződéséig keverés és visszafolyatás közben forraljuk (ez körülbelül 20 percet igényel), majd a keverést és forralást még 10 percig folytatjuk. A forró reakcióelegyet fölöslegben vett jéghideg telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Szilárd anyagként (4-amino-2,6-dimetil-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk 73%-os hozammal; op.: 132-133 ’C (etanolos átkristályosítás után). NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 200 MHz): 2,39 (6H. s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H s).
Elemzés a C9H12N2O4S képlet alapján: számított: C: 44,3%, H: 4,9%, N: 11,5%;
talált: C: 44,5%, H: 4,9%, N: 11,6%.
A kiindulási acilezőszert a következőképpen állíthatjuk elő:
1. lépés
15,0 g 2,6-dimetil-piperidin és 13,4 g trietil-amin 125 ml metilán-kloriddal készített, körülbelül 5 ’C-os oldatába keverés közben, 40 perc alatt 18,1 g etil-oxalilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A metilkén-kloridos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 16,5 g (58%) l-etoxalil-2,6-dimetil-piperidint kapunk; fp.: 101-110 ’C/0,013 mbar.
2. lépés
12,5 g l-etoxalil-2,6-dimetiI-piperidin 50 ml etanollal készített oldatához keverés közben 3,3 g kálium-hidroxid 50 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott szilárd anyagot csökkentett nyomáson 12 órán át foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. Az így kapott vízmentes káliumsót részletekben, 5 ’C-on, keverés közben 50 ml tionil-kloridhoz adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a tionil-klorid fölöslegét lepároljuk. Az olajos maradékot golyós csőben, 0,1 Hgmm nyomáson, 80 ’C-on desztilláljuk. Olajos anyagként 8,7 g (73%) (2,6-dimetil-l-piperidinil)-oxalil-kloridot kapunk, amit azonosítás nélkül használunk fel.
2-4. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa
N.N-Di-izopmpil-N’-{3,5-dimetil-4-(nitro-metÍlszulfonil)-fenil]-oxamid
Hozam: 61%, op.: 97-98 ’C (metanolos átkristályosítás után).
Elemzés a C17H25N3O6S képlet alapján: számított: C: 51,1%, H: 6,3%, N: 10,5/;
talált: C:51,2%, H: 6,4%, N: 10,4%.
3. példa
N-[3,5-Dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-3(piperidino)-glioxil-amid
Hozam: 78%, op,: 169-170 ’C (etil-acetátos átkristályosítás után).
Elemzés a C|6H2]N3O6S képlet alapján: számított: C: 49,9%, H: 5,9%, N:10,8%;
talált: C: 49,4%, H: 5,9%, N: 10,8%.
4. példa
N-[3,5-Dimetil-4-(nÍtro-metil-szulfonil)-fenil]-2(pirrOlidino)-glioxil-amid
Hozam: 89%, op.: 218-219 ’C (metanolos átkristályosítás után).
Elemzés a Cj jH,9N3O6S képlet alapján: számított: C: 48,8%, H: 5,2%, N: 11,4%;
talált: C: 48,7%, H: 5,3%, N: 11,2%.
A 2. példában felhasznált acilezőszert úgy állítjuk elő, hogy etoxalil-kloridot di-izopropil-aminnal reagáltatunk, majd a 67%-os hozammal kapott N-(etoxalil)di-izopropil-amint (olajos anyag, fp.: 9698 °C/0,67 mbar) az 1. példában leírtak szerint di-izopropil-oxamoil-kloriddá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet 71%-os hozammal kapjuk, fp.: 70-74 ’C/0,47 mbar.
A 3. példában felhasznált acilezőszert úgy állítjuk elő, hogy etoxalil-kloridot piperidinnel reagáltatunk, és a 65%-os hozammal kapott 1 -(etoxalil)-piperidint (fp.. 110-112 °C/0.67 mbar) az 1. példában leírtak szerint piperidino-glioxiloil-kloriddá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet 68%-os hozammal kapjuk; az olajos anyag
HU 211 217 Β golyós csővel felszerelt készülékben 0,133 mbar nyomáson 75 ’C-on desztillálható.
A 4. példában felhasznált acilezőszert úgy állítjuk elő, hogy etoxalil-kloridot pirrolidinnel reagáltatunk, majd a 75%-os hozammal kapott 1 -(etoxalil)-pirrolidint (fp.: 105-110 °C/0,4 mbar) az 1. példában leírtak szerint pirrolidino-glioxiloil-kloriddá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet 73%-os hozammal kapjuk; az olajos anyag golyós csővel felszerelt készülékben 0,1 Hgmm nyomáson 75 °C-on desztillálható.
5. példa
2,0 g oxalil-klorid 50 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához, amely 1,63 g kalcium-karbonátot is tartalmaz, körülbelül 0-5 ’C-on, keverés közben, részletekben, 10 perc alatt 1,0 g (4-amino-2,6-dimetil-fenilszulfonilj-nitrometánt adunk. Az elegyet még 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 5 perc alatt 3,4 g dietil-amint csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálőszerként növekvő menynyiségű etil-acetátot tartalmazó toluol:etil-acetát elegyeket használunk. A fő eluátumfrakciókból elkülönített szilárd anyagot először szén-tetrakloridból. majd 2-propanolból átkristályosítjuk. Szilárd anyagként N.N-dietil-N'[3.5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamidot kapunk; op.: 128-129 ’C.
Elemzés a Ci5H2]N3O6S képlet alapján: számított: 'C:48.5%. H: 5.7%, H: 11,3%;
talált: C: 48,2%, H: 5,5%. N: 11,2%.
6. példa
405 mg 3,5-dimetil-4-(nilro-metil-szulfonil)-fenilizocianát 10 ml meleg, víz- és etanolmentes etil-acetáttal frissen készített oldatához 152 mg di-izopropil-amin 2 ml víz- és etanolmentes etil-acetáttal készített oldatát adjuk. 16 óra elteltével az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 2 csepp ecetsavat és a meleg oldat kezdeti zavarosodását előidéző mennyiségű vizet tartalmazó 5 ml metanolból átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyagként 1,1 -di-izopropil-3-[3,5-dimetil-4-(nilro-metil-szulfonil)-fenil]-karbamidot kapunk 80%-os hozammal; op.: 160-161 ’C (bomlás).
Elemzés a C,6H25N3O5S képlet alapján: számított: C:51,7%, H: 6,7% N: 11,3%;
talált: C; 51,7%, H: 6,4%, N: 11,1%.
A kiindulási izocianát-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
tömeg/térfogat%-os toluolos foszgén-oldatot jéggel töltött hűtő alatt 60-65 °C-on keverünk, és az oldatba 15,0 g (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometán 200 ml víz- és etanolmentes etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után a jéggel töltött hűtőt vízhűtőre cseréljük, és a reakcióelegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot csontszenes derítés közben toluolból átkristályosítjuk. Sárga kristályos szilárd anyagként 3,5-dimetil-4(nitro-metil-szulfonil)-fenil-izocianátot kapunk 91 %os hozammal; op.: 153-155 ’C.
7-13. példa
A 6. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő aminreagensek felhasználásával:
7. példa
1,1 -Di-izobutil-3-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil j-karbamid
Hozam: 72%, op.: 153-155 C (etanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a ClgH29N3O5S képlet alapján: számított: C: 54,1%, H: 7,3%, N: 10,5%;
talált: C:54,l%, H: 7,0%, N: 10,5%.
8. példa ] -Izopropil- l-(2-me til-fenil)-3-[ 3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil )-fenil]-karbamid
Hozam: 50%, op.: 177-178 ’C (metanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C20H25N3O5S képlet alapján: számított: C: 57,3%, H: 6,0%, N: 10,0%;
talált: C: 56,9%, H: 5,8%, N: 10,3%.
9. példa
J -Allil-J -fenil-3-[3,5-dimeíil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil J-karbamid
Hozam: 84%, op.: 164-165 °C (etanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C19H21N3O5S képlet alapján: számított: C: 56,6%, H: 5,3%, N: 10,4%;
talált: C: 56,8%. H: 5.3%, N: 10,4%.
10. példa
1J -Diallil-3-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)fenil ]-karbamid
Hozam: 92%, op.: 127-129 ’C (metanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C,6H21N3O5S képlet alapján: számított: C: 52,3%, H: 5,8%, N: 11,4%;
talált: C: 52,3%, H: 5,9%, N: 11,5%.
11. példa l,]-Dimetil-3-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)fenil j-karbamid
Hozam: 91%, op.: 205-206 ’C (metanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C|2H|7N3O5S képlet alapján: számított: C: 45,7%, H: 5,4%, N: 13,3%;
talált: C: 45,6%, H: 5,2%, N: 13,1%.
72. példa
ÍJ-Di-f4-metoxi-fenil)-3-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil j-karbamid
Hozam: 74%, op.: 150-151 ’C (etanolos átkristályosítás után).
Elemzés a C|2HI7N3O5S képlet alapján:
HU 211 217 Β számított: C: 57,7%, N: 8,4%, H: 5,0%;
talált: C: 57,8%, N: 8,3%, H: 5,2%.
13. példa / -Metil-1 -fenil-3-l 3,5-dimetil-4-( nitro-metil-szulfonil )-fenil ]-karbamid
Hozam: 72%, op.: 117-118 °C (etanol, víz és ecetsav elegyéből átkristályosítva).
Elemzés a C|7H|9N3O5S képlet alapján: számított: C:54,l%, H: 5,1%, N: 11,1%;
talált: C: 54,4%, H: 4,8%, N: 11,1%.
14-17. példa
N-[3,5-Dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamoil-kloridot az 5. példában leírtak szerint R3R4NH általános képletű aminokkal reagáltatunk. A következő vegyületeket kapjuk:
14. példa
R,S-2-metil-piperidin felhasználásával (R,S)-N-[3,5dimetiI-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-2-(2-metil-piperidino)-glioxil-amidol állítunk elő 44%-os hozammal; op.: 152-153 °C (etil-acetátos átkristályosítás után).
15. példa
N-Metil-benzil-amin felhasználásával N-benzil-Nmetil-N'-[3.5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]oxamidot állítunk elő 93%-os hozammal; op.: 99101 °C (éteres átkristályosítás után).
16. példa
3,5-Dimetil-morfolin (cisz- és transz-izomerek elegye) felhasználásával N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metilszulfonil)-fenil]-2-(3,5-dimetil-4-morfolinil)-glioxilamidot (cisz- és transz-izomerek elegye) állítunk elő 62%-os hozammal; op.: 140-141 °C (etil-acetátos átkristályosítás után).
17. példa
Dimetil-amin felhasználásával N,N-dimetil-N’[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamidot állítunk elő 43%-os hozammal; op.: 171-172 °C (etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
18. példa
Az előző példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználásával állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket:
a) Tabletták:
mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 182,75
Kroszkarmellóz-nátrium 12,0
5 tömeg/térfogat%-os kukoricakeményítő-pép 2,25
Magnézium-sztearát 3,0
b) Tabletták:
mg/tabletta
Hatóanyag 50
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75
Kroszkarmel lóz-nátrium 6,0
Kukoricakeményítő 15,0
5 tömeg/térfogat%-os poli(vinil-pirrolidon) pép 2,25
Magnézium-sztearát 3,0
c) Tabletták:
mg/tabletta
Hatóanyag 1,0
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 93,25
Kroszkarmellóz-nátrium 4,0
5 tömeg/térfogat%-os kukoricakeményítő-pép 0,75
Magnézium-sztearát 1,0
d) Kapszulák:
mg/kapszula
Hatóanyag 10
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5
Magnézium-sztearát 1.5
A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az a)-c) pontban megadott összetételű tablettákra kívánt esetben az élő szervezetben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims (12)

1. Eljárás (I) általános képletű (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Q R'R2N - általános képletű aminocsoportot vagy
R3R4N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbi képletekben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy
R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin- vagy morfolingyűrűt alkot, amelyekhez adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű
HU 211 217 Β csoportot jelent, (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometánt egy R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű csoportot jelent, N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxánsavat vagy annak reakcióképes származékát egy R3R4NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R'R2N- általános képletű csoportot jelent, 3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-izocianátot vagy annak prekurzorát egy R*R2NH általános képletű aminnal reagáltatjuk
- a felsorolt képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.07. 24.)
2. Eljárás (I) általános képletű (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Q R!R2N- általános képletű aminocsoportot vagy
R3R4N-CO- általános képletű karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbi képletekben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R3 és R4 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R? és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot, amelyekhez adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű csoportot jelent, (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometánt egy R3R4N-CO-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, hogy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű csoportot jelent, N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxámsavat vagy annak reakcióképes származékát egy R3R4NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására. amelyekben Q R'R2N- általános képletű csoportot jelent, 3,5-dimetil-4(nitro-metil-szulfonil)-fenil-izocianátot vagy annak prekurzorát egy R'R2NH általános képletű aminnal reagáltatjuk
- a felsorolt képletekben R1. R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 02.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- csoportot jelent, és ebben R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot, amelyhez adott esetben egy vagy kél 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 02.)
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R'R2N- vagy R3R4N-CO- csoportot jelent, és ezekben R1 és R2 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, allil-, fenil-, metil-fenil-, etil-fenil- vagy metoxi-fenil-csoportot képvisel, míg R3 és R4 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot, amelyekhez adott esetben egy vagy két metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08.02.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- csoportot jelent, és ebben R3 és R4 egymástól függetlenül metil-, etil-, izopropil-, izobutilvagy benzilcsoportot jelent, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt alkot, amelyhez adott esetben egy vagy két metil- vagy etil-szubsztituens kapcsolódhat, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.07. 24.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q (2-metil-piperidino)-karbonil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, dimetil-amino-, dietil-amino-, diallil-amino-, di-izopropil-amino-, di-izobutil-amino-, Ν-metil-anilino-, N-allil-anilino-, N-izopropil-2-metil-anilino-, N-(4-metoxifenil)-4-metoxi-anilino-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, (2,5-dimetil-pirrolidino)-karbonil-, (2,6-dimetil-piperidino)-karbonil-, N,N-dietil-karbamoil-, N,N-di-izopropil-karbamoil- vagy N,N-di-izobutil-karbamoil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 02.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q N-benzil-N-metil-karbamoil- vagy (3,5-dimetil-4-morfolinil)-karbonil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991. 07. 24.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben Q R3R4N-CO- általános képletű csoportot jelent, és ebben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt
HU 211 217 Β pirrolidin-, piperidin-, dimetil-pirrolidin- vagy dimetilpiperidin-gyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990, 08. 02.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-2-(2,6dimetil-piperidino)-glioxil-amid,
N,N-di-izopropil-N’-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamid,
N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-2-piperidino-glioxil-amid,
N,N-dietil-N’-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamid, l,l-di-izopropil-3-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-karbamid, (R.S)-N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfoniI)-fenil]-2(2-metil-piperidino)-glioxil-amid, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 08. 02.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-benzil-N-metilN'-[3.5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-oxamid,
N-[3,5-dimetil-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil]-2-(3,5-dimetil-4-morfolinil)-glioxil-amid és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat és reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.07.24.)
11. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1991.07. 24.)
12. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 08.02.)
HU912483A 1990-08-02 1991-07-24 Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same HU211217B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016984A GB9016984D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Aniline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912483D0 HU912483D0 (en) 1991-12-30
HUT59089A HUT59089A (en) 1992-04-28
HU211217B true HU211217B (en) 1995-11-28

Family

ID=10680069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912483A HU211217B (en) 1990-08-02 1991-07-24 Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5110808A (hu)
EP (1) EP0469889B1 (hu)
JP (1) JPH04234355A (hu)
AT (1) ATE133161T1 (hu)
AU (1) AU647502B2 (hu)
CA (1) CA2048345A1 (hu)
DE (1) DE69116466T2 (hu)
DK (1) DK0469889T3 (hu)
ES (1) ES2082927T3 (hu)
FI (1) FI97225C (hu)
GB (1) GB9016984D0 (hu)
GR (1) GR3018711T3 (hu)
HU (1) HU211217B (hu)
IE (1) IE72962B1 (hu)
NO (1) NO175252C (hu)
NZ (1) NZ239125A (hu)
PT (1) PT98530B (hu)
ZA (1) ZA915747B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4201699A1 (de) * 1992-01-23 1993-07-29 Basf Ag Gemischte oxalsaeurediamide
EP0662962A1 (en) * 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
JPH10505757A (ja) * 1994-09-23 1998-06-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヒト・ガラクトキナーゼ遺伝子
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
WO2012077221A1 (ja) * 2010-12-10 2012-06-14 アグロカネショウ株式会社 ３-アミノオキサリルアミノベンズアミド誘導体及びこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO2018232317A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treatment or prevention of symptoms of classic galactosemia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3326663A (en) * 1964-09-25 1967-06-20 Shell Oil Co Herbicidal phenylureas
DE1542778A1 (de) * 1965-05-03 1970-07-23 Hoechst Ag Mittel zur Bekaempfung von Unkraeutern
US4412024A (en) * 1981-09-14 1983-10-25 Sandoz Ltd. Concentrated solutions of aromatic oxamide stabilizers
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8902409D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Aliphatic compounds
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI913707A (fi) 1992-02-03
GR3018711T3 (en) 1996-04-30
NO175252B (no) 1994-06-13
FI97225C (fi) 1996-11-11
US5189031A (en) 1993-02-23
ES2082927T3 (es) 1996-04-01
AU8124591A (en) 1992-02-06
IE912554A1 (en) 1992-02-12
EP0469889B1 (en) 1996-01-17
PT98530A (pt) 1992-06-30
PT98530B (pt) 1999-01-29
FI913707A0 (fi) 1991-08-02
NZ239125A (en) 1993-11-25
IE72962B1 (en) 1997-05-07
ATE133161T1 (de) 1996-02-15
EP0469889A1 (en) 1992-02-05
US5110808A (en) 1992-05-05
FI97225B (fi) 1996-07-31
DE69116466D1 (de) 1996-02-29
AU647502B2 (en) 1994-03-24
GB9016984D0 (en) 1990-09-19
NO175252C (no) 1994-09-21
HUT59089A (en) 1992-04-28
DK0469889T3 (da) 1996-06-10
NO913009D0 (no) 1991-08-01
JPH04234355A (ja) 1992-08-24
NO913009L (no) 1992-02-03
ZA915747B (en) 1992-05-27
HU912483D0 (en) 1991-12-30
CA2048345A1 (en) 1992-02-03
DE69116466T2 (de) 1996-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4379785A (en) Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
HU210057B (en) Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5441984A (en) Urea, thiourea and guanidine derivatives
RU2099323C1 (ru) Производные гуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью
HU211217B (en) Process for producing aniline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
US6596742B1 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones, their preparation and their use in medicaments
US4672058A (en) N[[5-(trifluoromethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycinamides
JPS61286359A (ja) Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミド
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
HU206674B (en) Process for producing /4-amino-2,6-dimethyl-phenyl-sulfonyl/-nitromethane compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2004533435A (ja) 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
NZ200668A (en) N-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)-thioureas and ureas;pharmaceutical compositions containing them
US6362205B2 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US6365609B1 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US4847294A (en) Derivatives of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, useful as adjuncts to radiation therapy
IL98967A (en) History of Inline Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP1172358A1 (en) N-substituted-n'-substituted urea derivative and medicinal compositions containing the same
EP1172359A1 (en) N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR
PT98531B (pt) Processo para a preparacao de amidobenzenos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0265806A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, amides and esters thereof useful as adjuncts to radiation therapy

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee