JPS61286359A - Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミド - Google Patents
Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミドInfo
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- C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、Ｎ−［’５−（トリフルオロメチル）−６−
メトキシ−１−ナフタレニルクチオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド、その製造方法
、その誘導体の使用方法、およびその医薬製剤に関する
。該誘導体は、糖尿病および関連した症状に有用な医薬
的性質を有する。
メトキシ−１−ナフタレニルクチオキソメチルまたはカ
ルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド、その製造方法
、その誘導体の使用方法、およびその医薬製剤に関する
。該誘導体は、糖尿病および関連した症状に有用な医薬
的性質を有する。
発明の背景
従来、糖尿病は、２種の確立された薬剤、即ち、インシ
ュリンおよび経口血糖低下剤により治療が行なわれてき
た。これらの薬剤により何十万人もの糖尿病患者が、健
康の増進や寿命の延長等の恩恵を受けている。しかし、
糖尿病患者の寿命が延びたこと１こより、神経病、腎臓
病、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症等の
合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者の高レ
ベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での望まし
くないソルビトールの蓄積と関連している。
ュリンおよび経口血糖低下剤により治療が行なわれてき
た。これらの薬剤により何十万人もの糖尿病患者が、健
康の増進や寿命の延長等の恩恵を受けている。しかし、
糖尿病患者の寿命が延びたこと１こより、神経病、腎臓
病、網膜症、白内障およびアテローム性動脈硬化症等の
合併症が生じる。これらの合併症は、糖尿病患者の高レ
ベルのグルコース性により起こる糖尿病組織での望まし
くないソルビトールの蓄積と関連している。
ヒトを含めた哺乳動物において、六炭糖のポリオールへ
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素は
、アルドース還元酵素である。ジエイ・エイチ・キノシ
タら、バイオケミ力・バイオフィシカー７クタ（Ｊ、Ｈ
，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ。
の転化（例えばソルビトール経路）に関係する鍵酵素は
、アルドース還元酵素である。ジエイ・エイチ・キノシ
タら、バイオケミ力・バイオフィシカー７クタ（Ｊ、Ｈ
，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ ）、
１５８．４７２（１９６８）およびその参考文献は、ガ
ラクトースをダルシトール（ガラクチトール）に転化す
ることにより、アルドース還元酵素が、ガラクトース血
症性白内障の主な原因となっており、アルドース還元酵
素を阻害することができる薬剤が、水晶体における有害
なダルシトールの蓄積を防ぐことができることを開示し
ている。さらに、グルコースの高いレベルおよび望まし
くないソルビトールの蓄積の関係は、糖尿病の動物の水
晶体、末梢神経および腎臓において現われる〔エイ・ビ
リーおよびアール・パン・ヘイニンゲン、エクスペリメ
ンタル・アイ−！Ｊ サ−ｆ （Ａ、 Ｐｉｒｉｅ ａ
ｎｄ Ｒｌｖａｎ Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ。
１５８．４７２（１９６８）およびその参考文献は、ガ
ラクトースをダルシトール（ガラクチトール）に転化す
ることにより、アルドース還元酵素が、ガラクトース血
症性白内障の主な原因となっており、アルドース還元酵
素を阻害することができる薬剤が、水晶体における有害
なダルシトールの蓄積を防ぐことができることを開示し
ている。さらに、グルコースの高いレベルおよび望まし
くないソルビトールの蓄積の関係は、糖尿病の動物の水
晶体、末梢神経および腎臓において現われる〔エイ・ビ
リーおよびアール・パン・ヘイニンゲン、エクスペリメ
ンタル・アイ−！Ｊ サ−ｆ （Ａ、 Ｐｉｒｉｅ ａ
ｎｄ Ｒｌｖａｎ Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ。
Ｅｘｐ、 Ｅｙｅ、 Ｒｅｓ、 ）、３．１２４（１９
６４）ｉエル・ティー・シャイラックおよびジエイ・エ
イチ・キノシタ、インベステイゲイテイブ・オフタモロ
ジイ（Ｔ−、’ｒ、 Ｃｈｙｌａｃｋ ａｎｄ Ｊ、Ｈ
，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、 Ｉｎｖｅｓｔ。
６４）ｉエル・ティー・シャイラックおよびジエイ・エ
イチ・キノシタ、インベステイゲイテイブ・オフタモロ
ジイ（Ｔ−、’ｒ、 Ｃｈｙｌａｃｋ ａｎｄ Ｊ、Ｈ
，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、 Ｉｎｖｅｓｔ。
０ｐｔｈａ１．）、８．４０第（１９６９）およびジエ
イ・ディー・ワードおよびアール・ダブリュー・アール
・ベイカー、シア／＜ トロシア（Ｊ、Ｄ、Ｗａｒｄ
ａｎｄ ＲｏＷ。
イ・ディー・ワードおよびアール・ダブリュー・アール
・ベイカー、シア／＜ トロシア（Ｊ、Ｄ、Ｗａｒｄ
ａｎｄ ＲｏＷ。
Ｒ，Ｂａｋｅｒ 、 １）ｉａｂｅｔｏｌ、 ）、６．
５３第（１９７０）参照〕。
５３第（１９７０）参照〕。
１．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ〔デ〕イソキノリン−
２（３Ｈ）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害剤
であり〔ディー・ドポルニクら、サイｘ ７ ス（Ｄ、
Ｄｖｏｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ 、、 ５ｃｉｅｎｃｅ
）、１８２．１１４６（１９７３） 参照〕、糖尿病
の合併症、例えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症
および網膜症の治療に有用であることが報告されている
〔ケイ・セスタンジ、エヌ・シマルドーズケスネおよび
ディー・ドボルニク（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊ 、 Ｎ、
Ｓｉｍａｒｄ−Ｄｕｑｕｅｓｎｅ ａｎｄ Ｄ、Ｄｖｏ
ｒｎｉｋ ）米国特許第３８２１３８３号（１９７４年
６月２８日）参照〕。同様の有用性を有する他の化合物
としては、ケイ・セスタンジ（Ｋ、 ５ｅｓｔａｎｊ
）米国特許第４２５４１０８号（１９８１年３月３日）
のチオキソ−ＩＨ−ベンズ〔テ〕インキノリン−２（３
Ｈ）−酢酸誘導体、およびケイ・セスタンジ（Ｋ、 ５
ｅｓｔａｎｊ ）米国特許第４２５４１０９号（１９８
１年３月３日）のＩＨ−ベンズ〔デ〕インキノリン−２
（３Ｈ）酢酸誘導体が挙げられる。また、同様の有用性
を有する他の化合物としては、ケイ・セスタンジ（Ｋ、
５ｅｓｔａｎｊ ） 米国特許第４３６９１８８号（
１９８３年１月１８日）の２−チオキソベンズ［ｃ、ｄ
］インドール−第（２Ｈ）酢酸誘導体；ケイ・セスタン
ジら、米国特許第４４３９６１７号（１９８４年３月２
７日）のＮ−ナフトイルグリシン誘導体；ケイ・セスタ
ンジら、米国特許第４３９１８１６号（１９８３年７月
５日）のＮ−（ナフタレニルチオキソメチル）アミノ誘
導体ちケイ・セスタンジら、米国特許第４４４７４５２
号（１９８３年５月８日）のＮ−４（２−ナフタレニル
〕チオキソメチル〕グリシン誘導体；およびエフ・ヘリ
ー二ら（Ｆ、 Ｂｅ１ｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ、 ）米国
特許第４３９１８２５号（１９８３年７月５日）のＮ−
［６−（低級アルコキシ）−５−（トリフルオロメチル
チオ）−１−す７タレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−（
低級アルキル）−グリシンが挙げられる。
２（３Ｈ）酢酸は、アルドース還元酵素の有効な阻害剤
であり〔ディー・ドポルニクら、サイｘ ７ ス（Ｄ、
Ｄｖｏｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ 、、 ５ｃｉｅｎｃｅ
）、１８２．１１４６（１９７３） 参照〕、糖尿病
の合併症、例えば、糖尿病性白内障、神経病、腎臓病症
および網膜症の治療に有用であることが報告されている
〔ケイ・セスタンジ、エヌ・シマルドーズケスネおよび
ディー・ドボルニク（Ｋ、５ｅｓｔａｎｊ 、 Ｎ、
Ｓｉｍａｒｄ−Ｄｕｑｕｅｓｎｅ ａｎｄ Ｄ、Ｄｖｏ
ｒｎｉｋ ）米国特許第３８２１３８３号（１９７４年
６月２８日）参照〕。同様の有用性を有する他の化合物
としては、ケイ・セスタンジ（Ｋ、 ５ｅｓｔａｎｊ
）米国特許第４２５４１０８号（１９８１年３月３日）
のチオキソ−ＩＨ−ベンズ〔テ〕インキノリン−２（３
Ｈ）−酢酸誘導体、およびケイ・セスタンジ（Ｋ、 ５
ｅｓｔａｎｊ ）米国特許第４２５４１０９号（１９８
１年３月３日）のＩＨ−ベンズ〔デ〕インキノリン−２
（３Ｈ）酢酸誘導体が挙げられる。また、同様の有用性
を有する他の化合物としては、ケイ・セスタンジ（Ｋ、
５ｅｓｔａｎｊ ） 米国特許第４３６９１８８号（
１９８３年１月１８日）の２−チオキソベンズ［ｃ、ｄ
］インドール−第（２Ｈ）酢酸誘導体；ケイ・セスタン
ジら、米国特許第４４３９６１７号（１９８４年３月２
７日）のＮ−ナフトイルグリシン誘導体；ケイ・セスタ
ンジら、米国特許第４３９１８１６号（１９８３年７月
５日）のＮ−（ナフタレニルチオキソメチル）アミノ誘
導体ちケイ・セスタンジら、米国特許第４４４７４５２
号（１９８３年５月８日）のＮ−４（２−ナフタレニル
〕チオキソメチル〕グリシン誘導体；およびエフ・ヘリ
ー二ら（Ｆ、 Ｂｅ１ｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ、 ）米国
特許第４３９１８２５号（１９８３年７月５日）のＮ−
［６−（低級アルコキシ）−５−（トリフルオロメチル
チオ）−１−す７タレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−（
低級アルキル）−グリシンが挙げられる。
（Ｓ） −６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ（４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン）−
２；５’−ジオン（ツルビニル）も、そのアルドース還
元酵素阻害特性のために注目を集めている化合物である
〔エム・ジエイ・ピーターソンら、メタボリズム（Ｍ、
Ｊ 、 Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ 、 Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ ）２８（補遺１）、４５６（１９７９
）参照〕。従って、これらの化合物により、糖尿病の重
要な新しい治療法が提供される。
Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジン）−
２；５’−ジオン（ツルビニル）も、そのアルドース還
元酵素阻害特性のために注目を集めている化合物である
〔エム・ジエイ・ピーターソンら、メタボリズム（Ｍ、
Ｊ 、 Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ 、 Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ ）２８（補遺１）、４５６（１９７９
）参照〕。従って、これらの化合物により、糖尿病の重
要な新しい治療法が提供される。
本発明は、アルドース還元酵素の有用な阻害剤である後
記式（Ｉ）で示される、新規Ｎ−Ｃ［５−（トリフルオ
ロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオ
キソメチルおよびカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンア
ミドを開示する。これらの化合物は、前記アルドース還
元酵素阻害剤と構造的に異なっている。
記式（Ｉ）で示される、新規Ｎ−Ｃ［５−（トリフルオ
ロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チオ
キソメチルおよびカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンア
ミドを開示する。これらの化合物は、前記アルドース還
元酵素阻害剤と構造的に異なっている。
公知の最も類似した化合物は、米国特許第４４３９６１
７号（実施例５２）に開示されているが、本発明の誘導
体とは異なる置換基を有する点て相異なる。即ち、本発
明の化合物は、前記特許のカルボン酸基のかわり番こ、
アミドまたは置換アミドを有する。
７号（実施例５２）に開示されているが、本発明の誘導
体とは異なる置換基を有する点て相異なる。即ち、本発
明の化合物は、前記特許のカルボン酸基のかわり番こ、
アミドまたは置換アミドを有する。
発明の概要
本発明のＮ−０５・−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキンメチルまたはカ
ルボニル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、式（Ｉ）； 〔式中、ｋは、−ＩＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３
）２、ＣＨ３０Ｏ −４ＪＨ−Ｃ−ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ−ＩＨ２、−ＮＨ−Ｃ
−ＯＣＨ３Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される。
トキシ−１−ナフタレニル〕−チオキンメチルまたはカ
ルボニル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、式（Ｉ）； 〔式中、ｋは、−ＩＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３
）２、ＣＨ３０Ｏ −４ＪＨ−Ｃ−ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ−ＩＨ２、−ＮＨ−Ｃ
−ＯＣＨ３Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される。
Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニルローチオキソメチルまたはカルボニル３
−Ｎ−メチルグリシンアミドは、後記の方法により製造
することができる。
−ナフタレニルローチオキソメチルまたはカルボニル３
−Ｎ−メチルグリシンアミドは、後記の方法により製造
することができる。
哺乳動物に、予防量または緩和量の式（Ｉ）の化合物を
投与することにより、糖尿病の哺乳動物における合併症
を伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供
される。かかる合併症としては、神経病、腎臓病、網膜
症および白内障が挙げられる。
投与することにより、糖尿病の哺乳動物における合併症
を伴う糖尿病を予防するか、または緩和する方法が提供
される。かかる合併症としては、神経病、腎臓病、網膜
症および白内障が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される担体と混合した
場合、前記方法に従って用い得る医薬組成物を形成する
。
場合、前記方法に従って用い得る医薬組成物を形成する
。
発明の詳説
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ラセミ体の形態
で存在し得る。さらに詳しくは、メソメリーでは、チア
ミド基の炭素−窒素結合は、部分的二重結合性を有する
。この部分的二重結合性により、炭素−窒素結合のまわ
りの回転が制限され、シス、トランス回転異性体が生じ
、回転の制約は、隣接する基のかさだかさにより大きく
なる。回転異性体間の相互変換は可能であり、物理的条
件に依存する。その物理的性質から明らかな如く、熱力
学的により安定な回転異性体が、該化合物の結晶状態で
は排他的に存在し、平衡化溶液において圧倒的に存在す
る異性体である。さらに、より安定な回転異性体がより
薬理学的に活性である。あまり安定でない回転異性体は
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーにより、より安定な回転異性体から分離される。
で存在し得る。さらに詳しくは、メソメリーでは、チア
ミド基の炭素−窒素結合は、部分的二重結合性を有する
。この部分的二重結合性により、炭素−窒素結合のまわ
りの回転が制限され、シス、トランス回転異性体が生じ
、回転の制約は、隣接する基のかさだかさにより大きく
なる。回転異性体間の相互変換は可能であり、物理的条
件に依存する。その物理的性質から明らかな如く、熱力
学的により安定な回転異性体が、該化合物の結晶状態で
は排他的に存在し、平衡化溶液において圧倒的に存在す
る異性体である。さらに、より安定な回転異性体がより
薬理学的に活性である。あまり安定でない回転異性体は
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーにより、より安定な回転異性体から分離される。
回転異性体も本発明の範囲に含まれる。要するに、本発
明の化合物は、そのラセミ体も含めて、本明細書におい
ては式（Ｉ）の化合物で表わす。
明の化合物は、そのラセミ体も含めて、本明細書におい
ては式（Ｉ）の化合物で表わす。
本発明のＮ−［５−（トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカル
ボニル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、哺乳動物、例
えば、ヒト、ウシまたはウサギ等に、単独で、または投
与形態、即ち、カプセルまたは錠剤として薬理学上許容
される賦形剤とあわせて投与してよい。
キシ−１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカル
ボニル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、哺乳動物、例
えば、ヒト、ウシまたはウサギ等に、単独で、または投
与形態、即ち、カプセルまたは錠剤として薬理学上許容
される賦形剤とあわせて投与してよい。
本発明の化合物は経口投与するのが有利である。
しかし、本発明の活性成分の投与方法は、特定の方法に
限定されるものではない。例えば、該化合物は、好まし
くはｐＨ７，２〜７．６の滅菌緩衝点眼液の形態で局所
的に直接眼に適用してもよい。また、デンプン、乳糖、
ある種の粘土等の賦形剤を含有する固体形態で、経口投
与してもよい。溶液の形態で経口投与してもよいし、非
経口的に注射してもよい。非経口投与に関しては、医薬
上許容される緩衝液を含有する、好ましくはＰＨ７，２
〜７．６の滅菌溶液の形態で用いてもよい。
限定されるものではない。例えば、該化合物は、好まし
くはｐＨ７，２〜７．６の滅菌緩衝点眼液の形態で局所
的に直接眼に適用してもよい。また、デンプン、乳糖、
ある種の粘土等の賦形剤を含有する固体形態で、経口投
与してもよい。溶液の形態で経口投与してもよいし、非
経口的に注射してもよい。非経口投与に関しては、医薬
上許容される緩衝液を含有する、好ましくはＰＨ７，２
〜７．６の滅菌溶液の形態で用いてもよい。
Ｎ−［５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル］−チオキソメチルマたはカルボニル
〕−Ｎ−メチルグリシンアミドの投与量は、投与形態お
よび選択された化合物により異なる。さらに、治療を受
ける患者によっても異なる。一般的に、治療は最適投与
量よりも実質的に少ない少量の化合物を用いて始める。
１−ナフタレニル］−チオキソメチルマたはカルボニル
〕−Ｎ−メチルグリシンアミドの投与量は、投与形態お
よび選択された化合物により異なる。さらに、治療を受
ける患者によっても異なる。一般的に、治療は最適投与
量よりも実質的に少ない少量の化合物を用いて始める。
その後、効果が得られるまで投与量を少しずつ増加させ
る。
る。
一般的に、本発明の化合物は、最も望ましくは、有害な
副作用を起こすことなく一般的に有益な効果が得られる
濃度レベルで投与される。局所的投与に関しては、０．
０５〜０．２％溶液を点眼してもよい。点眼の頻度は、
治療を受ける患者によって異なり、２〜３日おきに１滴
乃至毎日１度の範囲である。経口または非経口投与に関
しては、前記の様な違いがあるが、好ましい投与量レベ
ルは、１日につき体重１ ｋＱあたり約０．１■から約
２００ ＋婿の範囲である。しかし、１日につき体重１
ｋｑあたり約３．０〜から約３０ ｍ９の範囲の投与
量レベルが最も望ましい。
副作用を起こすことなく一般的に有益な効果が得られる
濃度レベルで投与される。局所的投与に関しては、０．
０５〜０．２％溶液を点眼してもよい。点眼の頻度は、
治療を受ける患者によって異なり、２〜３日おきに１滴
乃至毎日１度の範囲である。経口または非経口投与に関
しては、前記の様な違いがあるが、好ましい投与量レベ
ルは、１日につき体重１ ｋＱあたり約０．１■から約
２００ ＋婿の範囲である。しかし、１日につき体重１
ｋｑあたり約３．０〜から約３０ ｍ９の範囲の投与
量レベルが最も望ましい。
カプセル、錠剤、丸薬等の単位投与形態は、医薬担体と
ともに、約５．０ ＭＯ〜約２５０■の本発明の活性成
分を含有する。従って、経口投与に関しては、カプセル
には、医薬希釈剤とともに、またはなしで、約５．ｏｍ
ｙ〜約２５０■の本発明の活性成分が含有され得る。沸
騰錠または非沸騰錠の錠剤は通常の医薬担体とともに、
約５．０〜２５０■の本発明の活性成分を含有し得る。
ともに、約５．０ ＭＯ〜約２５０■の本発明の活性成
分を含有する。従って、経口投与に関しては、カプセル
には、医薬希釈剤とともに、またはなしで、約５．ｏｍ
ｙ〜約２５０■の本発明の活性成分が含有され得る。沸
騰錠または非沸騰錠の錠剤は通常の医薬担体とともに、
約５．０〜２５０■の本発明の活性成分を含有し得る。
従って、錠剤は、コーティング錠および沸騰錠、または
非沸騰錠であってもよいが、公知の方法に従って製造さ
れる。不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシ
ウムまたはラクトースは、通常の崩壊剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムとともに用いることができる。
非沸騰錠であってもよいが、公知の方法に従って製造さ
れる。不活性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシ
ウムまたはラクトースは、通常の崩壊剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムとともに用いることができる。
Ｎ−［Ｃ３−（＋−リフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニ
ル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、糖尿病の治療にお
いて、有益な効果を得るために、インシュリンまたは経
口血糖低下剤とあわせて用いることができる。この場合
、商業的に人手可能なインシュリン製剤または経口血糖
低下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロロプロパミド
、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンが適
している。本発明の化合物は、インシュリンまたは経口
血糖低下剤と連続的に、または同時に投与することがで
きる。適当な投与方法、組成物、およびインシュリン製
剤または経口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載さ
れている〔例えば、「フィジシャンズ・デスク・リファ
レンス」（” Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ ’ ）、３６版、メディカル・エコ
ノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
Ｃｏ、、 ０ｒａｄｅｌｌ、 Ｎ−Ｊ、、 Ｕ、Ｓ、Ａ
、 ） （１９８２）参照〕。
−１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニ
ル）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、糖尿病の治療にお
いて、有益な効果を得るために、インシュリンまたは経
口血糖低下剤とあわせて用いることができる。この場合
、商業的に人手可能なインシュリン製剤または経口血糖
低下剤、例えば、アセトヘキサミド、クロロプロパミド
、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンが適
している。本発明の化合物は、インシュリンまたは経口
血糖低下剤と連続的に、または同時に投与することがで
きる。適当な投与方法、組成物、およびインシュリン製
剤または経口血糖低下剤を含む投与量は医学書に記載さ
れている〔例えば、「フィジシャンズ・デスク・リファ
レンス」（” Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒ
ｅｆｅｒｅｎｃｅ ’ ）、３６版、メディカル・エコ
ノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
Ｃｏ、、 ０ｒａｄｅｌｌ、 Ｎ−Ｊ、、 Ｕ、Ｓ、Ａ
、 ） （１９８２）参照〕。
組合わせて用いる場合、Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメ
チル）−６−メトキシ−１−ナフタレニルコーチオキソ
メチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド
は前記の如く投与される。Ｎ−［５−”（トリフルオロ
メチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニルコーチオキ
ソメチルまたはカルボニル］−Ｎ−メチルグリシンアミ
ドは、経口血糖低下剤とともに、有効量の各薬剤を含む
医薬組成物の形態で投与することができる。
チル）−６−メトキシ−１−ナフタレニルコーチオキソ
メチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシンアミド
は前記の如く投与される。Ｎ−［５−”（トリフルオロ
メチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニルコーチオキ
ソメチルまたはカルボニル］−Ｎ−メチルグリシンアミ
ドは、経口血糖低下剤とともに、有効量の各薬剤を含む
医薬組成物の形態で投与することができる。
本発明の化合物のアルドース還元酵素を阻害する性質、
および糖尿病の合併症の予防、減退および緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラットを用いた実
験により証明される（前記・ドボルニクら（Ｄｖｏｒｎ
ｉｋ ｅｔ ａｔ、 ）参照）。以下にこれらの実験に
関する一般的注意、およびかかる実験例を示す： （ａ） ５０〜７０．９のオス・スプラグ・ダウレイ系
ラット６匹の群を４つまたはそれ以上使用した。
および糖尿病の合併症の予防、減退および緩和における
該化合物の利用は、ガラクトース血症ラットを用いた実
験により証明される（前記・ドボルニクら（Ｄｖｏｒｎ
ｉｋ ｅｔ ａｔ、 ）参照）。以下にこれらの実験に
関する一般的注意、およびかかる実験例を示す： （ａ） ５０〜７０．９のオス・スプラグ・ダウレイ系
ラット６匹の群を４つまたはそれ以上使用した。
第一群（対照群）には、実験用食物（ロデント・ラボラ
トリ−・チャウ（ｒｏｄｅｎｔ ｌ ａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ ｃｈｏｗ（Ｐｕｒｉｎａ ） ）および濃度２０
％（ｗ ／ ｗ％）のグルコースの混合物を与えた。治
療をしていないガラクトース血症群に、グルコースをガ
ラクトースにかえた同様の食物を与えた。第三群には、
一定量の試験化合物をガラクトースを含有する食物と混
合することにより調製した食物を与えた。治療群の食物
中のガラクトースの濃度は、治療をしていないガラクト
ース血症群の濃度と同じである。
トリ−・チャウ（ｒｏｄｅｎｔ ｌ ａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ ｃｈｏｗ（Ｐｕｒｉｎａ ） ）および濃度２０
％（ｗ ／ ｗ％）のグルコースの混合物を与えた。治
療をしていないガラクトース血症群に、グルコースをガ
ラクトースにかえた同様の食物を与えた。第三群には、
一定量の試験化合物をガラクトースを含有する食物と混
合することにより調製した食物を与えた。治療群の食物
中のガラクトースの濃度は、治療をしていないガラクト
ース血症群の濃度と同じである。
（ｂ）４日後、被験動物を斬首により屠殺した。
眼球を摘出してかみそりの刃で切り、取り出したレンズ
を静かに戸紙上にころがして、秤量した。
を静かに戸紙上にころがして、秤量した。
坐骨神経をできるだけ完全番こ切り離し、秤量した。
両組織を凍結し、ダルシトールに関して分析するまで、
最高２週間保存する。
最高２週間保存する。
ｆｃｌ ポリオール測定は、エム・クラムルおよびエ
ル・コシンズ、クリニカル・バイオケミストリイ（Ｍ、
Ｋｒａｍｌ ａｎｄ Ｉｌ、 Ｃｏ５ｙｎｓ 、 Ｃｌ
１ｎ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ）、２．３７３ 、（１９
６９）の方法の変法により行なった。薬剤に関して次の
２点において若干変更した：（ａ）洗浄混合液は水性５
％（Ｗ／Ｖ） ｌ−ＩＪクロロ酢酸溶液であり、（ｂｌ
保存溶液はダルシトール２５■を水性トリクロロ酢酸溶
液１００ｍＱに溶解させることにより調製した。〔注意
：各実験についてグルコース食を与えたラットから得た
組織における平均値を対応するガラクトース食を与えた
ラット組織における各値からひいて、蓄積されたポリオ
ール量を得る。〕式（Ｉ）の化合物のアルドース還元酵
素阻害効果は、ニス・ハイマンおよびジエイ・エイチ・
キノシタ、ジャーナル・オブ・バイオロジカル参ケミス
トリー（Ｓ、Ｈａｙｍａｎ ａｎｄ Ｊ、 Ｈ。
ル・コシンズ、クリニカル・バイオケミストリイ（Ｍ、
Ｋｒａｍｌ ａｎｄ Ｉｌ、 Ｃｏ５ｙｎｓ 、 Ｃｌ
１ｎ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ）、２．３７３ 、（１９
６９）の方法の変法により行なった。薬剤に関して次の
２点において若干変更した：（ａ）洗浄混合液は水性５
％（Ｗ／Ｖ） ｌ−ＩＪクロロ酢酸溶液であり、（ｂｌ
保存溶液はダルシトール２５■を水性トリクロロ酢酸溶
液１００ｍＱに溶解させることにより調製した。〔注意
：各実験についてグルコース食を与えたラットから得た
組織における平均値を対応するガラクトース食を与えた
ラット組織における各値からひいて、蓄積されたポリオ
ール量を得る。〕式（Ｉ）の化合物のアルドース還元酵
素阻害効果は、ニス・ハイマンおよびジエイ・エイチ・
キノシタ、ジャーナル・オブ・バイオロジカル参ケミス
トリー（Ｓ、Ｈａｙｍａｎ ａｎｄ Ｊ、 Ｈ。
Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、
） 、２４０ 、Ｂ７７ （１ｇ６５）により記載さ
れている方法と類似したｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法を用
いて試験した。この場合、ハイマンおよびキノシタの方
法の、ウシの水晶体からの酵素の調製において、最後の
クロマトグラフィーの工程を省略した。
） 、２４０ 、Ｂ７７ （１ｇ６５）により記載さ
れている方法と類似したｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法を用
いて試験した。この場合、ハイマンおよびキノシタの方
法の、ウシの水晶体からの酵素の調製において、最後の
クロマトグラフィーの工程を省略した。
以下の表に示す結果は、本発明のＮ−［５−（トリフル
オロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チ
オキンメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
アミドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは不活性であるが、ｉｎ
ｖｉｖｏでは、ガラクトースを与えたラットのレンズ
、坐骨神経および横隔膜におけるダルシトールの蓄積を
減少させるという驚くべき性質を示している。Ｌ、Ｎお
よびＤの下の数字は、各々レンズ、坐骨神経および横隔
膜の組織におけるダルシトール蓄積量の、治療をしてい
ないラットと比較した治療したラットについての減少量
のパーセンテージを示す。
オロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕−チ
オキンメチルまたはカルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
アミドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは不活性であるが、ｉｎ
ｖｉｖｏでは、ガラクトースを与えたラットのレンズ
、坐骨神経および横隔膜におけるダルシトールの蓄積を
減少させるという驚くべき性質を示している。Ｌ、Ｎお
よびＤの下の数字は、各々レンズ、坐骨神経および横隔
膜の組織におけるダルシトール蓄積量の、治療をしてい
ないラットと比較した治療したラットについての減少量
のパーセンテージを示す。
以下の表の結果を検討すると、本発明のＮ−４Ｃ５−（
トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ルクーチオキソメチルまたはカルボニル］−Ｎ−メチル
グリシンアミドは、アルドース還元酵素阻害剤として驚
くほど適していることがわかる。例えば、化合物塵１の
Ｎ−４［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニルクーチオキソメチル）−Ｎ−メチルグ
リシンアミドは、５１Ｑ／ｋｑ７日で、化合物Ａ９のＮ
−［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル〕−チオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリシ
刈こ匹敵する結果を与える。後者の化合物は、トルレス
タット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ ） （ＡＬＲＥＤＡＳ
Ｅ ）として公知であり、現在、臨床試験中である。
トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ルクーチオキソメチルまたはカルボニル］−Ｎ−メチル
グリシンアミドは、アルドース還元酵素阻害剤として驚
くほど適していることがわかる。例えば、化合物塵１の
Ｎ−４［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニルクーチオキソメチル）−Ｎ−メチルグ
リシンアミドは、５１Ｑ／ｋｑ７日で、化合物Ａ９のＮ
−［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル〕−チオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリシ
刈こ匹敵する結果を与える。後者の化合物は、トルレス
タット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ ） （ＡＬＲＥＤＡＳ
Ｅ ）として公知であり、現在、臨床試験中である。
特開昭６ｌ−２８６３５９（７）
寸 ■ωト へ ００
７ ω ■ ２ ■ の ωｃ
／） ω ω ■ 、 ０
寸Ｚ ＺＺＺ 、−１ の ００ ＣＤ ＋ ω 寸− −ト ζ セ セ １ 口 々 蚕方法 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニル
）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、以下の一連の反応に
より製造される： （ＴＩ） （Ｉ）〔式中、Ｎ−
〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニル）−
Ｎ−メチルグリシン、またはそのエステル誘導体を、ア
ンモニアまたは適当に置換したアミンと反応させて、式
（■）（式中、ｋは前記のとおり）のアミドを得る〕。
／） ω ω ■ 、 ０
寸Ｚ ＺＺＺ 、−１ の ００ ＣＤ ＋ ω 寸− −ト ζ セ セ １ 口 々 蚕方法 Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニル
）−Ｎ−メチルグリシンアミドは、以下の一連の反応に
より製造される： （ＴＩ） （Ｉ）〔式中、Ｎ−
〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニルコーチオキソメチルまたはカルボニル）−
Ｎ−メチルグリシン、またはそのエステル誘導体を、ア
ンモニアまたは適当に置換したアミンと反応させて、式
（■）（式中、ｋは前記のとおり）のアミドを得る〕。
特に、アルコール溶媒中アンモニアまたはモノメチルア
ミンガスで処理したトルレスタラトメチルエステル（■
、Ｘ、 ＝＝ Ｓ １Ｒ１−ＣＨ３）から、トルレスタ
ンドアミド（１１ｘ＝ｓ 、 Ｒ−−ＮＨ２）またはＮ
−メチルアミド（１、ｘ＝ｓ 、 Ｒ−−Ｎ１１ｃＨ３
）が得られる。
ミンガスで処理したトルレスタラトメチルエステル（■
、Ｘ、 ＝＝ Ｓ １Ｒ１−ＣＨ３）から、トルレスタ
ンドアミド（１１ｘ＝ｓ 、 Ｒ−−ＮＨ２）またはＮ
−メチルアミド（１、ｘ＝ｓ 、 Ｒ−−Ｎ１１ｃＨ３
）が得られる。
■−ヒドロキシベンゾトリアゾールの荏在下で１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル力ルホジイミ
ドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化し、
次いで、ジメチルアミン、グルコサミンまたは０−メチ
ルイソ尿素て処理したトルレスタットから、構造式（Ｉ
）（Ｘ＝Ｓ）Ｃ式中、ｋは、各々、−Ｎ（ＣＨ３）２、 〕で示される対応するトルレスタンドアミドが得られる
。
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル力ルホジイミ
ドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化し、
次いで、ジメチルアミン、グルコサミンまたは０−メチ
ルイソ尿素て処理したトルレスタットから、構造式（Ｉ
）（Ｘ＝Ｓ）Ｃ式中、ｋは、各々、−Ｎ（ＣＨ３）２、 〕で示される対応するトルレスタンドアミドが得られる
。
Ｘ＝ＳおよびＲ１がＨである式（ＩＩ）の化合物か、ト
ルレスタットである。Ｘ＝０およびに１がＨである式（
ＩＩ）の化合物は、オキントルレスタットである。
ルレスタットである。Ｘ＝０およびに１がＨである式（
ＩＩ）の化合物は、オキントルレスタットである。
トルレスタンドアミド誘導体（Ｉ、ｘ＝５．Ｉｔ−〇Ｃ
Ｈ３ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ）をさらに水性塩酸で処理して、２種
の生成物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィー
により分離する。ＣＨＣ（１３７Ｍ ｅ ＯＨで溶出さ
れる第１生成物は、トルレスタットのカルバミン酸メチ
ルエステル誘導体（ＬＸ＝Ｓ、ｌＮ＝−ＮＨ−Ｃ−ＯＣ
Ｈ３）である。同じ溶媒で溶出される第２生成物は、ト
ルレスタットの尿素誘導体（■、ｘ＝ｓ 、Ｒ＝−ＮＨ
−Ｃ−ＮＨ２） である。
Ｈ３ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ）をさらに水性塩酸で処理して、２種
の生成物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィー
により分離する。ＣＨＣ（１３７Ｍ ｅ ＯＨで溶出さ
れる第１生成物は、トルレスタットのカルバミン酸メチ
ルエステル誘導体（ＬＸ＝Ｓ、ｌＮ＝−ＮＨ−Ｃ−ＯＣ
Ｈ３）である。同じ溶媒で溶出される第２生成物は、ト
ルレスタットの尿素誘導体（■、ｘ＝ｓ 、Ｒ＝−ＮＨ
−Ｃ−ＮＨ２） である。
以下に実施例により本発明をさらに説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−、［５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンアミド（Ｉ 、ｘ＝ｓ ５ｉ−−ＮＨ２）Ｎ−［５
−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタ
レニルクチオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチル
エステル７７７ （０，０１８８モノペ米国特許第４４
３９６１７号の方法により調製）の乾燥メタノール２５
０ｍ（！中温液に、乾燥アンモニアガスを吹込んで飽和
させる。混合物を耐圧ビン中２日間撹拌しながら４５℃
に加温する。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノールから
結晶化する。収量：３ＪｉＢ４５％）、融点１６８〜１
６９℃母液から、さらに３ｇの粗生成物が得られる（９
０％粗生成物）。
１−ナフタレニル〕チオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シンアミド（Ｉ 、ｘ＝ｓ ５ｉ−−ＮＨ２）Ｎ−［５
−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタ
レニルクチオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチル
エステル７７７ （０，０１８８モノペ米国特許第４４
３９６１７号の方法により調製）の乾燥メタノール２５
０ｍ（！中温液に、乾燥アンモニアガスを吹込んで飽和
させる。混合物を耐圧ビン中２日間撹拌しながら４５℃
に加温する。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノールから
結晶化する。収量：３ＪｉＢ４５％）、融点１６８〜１
６９℃母液から、さらに３ｇの粗生成物が得られる（９
０％粗生成物）。
元素分析値：
ＣＨＮ
計算値（％）５３．８８ ４．２１ ７．８６測定
値（％） ５３．００ ４．５８ ７．５１Ｕ
Ｖ：λＩＴ、ａｘ（ε）： ３３６（３７００）、２２
６（４５４００）ＭＳ ： ｍ／ｅ ３５６ （Ｍ七
） ３３９．３２３．２６９．２２６、実施例２ ２−〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ）−
Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ、ｘ＝ｓ、Ｒ−−ＮＨＣＨ
３） Ｎ−〔〔：５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチル
グリシンメチルエステル７ Ｆ （０，０１８８モノペ
米国特許第４４３９６１．７号の方法により調製）のメ
タノール２５Ｏｒ＋＋Ｑ（モレキュラ・シーブスで乾燥
）中溶液に、０℃にて４時間乾燥モノメチルアミンガス
を吹込む。溶液を蒸発させ、木炭で処理した後、水性メ
タノールから生成物を結晶化して黄色固体を得る。収量
： ６．６０．ｐ（９４，８％）、融点１６１〜１６３
℃ 元素分析値： ＣＨＮ 計算値（％） ５５．１４ ４．６３ ７．５
７測定値（％） ５５．１０ ４．５９ ７．
１３ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）： ３３４０（−Ｎ−
Ｈ）、１６７０（−Ｃ＝０） 、１６２０（−Ｎ−Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ（ε）＋３３７．５（３８７９）ＮＭＲ
（ＣＤＣ召３、δ）：２．５７．２．８４（２ｄ、３Ｈ
。
値（％） ５３．００ ４．５８ ７．５１Ｕ
Ｖ：λＩＴ、ａｘ（ε）： ３３６（３７００）、２２
６（４５４００）ＭＳ ： ｍ／ｅ ３５６ （Ｍ七
） ３３９．３２３．２６９．２２６、実施例２ ２−〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ）−
Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ、ｘ＝ｓ、Ｒ−−ＮＨＣＨ
３） Ｎ−〔〔：５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチル
グリシンメチルエステル７ Ｆ （０，０１８８モノペ
米国特許第４４３９６１．７号の方法により調製）のメ
タノール２５Ｏｒ＋＋Ｑ（モレキュラ・シーブスで乾燥
）中溶液に、０℃にて４時間乾燥モノメチルアミンガス
を吹込む。溶液を蒸発させ、木炭で処理した後、水性メ
タノールから生成物を結晶化して黄色固体を得る。収量
： ６．６０．ｐ（９４，８％）、融点１６１〜１６３
℃ 元素分析値： ＣＨＮ 計算値（％） ５５．１４ ４．６３ ７．５
７測定値（％） ５５．１０ ４．５９ ７．
１３ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）： ３３４０（−Ｎ−
Ｈ）、１６７０（−Ｃ＝０） 、１６２０（−Ｎ−Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ（ε）＋３３７．５（３８７９）ＮＭＲ
（ＣＤＣ召３、δ）：２．５７．２．８４（２ｄ、３Ｈ
。
ＨＮ−Ｃ馬、回転異性体）、３，００．３．６５ （２
Ｓ、３Ｈ。
Ｓ、３Ｈ。
Ｎ−ＣＨ３、回転異性体）、４．８１ （２ｄ、２Ｈ，
ＣＨ２）、６．８２（Ｎ−Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ１
芳香族）、８，１６（ｍ、２Ｈ１芳香族） ＭＳ：（ｍ／ｅ） ３７０（Ｍ七）、２６９．２２６
．１０１実施例３ ２−［Ｃ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ’３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド〔■、Ｘ＝Ｓ、Ｒ−−
Ｎ（ＣＨ３）２：ＩＮ−［Ｃ３−（トリフルオロメチル
）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル
〕−Ｎ−メチルグリシン３．６．Ｖ（０，ｏ１ｏモノペ
米国特許第４４３９６１７号の方法により調製）、１−
ヒドロキシベンツトリアゾール２ ｇ（０，０１５モル
）、ＤＭＦ２５ｍｆｌ（モレキュラシーブスで乾燥）お
よｉＪ”１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２．３ ｇ （０，０１２モ
ル）を撹拌しながら合し、湿気を防ぎ、水浴中で冷却す
る。トリエチルアミン３．５ｍ（！（０，０２５モル）
を添加し、撹拌を２時間続ける。乾燥ジメチルアミンガ
スを該冷却反応混合物に吹込み、飽和させる。
ＣＨ２）、６．８２（Ｎ−Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ１
芳香族）、８，１６（ｍ、２Ｈ１芳香族） ＭＳ：（ｍ／ｅ） ３７０（Ｍ七）、２６９．２２６
．１０１実施例３ ２−［Ｃ６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルアミノ’３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド〔■、Ｘ＝Ｓ、Ｒ−−
Ｎ（ＣＨ３）２：ＩＮ−［Ｃ３−（トリフルオロメチル
）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル
〕−Ｎ−メチルグリシン３．６．Ｖ（０，ｏ１ｏモノペ
米国特許第４４３９６１７号の方法により調製）、１−
ヒドロキシベンツトリアゾール２ ｇ（０，０１５モル
）、ＤＭＦ２５ｍｆｌ（モレキュラシーブスで乾燥）お
よｉＪ”１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２．３ ｇ （０，０１２モ
ル）を撹拌しながら合し、湿気を防ぎ、水浴中で冷却す
る。トリエチルアミン３．５ｍ（！（０，０２５モル）
を添加し、撹拌を２時間続ける。乾燥ジメチルアミンガ
スを該冷却反応混合物に吹込み、飽和させる。
反応混合物を室温にて一夜撹拌し、高真空下で蒸発させ
、残渣を水および酢酸エチル中に溶かす。
、残渣を水および酢酸エチル中に溶かす。
有機層を、水、２ＮＨＣβ、ＮａＨＣＯ３および水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を沸騰エチルエーテル２５０ｍＱ、酢酸エチル５０ｍ
Ｑ中に溶かし、ヘキサン１００ｍＱ、を添加して結晶化
させる。収量１．７．ｐ（４２％）、融点１７２〜１７
５℃、淡黄色粉末。
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残
渣を沸騰エチルエーテル２５０ｍＱ、酢酸エチル５０ｍ
Ｑ中に溶かし、ヘキサン１００ｍＱ、を添加して結晶化
させる。収量１．７．ｐ（４２％）、融点１７２〜１７
５℃、淡黄色粉末。
元素分析値：
ＣＨＮ
計算値（％） ５６．１９ ４．９４ ７．２
８測定値（％） ５６．１１ ４．．９８ ７
．２１■Ｒ＝（ＣｕＣｌ２、α−１） ：１６７０ （
ｃ−＝０）、１６２５（Ｃ＝Ｏ１−Ｎ−Ｈ） ＵＶ：’ｍａＸ”）：２２７．５（４５０７５）ＮＭｇ
Ｌ（ＣＤＣ１３、δ）：３．１第（ｄＪｇＨ，Ｎ−Ｃす
、）、４．０第（Ｓ、３Ｈ，０−ＣＨ５）、５．０６（
２ｄ、２Ｈ，Ｃ）Ｉ２）、７．５０（ｍ、３Ｈ１芳香族
）、８．３７ （ｍ、２Ｈ，芳香族）ＭＳ （ｍ／ｅ）
： ３８４（Ｍモ）、３５１．２６９．２２６．２０７
．１１５．７２ 実施例４ Ｎ−４〔〔４５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−ｌ−ナフタレニル〕チオキソメチルＮ−〔〔５−（
トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ルコチオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリシン３ＪｉＢ８
．４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
−７１ （１２，”ｓミリモル）、Ｏ−メチルイソウレ
ア硫酸水素塩１．６ｇ（’９．２ミリモル）およびトリ
エチルアミン１．８６．９’（１８，５ミリモル、２．
６ ｍＱ ）の乾燥ジメチルホ／ｌ／ムアミド１５ｍＱ
中冷却撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２
．１．ｐ（１０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド
１’ Ｓ ｍＱ中溶液を添加する。混合物を室温にし、
トリエチルアミンを添加することによりｐＨを約９に調
節する。さらにＤＣＣＩ １ｇおよびＯ−メチルイン
尿素０．３ 、ｐを添加し、混合物を室温にて２４時間
撹拌する。ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、
戸液を蒸発乾固させ、残渣を水および酢酸エチルで摩砕
する。濾過により不溶性不純物が除去される場合には、
層の分離が容易になる。水性層を酢酸エチルで繰返し洗
浄し、有機層を炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶液、食塩水で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４て乾燥する。
８測定値（％） ５６．１１ ４．．９８ ７
．２１■Ｒ＝（ＣｕＣｌ２、α−１） ：１６７０ （
ｃ−＝０）、１６２５（Ｃ＝Ｏ１−Ｎ−Ｈ） ＵＶ：’ｍａＸ”）：２２７．５（４５０７５）ＮＭｇ
Ｌ（ＣＤＣ１３、δ）：３．１第（ｄＪｇＨ，Ｎ−Ｃす
、）、４．０第（Ｓ、３Ｈ，０−ＣＨ５）、５．０６（
２ｄ、２Ｈ，Ｃ）Ｉ２）、７．５０（ｍ、３Ｈ１芳香族
）、８．３７ （ｍ、２Ｈ，芳香族）ＭＳ （ｍ／ｅ）
： ３８４（Ｍモ）、３５１．２６９．２２６．２０７
．１１５．７２ 実施例４ Ｎ−４〔〔４５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−ｌ−ナフタレニル〕チオキソメチルＮ−〔〔５−（
トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ルコチオキンメチル〕−Ｎ−メチルグリシン３ＪｉＢ８
．４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
−７１ （１２，”ｓミリモル）、Ｏ−メチルイソウレ
ア硫酸水素塩１．６ｇ（’９．２ミリモル）およびトリ
エチルアミン１．８６．９’（１８，５ミリモル、２．
６ ｍＱ ）の乾燥ジメチルホ／ｌ／ムアミド１５ｍＱ
中冷却撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２
．１．ｐ（１０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド
１’ Ｓ ｍＱ中溶液を添加する。混合物を室温にし、
トリエチルアミンを添加することによりｐＨを約９に調
節する。さらにＤＣＣＩ １ｇおよびＯ−メチルイン
尿素０．３ 、ｐを添加し、混合物を室温にて２４時間
撹拌する。ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、
戸液を蒸発乾固させ、残渣を水および酢酸エチルで摩砕
する。濾過により不溶性不純物が除去される場合には、
層の分離が容易になる。水性層を酢酸エチルで繰返し洗
浄し、有機層を炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶液、食塩水で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４て乾燥する。
蒸発乾固し、トルエン／ヘキサンから結晶化し、トルエ
ンから再結晶して、生成物（３１，６％粗生成物）１．
１．９を得る。粗生成物を酢酸エチル中に溶かし、濾過
してジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発させ、トルエ
ンから結晶化させて、淡黄色粉末の精生成物０．６’、
９ （１７，２％、融点１６５〜１６６℃）を得る。
ンから再結晶して、生成物（３１，６％粗生成物）１．
１．９を得る。粗生成物を酢酸エチル中に溶かし、濾過
してジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発させ、トルエ
ンから結晶化させて、淡黄色粉末の精生成物０．６’、
９ （１７，２％、融点１６５〜１６６℃）を得る。
元素分析値：
ＣＨ、Ｎ
計算値（％） ５２．３０ ４．３９ １０．
１６測定値（％）５２．２１ ４．４８ １０．２
２ＩＲ（ＣＨＣ／３）：３４８０．３３００．１６３０
．１６００．１５００．１３３０．１１００ Ｕｖ：２ｍａｘ（ε）：３３８（３８８０） 、２２７
（５５８００）ＮＭｋ（ＣＤＣ４３）：δ３．７Ｃ２Ｂ
、３Ｈ，，ＣＨ３−Ｎ回転異性体）、δ３．９ （Ｓ、
３Ｈ，ＣＨ３−０）、δ４．０ （Ｓ、３Ｈ１ＣＨ３−
０）、δ５．０ （ｑ、２Ｈ，ＣＨ２）、δ７．３（ｍ
、３Ｈ１Ｈａｒ）、δ８，３（ｍ、２Ｈ１Ｈａｔ ）実
施例５ 〔〔５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミン）ア
セチル〕尿素（１： 、Ｘ＝Ｓ、 ｆｔ−〇 −ＮＩ（−Ｃ−ＮＨ２） 実施例４で調製したカルバミンイミド酸メチルエステル
４．５！！（１１ミリモル）をジオキサン９０ｍＱおよ
び２Ｎ水性塩酸２２．５ ｍＱ中に懸濁させ、該＠濁液
を室温にて６０時間撹拌する。中和および蒸発乾固した
後、残渣を水で摩砕し、酢酸エチルで抽出し、合した抽
出物を乾燥し、蒸発させる。
１６測定値（％）５２．２１ ４．４８ １０．２
２ＩＲ（ＣＨＣ／３）：３４８０．３３００．１６３０
．１６００．１５００．１３３０．１１００ Ｕｖ：２ｍａｘ（ε）：３３８（３８８０） 、２２７
（５５８００）ＮＭｋ（ＣＤＣ４３）：δ３．７Ｃ２Ｂ
、３Ｈ，，ＣＨ３−Ｎ回転異性体）、δ３．９ （Ｓ、
３Ｈ，ＣＨ３−０）、δ４．０ （Ｓ、３Ｈ１ＣＨ３−
０）、δ５．０ （ｑ、２Ｈ，ＣＨ２）、δ７．３（ｍ
、３Ｈ１Ｈａｒ）、δ８，３（ｍ、２Ｈ１Ｈａｔ ）実
施例５ 〔〔５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミン）ア
セチル〕尿素（１： 、Ｘ＝Ｓ、 ｆｔ−〇 −ＮＩ（−Ｃ−ＮＨ２） 実施例４で調製したカルバミンイミド酸メチルエステル
４．５！！（１１ミリモル）をジオキサン９０ｍＱおよ
び２Ｎ水性塩酸２２．５ ｍＱ中に懸濁させ、該＠濁液
を室温にて６０時間撹拌する。中和および蒸発乾固した
後、残渣を水で摩砕し、酢酸エチルで抽出し、合した抽
出物を乾燥し、蒸発させる。
２種の生成物の５０％粗混合物５．５ｙをカラムクロマ
トグラフィーにより精製する（ Ｓ １０２ 、ＣＨＣ
β３／ＭｅＯＨ９： １ ）。生成物は最後のフラクシ
ョン中に溶出される（２．１’）。これをトルエンから
結晶化することにより精製する。収積０．８．９（１８
％）、融点２０３〜２０４℃、黄色粉末。
トグラフィーにより精製する（ Ｓ １０２ 、ＣＨＣ
β３／ＭｅＯＨ９： １ ）。生成物は最後のフラクシ
ョン中に溶出される（２．１’）。これをトルエンから
結晶化することにより精製する。収積０．８．９（１８
％）、融点２０３〜２０４℃、黄色粉末。
元素分析値：
ＣＨＮ
計算値（％） ５１．１２ ４．０４ １０．
５２測定値（％） ５１．５４ ．４．０９ １
０．３３ＩＲ（ヌジョール）：３４００．３２６０，３
１４０．１７０５．１２１５．１１００α−１ Ｕｖ：λｍａＸ（ε）： ３３７（３８９０） 、２７
５（１２５００）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３−０２
（ｓ 、 ３ Ｈ１ＣＨ３−Ｎ ）、δ４．ｏ５（Ｓ、
３ＨＳＣＨ３−０） 、δ４．７５．５．４３ （２ｄ
、２Ｈ）Ｎ−ＣＨ２Ｃｏ、Ｊ＝１７）、δ７．５０（１
）ｒ、、２Ｈ，ＮＨ２）、δ７．１５〜８．６０ （ｍ
、 ５Ｈ、Ｈａｒ ） 、δ１０．６３（Ｓ、ＬＨ。
５２測定値（％） ５１．５４ ．４．０９ １
０．３３ＩＲ（ヌジョール）：３４００．３２６０，３
１４０．１７０５．１２１５．１１００α−１ Ｕｖ：λｍａＸ（ε）： ３３７（３８９０） 、２７
５（１２５００）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３−０２
（ｓ 、 ３ Ｈ１ＣＨ３−Ｎ ）、δ４．ｏ５（Ｓ、
３ＨＳＣＨ３−０） 、δ４．７５．５．４３ （２ｄ
、２Ｈ）Ｎ−ＣＨ２Ｃｏ、Ｊ＝１７）、δ７．５０（１
）ｒ、、２Ｈ，ＮＨ２）、δ７．１５〜８．６０ （ｍ
、 ５Ｈ、Ｈａｒ ） 、δ１０．６３（Ｓ、ＬＨ。
ＮＨ）
ＭＳ：３９９（Ｍ＋） 、３５６．３３９．３２３．３
１１．２６９、実施例６ ［Ｃ３−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル］チオキソメチル〕（メチルアミノ）アセ
チル〕カルバミン酸メチルエステル （Ｉ ５Ｘ＝Ｓ
、Ｒ−−ＮＨ−Ｃ−ＯＣＨ３）クロマトグラフィーで最
初に溶出されるフラクション（実施例５）を蒸発乾固さ
せ、粗カルノ＜ミン酸メチルエステル１．２５ｇ（２７
％）ヲトルエンから結晶化させて、淡黄色結晶の精生成
物０．８、ｐ（１７，５％、融点１７８〜１８０℃）を
得る。
１１．２６９、実施例６ ［Ｃ３−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル］チオキソメチル〕（メチルアミノ）アセ
チル〕カルバミン酸メチルエステル （Ｉ ５Ｘ＝Ｓ
、Ｒ−−ＮＨ−Ｃ−ＯＣＨ３）クロマトグラフィーで最
初に溶出されるフラクション（実施例５）を蒸発乾固さ
せ、粗カルノ＜ミン酸メチルエステル１．２５ｇ（２７
％）ヲトルエンから結晶化させて、淡黄色結晶の精生成
物０．８、ｐ（１７，５％、融点１７８〜１８０℃）を
得る。
元素分析値：
ＣＨＮ
計算値（ｆｏ） ５２．１７− ４．１４ ６．
７６測定値（％） ５２．１８ ４．１７ ６
．７０ＩＲ（ＣＨＣ７７３） ： ３３８０．３２４０
．１７６０．１７１５７ｍ’Ｕｖ：λｍａｘ（ε）：３
３７（３８５０）、２７２（１２６８０）、２２７（５
００６０） 、２１第（３３４００）ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）：δ３．０５（Ｓ １３）（、Ｎ−ＣＨ５）、δ３
．８５ （ｓ 、 ３ Ｈ、ＯＣＨ３）、δ４．０ （
Ｓ １３Ｈ，０ＣＨ３）、δ４．９．５．９（２ｄ、Ｃ
Ｈ２、Ｊ＝１７．５）、δ７，４ （Ｉｎ 、 ４Ｈ。
７６測定値（％） ５２．１８ ４．１７ ６
．７０ＩＲ（ＣＨＣ７７３） ： ３３８０．３２４０
．１７６０．１７１５７ｍ’Ｕｖ：λｍａｘ（ε）：３
３７（３８５０）、２７２（１２６８０）、２２７（５
００６０） 、２１第（３３４００）ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）：δ３．０５（Ｓ １３）（、Ｎ−ＣＨ５）、δ３
．８５ （ｓ 、 ３ Ｈ、ＯＣＨ３）、δ４．０ （
Ｓ １３Ｈ，０ＣＨ３）、δ４．９．５．９（２ｄ、Ｃ
Ｈ２、Ｊ＝１７．５）、δ７，４ （Ｉｎ 、 ４Ｈ。
Ｈａｒ）、δ７．８（Ｓ、ＩＨ，ＮＨ） 、δＢ、３
（ｄ 、 Ｉ Ｈ１Ｈａｒ。
（ｄ 、 Ｉ Ｈ１Ｈａｒ。
Ｊ＝９．５）
実施例７
２−デオキシ−２−〔〔〔〔［６−メトキシ−５−（１
−リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメ
チル〕メチルアミン〕アセチル〕アミン’１−Ｄ−グル
コース（１、ｘ＝ｓ。
−リフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメ
チル〕メチルアミン〕アセチル〕アミン’１−Ｄ−グル
コース（１、ｘ＝ｓ。
Ｎ−［５−（１−リフルオロメチル）−６−メトキシ−
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン３．５７ 、！７ （０，０１０モル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール２ 、！ｉ’ （０，０１５
モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２．３９ （０，０１２モル
）およびトリエチルアミン３．５ｍＱ（０，０２５モル
）ヲジメチルホルムアミド２５ｍＱ中に溶カス。混合物
を水中で冷却し、１時間撹拌する。Ｄ−グルコサミン塩
酸塩２．３８ 、Ｆ （０，０１１モル）およびさらに
トリエチルアミン（２，０モル）を該冷反応混合物番こ
添加する。反応混合物を０℃にて１時間、室温にて一夜
撹拌し、蒸発させる。残渣を水で摩砕し、ｐ過する。固
体をＨ２Ｏ、ＩＮＨＣ召、５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏて
洗浄し、８ ／ ５ Ｈ２０／Ｍ ｅ ＯＨから結晶化
して、３．６３Ｆ（６７，７％）を得る。沸騰メタノー
ルから再結晶することにより、生成物をさら番こ精製す
る（３．１１゜黄色結晶３．１，９．融点１６６〜１６
９℃（分解）。
１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリ
シン３．５７ 、！７ （０，０１０モル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール２ 、！ｉ’ （０，０１５
モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩２．３９ （０，０１２モル
）およびトリエチルアミン３．５ｍＱ（０，０２５モル
）ヲジメチルホルムアミド２５ｍＱ中に溶カス。混合物
を水中で冷却し、１時間撹拌する。Ｄ−グルコサミン塩
酸塩２．３８ 、Ｆ （０，０１１モル）およびさらに
トリエチルアミン（２，０モル）を該冷反応混合物番こ
添加する。反応混合物を０℃にて１時間、室温にて一夜
撹拌し、蒸発させる。残渣を水で摩砕し、ｐ過する。固
体をＨ２Ｏ、ＩＮＨＣ召、５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏて
洗浄し、８ ／ ５ Ｈ２０／Ｍ ｅ ＯＨから結晶化
して、３．６３Ｆ（６７，７％）を得る。沸騰メタノー
ルから再結晶することにより、生成物をさら番こ精製す
る（３．１１゜黄色結晶３．１，９．融点１６６〜１６
９℃（分解）。
元素分析値：
Ｃ’ ＨＮ
計算値（％） ＋９．２４５．０７ ５．２２測
定値（％） ４９．３９ ５．２３ ５．１３
ＩＲ（ヌジョール、α ）：３３１６（Ｎ−Ｈ，ＯＨ）
、１６５０（Ｃ＝０） 、１６２０（Ｃ＝０、−Ｎ−Ｈ
）Ｕ■：λｍａｘ（ε）：３３７．５（３７６３） 、
２７０．５（１１７６７）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：３
．００（ｓ、３Ｈ）Ｎ−ＣＨ３）、４．０８ （Ｓ 、
３Ｈ１０−ＣＨ３） 、６．６２（ｔ 、ＩＨｌＯＨ）
、７．９５（ｍ、５Ｈ１芳香族） 実施例８ Ｎ−０６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレニル〕カルボニル）−Ｎ−メチルグリシンア
ミド（工、Ｘ−０、Ｒ−−ＮＨ２）米国特許第４４３９
６１７号に従って調製したＮ−０６−メトキシ−５−（
１−リフルオロメチル）−１−１−７タレニル〕カルボ
ニル）−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル３．６９
（１０，１０ミリモル）を、耐圧容器中、メタノール４
ＯｍＱ中アンモニアガス飽和溶液中で、５０℃にて３時
間撹拌し、次いで２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を
減圧下で蒸発させる。油状残渣を、シリカ−９：１酢酸
エチル：メタノール上でクロマトグラフィーに付し、単
離された生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶
して、白色結晶性粉末の精生成物２．８１！（７８％、
融点１２９〜１３１℃）を得る。
定値（％） ４９．３９ ５．２３ ５．１３
ＩＲ（ヌジョール、α ）：３３１６（Ｎ−Ｈ，ＯＨ）
、１６５０（Ｃ＝０） 、１６２０（Ｃ＝０、−Ｎ−Ｈ
）Ｕ■：λｍａｘ（ε）：３３７．５（３７６３） 、
２７０．５（１１７６７）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：３
．００（ｓ、３Ｈ）Ｎ−ＣＨ３）、４．０８ （Ｓ 、
３Ｈ１０−ＣＨ３） 、６．６２（ｔ 、ＩＨｌＯＨ）
、７．９５（ｍ、５Ｈ１芳香族） 実施例８ Ｎ−０６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１
−ナフタレニル〕カルボニル）−Ｎ−メチルグリシンア
ミド（工、Ｘ−０、Ｒ−−ＮＨ２）米国特許第４４３９
６１７号に従って調製したＮ−０６−メトキシ−５−（
１−リフルオロメチル）−１−１−７タレニル〕カルボ
ニル）−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル３．６９
（１０，１０ミリモル）を、耐圧容器中、メタノール４
ＯｍＱ中アンモニアガス飽和溶液中で、５０℃にて３時
間撹拌し、次いで２０℃にて１６時間撹拌する。溶媒を
減圧下で蒸発させる。油状残渣を、シリカ−９：１酢酸
エチル：メタノール上でクロマトグラフィーに付し、単
離された生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶
して、白色結晶性粉末の精生成物２．８１！（７８％、
融点１２９〜１３１℃）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ１δ）：２．７５（Ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｏ
Ｈ５）、４．０５ （Ｓ 、 ５Ｈ，−０ＣＨ３、−Ｎ
ＣＨ２） 、７．０〜８．５ （ｍ。
Ｈ５）、４．０５ （Ｓ 、 ５Ｈ，−０ＣＨ３、−Ｎ
ＣＨ２） 、７．０〜８．５ （ｍ。
７ Ｈ、Ａｒ Ｈ、ＣＯＮＨ２）
ＩＲ（ＫＢｒ、Ｃ１ｎ’） ３３８０．３２００ （−
ＣＯＮ’３２ ）、１６７０．１６４０（Ｃ＝０） 、
１６００．１５９０（Ｃ＝Ｃ）ＭＳ（Ｚ／ｅ）３４０．
２５３ Ｕ■：λｍａｘ ２３３．５．２８４．２９６．３３
５元素分析値： ＣＨＮ
ＣＯＮ’３２ ）、１６７０．１６４０（Ｃ＝０） 、
１６００．１５９０（Ｃ＝Ｃ）ＭＳ（Ｚ／ｅ）３４０．
２５３ Ｕ■：λｍａｘ ２３３．５．２８４．２９６．３３
５元素分析値： ＣＨＮ
Claims (14)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、−ＮＨ＿２、−ＮＨＣＨ＿３、−Ｎ（Ｃ
Ｈ＿３）＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼お よび ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選ば
れ、Ｘ は酸素または硫黄である〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - （２）Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンアミドである前記第（１）項の化合物。 - （３）２−〔〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルア
ミノ〕−Ｎ−メチルアセトアミドである前記第（１）項
の化合物。 - （４）２−〔〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチルア
ミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである前記第（
１）項の化合物。 - （５）Ｎ−〔〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−
メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチル
アミノ〕アセチル〕カルバミンイミド酸メチルエステル
である前記第（１）項の化合物。 - （６）〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミ
ノ）アセチル〕尿素である前記第（１）項の化合物。 - （７）〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕（メチルアミ
ノ）アセチル〕カルバミン酸メチルエステルである前記
第（１）項の化合物。 - （８）２−デオキシ−２−〔〔〔〔〔６−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル〕チオキ
ソメチル〕メチルアミノ〕アセチル〕アミノ〕−Ｄ−グ
ルコースである前記第（１）項の化合物。 - （９）Ｎ−〔〔６−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグ
リシンアミドである前記第（１）項の化合物。 - （１０）糖尿病の哺乳動物における神経病、腎臓病症、
網膜症または白内障を予防または緩和するための、前記
第（１）項の化合物および医薬上許容される担体からな
る医薬組成物。 - （１１）糖尿病哺乳動物に、緩和量または予防量の前記
第（１）項の化合物を投与することからなる、糖尿病哺
乳動物における神経病、腎臓病、網膜症または白内障を
予防または緩和する方法。 - （１２）Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカル
ボニル〕−Ｎ−メチルグリシンまたはそのエステル誘導
体をアンモニアまたは適当に置換したアミンで処理する
ことからなる前記第（１）項の化合物の製造方法。 - （１３）Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メ
トキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカル
ボニル〕−Ｎ−メチルグリシンを１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの存在下で１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキ
シルカルボジイミドで活性化する前記第（１２）項の製
法。 - （１４）Ｎ−〔〔〔〔５−（トリフルオロメチル）−６
−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕メチ
ルアミノ〕アセチル〕カルバミンイミド酸メチルエステ
ルを水性塩酸で処理することを特徴とする前記第（１）
項の化合物の製造方法。
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