JPH04234355A - アニリン誘導体 - Google Patents

アニリン誘導体

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JPH04234355A
JPH04234355A JP3194531A JP19453191A JPH04234355A JP H04234355 A JPH04234355 A JP H04234355A JP 3194531 A JP3194531 A JP 3194531A JP 19453191 A JP19453191 A JP 19453191A JP H04234355 A JPH04234355 A JP H04234355A
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dimethyl
phenyl
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nitromethylsulfonyl
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JP3194531A
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David R Brittain
デービッド・ロバート・ブリッテイン
Steven P Brown
スティーブン・ポール・ブラウン
Anthony L Cooper
アンソニー・ローレン・クーパー
Jethro L Longridge
ジェスロ・ロウレンス・ロングリッジ
Jeffrey J Morris
ジェフレイ・ジェームズ・モーリス
John Preston
ジョン・プレストン
Linda Slater
リンダ・スレイター
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なアニリン誘導体に関し、
更に詳しくは、アルドースレダクターゼ酵素の阻害剤で
あり、しかも、例えば糖尿病またはガラクトース血症の
ある種の末梢性効果の治療に有効である新規なウレイド
およびオキサミドのベンゼン誘導体に関する。更に、こ
の種の末梢性効果の１種類以上を、新規なアニリン誘導
体および前記の誘導体を含む薬剤組成物を用いて治療す
る方法を提供する。更に、本発明は、新規な誘導体の製
造および前記の誘導体のいずれかを含む薬剤の調製のた
めの新規な方法に関する。
【０００２】アルドースレダクターゼ酵素は、ヒトなど
の温血動物において、アルドース、例えばグルコースお
よびガラクトースを、それぞれソルビトールおよびガラ
クチトールなどの対応するアルジトールに触媒変換する
ことに関与している。アルジトールは細胞膜を十分に透
過せず、いったん生成されると、更に別の代謝によって
しか除去されない傾向がある。したがって、アルジトー
ルはそれらが生成される細胞内部に蓄積しがちであり、
細胞自体の機能を順々に破壊しまたは害するのに十分で
あると思われる内部浸透圧の上昇を引き起こす。更に、
上昇したアルジトール濃度の結果としてそれらの代謝産
物の異常濃度を生じることがあり、それら自体が細胞機
能を害しまたは損なうことがある。アルドースレダクタ
ーゼ酵素は基質親和性が比較的低く、通常、比較的高い
濃度のアルドース存在下で有効であるにすぎない。この
ような高濃度は糖尿病（グルコース過剰）およびガラク
トース血症（ガラクトース過剰）の臨床状態で存在する
。したがって、アルドースレダクターゼ阻害剤は、ソル
ビトールまたはガラクチトールがそれぞれ、眼、神経お
よび腎臓などの組織中に蓄積することにある程度起因す
ると思われる糖尿病またはガラクトース血症のこのよう
な末梢性効果の進行を減少または防止するのに有用であ
る。このような末梢性効果として、例えば斑点浮腫、白
内障、網膜症、神経障害および減少した神経伝導が挙げ
られる。
【０００３】多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発
見され且つ臨床的に評価されたが、別の阻害剤がなお必
要とされている。本出願人の欧州特許出願公開第３０４
，１９０号明細書に、アルドースレダクターゼ酵素の阻
害剤として一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタン
誘導体が記載されている。現在、本出願人は、下記に示
した新規なウレイドおよびオキサミドベンゼン誘導体の
特定の群がアルドースレダクターゼの強力な阻害剤であ
るということを発見しており、これは本発明に基づくも
のである。
【０００４】本発明により、式Ｉ（ローマ数字で指定し
た他の化学式と一緒に以下に示した）を有し、式中、Ｑ
は式Ｒ１Ｒ２Ｎ−を有するアミノ基または式Ｒ３Ｒ４Ｎ
・ＣＯ−を有するカルバモイル基であって、但し、Ｒ１
およびＲ２は独立して（１〜４Ｃ）アルキル、アリルま
たはフェニルであり、所望により、フェニルは（１〜４
Ｃ）アルキル置換基または（１〜４Ｃ）アルコキシ置換
基を有し、Ｒ３およびＲ４は独立して（１〜４Ｃ）アル
キル、アリルまたはベンジルであり、所望により、ベン
ジルが１個または２個のハロゲノ置換基を有する、すな
わち、ベンジル、ハロゲノベンジルまたはアリルであり
、または隣接する窒素原子と一緒にピロリジン環、ピペ
リジン環またはモルホリン環を構成し、所望により、環
は１個または２個の独立して選択された（１〜４Ｃ）ア
ルキル置換基を有していてもよい（４−アミノ−２，６
−ジメチル−フェニルスルホニル）ニトロメタン化合物
の新規な誘導体；またはそれらの薬学的に容認可能な塩
を提供する。
【０００５】置換基の性質に応じて、式Ｉを有する化合
物は１個以上のキラル中心を有してもよいし且つ１種類
以上のラセミ体および鏡像異性体で存在し且つ単離する
ことができるということが理解される。本発明に、アル
ドースレダクターゼ酵素の阻害剤として有用な効果を有
するこのような形態のいずれか１種類が包含されるとい
うことは当然のことであり、個々の鏡像異性体を調製す
る（例えば、キラル中間体からの合成によってまたはラ
セミ体の分離による、例えばキラル吸収剤上のクロマト
グラフィーによる）方法およびアルドースレダクターゼ
阻害剤としてのそれらの有効性を評価する（例えば、下
記に記載される試験方法による）方法は当該技術分野に
おいて周知である。
【０００６】本明細書において、「アルキル」などの総
称は異性体の可能性全部を、すなわち直鎖および分岐鎖
の双方の形態を包含することは当然のことである。しか
しながら、「プロピル」などの個々の基の名称は示され
た形態、すなわち、直鎖形態に特異的であり、分枝鎖は
いずれも必要ならば具体的に示される。
【０００７】Ｒ１またはＲ２がアルキルである場合に特
に有効であるのは、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチルであり、その内でイソプロピルが
特に興味深い。
【０００８】Ｒ３またはＲ４がアルキルである場合に特
に有効であるのは、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチルであり、その内でメチルまたはエ
チルが特に興味深く；所望により、それが１個または２
個のハロゲノ置換基を有するベンジルである場合、例え
ば、２−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、２，
４−ジクロロベンジル、４−ブロモベンジルまたは２−
フルオロ−４−ブロモベンジルである。
【０００９】Ｒ１またはＲ２がアルキル置換基またはア
ルコキシ置換基を有するフェニルである場合に特に有効
であるのは、例えば、メチルフェニル、エチルフェニル
またはメトキシフェニルであり、その内で２−メチルフ
ェニルおよび４−メトキシフェニルが特に興味深い。
【００１０】Ｒ３またはＲ４と隣接する窒素とが一緒に
環を形成する場合に存在することができる任意のアルキ
ル置換基として特に有効であるのは、例えば、メチルま
たはエチルである。
【００１１】Ｑの特定の結合物として、例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジアリルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、Ｎ−メチルアニリ
ノ、Ｎ−アリルアニリノ、Ｎ−イソプロピル−２−メチ
ルアニリノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メト
キシアニリノ、（１−ピロリジニル）カルボニル、ピペ
リジノカルボニル、（２，５−ジメチル−１−ピロリジ
ニル）カルボニル、（２，６−ジメチル−１−ピペリジ
ニル）カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジイ
ソブチルカルバモイルが挙げられる。
【００１２】更に別のＱの結合物として、例えば、（２
−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−Ｎ−メチルカルバモイルおよび（３，５−ジメチル−
４−モルホリニル）カルボニルが挙げられる。
【００１３】好ましい群の化合物は、式Ｉを有し、式中
、Ｑが式Ｒ５Ｒ６Ｎ・ＣＯ−を有するカルバモイル基で
あり、但し、Ｒ５およびＲ６が独立してエチルまたはイ
ソプロピルであり、または隣接する窒素原子と一緒にピ
ロリジン環、ピペリジン環、ジメチルピロリジン環また
はジメチルピペリジン環を構成する化合物；並びにそれ
らの薬学的に容認可能な塩を含んでいる。
【００１４】本発明の具体的な化合物を以下の実施例で
示し且つ本発明の別の特徴としてそれらの薬学的に容認
可能な塩と一緒に提供する。これらの例示された化合物
の内、特に興味深いものとして、実施例１、２、３、５
、６、１４、１５および１６に記載した化合物、または
それらの薬学的に容認可能な塩が挙げられる。
【００１５】適当な薬学的に容認可能な塩として、例え
ば、アルカリ金属（例えば、カリウムまたはナトリウム
）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグ
ネシウム）、アンモニウムおよびアルミニウムの塩、お
よび生理学的に容認可能な陽イオンを与える有機塩基と
の塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩が挙げら
れる。
【００１６】本発明の新規な化合物は、構造的に類似の
ウレイドベンゼンおよびオキサミドベンゼンの生成用と
して既知の、例えば前記に記載した本出願人の欧州特許
出願明細書に記載の有機化学の標準法によって得ること
ができる。このような方法を、本発明の更に別の特徴と
して提供し且つ下記の方法によって例証するが、但し、
Ｑおよびそれらの総称的置換基は前記に定義した任意の
意味を有する。
【００１７】（ａ）　　Ｑが式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ−を有
するカルバモイル基であるそれらの化合物のために、（
４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニ
トロメタンを、式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有する
カルボン酸またはそれらの反応性誘導体との反応によっ
てアシル化する。
【００１８】特に適当な反応性誘導体として、例えば、
式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有する酸の酸ハロゲン
化物（特に、酸塩化物および酸臭化物）、無水物または
混合無水物が挙げられる。酸ハロゲン化物は、例えば式
Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有する酸の塩（例えば、
ナトリウム塩）と、塩化オキサリルまたは塩化チオニル
若しくは臭化チオニルなどの物質との反応によって容易
に得ることができる。式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを
有する酸の（１〜４Ｃ）アルカン酸（例えば、ギ酸）ま
たはヘミ（１〜４Ｃ）アルキル炭酸塩との混合無水物は
、前記の酸の塩と、適当なハロゲン化アルカノイルまた
は（１〜４Ｃ）アルキルクロロホルメート（例えば、ク
ロロギ酸イソブチル）との反応によってそれぞれ得るこ
とができる。
【００１９】式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有する遊
離酸を用いる場合、その処理は適当な縮合剤、例えば１
，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイ
ソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカル
ボジイミドと、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールなどのＮ−ヒドロキシトリアゾールと一緒の存
在下で且つ適当な溶媒または稀釈剤、例えば塩化メチレ
ンまたはジメチルホルムアミド中、例えば−２０〜３５
℃の範囲の温度で、好ましくは室温または室温付近で行
なうのが好ましい。１−エチル−３−（３−ジメルチル
アミノプロピル）カルボジイミドを縮合剤として用いる
場合、それをヒドロハライド塩（例えば塩酸塩）の形態
で、好ましくは、適当な有機塩基、例えばトリエチルア
ミン存在下で用いるのが好都合である。
【００２０】更に、式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有
する酸を、そのアルカリ金属塩、例えばそのリチウム塩
、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態で好都合に用い
てもよい。これらの場合、カルボジイミドなどの適当な
縮合剤と、所望によりＮ−ヒドロキシトリアゾールとを
一緒に、前記に記載したように用いる。しかしながら、
この場合、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド−ヒドロハライドを縮合剤として
用いると、有機塩基を加える必要がない。
【００２１】反応性誘導体を用いる場合、処理（ａ）は
、通常、適当な塩基、例えば金属炭酸塩、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウム若しくは炭酸マグネシウム（この内で
炭酸カルシウムが特に好適である）；または有機塩基、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン若しくは４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン；存在下で行なう。その処理は、適当な溶媒または
稀釈剤、例えばジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたは塩化メチレン存在下、例えば０〜４０℃の範
囲の温度で、好都合には室温または室温付近で行なうの
が好都合である。
【００２２】出発のアミノ化合物である（４−アミノ−
２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンは
、前記の本出願人の欧州特許出願明細書に記載したまた
は添付の実施例で例証した通常の方法のいずれかによっ
て生成してもよい。式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈを有
する出発の酸およびそれらの反応性誘導体は、構造的に
類似のオキサミド酸のためにすでに確立された且つ以下
の実施例で例証した方法によって得ることができる。
【００２３】（ｂ）Ｑが式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ−を有する
カルバモイル基であるそれらの化合物のために、Ｎ−（
３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］フ
ェニル）オキサミド酸またはそれらの反応性誘導体を、
式Ｒ３Ｒ４ＮＨを有するアミンと反応させる。
【００２４】処理（ｂ）は処理（ａ）に密接に関係する
ことおよび、概して、同様の反応条件を用いてもよいこ
とが認められる。したがって、例えば、遊離オキサミド
酸を用いる場合、通常、カルボジイミドなどの適当な縮
合剤を前記の処理（ａ）で規定した条件下で用いる必要
がある。同様に、特に適当な反応性誘導体として、低級
アルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびエチ
ルエステル）並びに前記の処理（ａ）で記載したそれら
の反応性誘導体が挙げられ、この内でＮ−（３，５−ジ
メチル−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）オ
キサミド酸の酸塩化物または酸臭化物が特に好適である
。通常、処理（ｂ）は、適当な溶媒または稀釈剤、例え
ば１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中、例えば０〜４０℃の範
囲の温度で行なう。式Ｒ３Ｒ４ＮＨを有するアミンを過
剰に用いるのが一般的である。
【００２５】（ｃ）Ｑが式Ｒ１Ｒ２Ｎ−を有する基であ
る式Ｉを有する化合物のために、３，５−ジメチル−４
−（ニトロメチルスルホニル）フェニル−イソシアネー
ト（またはそれらの前駆物質）を、式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有
するアミンと反応させる。
【００２６】イソシアネートの適当な前駆物質は、例え
ばクロロホルミル誘導体であるＮ−（３，５−ジメチル
−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）カルバモ
イル塩化物であり、（４−アミノ−２，６−ジメチルフ
ェニルスルホニル）ニトロメタンとホスゲンとを、適当
な溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中、例えば０〜
４０℃の範囲の温度で反応させる際に現場で好都合に生
成することができる。処理（ａ）に関して記載した炭酸
塩などの無機塩基も好都合に存在することができる。
【００２７】出発物質である３，５−ジメチル−４−（
ニトロメチルスルホニル）フェニル−イソシアネートは
、（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル
）ニトロメタンとホスゲンとを一層高温度で、例えば３
０〜８０℃の範囲で且つ一層長時間反応を行なうことに
よって、前記に記載した塩化カルバモイル前駆物質から
好都合に得ることができる。
【００２８】いずれの場合にも、反応（ｃ）は、過剰の
アミンＲ１Ｒ２ＮＨを用いて適当な溶媒または稀釈剤、
例えば１−２，ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチル中、例えば１０〜
４５℃の範囲の温度で行なうのが一般的である。
【００２９】（ｄ）式（ＩＩ）を有するチオエーテルを
酸化する。
【００３０】この反応に適当な酸化剤として、チオをス
ルホニル基に変換するための当該技術分野で周知であり
且つベンゼン残基の置換基としても存在するアシルアミ
ノ基およびメチル基の存在に適合する酸化剤全部が挙げ
られる。したがって、例えば過酸化水素、有機過酸（例
えば、過安息香酸）または四酢酸鉛を用いてもよい。或
いは、アルカリ金属過ヨウ素酸塩（例えば、メタ過ヨウ
素酸ナトリウム）、過硫酸塩（例えば、モノ過硫酸カリ
ウム）または過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カ
リウム）、または白金などの適当な触媒存在下の気体酸
素を用いてもよい。酸化は、このような酸化に適当な通
常の溶媒または稀釈剤中、例えば酢酸またはプロピオン
酸中、通常の範囲、例えば０〜８０℃の温度で行なうの
が好ましい。
【００３１】いくつかの場合において、式ＩＩを有する
チオエーテルの対応するスルホキシド誘導体を単離可能
な中間体として生成することができる。更に、本発明の
方法として、例えば、酢酸などの適当な溶媒中、例えば
２０〜８０℃の範囲の温度でアルカリ金属過マンガン酸
塩（例えば、過マンガン酸カリウム）と反応させること
によって、この種のスルホキシド中間体を、式Ｉを有す
る対応するスルホンに酸化させることがある。
【００３２】式ＩＩを有する出発のチオエーテルは、有
機化学の通常の方法によって、例えば、適当な塩基存在
下でのクロロ酢酸またはブロモ酢酸（またはそれらの（
１〜４Ｃ）アルキルエステル）との反応による式ＩＶを
有する対応するチオ酢酸（またはそれらの（１〜４Ｃ）
アルキルエステル）、例えばメチルエステルまたはエチ
ルエステル）への変換によって式ＩＩＩを有する対応す
るチオフェノールのカリウム塩またはナトリウム塩から
得ることができる。次に、酸ＩＶ（またはそれらの（１
〜４Ｃ）アルキルエステル）を、（１〜５Ｃ）アルキル
硝酸塩およびアルカリ金属（１〜６Ｃ）アルカン、例え
ば硝酸プロピルおよびブチルリチウムと反応させて、式
Ｖを有する対応する２−ニトロ酢酸のアルカリ金属塩（
またはそれらの（１〜４Ｃ）アルキルエステル）を生成
する。式Ｖを有する酸は不安定で且つ容易に脱炭酸し、
式Ｖを有する酸のアルカリ金属塩の酸性化によって式Ｉ
Ｉを有するチオエーテルの単離を可能にする。式Ｖを有
する酸のエステルを、例えば水性塩基を用いて加水分解
して式Ｖを有する酸にした後、酸性化して式ＩＩを有す
るチオエーテルを生成してもよい。
【００３３】式ＩＩＩを有するチオフェノールは、前記
の処理（ａ）、（ｂ）または（ｃ）と同様の方法を用い
て４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼン−チオールの
Ｎ−アシル化によって好都合に得ることができる。４−
アミノ−２，６−ジメチルベンゼン−チオール自体は、
例えば３，５−ジメチルアニリンを、（酢酸メチル中の
チオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素から現場で生じた）
チオシアノーゲンとまたはチオシアン酸銅（ＩＩ）と反
応させて４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル−イソ
チオシアネートを生成し、次に、それを、例えばエタノ
ール中の水素化ホウ素ナトリウムで還元して必要とされ
るチオールにすることによって得ることができる。
【００３４】（ｅ）式ＶＩを有する４−Ｎ−アシルアミ
ノ−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ
金属塩を、アルカリ金属（１〜６Ｃ）アルコキシド、例
えばカリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシ
ド存在下でニトロメタンおよびヨウ素と反応させること
。
【００３５】反応は適当な極性溶媒、例えば、（好適で
ある）１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）若しくはＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル−２−
ピロリドン存在下、例えば−３０〜２０℃の範囲の温度
で、好都合には約０℃で行なうのが好ましい。通常、ニ
トロメタンは過剰に存在する。
【００３６】出発のアルカリ金属塩は、例えば、適当な
アルカリ金属水酸化物または（１〜６Ｃ）アルコキシド
、例えばナトリウムまたはカリウムのメトキシドまたは
エトキシドとの反応によって式ＶＩを有する対応するス
ルフィン酸から得ることができる。スルフィン酸それ自
体は、前記の処理（ａ）、（ｂ）または（ｃ）と同様の
方法を用いて３，５−ジメチルアニリンをアシル化して
対応するＮ−アシル−３，５−ジメチルアニリンを生成
することによって得ることができる。アシル化は、過剰
のアシル化剤を用いて適当な溶媒または稀釈剤、例えば
ｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中
のトリエチルアミンなどの塩基存在下、例えば１０〜４
０℃の温度で、好都合には室温または室温付近で行なう
のが一般的である。次に、Ｎ−アシル−３，５−ジメチ
ルアニリンを、クロロスルホン酸との反応によってクロ
ロスルホン化して（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジ
メチルベンゼン）スルホニル塩化物を生成し、それを、
例えば適当な亜流酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム）を
用いて適当な緩衝剤（例えば、炭酸水素ナトリウム）存
在下、例えば６０〜９０℃の温度で還元して必要とされ
る（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼン
）スルフィン酸を生成する。
【００３７】或いは、塩化スルホニルは、例えば、ジョ
ンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）らによってＪ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３９、６１、２５４８に記載さ
れた条件と同様の条件を用いて、水中で塩素と反応させ
ることによって適当な４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−
ジメチルフェニル−イソチオシアネートから得ることも
できる。イソチオシアネート自体は、例えば、適当なＮ
−アシル−３，５−ジメチルアシルアニリンを、（酢酸
メチル中のチオシアン酸鉛（ＩＩ）および臭素から現場
で生じた）チオシアノーゲンまたはチオシアン酸銅（Ｉ
Ｉ）と酢酸メチルまたは酢酸エチル中で反応させること
によって得ることができる。
【００３８】続いて、薬学的に容認可能な塩が必要とさ
れる場合、式Ｉを有する化合物を、生理学的に容認可能
な陽イオンを有する適当な塩基と反応させてもよい。
【００３９】本発明のもう一つの態様により、式Ｉを有
する化合物またはそれらの薬学的に容認可能な塩、並び
に薬学的に容認可能な稀釈剤または担体を含む薬剤組成
物を提供する。
【００４０】本発明の組成物は種々の通常の形態である
ことができる。例えば、それらは経口利用のための適当
な形態で（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質
カプセル、水性若しくは油状懸濁剤、乳剤、分散性粉剤
若しくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシルとして）
、局所利用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル剤または水
性若しくは油状溶剤若しくは懸濁剤として）または非経
口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または脈管内
に投薬するための水性若しくは油状滅菌溶剤として）ま
たは直腸に投薬するための坐薬としてあることができる
。
【００４１】本発明の組成物は、当該技術分野で周知の
通常の薬剤用賦形剤を用いる通常の方法によって得るこ
とができる。したがって、経口利用のための組成物は、
例えば、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／
または保存剤を含んでいてもよいし且つ活性成分が、不
活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムまたはカオリンと一緒に混合されている硬質ゼラチ
ンカプセルの形態であってもよい。更に、経口利用のた
めの組成物は、活性成分が水または油、例えば落花生油
、流動パラフィンまたはオリーブ油と一緒に混合されて
いる軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００４２】錠剤配合物で用いるのに適当な薬学的に容
認可能な賦形剤として、例えば、不活性稀釈剤、例えば
ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは
炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンス
ターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばゼラチンまた
はデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プ
ロピル；および酸化防止剤、例えばアスコルビン酸が挙
げられる。錠剤配合物は未コーティングであってもよい
しまたはコーティングされて、それらの崩壊および続い
て起こる活性成分の胃腸管内での吸収を変更させるかま
たはそれらの安定性および／または発現を改良してもよ
く、どちらの場合にも、当該技術分野で周知の通常のコ
ーティング剤および方法を用いる。
【００４３】水性懸濁剤は、通常、微粉形態の活性成分
と一緒に、１種類以上の沈殿防止剤、例えばナトリウム
−カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよび
アラビアゴム；分散助剤または湿潤剤、例えばレシチン
またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば
、ポリオキシエチレン−ステアレート）、またはエチレ
ンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレン
オキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部
分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレン−ソ
ルビトール−モノオレエート、またはエチレンオキシド
と脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エ
ステルとの縮合物、例えばポリエチレン−ソルビタン−
モノオレエートを含んでいる。更に、水性懸濁剤は、典
型的に、１種類以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、着
香剤、および／または甘味剤（例えば、スクロース、サ
ッカリンまたはアスパルテーム）を含んでいる。
【００４４】油状懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば
、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）中にま
たは鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させるこ
とによって配合することができる。更に、油状懸濁剤は
増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアル
コールを含んでもよい。前記に示したそのような甘味剤
、および着香剤を加えて美味な経口用製剤を提供しても
よい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防
止剤を加えることによって保存することができる。
【００４５】水を加えることによって水性懸濁剤を調製
するのに適当な分散性粉剤および顆粒剤は、通常、活性
成分と一緒に、分散助剤または湿潤剤、沈殿防止剤およ
び１種類以上の保存剤を含んでいる。適当な分散助剤ま
たは湿潤剤および沈殿防止剤は前記にすでに記載したも
のによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤な
どの追加の賦形剤も存在することができる。
【００４６】更に、本発明の薬剤組成物は水中油乳剤の
形態であってもよい。油状相は植物油、例えばオリーブ
油若しくは落花生油、または、例えば流動パラフィンな
どの鉱油またはこれらのいずれかの混合物であってもよ
い。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム、例
えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在
するホスファチド、例えば大豆、レシチン、または脂肪
酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステル若し
くは部分エステル（例えば、ソルビタン−モノオレエー
ト）および前記の部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合物、例えばポリオキシエチレン−ソルビタン−モノ
オレエートであってもよい。更に、乳剤は甘味剤、着香
剤および保存剤を含むことができる。
【００４７】シロップ剤およびエリキシルは甘味剤、例
えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル、アスパルテームまたはスクロースと配合してもよい
し且つ緩和剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も
含んでよい。
【００４８】薬剤組成物は、更に、注射可能な水性若し
くは油状滅菌懸濁剤の形態であってもよく、前記に記載
した１種類以上の適当な分散助剤または湿潤剤および沈
殿防止剤を用いる既知の方法によって配合してもよい。 注射可能な滅菌製剤は、更に、無毒性の非経口的に容認
可能な稀釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオー
ル溶液中の注射可能な滅菌溶剤または懸濁剤であっても
よい。
【００４９】坐薬配合物は、活性成分と、常温では固体
であるが直腸温度では液体である適当な非刺激性賦形剤
とを混合することによって調製してもよく、したがって
直腸内で溶融して薬剤を放出する。適当な賦形剤として
、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール
が挙げられる。
【００５０】局所用配合物、例えばクリーム、軟膏、ゲ
ル剤および水性若しくは油状溶剤若しくは懸濁剤は、通
常、当該技術分野で周知の通常の方法を用いて、活性成
分と、局所的に容認可能な通常の賦形剤または稀釈剤と
を配合することによって得ることができる。眼に投与す
るための局所用配合物は、軟膏、ゲル剤または眼に容認
可能なｐＨ、例えばｐＨ７．０〜７．６の範囲で緩衝さ
れた滅菌溶剤の形態であるのが一般的である。
【００５１】１種類以上の賦形剤と混合して単一剤形を
生じる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投
与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトに経口
投与するための配合物は、例えば、配合された活性剤０
．５ｍｇ〜１ｇと、全組成物の約５〜約９８重量％であ
ってもよい適当且つ好都合な量の賦形剤とを含むのが一
般的である。単位剤形は、通常、活性成分約１ｍｇ〜約
５００ｍｇを含む。
【００５２】前記に記載したように、本発明の化合物は
アルドースレダクターゼ酵素を阻害し、したがって、例
えば、アルドースレダクターゼ酵素によって触媒される
過程によって体内で形成されたソルビトールなどの生成
物の過剰量によって引き起こされるそれらの疾患または
症状を治療する場合に有効である。
【００５３】アルドースレダクターゼ酵素を生体内で阻
害する性質は、下記の標準実験室試験で実証することが
できる。
【００５４】すなわち、ラットにストレプトゾトシンを
投与することによって（存在する苛酷な糖尿によって示
される）糖尿病にする。次に、被験動物に試験化合物を
１日、２日または５日間毎日投与する。次に、最後の投
与の２〜６時間後に被験動物を屠殺し、その眼の水晶体
および／または坐骨神経を取り出す。標準処理法の後、
各組織中に残留するソルビトール濃度を、ポリトリメチ
ルシリル誘導体に変換後の気液クロマトグラフィーによ
って測定する。次に、アルドースレダクターゼの生体内
での阻害を、投薬された糖尿病群のラットからの組織中
に残留するソルビトール濃度と、非投薬群の糖尿病ラッ
トおよび非投薬正常群のラットについての濃度とを比較
することによって評価することができる。
【００５５】前記の試験の変法では、糖尿病ラットに一
定の経口日用量で５日間投与した後、最後の投薬の６時
間後に屠殺し、そして坐骨神経のソルビトール減少を対
照動物での減少と相対して評価する。
【００５６】アルドースレダクターゼ酵素を阻害する性
質は、生体外で実証することもできる。例えば、標準法
において、完全に精製されていないアルドースレダクタ
ーゼを既知の方法でウシの水晶体から単離する。次に、
アルドースの多価アルコールへの還元、特にグルコース
をソルビトールに還元するのを触媒する生体外でのこの
酵素の能力についての、試験化合物によって引き起こさ
れる阻害％を、標準分光光度法を用いて測定することが
できる。
【００５７】概して、本発明の大部分の化合物は、前記
の生体内試験の一つにおいて、投与量５ｍｇ／ｋｇまた
はそれ未満で坐骨神経のソルビトール濃度を有意に減少
し、並びに、前記の生体外試験でのＩＣ５０は、１０−
８モル〜１０−７モル程度である。例として、実施例２
の化合物では、経口日用量３ｍｇ／ｋｇ５日間の後の坐
骨神経ソルビトール濃度が８２％減少し且つＩＣ５０は
約６×１０−８モルであった。
【００５８】式Ｉを有する化合物（またはそれらの薬学
的に容認可能な塩）は、主として、温血動物に対して体
組織に（通常、口から）投与されて、例えば１〜４０ｍ
ｇ／ｋｇの範囲の日用量で、アルドースレダクターゼ酵
素の阻害によって媒介される治療効果または予防効果を
生じる。ヒトでは、例えば１５〜８００ｍｇ／人の範囲
の、必要ならば分割量で与えられる全日用量を投与する
ことが考えられる。しかしながら、投与される化合物の
正確な量は、例えば患者の年齢および性および治療され
る症状の苛酷さおよび程度によって、当然ながらある程
度変更される。更に、式Ｉを有する化合物（またはそれ
らの薬学的に容認可能な塩）は、例えば、酵素の阻害を
必要とする組織または器官に、例えば眼に直接局所投与
することによって局所的に投与されてもよい。投与され
る化合物の正確な量は必然的に用いられる配合物に関係
する。したがって、例えば溶剤を投与する場合、最大０
．０１重量％までの化合物含有濃度を用いるのが一般的
である。同様に、軟膏を投与する場合、最大２重量％ま
での化合物濃度を用いるのが一般的である。式Ｉを有す
る化合物（またはそれらの薬学的に容認可能な塩）の局
所用配合物は、糖尿病性白内障または網膜症の治療およ
び／または予防を必要としているヒトまたはイヌなどの
動物の眼に、通常の方法で、例えば局所用配合物である
点眼薬または洗眼薬を用いて投与してもよい。
【００５９】本発明の化合物は、糖尿病またはガラクト
ース血症の治療に有用な効果を有することが知られてい
る他の１種類以上の薬剤、例えば、トルブタミド、クロ
ルプロパミドまたはグリベンクラミドなどの血糖降下剤
と同時にまたはほぼ同時に好都合に投与することができ
る。更に、１種類以上のこの種の薬剤はいずれも、本発
明による組成物中の追加の活性成分として好都合に存在
することができる。
【００６０】本発明の化合物は、上昇した組織のソルビ
トール濃度によって少なくとも部分的に引き起こされる
ヒトおよび動物の疾患および症状の治療または予防に用
いることが予想されるが、それらは更に、アルドースレ
ダクターゼとして知られる酵素を生体外（例えば、他の
治療剤を発見するための研究プログラムの際に）かまた
は生体内（例えば、植物において、アルドースの代謝／
利用に影響を及ぼすことによってそれらの進行を修正す
ることが望ましい場合）において阻害する必要がある場
合には必ず用いることができる。
【００６１】ここで、発明を下記の非制限実施例によっ
て例証するが、特に断らない限り、 （ｉ）溶剤は、真空中、浴温度４０〜５０℃のロータリ
ーエバポレーターで除去したものであり；（ｉｉ）操作
はいずれも室温、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行な
ったものであり； （ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー
はシリカ（メルック（Ｍｅｒｃｋ）製品７７３６）上で
行ない、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシ
リカ（メルック製品９３８５）上で行なったものであっ
て、双方の材料はイー・メルック・アンド・カンパニー
（Ｅ　　Ｍｅｒｃｋ　　ａｎｄ　　Ｃｏ．）、西独、ダ
ルムシュタットから入手可能であり； （ｉｖ）最終生成物はいずれも微量分析およびＮＭＲ分
光分析法によって確認されたものであり；（ｖ）収率は
単に例示のために与られているのであって、入念な処理
の開発によって得られる最大値を必要とするものではな
い。
【００６２】
【実施例１】（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタン（１．５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中溶液を撹拌し、炭酸カルシウム（
０．６２ｇ）、次に、塩化（２，６−ジメチル−１−ピ
ペリジニル）オキサリル（１．３８ｇ）で順次に処理し
た。混合物を１２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加
えた。混合物に２モル塩酸を加えることによってｐＨ３
に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。 合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発さ
せた。残留する油にメタノールを加えて結晶化させた。 固体をメタノールから再結晶させてＮ−（３，５−ジメ
チル−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）−２
−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）グリオキシ
ルアミド（１．８ｇ、７１％）を生じ、ｍ．ｐ．１９２
〜１９３℃；微量分析、実測値：Ｃ，５２．８；Ｈ，６
．１；Ｎ，１０．２％；Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算
値：Ｃ，５２．５；Ｈ，６．１；Ｎ，１０．２％であっ
た。
【００６３】出発のアミノ化合物は下記のように得るこ
とができる。
【００６４】（１）（３，５−ジメチルアニリンのアセ
チル化によって１３８℃で固体として得られた）Ｎ−ア
セチル−３，５−ジメチルアニリンを、Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．Ｉ巻、８５頁に記
載された方法と同様の方法を用いて、過剰のクロロスル
ホン酸と６０℃で反応させて４−アセトアミド−２，６
−ジメチルベンゼンスルホニル塩化物を固体として［薄
層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）：Ｒｆ約０．２７
（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン１：１ｖ／ｖ）］収
率約９０％で生じ、乾燥または確認することなく用いる
。
【００６５】（２）前記の塩化スルホニル（１０．９５
ｇ、５０ミリモル）を、重炭酸ナトリウム（８．４ｇ、
１００ミリモル）および無水硫酸ナトリウム（１２ｇ、
９５ミリモル）の水（５０ｍｌ）中の激しく撹拌された
溶液に７０〜８０℃で少量ずつ加える。断続的加熱によ
って温度を７０〜８０℃で保持する。添加を完了したら
、混合物を７０〜８０℃で更に１時間加熱し且つ撹拌す
る。次に、混合物を４時間の間室温まで冷却し、２モル
塩酸を用いて酸性にする。沈殿した固体を濾過によって
集め、水で洗浄し、自然乾燥させて４−アセトアミド−
２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸を固体として、
収率５６〜８７％；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：
酢酸エチル）で生じる。この酸を、ナトリウムメトキシ
ド（１当量）のメタノール中溶液に加え且つ得られる溶
液を蒸発させることによってそのナトリウム塩に変換す
る。ナトリウム塩を精製または確認することなく用いる
。 （３）ニトロメタン（６．７２ｍｌ、１２４ミリモル）
を、ナトリウムメトキシド（３．０１ｇ、５５．８ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５
０ｍｌ）中の撹拌され、氷浴中０℃に冷却された溶液に
加える。添加を完了したら、０℃で更に３０分間撹拌を
続ける。次に、４−アセトアミド−２，６−ジメチルベ
ンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．５９ｇ、５６
ミリモル）を加え、続いて速やかにヨウ素（７．２ｇ、
２８．３ミリモル）を加える。混合物を１６時間撹拌し
且つ室温にする。次に、濃縮した亜硫酸ナトリウム水溶
液を加えて反応混合物を不完全に脱色した後、それを水
（約１リットル）に注加し、そして２モル塩酸を用いて
酸性にする。水性混合物を酢酸エチルで抽出する。合わ
せた抽出物を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、そ
して乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除
去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１０ｖ／ｖ
、徐々に増加させて１：５ｖ／ｖにする）で溶離するシ
リカ上の中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によ
って精製して、（４−アセトアミド−２，６−ジメチル
フェニルスルホニル）ニトロメタンを［メタノールで摩
砕して精製した］ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃の固体とし
て生じ、収率２１％；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００
ＭＨｚ）：２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（６Ｈ，ｓ
）、６．４２（２Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｓ）、１
０．２６（１Ｈ，ｓ）；微量分析、実測値：Ｃ，４６．
２；Ｈ，５．０；Ｎ，９．７％；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５
Ｓの計算値：Ｃ，４６．１５；Ｈ，４．９；Ｎ，９．８
％であった。
【００６６】（４）（４−アセトアミド−２，６−ジメ
チルフェニルスルホニル）ニトロメタン（１１．５ｇ、
４０ミリモル）を、濃塩酸（２２ｍｌ）、水（１１０ｍ
ｌ）およびエタノール（４５ｍｌ）の沸騰混合物に少量
ずつ加える。混合物を、透明な溶液が生じるまで（約２
０分間）、そして更に１０分間還流で撹拌する。次に、
熱反応混合物を氷冷した過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶
液に注加する。水性混合物を酢酸エチルで抽出する。合
わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）そして溶媒を蒸発によって除去して（４−アミノ−
２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを
［エタノールから再結晶後の］ｍ．ｐ．１３２〜１３３
℃の固体として生じ、収率７３％；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ、２００ＭＨｚ）：２．３９（６Ｈ，ｓ）、６．１
９（４Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，ｓ）；微量分析、実
測値：Ｃ，４４．５；Ｈ，４．９；Ｎ，１１．６％；Ｃ
９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，４４．３；Ｈ，４．
９；Ｎ，１１．５％であった。
【００６７】出発のアシル化剤は下記のようにして得る
ことができる。
【００６８】（１）２，６−ジメチルピペリジン（１５
．０ｇ）およびトリエチルアミン（１３．４ｇ）の塩化
メチレン（１２５ｍｌ）中溶液を約５℃まで冷却し、撹
拌された混合物を、４０分間を要して滴加された塩化エ
チルオキサリル（１８．１ｇ）で処理した。反応混合物
を室温で１２時間撹拌した。次に、水（２００ｍｌ）を
加えた。塩化メチレン層を取出し、水（１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発さ
せた。残留する油を減圧蒸留して、ｂ．ｐ．１０１〜１
１０℃（圧力０．０１ｍｍＨｇ）の１−エトキサリル−
２，６−ジメチルピペリジンを生じた。
【００６９】（２）１−エトキサリル−２，６−ジメチ
ルピペリジン（１２．５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）
中の撹拌された溶液を水酸化カリウム（３．３ｇ）のエ
タノール（５０ｍｌ）中溶液で処理した。反応混合物を
３０分間放置した後、蒸発乾固させた。得られる固体を
五酸化リン上、減圧下で１２時間乾燥させた。このよう
にして得られた乾燥カリウム塩を、撹拌され約５℃まで
冷却された塩化チオニルに徐々に加えた。添加を完了し
たら、混合物を還流下で２時間加熱した後、過剰の塩化
チオニルを蒸発によって除去した。残留する油を（クー
ゲルローア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置中、０．１ｍｍ
圧力、８０℃で）蒸留して、塩化（２，６−ジメチル−
１−ピペリジニル）オキサリルを油（８．７ｇ、７３％
）として生じ、確認することなく用いた。
【００７０】
【実施例２〜４】実施例１に記載した方法と同様の方法
を用いて、下記の化合物を得た。
【００７１】（実施例２）：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ′−［３，５−ジメチル−４−（ニトロメチルスルホ
ニル）フェニル］オキサミドが固体として得られ、収率
６１％、メタノールから再結晶後のｍ．ｐ．９７〜９８
℃；微量分析、実測値：Ｃ，５１．２；Ｈ，６．４；Ｎ
，１０．４％；Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ，
５１．１；Ｈ，６．３；Ｎ，１０．５％であった。
【００７２】（実施例３）：Ｎ−（３，５−ジメチル−
４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）−２−（ピ
ペリジノ）グリオキシルアミドが固体として得られ、収
率７８％、酢酸エチルから再結晶後のｍ．ｐ．１６９〜
１７０℃；微量分析、実測値：Ｃ，４９．４；Ｈ，５．
９；Ｎ，１０．８％；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値
：Ｃ，４９．９；Ｈ，５．９；Ｎ，１０．８％であった
。
【００７３】（実施例４）：Ｎ−（３，５−ジメチル−
４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）−２−（１
−ピロリジニル）グリオキシルアミドが固体として得ら
れ、収率８９％、メタノールから再結晶後のｍ．ｐ．２
１８〜２１９℃；微量分析、実測値：Ｃ，４８．７；Ｈ
，５．３；Ｎ，１１．２％；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓの
計算値：Ｃ，４８．８；Ｈ，５．２；Ｎ，１１．４％で
あった。
【００７４】前記の実施例で用いた出発のアシル化剤の
性質は下記の通りであった。
【００７５】（実施例２用）：塩化ジイソプロピルオキ
サモイルがｂ．ｐ．７０〜７４℃（圧力０．３５ｍｍＨ
ｇ）の油として得られ、Ｎ−（エトキサリル）ジイソプ
ロピルアミンから出発する収率７１％で、それ自体は、
ｂ．ｐ．９６〜９８℃（圧力０．５ｍｍＨｇ）の油とし
て得られ、塩化エトキサリルおよびジイソプロピルアミ
ンからの収率６７％であった。
【００７６】（実施例３用）：塩化ピペリジノグリオキ
シロイルが（圧力０．１ｍｍＨｇでのクーゲルローア装
置中、７５℃で蒸留可能な）油として得られ、１−（エ
トキサリル）ピペリジンからの収率６８％で、それ自体
は、ｂ．ｐ．１１０〜１１２℃（圧力０．５ｍｍＨｇ）
の油として得られ、塩化エトキサリルおよびピペリジン
からの収率６５％であった。
【００７７】（実施例４用）：塩化（１−ピロリジニル
）グリオキシロイルが（圧力０．１ｍｍＨｇでのクーゲ
ルローア装置中、７５℃で蒸留可能な）油として得られ
、１−（エトキサリル）ピロリジンからの収率７３％で
、それ自体は、ｂ．ｐ．１０５〜１１０℃（圧力０．３
ｍｍＨｇ）の油として得られ、塩化エトキサリルおよび
ピロリジンからの収率７５％であった。
【００７８】
【実施例５】（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタン（１．０ｇ）を、炭酸カルシ
ウム（１．６３ｇ）を含むジメトキシエタン（５０ｍｌ
）中、塩化オキサリル（２．０ｇ）の撹拌され、約０〜
５℃に保持された溶液に、少量ずつ１０分間で加えた。 次に、混合物を同じ温度で３０分間更に撹拌した。 次に、ジエチルアミン（３．４ｇ）を５分間で滴加した
。添加を完了したら、反応混合物を室温にし、溶媒を真
空中で蒸発によって除去した。次に、水（５０ｍｌ）を
加えた。生成した固体を濾過によって集め、増加する量
の酢酸エチルを含むトルエンを溶離剤として用いるシリ
カ上のクロマトグラフィーによって精製した。大部分の
画分から得られた固体を最初に四塩化炭素から、次に、
２−プロパノールから再結晶させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル
−Ｎ′−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスル
ホニル］フェニル）オキサミドをｍ．ｐ．１２８〜１２
９℃の固体として生じ；微量分析、実測値：Ｃ，４８．
２；Ｈ，５．５；Ｎ，１１．２％；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ
６Ｓの計算値：Ｃ，４８．５；Ｈ，５．７；Ｎ，１１．
３％であった。
【００７９】
【実施例６】ジイソプロピルアミン（１５２ｍｇ）のエ
タノール不含乾燥酢酸エチル（２ｍｌ）中溶液を、３，
５−ジメチル−４−（ニトロメチルスルホニル）フェニ
ル−イソシアネート（４０５ｍｇ）のエタノール不含加
温乾燥酢酸エチル（１０ｍｌ）中の新たに調製された溶
液に加えた。１６時間後に、揮発性物質を真空中で蒸発
させた。残留物を、酢酸２滴および熱溶液中で最初に濁
りを生じるのに十分な水が加えられたメタノール（５ｍ
ｌ）から再結晶させた。このようにして、１，１−ジイ
ソプロピル−３−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメ
チルスルホニル］フェニル）尿素がｍ．ｐ．１６０〜１
６１℃（分解による）の固体として得られ、収率８０％
；微量分析、実測値：Ｃ，５１．７；Ｈ，６．４；Ｎ，
１１．１％；Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５
１．７；Ｈ，６．７；Ｎ，１１．３％であった。
【００８０】出発のイソシアネートは下記のように得る
ことができる。
【００８１】（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル
スルホニル）ニトロメタン（１５．０ｇ）のエタノール
不含乾燥酢酸エチル（２００ｍｌ）中溶液を、氷を充填
した冷却器下、６０〜６５℃で撹拌されたホスゲンのト
ルエン中２０％ｗ／ｖ溶液に滴加した。添加を完了した
ら、氷冷却器を水冷却器と交換し、反応混合物を還流下
１６時間撹拌し且つ加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物
を、トルエンから再結晶させ、少量の活性炭を用いて溶
液を脱色した。このようにして、３，５−ジメチル−４
−（ニトロメチルスルホニル）フェニル−イソシアネー
トが、ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃の黄色結晶性固体とし
て収率９１％で得られた。
【００８２】
【実施例７〜１３】実施例６に記載した方法と同様の方
法を用いるが、適当なアミンから出発して、下記が得ら
れた。
【００８３】（実施例７）：１，１−ジイソブチル−３
−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル
］フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃の固体
として得られ、エタノール／水／酢酸から再結晶後の収
率７２％；微量分析、実測値：Ｃ，５４．１；Ｈ，７．
０；Ｎ，１０．５％；Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値
：Ｃ，５４．１；Ｈ，７．３；Ｎ，１０．５％であった
。
【００８４】（実施例８）：１−イソプロピル−１−（
２−メチルフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−
［ニトロメチルスルホニル］フェニル）尿素が、ｍ．ｐ
．１７７〜１７８℃の固体として得られ、メタノール／
水／酢酸から再結晶後の収率５０％；微量分析、実測値
：Ｃ，５６．９；Ｈ，５．８；Ｎ，１０．３％；Ｃ２０
Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５７．３；Ｈ，６．０
；Ｎ，１０．０％であった。
【００８５】（実施例９）：１−アリル−１−フェニル
−３−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホ
ニル］フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃の
固体として得られ、エタノール／水／酢酸から再結晶後
の収率８４％；微量分析、実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，
５．３；Ｎ，１０．４％；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓの計
算値：Ｃ，５６．６；Ｈ，５．３；Ｎ，１０．４％であ
った。
【００８６】（実施例１０）：１，１−ジアリル−３−
（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］
フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃の固体と
して得られ、メタノール／水／酢酸から再結晶後の収率
９２％；微量分析、実測値：Ｃ，５２．３；Ｈ，５．９
；Ｎ，１１．５％；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：
Ｃ，５２．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１１．４％であった。
【００８７】（実施例１１）：１，１−ジメチル−３−
（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］
フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃の固体と
して得られ、メタノール／水／酢酸から再結晶後の収率
９１％；微量分析、実測値：Ｃ，４５．６；Ｈ，５．２
；Ｎ，１３．１％；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：
Ｃ，４５．７；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．３％であった。
【００８８】（実施例１２）：１，１−ジ−（４−メト
キシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−［ニト
ロメチルスルホニル］フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．１５
０〜１５１℃の固体として得られ、エタノールから再結
晶後の収率７４％；微量分析、実測値：Ｃ，５７．８；
Ｈ，５．２；Ｎ，８．３％；Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓの
計算値：Ｃ，５７．７；Ｈ，５．０；Ｎ，８．４％であ
った。
【００８９】（実施例１３）：１−メチル−１−フェニ
ル−３−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスル
ホニル］フェニル）尿素が、ｍ．ｐ．１１７〜１１８℃
の固体として得られ、エタノール／水／酢酸から再結晶
後の収率７２％；微量分析、実測値：Ｃ，５４．４；Ｈ
，４．８；Ｎ，１１．１％；Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓの
計算値：Ｃ，５４．１；Ｈ，５．１；Ｎ，１１．１％で
あった。
【００９０】
【実施例１４〜１７】実施例５で記載した方法と同様の
方法を用いて、本発明の下記の化合物を、Ｎ−（３，５
−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル
）オキサモイル塩化物と、式Ｒ３Ｒ４ＮＨを有する適当
なアミンとを反応させることによって得た。化合物の性
質は下記の通りであり、納得のいく微量分析結果を示し
た。
【００９１】（実施例１４）：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，
５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニ
ル）−２−（２−メチル−１−ピペリジニル）グリオキ
シルアミドが固体として得られ、酢酸エチルから再結晶
後および（Ｒ，Ｓ）−２−メチルピペリジンから出発す
る収率４４％、ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃であった。 （実施例１５）：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−（
３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］フ
ェニル）オキサミドが固体として得られ、エーテルから
再結晶後およびＮ−（メチル）ベンジルアミンから出発
する収率９３％、ｍ．ｐ．９９〜１０１℃であった。
【００９２】（実施例１６）：Ｎ−（３，５−ジメチル
−４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）−２−（
３，５−ジメチル−４−モルホリニル）グリオキシルア
ミド（シスおよびトテンス異性体の混合物）が固体とし
て得られ、酢酸エチルから再結晶後および３，５−ジメ
チルモルホリンのシス／トランス混合物から出発する収
率６２％、ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃であった。
【００９３】（実施例１７）：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′
−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル
］フェニル）オキサミドが固体として得られ、酢酸エチ
ルおよびヘキサンの混合物から再結晶後およびジメチル
アミンから出発する収率４３％、ｍ．ｐ．１７１〜１７
２℃であった。
【００９４】
【実施例１８】下記に、前記の実施例の一つに記載され
ているような、式Ｉを有する化合物またはそれらの薬学
的に容認可能な塩を含み、ヒトでの治療用または予防用
に用いるための代表的薬剤剤形を例示する。
【００９５】 　　（ａ）錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ／錠剤　　　　　　　　化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００　　　　　　　　ラクトースＰ
ｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１８２．７５　　　　　　　　クロスカルメ
ロース−ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２．０　　　　　　　　（Ｃｒｏｓｃａｒｍ
ｅｌｌｏｓｅ　　ｓｏｄｉｕｍ）　　　　　　　　トウ
モロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）　　
２．２５　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３．０　　（ｂ）錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／錠剤　　　　　　　　化合物　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　ラ
クトースＰｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２２３．７５　　　　　　　　ク
ロスカルメロース−ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．０　　　　　　　　トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５．０　　　　　　　　ポ
リビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）　　　　　
　　　　　２．２５　　　　　　　　ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３．０　　（ｃ）錠剤ＩＩＩ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　　　　　化合物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　
　　　　　　ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２．２５　
　　　　　　　クロスカルメロース−ナトリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０　　　
　　　　　トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖ
ペースト）　　０．７５　　　　　　　　ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．０　　（ｄ）カプセル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル　　　　　　　
　化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
　　　　　　　　ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４７８．５　
　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
前記の配合物は製剤技術分野において周知の通常の方法
によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、好
都合に、例えばセルロース−アセテート−フタレートの
コーティングを与える通常の手段によってエンテリック
コーティングしてもよい。
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ （式中、Ｑは式Ｒ１Ｒ２Ｎ−を有するアミノ基または式
    Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ−を有するカルバモイル基であって、
    但し、Ｒ１およびＲ２は独立して（１〜４Ｃ）アルキル
    、アリルまたはフェニルであり、所望により、フェニル
    は（１〜４Ｃ）アルキル置換基または（１〜４Ｃ）アル
    コキシ置換基を有し、Ｒ３およびＲ４は独立して（１〜
    ４Ｃ）アルキル、アリルまたはベンジルであり、所望に
    より、ベンジルは１個または２個のハロゲノ置換基を有
    し；またはＲ３およびＲ４と隣接する窒素原子とが一緒
    にピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を構
    成し、所望により、環は１個または２個の独立して選択
    された（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい
    ）を有する（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェニル
    スルホニル）ニトロメタン化合物の誘導体；またはそれ
    らの薬学的に容認可能な塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ３およびＲ４が独立して（１〜４Ｃ
    ）アルキルまたはアリルであり、またはＲ３およびＲ４
    と隣接する窒素原子とが一緒にピロリジン環またはピペ
    リジン環を構成し、所望により、環は１個または２個の
    独立して選択された（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有し
    ていてもよい請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１およびＲ２が、メチル、エチル、
    イソプロピル、イソブチル、アリル、フェニル、メチル
    フェニル、エチルフェニルおよびメトキシフェニルから
    独立して選択され；Ｒ３およびＲ４が、メチル、エチル
    、イソプロピル、イソブチル、アリルおよびベンジルか
    ら独立して選択され、所望により、ベンジルは１個また
    は２個のフルオロ置換基、クロロ置換基またはブロモ置
    換基を有し；またはＲ３およびＲ４と隣接する窒素原子
    とが一緒にピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリ
    ン環を構成し、（環が存在する場合）その環が非置換で
    あるかまたはメチルおよびエチルから独立して選択され
    た１個または２個の置換基を有していてもよい請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｑが（２−メチル−１−ピペリジニル
    ）カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ベ
    ンジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（４−ブロモベ
    ンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−フルオ
    ロ−４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイルお
    よび（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニ
    ルから選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　Ｑがジメチルアミノ、ジエチルアミノ
    、ジアリルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、ジ−イソ
    ブチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ、Ｎ−アリルアニリ
    ノ、Ｎ−イソプロピル−２−メチルアニリノ、Ｎ−（４
    −メトキシフェニル）−４−メトキシアニリノ、（１−
    ピロリジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、（
    ２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）カルボニル、（
    ２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル、Ｎ
    ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
    カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル
    から選択される請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　Ｑが式Ｒ５Ｒ６Ｎ・ＣＯ−を有するカ
    ルバモイル基であり、式中、Ｒ５およびＲ６がエチルお
    よびイソプロピルから独立して選択され、またはＲ５お
    よびＲ６と隣接する窒素原子とが一緒にピロリジン環、
    ピペリジン環、ジメチルピロリジン環またはジメチルピ
    ペリジン環を構成している式Ｉを有する化合物；または
    それらの薬学的に容認可能な塩。
  7. 【請求項７】　　Ｎ−（３，５−ジメチル−４−［ニト
    ロメチルスルホニル］フェニル）−２−（２，６−ジメ
    チル−１−ピペリジニル）グリオキシルアミド；Ｎ，Ｎ
    −ジイソプロピル−Ｎ′−［３，５−ジメチル−４−（
    ニトロメチルスルホニル）フェニル］オキサミド；Ｎ−
    （３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニル］
    フェニル）−２−（ピペリジノ）グリオキシルアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−［３，５−ジメチル−４−（
    ニトロメチルスルホニル）フェニル］オキサミド；およ
    び１，１−ジイソプロピル−３−（３，５−ジメチル−
    ４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）尿素；から
    選択される式Ｉを有する化合物またはそれらの薬学的に
    容認可能な塩。
  8. 【請求項８】　　（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジメチル
    −４−［ニトロメチルスルホニル］フェニル）−２−（
    ２−メチル−１−ピペリジニル）グリオキシルアミド；
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ′−［３，５−ジメチル
    −４−（ニトロメチルスルホニル）フェニル］オキサミ
    ド；およびＮ−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチ
    ルスルホニル］フェニル）−２−（３，５−ジメチル−
    ４−モルホリニル）グリオキシルアミド；から選択され
    る式Ｉを有する化合物またはそれらの薬学的に容認可能
    な塩。
  9. 【請求項９】　　アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
    、アンモニウム塩、アルミニウム塩または生理学的に容
    認可能な陽イオンを与える有機塩基との塩である請求項
    １〜８のいずれか１項に記載の薬学的に容認可能な塩。
  10. 【請求項１０】　　請求項１〜９のいずれか１項に定義
    の式Ｉを有する化合物またはそれらの薬学的に容認可能
    な塩と、薬学的に容認可能な稀釈剤または担体とを一緒
    に含む薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の式Ｉを有する化合
    物またはそれらの薬学的に容認可能な塩の製造方法であ
    って、 （ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホ
    ニル）ニトロメタンを、式Ｒ３Ｒ４Ｎ・ＣＯ・ＣＯ２Ｈ
    を有するカルボン酸とまたはそれらの反応性誘導体との
    反応によってアシル化し； （ｂ）Ｎ−（３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルス
    ルホニル］フェニル）オキサミド酸またはそれらの反応
    性誘導体を、式Ｒ３Ｒ４ＮＨを有するアミンと反応させ
    ； （ｃ）３，５−ジメチル−４−［ニトロメチルスルホニ
    ル］フェニル−イソシアネート（またはその前駆物質）
    を、式Ｒ３Ｒ４ＮＨを有するアミンと反応させ；（ｄ）
    式（ＩＩ） を有するチオエーテルを酸化させ；または（ｅ）式ＶＩ を有する４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベン
    ゼンスルフィン酸のアルカリ金属塩を、アルカリ金属（
    １〜６Ｃ）アルコキシド存在下でニトロメタンおよびヨ
    ウ素と反応させ；但し、Ｑは請求項１、４、５または６
    に定義した任意の意味を有し；次に、薬学的に容認可能
    な塩が必要である場合、式Ｉを有する化合物を、生理学
    的に容認可能な陽イオンを有する適当な塩基と反応させ
    ることを特徴とする製造方法。
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