NO175252B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt anilin-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye anilin-derivater og mer spesielt, nye ureido- og oksamidobenzen-derivater som er nemmere av enzymet aldosereduktase og som har betydning, for eksempel ved behandling av visse perifere virkninger av diabetes eller galaktosemi. Én eller flere av disse perifere virkninger kan behandles ved å benytte et av de nye anilin-derivatene i form av farmasøytiske preparater som inneholder et slikt derivat.

Enzymet aldosereduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, så som glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, henholdsvis sorbitol og galaktitol, i varmblodige dyr, innbefattet mennesket. Alditol har dårlig gjennomtrengelighet for cellemembraner og synes, når de først er dannet, kun å fjernes ved videre metabolisme. Alditoler har følgelig en tendens til å akkumulere i de celler hvor de er dannet, og forårsaker således en økning i det indre osmotiske trykk som igjen kan være tilstrekkelig til å ødelegge eller svekke cellenes funksjon. Dessuten kan forhøyede alditolnivåer resultere i unormale nivåer av deres metabolitter som selv kan svekke eller ødelegge cellefunksjonen. Enzymet aldosereduktase har en relativt lav substrat-affinitet, og er i alminnelighet kun virksomt i nærvær av relativt store konsentrasjoner av aldose. Slike store konsentrasjoner forekommer ved kliniske tilstander av diabetes (glukoseoverskudd) og galaktosemi (galaktoseoverskudd). Aldosereduktasehemmerne er følgelig egnet til å redusere eller forebygge utviklingen av disse perifere virkningene av diabetes eller galaktosemi, som delvis kan skyldes akkumuleringen av henholdsvis sorbitol eller galaktitol i vev i øyet, nerver og nyrer. Slike perifere virkninger innbefatter for eksempel makuløst ødem, katarakt, retinopati, neuropati og nedsatt nerveledning.

Selv om en rekke aldosereduktasehemmere er oppdaget og utprøvd klinisk, er det stadig behov for alternative hemmere.

I Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 304.190, er det beskrevet en rekke (fenylsulfonyl)nitrometan-derivater som hemmere av enzymet aldosereduktase. Vi har nå oppdaget at en spesifikk gruppe av nye ureido- og oksamido-benzenderivater, omtalt nedenfor, er potente hemmere av aldosereduktase, og dette utgjør grunnlaget for foreliggende oppfinnelse.

I henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt derivat av forbindelsen (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan med formel I:

hvor Q er en aminogruppe med formel R<X>R<2>N- eller en karbamoylgruppe med formel R^N.CO-, hvor gruppene R1 og R2" uavhengig av hverandre, er (l-4C)alkyl, allyl eller fenyl, hvor sistnevnte eventuelt har en (l-4C)alkyl- eller (1-4C)alkoksysubstituent, og R<3> og R4 uavhengig av hverandre, er (l-4C)alkyl, allyl eller benzyl, hvor sistnevnte eventuelt har 1 eller 2 halogensubstituenter; benzyl, halogenbenzyl eller allyl, eller sammen med nabo-nitrogenatomet utgjør en pyrrolidin-, piperidin-eller morfolinring, som eventuelt kan ha én eller to uavhengig valgte (l-4C)alkylsubstituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Avhengig av substituentenes natur kan forbindelser med formel I ha ett eller flere chirale sentra og således forekomme som og isoleres i, én eller flere racemiske og enan-tiomere former. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av samtlige slike former som har nyttige virkninger som hemmere av enzymet aldosereduktase. Det ansees velkjent hvorledes de enkelte enantiomerer fremstilles (for eksempel ved syntese fra chirale mellomprodukter eller ved separasjon av racemiske former, for eksempel ved kromatografi på en chiral bærer) og hvorledes effekten som aldosereduktasehemmere fastslås (for eksempel etter de senere beskrevne testmetoder).

I denne beskrivelse er det underforstått at generiske betegnelser, så som "alkyl", innbefatter alle mulige isomerer, dvs. både rette og forgrenede former. Individuelle radikal-navn, så som "propyl", gjelder imidlertid spesifikt den angitte form, dvs. den rettkjedede form, idet forgrenede kjeder spesifikt angis ved behov.

En særlig betydning for R<1> eller R<2> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl, spesielt isopropyl.

En særlig betydning for R3 eller RA når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl, hvorav metyl eller etyl er av spesiell interesse; og når den er benzyl som eventuelt har 1 eller 2 halogensubstituenter, for eksempel 2-fluorbenzyl, 4-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-brombenzyl eller 2-fluor-4-brombenzyl.

En særlig betydning for R<1> eller R<2> når den er fenyl som har en alkyl- eller alkoksy-substituent, er for eksempel metylfenyl, etylfenyl eller metoksyfenyl, hvorav 2-metylfenyl og 4-metoksyfenyl er av spesiell interesse.

En særlig betydning for en eventuell alkylsubstituent som kan forekomme når R<3> og R<4> sammen med nabo-nitrogenet danner en ring, er for eksempel metyl eller etyl.

Særlige kombinasjoner av Q innbefatter for eksempel: dimetylamino, dietylamino, diallylamino, diisopropylamino, di-isobutylamino, N-metylanilino, N-allylanilino, N-isopropyl-2-metylanilino, N-(4-metoksyfenyl)-4-metoksyanilino, (1-pyrrolidinyl)karbonyl, piperidinokarbonyl, (2,5-dimetyl-l-pyrrolidinyl)karbonyl, (2,6-dimetyl-l-piperidinyl)karbonyl, N,N-dietylkarbamoyl, N,N-diisopropylkarbamoyl og N,N-diiso-buty1karbamoy1.

Ytterligere kombinasjoner av Q innbefatter for eksempel: (2-metyl-l-piperidinyl)karbonyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-benzy1-N-metylkarbamoy1, N-(4-brombenzyl)-N-metylkarbamoy1, N-(4-brom-2-fluorbenzyl)-N-metylkarbamoyl og (3,5-dimetyl-4-morfolinyl)karbonyl.

En foretrukket gruppe av forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvor Q er en karbamoylgruppe med formel R<5>R<6>N.CO-, hvor R5 og R5 uavhengig av hverandre, er etyl eller isopropyl, eller sammen med det tilstøtende nitrogen-atom, utgjør en pyrrolidin-, piperidin-, dimetylpyrrolidin-eller dimetylpiperidin-ring; sammen med de farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er angitt i de ledsagende eksempler. En gruppe av eksemplifiserte forbindelser som er av særlig interesse, er forbindelsene beskrevet i eksemplene 1, 2, 3, 5, 6, 14, 15 og 16, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Egnede farmasøytisk akseptable salter innbefatter for eksempel alkalimetall- (så som kalium eller natrium), jord-alkalimetall- (så som kalsium eller magnesium), ammonium- og aluminiumsalter, samt salter med organiske baser som fører til fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin og morfolin.

De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan oppnås gjennom standardmetoder som allerede er kjent innen den organiske kjemi ved fremstilling av strukturelt analoge ureido- og oksamido-benzener, for eksempel som beskrevet i vår tidligere nevnte europeiske patentsøknad. Slike fremgangsmåter er illustrert i det følgende, hvor Q og de generiske substituentene har en hvilken som helst av de tidligere definerte betydninger. (a) For de forbindelser hvor Q er en karbamoylgruppe med formel R<3>R<A>N.CO-, acyleres (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometan ved omsetning med en karboksylsyre med formel R^N. CO. C02H eller et reaktivt derivat derav.

Særlig egnede reaktive derivater innbefatter for eksempel et syrehalogenid (spesielt syrekloridet og syrebromidet), et anhydrid eller blandet anhydrid av syren med formel R3R*N. CO. C02H. Syrehalogenidene kan lett oppnås for eksempel ved omsetning med et salt (så som natriumsaltet) av syren med formel R<3>R<4>N.CO.C02H med f.eks. oksalylklorid eller tionylklorid eller -bromid. Et blandet anhydrid med en (1-4C)-alkansyre (så som maursyre) eller et hemi(1-4C)alkylkarbonat av syren med formel R3R4N. CO. C02H kan oppnås ved omsetning av henholdsvis et salt av syren med et passende alkanoylhalogenid eller et (1-4C)alkylklorformiat (så som isobutylklorformiat).

Når det benyttes en fri syre med formel R<3>R<*>N. CO. C02H, foretas prosessen fortrinnsvis i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid så som l,3-dicykloheksylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, eventuelt sammen med et N-hydroksytriazol, så som 1-hydroksybenzotriazol, i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel i metylenklorid eller dimetylformamid, ved en temperatur i området -20 til 35°C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. Når l-etyl-3(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid benyttes som kondensasjonsmiddel, benyttes det hensiktsmessig i form av et hydrohalogenidsalt (så som hydrokloridet) og fortrinnsvis i nærvær av en passende organisk base, for eksempel trietylamin.

Syren med formel R3R4N. CO. C02H kan også hensiktsmessig benyttes i form av dens alkalimetallsalt, for eksempel dens

litium-, natrium- eller kaliumsalt. I disse tilfeller benyttes et egnet kondensasjonsmiddel, så som et karbodiimid, eventuelt sammen med et N-hydroksytriazol, som beskrevet ovenfor. Når et l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrohalogenid

benyttes som kondensasjonsmiddel, er det i imidlertid ikke behov for tilsetning av organisk base.

Når det benyttes et reaktivt derivat, foretas prosess

(a) i alminnelighet i nærvær av en egnet base, så som et metallkarbonat, for eksempel kalium-, natrium-, litium-, kalsium-, barium- eller magnesiumkarbonat (hvorav kalsiumkarbonat er særlig foretrukket) eller en organisk base, så som trietylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin eller 4-(dimetylamino)pyridin. Prosessen utføres i et egnet oppløs-nings- eller fortynningsmiddel, så som dioksan, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid, ved en temperatur i området for eksempel 0 til 40°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.

Utgangs-aminoforbindelsen, (4-amino-2,6-dimetylfenyl-sulfonyl)nitrometan, kan fremstilles etter en av de generelle metoder som er beskrevet i vår ovenfor nevnte europeiske patentsøknad, eller som illustrert gjennom de ledsagende eksempler. Utgangs-syrene med formel R3RAN. CO. C02H og deres reaktive derivater, kan oppnås etter fremgangsmåter som er vanlige for strukturelt analoge oksamsyrer, for eksempel som angitt i eksemplene. (b) For de forbindelser hvor Q er en karbamoylgruppe med formel R<3>R<4>N.CO-, omsettes N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsul-fonyl]fenyl)oksamsyre eller et reaktivt derivat derav med et amin med formel R<3>R<A>NH.

Prosess (b) er nær beslektet med prosess (a) og i alminnelighet kan tilsvarende reaksjonsbetingelser kan benyttes. Når for eksempel en fri oksamsyre benyttes, er det i alminnelighet nødvendig å benytte et passende oksydasjons-middel, så som karbodiimid, under de betingelser som er angitt under prosess (a) ovenfor. Tilsvarende innbefatter passende reaktive derivater lavere alkylestere (så som metyl- og etyl-estere) så vel som de reaktive derivater omtalt under prosess (a) ovenfor, hvorav syrekloridet eller -bromidet av N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)oksamsyre er særlig foretrukket. Prosess (b) utføres i alminnelighet i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som 1,2-dimetoksyetan, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran og ved en temperatur i området, for eksempel 0 til 40°C. Aminet med formel R<3>R<A>NH benyttes i alminnelighet i overskudd. (c) For en forbindelse med formel I hvor Q er en gruppe med formel R<1>R<2>N-, omsettes 3,5-dimetyl-4-(nitrornetylsulfonyl)-fenyl-isocyanat (eller en forløper for dette) med et amin med formel R<1>R<2>NH.

En passende forløper av isocyanatet er for eksempel klorformyl-derivatet, N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]-fenyl)karbamoylklorid, som hensiktsmessig kan dannes in situ under omsetningen av (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)-nitrometan med fosgen i et passende oppløsningsmiddel, så som . toluen eller xylen og ved en temperatur i området, for eksempel 0 til 40°C. En uorganisk base så som et karbonat nevnt i forbindelse med prosess (a), kan også hensiktsmessig inngå.

3,5-dimetyl-4-(nitrometylsulfonyl)fenyl-isocyanat-utgangsmaterialet kan hensiktsmessig oppnås fra den ovenfor nevnte karbamoylklorid-forløper ved å foreta omsetningen av (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl) nitrometan med fosgen ved høyere temperatur, for eksempel i området 30 til 80°C og over en lengre periode.

I begge tilfeller foretas omsetningen (c) i alminnelighet under bruk av et overskudd av aminet R^NH i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som 1,2-dimetoksyetan, t-buty1-metyleter, etylacetat eller butylacetat og ved en temperatur i området for eksempel 10 til 45°C.

Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, kan en forbindelse med formel I deretter omsettes med en passende base som har et fysiologisk akseptabelt kation. Gjennom foreliggende oppfinnelse er det mulig å .fremstille farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Preparatene kan ha forskjellige konvensjonelle former. De kan således være i en form egnet for peroral bruk (for eksempel som tabletter, pastiller, hårde eller myke kapsler, vandige eller oljebaserte suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller miksturer), for lokal bruk (for eksempel som kremer, salver, gel eller vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner), eller for parenteral administrasjon (for eksempel som en steril vandig eller oljebasert oppløsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intravaskulær dosering) eller som et suppositorium for rektal dosering.

Preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av velkjente konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer. Preparater beregnet for peroral bruk kan for eksempel inneholde ett eller flere farvestoffer, søtnings-midler, aromastoffer og/eller konserveringsmidler og være i form av hård-gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin. Preparater for peroral bruk kan også være i form av myke gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje som jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for bruk ved tablettfremstilling innbefatter for eksempel inerte for-tynningsmidler, så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengmidler, så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler som gelatin eller stivelse; glattemidler som magnesiumstearat, sterarinsyre eller talk; konserveringsmidler som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og antioksydanter, så som ascorbinsyre. Tablettformuleringene kan være uten eller med overtrekk for å endre deres disintegrasjon og den senere absorpsjon av virkestoffet i gastrointestinaltrakten, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i begge tilfeller, ved bruk av konvensjonelle kjente overtrekksmidler og metoder.

Vandige suspensjoner vil i alminnelighet inneholde virkestoffet i finpulverisert form sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose,-natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragant- og akasiegummi; dispergerings-eller fuktemidler, så som lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylenstearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og en heksitol, så som polyoksyetylensorbitol-monooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitan-monooleat. Vandige suspensjoner vil oftest også inneholde én eller flere konserveringsmidler (så som etyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat), antioksydanter (så som ascorbinsyre), farvestoffer, aromastoffer og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere virkestoffet i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljebaserte suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel, så som bivoks, hård-paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler av ovennevnte type og aromastoffer kan også tilsettes for å gi et mer velsmakende preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant, som for eksempel ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, inneholder i alminnelighet virkestoffet sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er det allerede gitt eksempler på ovenfor. Ytterligere hjelpestoffer så som søtningsmidler, aromastoffer og farvestoffer kan også inngå.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller jordnøttolje, eller en mineralolje, som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier, så som akasie- eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, så som soyabønne-lecitin eller estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitanmonooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, så som polyoksyetylensorbitan-monooleat. Emul-sjonene kan også inneholde søtningsmidler, aromastoffer og konserveringsmidler.

Siruper og miksturer kan formuleres med søtningsmidler som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende middel, et konserverings-middel, aroma- og/eller farvestoff.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av sterile injiserbare vandige eller oljebaserte suspensjoner, som kan være tilberedt i henhold til kjente fremgangsmåter ved bruk av ett eller flere av de ovenfor nevnte passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar opp-løsning eller suspensjon i et ugiftig parenteralt akseptabelt fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel en opp-løsning i 1,3-butandiol.

Suppositorieformuleringer kan fremstilles ved å blande virkestoffet med et egnet ikke-irriterende hjelpestoff som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektal temperatur, og som således vil smelte i rektum under frigjøring av medikamentet. Egnede hjelpestoffer innbefatter for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.

Formuleringer for lokal anvendelse, så som kremer, salver, gel og vannbaserte eller oljebaserte opplø<*>sninger eller suspensjoner kan i alminnelighet oppnås ved formulering av et virkestoff med et konvensjonelt lokalt akseptabelt, bære- eller fortynningsmiddel, ved å benytte velkjente konvensjonelle fremgangsmåter. Formuleringer for lokal administrasjon til øyet vil i alminnelighet ha form av en salve, gel eller steril oppløsning tilsatt buffer til en oftalmologisk akseptabel pH, for eksempel til pH 7,0-7,6.

Mengden av virkestoff som kombineres med ett eller flere hjelpestoffer for å gi en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere med pasienten og den valgte admini-strasjonsmåte. For eksempel vil en formulering beregnet for oral administrasjon til mennesker i alminnelighet inneholde fra 0,5 mg til 1 g virkestoff tilberedt med en passende og hensiktsmessig mengde hjelpestoffer som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av prepai-atets totalvekt. Enhets-doseformene vil i alminnelighet inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg virkestoff.

Som angitt tidligere, hemmer forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, enzymet aldosereduktase og er derfor av verdi, for eksempel ved behandling av sykdommer eller tilstander som er forårsaket av overskudd av produkter som sorbitol, dannet i kroppen av prosesser katalysert av enzymet aldosereduktase.

Evnen til å hemme enzymet aldeosereduktase in vivo kan demonstreres laboratoriemessig gjennom den følgende standard-test: Rotter gjøres diabetiske (tilkjennegis gjennom forekomst av alvorlig glukosuri) ved dosering med streptozotocin. Dyrene gis deretter daglig testforbindelsen i én, to eller fem dager. Dyrene avlives deretter 2-6 timer etter den siste dose og øyelinser og/eller isjiasnerver tas ut. Etter en standard-opparbeidningsrutine bestemmes nivåene av residual-sorbitol i hvert vev ved gasskromatografi etter omdannelse til poly-trimetylsilyl-derivatene. Hemming av aldosereduktase in vivo kan deretter fastslås ved å sammenligne de residuale sorbitolnivåene i vev fra den doserte diabetiske rottegruppe med vev fra en udosert gruppe av diabetiske rotter og en udosert gruppe av normale rotter.

I en variant av undersøkelsen ovenfor doseres diabetiske rotter med en fast peroral døgndose i fem dager, hvoretter de avlives 6 timer etter den siste dose og reduksjonen av sorbitol i isjiasnerven måles i forhold til nivået i kon-trolldyr.

Evnen til å hemme enzymet aldosereduktase kan også demonstreres in vitro. Etter en standardrutine isoleres delvis renset aldosereduktase på kjent måte fra storfelinser. Den prosentuelle hemming av enzymets evne til in vitro å kata-lysere reduksjonen av aldoser til polyhydriske alkoholer, og spesielt redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en testforbindelse, kan deretter bestemmes ved bruk av vanlige spektrofotometriske metoder.

I alminnelighet oppviser de fleste av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, en signifikant reduksjon av sorbitolnivåene i isjiasnerven ved en dose på 5 mg/kg eller mindre i én av de ovennevnte in vivo-under-søkelser, samtidig med en IC50 i ovennevnte in vitro-test av størrelsesorden 10"<8>M til 10"<7>M. Som illustrasjon førte forbindelsen fra Eksempel 2 til en 82% reduksjon i isjiasnervens sorbitolnivåer etter fem døgndoser på 3 mg/kg, og hadde en IC50 på ca. 6 x 10-<8>M.

En forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) vil først og fremst bli administrert systemisk (i alminnelighet gjennom munnen) til varmblodige dyr for å frembringe en terapeutisk eller profylaktisk effekt mediert gjennom hemming av enzymet aldosereduktase, for eksempel gjennom en døgndose i området 1 til 40 mg/kg. Humant ansees det aktuelt å gi en total døgndose på for eksempel 15 til 800 mg, eventuelt i avdelte doser. Den nøyaktige mengden av administrert forbindelse, vil selvsagt variere endel, for eksempel med pasientens alder og kjønn og graden av den aktuelle sykdom.

En forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) kan også administreres lokalt, for eksempel ved direkte lokal administrasjon til det vev eller organ hvor det er behov for enzymhemmingen, for eksempel til øyet. Den nøyaktige mengde av forbindelse vil nødvendigvis avhenge av den anvendte formulering. Når det for eksempel gis en oppløsning, vil det i alminnelighet bli benyttet en konsentrasjon av forbindelsen på opp til 0,01 vektprosent. Påføres en salve, vil det i alminnelighet bli benyttet en konsentrasjon av forbindelsen på opp til 2 vektprosent. Formuleringer av en forbindelse med formel I (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) for lokal anvendelse kan påføres øyet til et dyr, for eksempel et menneske eller en hund, som har behov for behandling og/eller forebyggelse av diabetiske katarakter eller retinopati, på vanlig måte, for eksempel ved bruk av øyedråper eller -vask.

En forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan administreres omtrent samtidig med ett flere andre midler som er kjent for å ha en hensiktsmessig virkning ved behandling av diabetes eller galaktosemi, for eksempel et hypoglykemisk middel så som tolbutamid, klorpropamid eller glybenclamid. Disse eller andre slike midler kan også hensiktsmessig inngå som et ytterligere virkestoff i de nye preparater.

Selv om forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen forventes å finne anvendelse innen behandlingen eller profylaksen av humane og veterinære sykdommer og tilstander forårsaket i det minste delvis av forhøyede sorbitolnivåer i vev, kan de også benyttes når det måtte være behov for å hemme enzymet aldosereduktase enten in vitro (for eksempel under et forskningsprogram for å oppdage andre tera-peutiske midler) eller in vivo (for eksempel i planter når det er ønskelig å endre deres utvikling ved å påvirke metabolismen/utnyttelsen av aldoser).

I det etterfølgende vil oppfinnelsen bli ytterligere illustrert gjennom de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor, om intet annet er angitt:-

(i) oppløsningsmidler ble fjernet ved rotasjonsfor-dampning i vakuum under en bad-temperatur på 40-50°C; (ii) alle operasjoner ble foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) kolonne- og hurtigkromatografi (flash chromatography) ble foretatt på silika (Merck Art. 7736) og MPLC (medium liquid chromatography) på silika (Merck Art. 9385) som begge er tilgjengelig fra E. Merck & Co., Darmstadt, Tyskland; (iv) alle sluttprodukter ble karakterisert ved elementanalyse og NMR-spektroskopi; (v) utbytter er kun angitt som illustrasjon og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige.

Eksempel 1

En oppløsning av (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (1,5 g) i tetrahydrofuran (50 mL) ble omrørt og behandlet suksessivt med kalsiumkarbonat (0,62 g) og deretter med (2,6-dimetyl-l-piperidinyl)-oksalylklorid (1,38 g). Blandingen ble omrørt i 12 timer og deretter tilsatt vann (50 mL). Blandingen ble justert til pH 3 ved tilsetning av 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den gjenværende olje krystalliserte ved tilsetning av metanol. Faststoffet ble omkrystallisert fra metanol for å gi N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)-2-(2,6-dimetyl-l-piperidinyl)glyoksylamid (1,8 g, 71%), smp. 192-193°C; elementanalyse, C18H25N306S

funnet: C, 52,8; H, 6,1; N, 10,2%;

beregnet: C, 52,5; H, 6,1; N, 10,2%.

Utgangs-aminoforbindelsen kan oppnås som følger: -

(1) N-acetyl-3,5-dimetylanilin (oppnådd som et faststoff, 138°C, ved acetylering av 3,5-dimetylanilin) ble omsatt med et overskudd av klorsulfonsyre ved 60°C ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Organic Syntheses, Coll. Vol. I, s. 85, for å gi 4-acetamido-2,6-dimetyl-benzensulfonylklorid som et faststoff [tynnskiktkromatografi (TLC): Rf ca. 0,27 (Si02: etylacetat/heksan 1:1, volumdeler)] i ca. 90% utbytte, som ble benyttet uten tørking eller karakterisering.

(2) Det ovenfor oppnådde sulfonylklorid (10,95 g,

50 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en kraftig omrørt opp-løsning av natriumbikarbonat (8,4 g, 100 mmol) og vannfritt natriumsulfitt (12 g, 95 mmol) i vann (50 mL) ved 70-80°C. Temperaturen ble holdt ved 70-80°C ved periodisk oppvarming. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1 time. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av 4 timer og ble så surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble opp-samlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi 4-acetamido-2,6-dimetylbenzensulfinsyre som et faststoff i 56-87% utbytte; TLC: Rf ca. 0,02 (silika:etylacetat). Syren ble omdannet til natriumsaltet ved tilsetning av en oppløsning av natriummetoksyd (1 ekvivalent) i metanol og inndampning av den resulterende oppløsning. Natriumsaltet ble benyttet uten rensing eller karakterisering. (3) Nitrometan (6,72 mL, 124 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriummetoksyd (3,01 g, 55,8 mM) i N,N-dimetylformamid (DMF; 250 mL), avkjølt til 0°C i et isbad. Etter at tilsetningen var fullført, ble omrøringen fortsatt i ytterligere 30 minutter ved 0°C. 4-acetamido-2,6-dimetylbenzen-sulfinsyre-natriumsalt (11,59 g, 56 mmol) ble tilsatt umiddelbart etterfulgt av jod (7,2 g, 28,3 mmol). Blandingen ble omrørt 16 timer og fikk oppnå romtemperatur. En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble deretter tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, som så ble helt over i vann (ca. 1 liter) og surgjort med 2M saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, deretter med saltvann og tørket (MgSOJ . Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved middels trykk væskekromatografi (MPLC) på silika, under eluering med etylacetat-heksan (1:10, volumdeler, gradvis økende til 1:5, volumdeler) for å gi (4-acet-amido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 179-180°C [renset ved utgnidning med metanol] i 21% utbytte;

NMR (d6-DMS0, 2 00MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s) , 7,51 (2H, s) , 10,26 (1H, s) ;

elementanalyse, CnH14N205S;

funnet: C, 46,2; H, 5,0; N, 9,7%

beregnet: C, 46,15; H, 4,9; N, 9,8%.

(4) (4-acetamido-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (11,5 g, 40 mM) ble i en porsjon tilsatt til en kokende blanding av konsentrert saltsyre (22 mL), vann (110 mL) og etanol (45 mL). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling inntil det oppsto en klar oppløsning (ca. 2 0 minutter) og deretter ytterligere i 10 minutter. Den varme reaksjonsblandingen ble deretter helt over i et overskudd av iskald, mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi (4-amino-2,6-dimetyl-fenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 132-133°C [etter omkrystallisasjon fra etanol] i 73% utbytte;

NMR (d6-DMSO, 2 00MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s) ;

elementanalyse, C9H12N20AS;

funnet: C, 44,5; H, 4,9; N, 11,6%

beregnet: C, 44,3; H, 4,9; N, 11,5%.

Utgangs-acyleringsmidlet kan oppnås som følger: -

(1) En oppløsning av 2,6-dimetylpiperidin (15,0 g) og trietylamin (13,4 g) i metylenklorid (125 mL) ble avkjølt til ca. 5°C og den omrørte blandingen behandlet med etyloksalyl-klorid (18,1 g), tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 minutter ved romtemperatur. Vann (200 mL) ble deretter tilsatt. Metylen-kloridlaget ble fjernet, vasket med vann (100 mL), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk for å gi l-etoksalyl-2,6-dimetylpiperidin (16,5 g, 58%), kokepunkt 101-110°C (0,01 mm Hg).

(2) En omrørt oppløsning av l-etoksalyl-2,6-dimetylpiperidin (12,5 g) i etanol (50 mL) ble omsatt med en opp-løsning av kaliumhydroksyd (3,3 g) i etanol (50 mL). Rekasjonsblandingen fikk stå i 30 minutter og ble deretter inndampet til tørrhet. Det resulterende faststoff ble tørket under redusert trykk over fosforpentoksyd i 12 timer. Det således oppnådde tørre kaliumsalt ble gradvis tilsatt til omrørt tionylklorid (50 mL) avkjølt til ca. 5°C. Etter fullført tilsetning, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og tionylklorid-overskuddet deretter fjernet ved fordampning. Den gjenværende olje ble destillert (80°C ved 0,1 mm trykk i et Kugelrohr-apparat) for å gi

(2,6-dimetyl-l-piperidinyl)oksalylklorid som en olje (8,7 g, 73%) som ble benyttet uten karakterisering.

Eksempel 2- 4

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, ble følgende forbindelser oppnådd:-

( Eksempel 2): N,N-diisopropyl-N'-[3,5-dimetyl-4-(nitrometyl-sulfonyl) fenyl] oksamid oppnådd som et faststoff i 61% utbytte, smp. 97-98°C, etter omkrystallisasjon fra metanol; elementanalyse, C17H25N30ÉS;

funnet: C, 51,2; H, 6,4; N, 10,4%

beregnet: C, 51,1; H, 6,3; N, 10,5%

( Eksempel 3): N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)-2-(piperidino)glyoksylamid oppnådd som et faststoff i 78% utbytte, smp. 169-170°C, etter omkrystallisasjon fra etylacetat; elementanalyse, C16H21N306S;

funnet: C, 49,4; H, 5,9; N, 10,8%

beregnet: C, 49,9; H, 5,9; N, 10,8%;

( Eksempel 4): N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)glyoksylamid som et faststoff i 89% utbytte, smp. 218-219°C, etter omkrystallisasjon fra metanol; elementanalyse, C15H19N306S;

funnet: C, 48,7; H, 5,3; N, 11,2%

beregnet: C, 48,8; H, 5,2; N, 11,4%;

Utgangs-acyleringsmidlene benyttet i eksemplene ovenfor, hadde følgende egenskaper:-

(for Eksempel 2): diisopropyloksamoylklorid ble oppnådd som en olje, kokepunkt 70-74°C (0,35 mm Hg trykk) i 71% utbytte ved å gå ut fra N-(etoksalyl)diisopropylamin, som selv ble oppnådd som en olje, kokepunkt 96-98°C (0,5 mm Hg trykk) i 67% utbytte fra etoksalylklorid og diisopropylamin;

(for Eksempel 3): piperidinoglyoksyloylklorid ble oppnådd som en olje, (destillerbar ved 75°C i et Kugelrohr-apparat ved 0,1 mm Hg trykk) i 68% utbytte fra 1-(etoksalyl)piperidin, som selv ble oppnådd som en olje, kokepunkt 110-112°C (0,5 mm Hg trykk) i 65% utbytte fra etoksalylklorid og piperidin; og

(for Eksempel 4): (1-pyrrolidinyl)glyoksyloylklorid ble oppnådd som en olje (destillerbar ved 75°C i et Kugelrohr-apparat ved 0,1 mm Hg trykk) i 73% utbytte fra 1-(etoksalyl)-pyrrolidin, som selv ble oppnådd som en olje, kokepunkt 105-110°C (0,3 mm Hg trykk) i 75% utbytte fra etoksalylklorid og pyrrolidin.

Eksempel 5

(4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (1,0 g) ble i løpet av 10 minutter porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av oksalylklorid (2,0 g) i dimetoksyetan (50 mL) inneholdende kalsiumkarbonat (1,63 g) og temperaturen holdt ved ca. 0-5°C. Blandingen ble deretter omrørt videre ved samme temperatur i 3 0 minutter. Dietylamin (3,4 g) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter fullført tilsetning, fikk reaksjonsblandingen oppnå romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum. Vann (50 mL) ble deretter tilsatt. Faststoffet som oppsto, ble samlet ved filtrering og renset ved kromatografi på silika ved bruk av toluen inneholdende økende mengder etylacetat som eluent. Faststoffet oppnådd fra hovedfraksjonene ble krystallisert først fra karbontetraklorid og deretter fra 2-propanol for å gi N,N-dietyl-N'-(3,5-dimetyl4-[nitrometyl-sulfonyl]fenyl)oksamid som et faststoff, smp. 128-129°C;

elementanalyse, C15H2iN306S ;

funnet: C, 48,2; H, 5,5; N, 11,2%

beregnet: C, 48,5; H, 5,7; N, 11,3%.

Eksempel 6

En oppløsning av diisopropylamin (152 mg) i tørr, etanolfri etylacetat (2 mL) ble tilsatt til en nylig fremstillet oppløsning av 3,5-dimetyl-4-(nitrometylsulfonyl)fenylisocyanat (405 mg) i varm, tørr, etanolfri etylacetat (10 mL). Etter 16 timer ble det flyktige materialet fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol (5 mL), som var blitt tilsatt 2 dråper eddiksyre og tilstrekkelig vann til å for-årsake begynnende uklarhet i den varme oppløsningen. Det ble derved oppnådd

1,l-diisopropyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]-fenyl)urea som et hvitt faststoff, smp. 160-161°C (under de-komponering) i 80% utbytte;

elementanalyse, C16H25N305S;

funnet: C, 51,7; H, 6,4; N, 11,1%

beregnet: C, 51,7; H, 6,7; N, 11,3%.

Utgangs-isocyanatet kan oppnås som følger:-

En oppløsning av (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan (15,0 g) i tørr, etanolfri etylacetat (200 mL) ble tilsatt dråpevis til en 20 vektprosent oppløsning av fosgen i toluen som ble omrørt ved 60-65°C under en kjøler fylt med is. Etter fullført tilsetning ble iskjøleren byttet ut med en vannkjøler og reaksjonsblandingen omrørt og kokt under til-bakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert fra toluen ved bruk av litt aktivkull for å avfarve oppløsningen. Det ble derved oppnådd 3,5-dimetyl4-(nitrometylsulfonyl)fenylisocyanat som et gult, krystallinsk faststoff, smp. 153-155°C i 91% utbytte.

Eksempel 7- 13

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men gå ut fra det passende amin, ble det oppnådd: ( Eksempel 7): 1,l-diisobutyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulf onyl ] f enyl) urea , oppnådd som et faststoff, smp. 153-155°C, i 72% utbytte etter omkrystallisasjon fra etanol/vann/eddiksyre; elementanalyse, C18H29N305S;

funnet: C, 54,1; H, 7,0; N, 10,5%

beregnet: C, 54,1; H, 7,3; N, 10,5%;

( Eksempel 8): 1-isopropyl-l-(2-metylfenyl)-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)urea, oppnådd som et faststoff,

smp. 177-178°C, i 50% utbytte etter omkrystallisasjon fra metanol/vann/eddiksyre;

elementanalyse, C20H25N3O5S;

funnet: C, 56,9; H, 5,8; N, 10,3%

beregnet: C, 57,3; H, 6,0; N, 10,0%;

( Eksempel 9): 1-allyl-l-fenyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulf onyl]fenyl)urea, oppnådd som et faststoff, smp. 164-165°C, i 84% utbytte etter omkrystallisasjon fra etanol/vann/eddiksyre ;

elementanalyse, C19H21N305S;

funnet: C, 56,8; H, 5,3; N, 10,4%

beregnet: C, 56,6; H, 5,3; N, 10,4%;

( Eksempel 10): 1,l-diallyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulf onyl] fenyl) urea, oppnådd som et faststoff, smp. 127-129°C, i 92% utbytte etter omkrystallisasjon fra metanol/vann/eddiksyre ;

elementanalyse, C16H21N305S ;

funnet: C, 52,3; H, 5,9; N, 11,5%

beregnet: C, 52,3; H, 5,8; N, 11,4%

( Eksempel 11): 1,l-dimetyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulf onyl] f enyl) urea, oppnådd som et faststoff, smp. 205-206°C, i 91% utbytte etter omkrystallisasjon fra

metanol/vann/eddiksyre; elementanalyse, C12H17N305S;

funnet: C, 45,6; H, 5,2; N, 13,1%

beregnet: C, 45,7; H, 5,4; N, 13,3%;

( Eksempel 12): 1,1-di-(4-metoksyfenyl)-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)urea, oppnådd som et faststoff, smp. 150-151°C, i 74% utbytte etter omkrys-tallisasj on fra etanol;

elementanalyse, C12H17N305S;

funnet: C, 57,8; H, 5,2; N, 8,3%

beregnet: C, 57,7; H, 5,0; N, 8,4%

og

( Eksempel 13): 1-metyl-l-fenyl-3-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulf onyl ] f enyl) urea, oppnådd som et faststoff, smp. 117-118°C, i 72% utbytte etter omkrystallisasjon fra etanol/vann/eddiksyre; elementanalyse, C17H19N305S;

funnet: C, 54,4; H, 4,8; N, 11,1%

beregnet: C, 54,1; H, 5,1; N, 11,1%.

Eksempel 14- 17

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 5, ble følgende forbindelser oppnådd ved å omsette N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)oksamoylklorid med det passende amin med formel R<3>R<A>NH. Forbindelsene hadde føl-gende egenskaper og viste tilfredsstillende elementanalyse:-

C Eksempel 14): (R,S)-N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]-fenyl)-2-(2-metyl-l-piperidinyl)glyoksylamid oppnådd som et faststoff i 44% utbytte, smp. 152-153°C etter omkrystallisasjon fra etylacetat og ved å gå ut fra (R,S)-2-metylpiperidin;

( Eksempel 15): N-benzyl-N-metyl-N'-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulfonyl] fenyl) oksamid oppnådd som et faststoff i 93% utbytte, smp. 99-101°C etter omkrystallisasjon fra eter og ved å gå ut fra N-(metyl)benzylamin;

( Eksempel 16): N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)-2-(3,5-dimetyl-4-morfolinyl)glyoksylamid (blanding av cis- og trans-isomerer) oppnådd som et faststoff i 62% utbytte,

smp. 140-141°C, etter omkrystallisasjon fra etylacetat og ved å gå ut fra en cis/trans-blanding av 3,5-dimetylmorfolin; og

( Eksempel 17): N,N-dimetyl-N'-(3,5-dimetyl-4-[nitrometyl-sulfonyl] f enyl) oksamid oppnådd som et faststoff i 43% utbytte, smp. 171-172°C etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan og ved å gå ut fra dimetylamin.

Eksempel 18

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I, i henhold til beskrivelsen i ett av de foregående eksempler, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for terapeutisk eller profylaktisk human-anvendelse:

Formuleringene ovenfor kan oppnås etter velkjente konvensjonelle farmasøytiske fremgangsmåter. Tablettene (a)-(c) kan hensiktsmessig gis et enterisk overtrekk, for eksempel av celluloseacetatftalat.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av forbindelsen (4-amino-2,6-dimetylfenyl-sul fonyl)nitrometan med formel I: hvor Q er en aminogruppe med formel R^N- eller en karbamoylgruppe med formel R<3>R4N.CO-, hvor gruppene R<1> og R<2> uavhengig av hverandre, er (1-4C)alkyl, allyl eller fenyl, hvor sistnevnte eventuelt har en (1-4C)alkyl- eller (1-4C)alkoksysubstituent, og R3 og R4 uavhengig av hverandre, er (1-4C)alkyl, allyl eller benzyl, hvor sistnevnte eventuelt har 1 eller 2 halogensubstituenter; eller R<3> og R<4> sammen med nabo-nitrogenatomet utgjør en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring, som eventuelt kan ha én eller to uavhengig valgte (l-4C)alkyl-substituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) (4-amino-2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan acyleres ved omsetning med en karboksylsyre med formel R<3>R<4>N.CO.C02H eller med et reaktivt derivat derav; (b) N-(3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl)oksamsyre eller et reaktivt derivat derav, omsettes med et amin med formel R<3>R<4>NH; (c) 3,5-dimetyl-4-[nitrometylsulfonyl]fenyl-isocyanat (eller en forløper for denne), omsettes med et amin med formel R<3>R<*>NH; hvoretter dersom det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, en forbindelse med formel I omsettes med en passende base som har et fysiologisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av en forbindelse med formel I valgt fra: N, N-diisopropyl-N'-[3,5-dimetyl-4-(nitrometylsulfonyl)fenyl]-oksamid;N,N-dietyl-N'-[3,5-dimetyl-4-(nitrometylsulfonyl)-fenyl]oksamid; og

1, l-diisopropyl-3-(3,5-dimetyl-4[nitrometylsulfonyl]-fenyl)urea; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.