RU1817776C - Способ получени (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана - Google Patents
Способ получени (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометанаInfo
- Publication number
- RU1817776C RU1817776C SU904831294A SU4831294A RU1817776C RU 1817776 C RU1817776 C RU 1817776C SU 904831294 A SU904831294 A SU 904831294A SU 4831294 A SU4831294 A SU 4831294A RU 1817776 C RU1817776 C RU 1817776C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitromethane
- dimethylphenylsulfonyl
- derivative
- amino
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве ингибитора фермента альдозоредуктазы. Сущность изобретени : Продукт: (4-амино-2,6-ди- метилфенилсульфонил)нитрометан, (4- NH2), (2,6-СНз)-СбН2-502-СН2-М02, БФ CgHi2N204S, выход 73%, т. пл. 132 - 133°С. Реагент 1: N-защищенный (4-амино-2,6-ди- метилфенилсульфонил)нитрометан. Реагент 2: сильные кислота или основание. Услови реакции: в водной среде, желательно вместе со спиртом, при 40 - 100°С. .
Description
Изобретение относитс к способу получени нового соединени (4-эмино-2,б-ди- метилфенилсульфонил)нитрометана (I), который про вл ет свойства ингибитора фермента альфозоредуктаэы и может быть использовано при лечении некоторых периферических эффектов диабета или галакто- зимии.
Целью изобретени вл етс разработка способа получени нового производного фенилсульфонилнитрометана I, про вл ющего большую активность, чем известные аналоги данного класса.
Новое соединение I получают удалением защитной группы из защищенной формы соединени I.
Подход щие защитные группы и приемы , необходимые дл их введени и удале- ни . хорошо известны и описаны в стандартных учебниках органической химии .
Особенно подход щей защищенной формой соединени вл етс , например, его N-ацильное производное и особенно N (1 - 6)С-алканоильное или бензоильное производное , такое как N-ацетильное, N- пропаноильное, N-бензоильное или N-хлорбензоильное производное соединени .
Защитна группа может удал тьс с помощью обычных процедур. Так, например, из N-ацильного производного защитна группа может удобным образом удал тьс с помощью гидролиза, например с помощью реакции с сильной кислотой, такой как сол на , фосфорна или серна кислота, или с помощью реакции с сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись лити , натри или кали . В любом случае гидролиз обычно проводитс в водной среде (такой, как вода, необ зательно вместе с (1 - 4)С-алканолом, таким, как этанол), и при температуре в интервале , например, 40 - 100°С.
Исходные защищенные формы соединени I можно удобным образом получать с помощью, например, введени защитной группы в аминогруппу на ранней стадии по00
vj vj vj О
СО
следовательного синтеза. Так, например, N- алканоильные или бензоильные производные соединени могут быть получены взаимодействием 3,5-диметиланилина с подход щим алканоил(или бензоил)хлори- дом, бромидом или ангидридом, дава соответствующий М-ацил-3,5-диметил анилин. Ацилирование обычно проводитс с использованием избытка ацелирующего агента в присутствии основани , такого как триэти- ламин, в подход щем растворителе или разбавителе , таком как трет-бутил-метиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре , например, от 10 до 40°С и, что удобно, при температуре окружающей среды или при близкой к ней. Ы-ацил-3,5-диметилани- лин затем хлорсульфонируетс с помощью реакции с хлорсульфоновой кислотой, дава (4-М-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфо- нилхлорид, который восстанавливаетс , на- пример, подход щим сульфитом (таким, как сульфит натри ) в присутствий подход щего буфера (такого, как бикарбонат натри ) при температуре, например, 60 - 90°С, дава (4-М-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфи- новую кислоту. Последн затем превращаетс в ее соль щелочного металла, а затем вводитс в реакцию с нитрометаном в присутствии йода и (1 - 6)С-алкогол та щелочного металла, такого как трет-бутилат кали , дава требуемый (4-)-ациламино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометан.
Изобретение проиллюстрировано с помощью следующих ниже примеров (из кото- рых пример 2 описывает получение промежуточного продукта), в которых (если не указано иное):
I) растворители удал ют с помощью вращательного испарени в вакууме при температуре бани 40 - 50°С,
II) все операции осуществл ют при комнатной температуре, т. е. в интервале 18 - 26°С.
III) хроматографию на колонке и мгновенную хроматографию осуществл ют в двуокиси кремни , а жидкостную хроматографию среднего давлени - на двуокиси кремни ,
IV) конечные продукты характеризуютс данными микроанализа, ЯМР и/или масс- спектроскопии.
Пример 1. (4-Ацетамидо-2,6-димет л- фенилсульфонил)нитрометан (11,5 г, 40 мМ) добавл ют в виде одной порции к кип щей смеси концентрированной сол ной кислоты (22. мл), воды (110 мл) и этанола (45 мл). Смесь перемешиваетс при нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока не образуетс прозрачный раствор (примерно 20 мин), а затем в течение дополнительных 10 мин. Гор ча реакционна смесь затем выливаетс в избыток охлажденного льдом насыщенного раствора бикарбоната натри . Водна смесь экстрагируетс этила- цетатом. Объединенные экстракты промываютс солевым раствором, сушатс сульфатом магни , и растворитель удал етс выпариванием, дава (4-амино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества, т. пл. 132 - 133°С (после перекристаллизации из этанола), с выходом 73%, ЯМР (de-ДМСО, 200 МГц); 2.39 (6Н, с.), 6,19 (4Н, с.), 6,35 (2Н, с.); микроанализ, найдено: С 44,5; Н 4,9; N 11,6%, вычислено дл C9Hi2N204S: С 44,3; Н 4,9; N11,5%,
Пример 2. Нитрометан (6,72 мл, 124 мл) добавл етс к перемешиваемому раствору метила натри (3,01 г, 55,8 ммоль) в №,М-диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), охлаждаетс до 0°С на лед ной бане. Когда добавление завершитс , перемешивание продолжаетс дополнительно 30 мин при 0°С. Затем добавл етс натриева соль 4- ацетамидо-2,6-диметилбензолсульфиновой кислоты (11,59 г, 56 ммоль) с последующим немедленным добавлением йода (7,2 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешиваетс в течение 16 ч и оставл етс дл достижени комнатной температуры. Затем добавл етс концентрированный раствор сульфита натри , частично обеспечивающий реакционную смесь, котора затем выливаетс в воду (примерно 1 л) и подкисл етс 2М сол ной кислотой. Водна смесь экстрагируетс эти- лацетатом, Объединенные экстракты промываютс водой,затем солевым раствором и сушатс (сульфатом магни ). Растворитель удал етс выпариванием, и остаток очищаетс с помощью жидкостной хроматографии среднего давлени (MPLC) на двуокиси кремни , при элюировании смесью этилаце- татгексан (1 ; 10, объем) при постепенном увеличении до 1 : 5 (объем), дава (4-ацета- мидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитром- етан в виде твердого вещества, т. пл. 179 - 180°С, очищенный с помощью растирани метанолом, с выходом 21% ЯМР (de-ДМСО, 200 МГц): 2,08 (ЗН, с.), 2,54(6Н, с.), 6,42(2Н, с.), 7,51 (2Н, с.), 10,26(1Н, с.); микроанализ, найдено: С46,2;Н 5,0; N9,7%; CiiHi4N2OsS; вычислено: С 46,15; Н 4,9; N 9,8%.
Исходна сульфинова кислота может быть получена следующим образом.
М-Ацетил-3,5-дмметиланилин (полученный в виде твердого вещества, 138 С, с помощью ацетилировани 3,5-диметиланилина ) подвергаетс взаимодействию с избытком хлорсульфоновой кислоты при 60°С, дава 4-ацетамидо-2,б-диметмлбензол- сульфонилхлорид в виде твердого вещества,
анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) : Rf примерно 0,27 (SI02. этилацетат - гексан 1 : 1 по объему), с выходом примерно 90%, который используетс без сушки или оха- рактеризовани .5
Указанный сульфонилхлорид (10,95 г, 50 ммоль) добавл етс порци ми к энергично перемешиваемому раствору бикарбоната натри (8,4 г 100 ммоль) и безводного сульфита натри (12 г, 95 ммоль) в воде 10 (50 мл) при 70 - 80°С. Температура поддерживаетс на уровне 70 - 80°С с помощью периодического (с перерывами) нагревани . Когда добавление завершаетс , смеси дают возможность охладитьс до комнатной тем- 15 пературы в течение 4 ч и подкисл ют ее 2 М сол ной кислотой. Выпавшее в осадок твердое вещество собираетс с помощью фильтровани , промываетс водой, сушитс на воздухе, дава 4-ацетамидо-2,6-диметил- 20 бенэолсульфоновую кислоту в виде твердого вещества с выходом 56 - 87%, ТСХ : Rf приблизительно 0,02 (двуокись кремни , этилацетат).
Данна кислота превращаетс в ее на- 25 триевую соль путем добавлени м раствору метилата натри (1 эквивалент) в метаноле и выпаривани получающегос в результате раствора. Натриева соль используетс без очистки и охарактеризовани .30
Пример 3. (4-Ацетамидо-2,6-диметил- фенилсульфонил)нитрометан (1,0 г) добавл етс к 2 М раствору гидроокиси натри (10 мл). Смесь перемешиваетс при 80°С в течение 1 ч, а затем выливаетс в смесь льда 35 и воды (50 мл), содержащую уксусную кислоту (1,2 мл). Получающийс в результате белый осадок собираетс с помощью фильтровани , промываетс водой и сушитс в вакууме (РдОю). дава (4-амино-2,6-диме- 40 тилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества, т. пл. 132 - 133°С (после перекристаллизации из этанола), по существу с количественным выходом, в основном идентичный продукту, полученному в при- 45 мере 1.
Как указывалось выше, соединение I ин- гибирует фермент альдозоредуктазы; таким образом, оно представл ет ценность, например , при лечении тех заболеваний или 50 осто ний, которые вызываютс избыточными количествами продуктов, таких как орбит, образуемых в организме вследствие процессов, катализируемых ферментом альдозоредуктазой.55
Свойство игибировани фермента альдозоредуктазы ин виво может быть продемонстрировано с помощью нижеследующего стандартного лабораторного испытани .
У крыс вызывают диабет (о чем свидетельствует наличие сильной глюкозурии) введением стрептозоцина. Затем животным дают ежедневно испытываемое соединение в течение одного, двух или п ти дней. Затем животных умерщвл ют через 2 - 6 ч после окончательного введени дозы препарата и удал ют глазные хрусталики и/или седалищные нервы. После стандартной обработки определ ютс остаточные уровни сорбита в каждой ткани с помощью газожидкостной хроматографии после превращени в политриметилсилильное производное. Ингибирование альдозоредуктазы ин виво может затем оцениватьс с помощью сравнени уровней сорбита в ткан х от диабетической группы крыс, которым вводили препарат, с уровн ми у диабетических крыс, которым не давали препарат, и у нормальной группы крыс, которым не давали лекарство.
В типичных примерах описанных выше испытаний ин виво соединение имело показатель ЕДбо дл орального назначени , примерно 0,9 мг/кг. В противоположность этому структурно аналогичный (4-аминофе- нилсульфонил)нитрометан имел оральный показатель ЕДео примерно 4,8 мг/кг, т. е, активность в 5 раз более высокую.
Свойство ингибировани фермента альдозоредуктазы может также демонстрироватьс ин витро. Так, в стандартной процедуре частично очищенна альдозоре- дуктаза выдел етс известным образом из хрусталиков быка. Затем с использованием стандартных спектрофотометрических методов может быть определено ингибирова- ние в процентах способности данного фермента ин витро катализировать восстановление альдоз в многоатомные спирты и частично восстанавливать глюкозу в сорбит, вызываемое испытываемым соединением,
В типичных примерах описанного выше испытани ин витро соединение имело показатель ICso20 x 10 М, а известный структурно родственный (4-аминофенил- сульфонил)нитрометан имел величину ICso примерно х 100 х 10 М.
Кроме того, проведены испытани , показывающие , что (фенилсульфонил)нитро- метан, т. е. соединение, не имеющее заместител в фенильном кольце, имеет оральный показатель ЕДю 2,0 мг/кг (орально). (2,6-диметилфенилсульфо- нил)нитрометан имеет показатель ЕДбо 1,6 мг/кг (орально). Следовательно, введение 4-аминозаместител в фенилсульфонил- нитрометан увеличивает ЕДэо с 2,8 до 4,8 мг/кг, тге. приводит к значительно меньшей оральной активности соединени . В
противоположность этому, введение 4- аминоэамещенного в (2,6-диметилфенил- сульфонил)нитрометан снижает с 1.6 до 0.9 мг/кг. т. е. приводит к значительно большей оральной активности соединени .
Claims (1)
- Формула изобретени Способ получени (4-амино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометана формулыСНН2МНЈ -502-СНГЫ02 СН3отличающийс тем, что из М-защи- щенного (4-амино-2,6-диметилфенилсуль- фонил)нитрометана удал ют защитную группу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/306,676 US5153227A (en) | 1987-08-06 | 1989-02-06 | Phenylsulfonyl nitromethanes as aldose reductase inhibitors |
| PCT/GB1990/000150 WO1990008761A1 (en) | 1989-02-06 | 1990-02-02 | Phenylsulphone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1817776C true RU1817776C (ru) | 1993-05-23 |
Family
ID=23186342
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831294A RU1817776C (ru) | 1989-02-06 | 1990-10-05 | Способ получени (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана |
| SU925011613A RU2034834C1 (ru) | 1989-02-06 | 1992-03-16 | (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011613A RU2034834C1 (ru) | 1989-02-06 | 1992-03-16 | (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0408713B1 (ru) |
| JP (1) | JP3056245B2 (ru) |
| KR (1) | KR910700232A (ru) |
| AT (1) | ATE89550T1 (ru) |
| AU (1) | AU630151B2 (ru) |
| CA (1) | CA2026003A1 (ru) |
| DE (1) | DE69001650T2 (ru) |
| DK (1) | DK0408713T3 (ru) |
| ES (1) | ES2055416T3 (ru) |
| FI (1) | FI904891A (ru) |
| GB (1) | GB2227745B (ru) |
| GR (1) | GR1000423B (ru) |
| HU (1) | HU206674B (ru) |
| IE (1) | IE63463B1 (ru) |
| IL (1) | IL93225A (ru) |
| NO (1) | NO173822C (ru) |
| NZ (1) | NZ232293A (ru) |
| PT (1) | PT93064B (ru) |
| RU (2) | RU1817776C (ru) |
| WO (1) | WO1990008761A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA90674B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250570A (en) * | 1990-08-02 | 1993-10-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Amidobenzene derivatives, compositions and use |
| GB9016980D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Amidobenzenes |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| FR2757509B1 (fr) | 1996-12-23 | 1999-03-26 | Lipha | Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant |
| US5932765A (en) * | 1997-05-23 | 1999-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8718619D0 (en) * | 1987-08-06 | 1987-09-09 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
| DE3727468A1 (de) * | 1987-08-18 | 1989-03-02 | Kolbenschmidt Ag | Verbundgleitlager |
-
1990
- 1990-01-25 IE IE28890A patent/IE63463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 IL IL9322590A patent/IL93225A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 NZ NZ232293A patent/NZ232293A/en unknown
- 1990-01-30 ZA ZA90674A patent/ZA90674B/xx unknown
- 1990-02-02 GB GB9002373A patent/GB2227745B/en not_active Revoked
- 1990-02-02 WO PCT/GB1990/000150 patent/WO1990008761A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-02 DK DK90902305.3T patent/DK0408713T3/da active
- 1990-02-02 AT AT90902305T patent/ATE89550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-02 AU AU49538/90A patent/AU630151B2/en not_active Ceased
- 1990-02-02 HU HU901209A patent/HU206674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-02 ES ES90902305T patent/ES2055416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-02 EP EP90902305A patent/EP0408713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-02 DE DE9090902305T patent/DE69001650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-02 CA CA002026003A patent/CA2026003A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-02 JP JP2502383A patent/JP3056245B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-05 PT PT93064A patent/PT93064B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-05 GR GR900100069A patent/GR1000423B/el unknown
- 1990-10-04 FI FI904891A patent/FI904891A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-05 RU SU904831294A patent/RU1817776C/ru active
- 1990-10-05 NO NO904335A patent/NO173822C/no unknown
- 1990-10-08 KR KR1019900702229A patent/KR910700232A/ko active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-16 RU SU925011613A patent/RU2034834C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973. ч. 1, с. 496 - 562. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU660854B2 (en) | New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU192105B (en) | Process for preparing alkane-cerboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2068409C1 (ru) | Фенилацетильные производные (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы, и композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы | |
| US7781598B2 (en) | Process for the preparation of substituted indoles | |
| GB1575709A (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| RU1817776C (ru) | Способ получени (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана | |
| EP0553016A1 (fr) | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA001399B1 (ru) | Ингибиторы пролилэндопептидазы | |
| HU196396B (en) | Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid | |
| NO175252B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt anilin-derivater | |
| SU786892A3 (ru) | Способ получени сульфонилбензимидазолов | |
| EP0222371A2 (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| WO2000063170A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 | |
| FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SU891662A1 (ru) | Способ получени карбометоксипроизводных 5(4)-аминоимидазол-4(5)-карбоксамида | |
| SU687075A1 (ru) | Способ получени 2,3-дизамещенных 6-азаиндола | |
| FR2536393A1 (fr) | Nouvelles aminocetones, leur procede de preparation et leur emploi en therapeutique | |
| FR2784379A1 (fr) | Derives de quinazolinedione, leurs preparations et leurs applications en therapeutique | |
| WO2005046854A2 (en) | A process for the preparation of diphenylmethylsulfinyl derivatives | |
| IL103527A (en) | Process and intermediates for the preparation of converted indoles and medicinal preparations containing them | |
| CH670090A5 (ru) | ||
| BE830719A (fr) | 1-sulfonylbenzimidazolfs substitues | |
| JPS6210062A (ja) | 置換されたインドリン類の製造方法 | |
| JPS62129240A (ja) | ４′−シクロプロピルフエノン誘導体 |