PT93064B

PT93064B - Processo para a preparacao de derivados de fenil-sulfona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93064B
Application number: PT93064A
Authority: PT
Inventors: David Robert Brittain; Steven Paul Brown; Anthony Loren Cooper; Jethro Lawrence Longridge; Jeffrey James Morris; John Preston; Linda Slater
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1989-02-06
Filing date: 1990-02-05
Publication date: 1995-12-29
Also published as: GR900100069A; EP0408713B1; KR910700232A; IL93225A; NO173822B; JP3056245B2; RU2034834C1; IE63463B1; NO904335L; AU4953890A; NO173822C; HU901209D0; ES2055416T3; JPH03505215A; FI904891A7; WO1990008761A1; DE69001650D1; PT93064A; GR1000423B; DK0408713T3

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novos derivados da fenil-sulfona que são inibidores da enzima aldose reductase e que são importantes, por exemplo, no tratamento de certos efeitos periféricos dos diabetes ou galactosemia. Proporciona-se também um método para tratamento de um ou vários de tais efeitos periféricos, utilizando um derivado da fenil-sulfo- 1 -

na e composições contendo tal derivado. Em adição, esta invenção refere-se a novos processos para o fabrico de novos derivados e para a preparação de medicament os contendo qualquer dos derivados referidos.

Antecedentes da Invenção

A enzima aldose redutase é responsável pela conversão catalítica dos aldoses, tais como glicose e galactose, nos alditóis correspondentes, tais como sorbitol e galactitol respectivamente, em animais de sangue quente tais como o homem. Os aditivos penetram deficientemente na membrana das células;e, uma vez formadas, tendem a ser apenas removidas por metabolismo adicional. Consequen temente, os aditivos tendem para se acumularem dentro das células em que se formam, provocando um aumento da pressão osmética interna,' que pode, por sua vez, ser suficiente para destruir ou diminuir a função das próprias células.

Em adição, do aumento dos níveis de alditol pode resultar níveis anormais dos seus metabolitos os quais podem, eles próprios, diminuir ou prejudicar a função celulose. A enzima aldose reductase possui uma afinidade de substrato relativamente baixa e, geralmente, só é eficaz na presença de concentrações relativamente grandes de aldose. Essas grandes concentrações estão presentes nas condições clínicas dos diabetes (glicose excessiva) e galactosemia (galactose excessiva). Consequentemente, os inibidores da aldose redutase são adequados na redução de ou prevenção do desenvolvimento daqueles efeitos periféricos dos diabetes ou galactosemia que podem ser devidos, em parte, à acumulação de sorbitol ou galactitol, respectivamente, nos tecidos tais como olhos, nervos e rins, Esses efeitos periféricos incluem, por exemplo, edema macular, catarata, retinopatia, neuropatia e condução neural deficiente.

Embora um c erto número de inibidores da aldose redutase tenham sido dèscobertos e avaliados cli- 2 -

nicamente, existe uma necessidade contínua de inibidores alternativos. No pedido de patente Europeu, publicação número 304.190, descreveu-se uma série de derivados (fenil-sulfonil)nitro-metano como inibidores da enzima aldose reductase. Descobriu-se agora que um novo derivado específico (fenil-sulfonil)nitro-metano apresentado adiante, é, inesperadamente, um inibidor potente da aldose reductase e isto constitui uma base da presente invenção.

Descrição da Invenção

De acordo com esta invenção, proporcio na-se o novo composto (4-amino-2,6-di-metil-fenil-sulfonil) nitro-metano (em seguida referido como o composto), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com outro aspecto desta invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica incluindo o composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições desta invenção podem estar em várias formas convencionais. Assim, podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como pastilhas, losanjas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pés ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo cdeo cremes, unguentos, geles ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para administração parenteral (por exemplo como uma solução esterilizada aquosa ou oleosa para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraviscular) ou como supositórios para dosagem rectal.

As composições desta invenção podem obter-se por procedimentos convencionais utilizando excipi- 3 entes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na especialidade, Assim, as composições pretendidas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes e podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As composições para utilização oral podem estar também na forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente activo está misturado com água ou um óleo tal como óleo de araquis, parafina líquida ou azeite.

Os excipientes farmaceuticamente adequados aceitáveis para utilização em formulações de pastilhas incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação tais como gelatina ou amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; alentes conservantes tais como jo-hidroxi-benzoato de etilo ou propilo, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de pastilhas podem ser não revestidas ou revestidas, quer para modificar a sua desintegração e subsequente absorção do ingrediente activo dentro do tracto intestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, utilizando em qualquer caso agentes de revestimento convencio·?· nais e procedimentos bem conhecidos na especialidade.

As suspensões aquosas contém geralmente o ingrediente activo na forma finamente pulverizada juntamente com um ou vários agentes de suspensão, tais como carboxi-metil-celulose de sódio, metil-celulose, hidroxi-propii-metil-ceiulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma alcantira e goma acácia; agentes de dispersão ou de humedecimento tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido alquileno com ácidos gordos (por exem-

pio estearato de poli-oxi-etileno), ou produtos de condensa ção do óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, hepta-deca-etileno-oxi-cetanol, ou produtos de condensação do óxido de etileno com ésteres parciais derivados dos ácidos gordos e um hexitol tal como mono-oleato de poli-oxi-etileno-sorbitol ou produtos de condensação do óxido de etileno com ésteres parciais derivados dos ácidos gordos e anidridos de hexitol por exemplo mono-oleato de poli-etileno-sorbitano. As suspensões aquosas podem conter também, normalmente, umou vários conservantes (tais como £-hidroxi-benzoato de etilo ou propilo, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartamo).

As suspensões oleosas podem formuiar-se por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal· (tal como óleo araquis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de amendoim) ou num óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Podem adicionar-se agentes edulcorantes tais como os anteriormente mencionados e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral saborosa.

Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersiveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água, contém geralmente o ingrediente activo juntamente com um agente dispcrsante ou de humedecimento, agente de suspensão e um ou vários conservantes. Os agentes de disper são ou humedecimento e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já anteriormente mencionados. Podem também estar presentes excipientes adicionais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas desta invenção podem estar também na forma de emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo araquis, ou um óleo mineral, tal· como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo gomas que ocorrem naturalmente como goma acácia ou goma alcantira, fosfotídeos que ocorrem naturalmente tais como soja, lecitina, ou ésteres ou ésteres parciais derivados dos ácidos gordos e anidridos de hexital (por exemplo mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como mono-oleato de poli-oxi-etileno sorbitano. As emulsões podem conter também agentes edulcorantes,

As emulsões podem conter também agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.

Os xaropes e elixires podem formular-se com agentes edulcorantes tais como glicerol, propileno-glicol, sorbitol, aspartamo ou sucrose, e podem conter também um agente calmante, conservante, aromatizante e/ou corante.

As composições farmacêuticas podem estar também na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injectávei estéril, que pode ser formulada de acordo com os procedimentos conhecidos, utilizando um ou vários dos agentes de dispersão e de humedecimento e agentes de suspensão adequados, os quais foram anteriormente mencionados. Uma preparação injectávei estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectávei estéril num diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

As formulações de supositórios podem preparar-se por mistura do ingrediente activo com um exci6

piente não irritável aiequado, que é sólido às temperaturas normais mas líquido para a temperatura rectal e pode assim fundir-se no recto para libertar a droga. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e poli-etileno-glicóis.

As formulações tópicas, tais como cremes, unguentos, geles e soluções ou suspensões aquosas, podem obter-se, geralmente, formulando um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencionais, topicamente aceitáveis, utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade. As formulações tópicas para administração nos olhos, devem, geralmente, estar na forma de um unguento, gel du solução estéril, tamponada para um pH oftalmicamente aceitável, por exemplo na gama de pH 7,0 - 7,6.

A quantidade de ingrediente activo que se combina com um ou vários excipientes para produzir uma forma de dosagem única varia necessàriamente, dependendo do hospedeiro a tratar e da via pecticular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em humanos, contém, geralmente, por exemplo, de 0,5 mg a 1 g do agente activo misturado com uma quantidade adequada e conveniente de excipientes que podem variar de aproximadamente 5 a 98 por cento em peso da composição total As formas de dosagem unitária contém, geralmente, de aproximadamente 1 mg a 500 mg de um ingrediente activo.

Os sais, particularmente adequados, incluem, por exemplo, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, de metais alcalinos (tal como potássio ou sódio), metais alcalino-terrosos (tais como cálcio ou magnésio) e sais de amónio, e sais com bases orgânicas proporcionando catiões fisiologicamente aceitáveis, (tais como sais com metil-amina, di-metii-amina, tri-metil-amina, piperidina e morfolina), e sais farmaceu7

ticamente aceitáveis com ácidos (tais como sais com halogenetos de hidrogénio / especialmente cloreto de hidrogénio e brometo de hidrogénio_J7, ácido sulfúrico e ácido fosfórico).

Os compostos desta invenção pode obter-se por procedimentos padrão da química orgânica já conhecidos para a produção de compostos estruturalmente análogos, por exemplo, par um ou vários dos procedimentos descritos no pedido de patente Europeu anteriormente mencionado ou como revisto no documento de Zeiistra et alia em Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1974, 93, 11-14. Proporcionam-se tais procedimentos como um aspecto adicional desta invenção e ilustram-se pelos procedimentos seguintes.

(a) Remoção dum grupo de protecção a partir duma forma protegida do Composto.

Os grupos de protecção adequados e os procedimentos necessários para a sua introdução e remoção são bem conhecidos e estão descritas em livros de texto base da química orgânica.

Uma forma protegida particularmente adequada do Composto é, por exemplo, um seu derivado N-acilo, e especialmente um derivado N-aicano (C^-Cg)-ilo ou benzoilo, tal como o derivado do composto N-acetilo, N-propanoilo, N-benzoilo ou N-£-cloro-benzoilo.

grupo de protecção pode remover-se por procedimentos convencionais. Assim, por exemplo, os derivados N-acilo, podem remover-se, convenientemente, por hidrólise, por exemplo, por reacção com um ácido forte tal como ácido clorídrico, fosfórico ou sulfúrico, ou por reacção com uma base forte por exemplo um hidróxido de metal alcalino tal· como hidróxido de lítio, sódio ou potássio. Em qualquer caso, a hidrólise realiza-se geralmente num meio

aquoso (tal como água, opcionalmente, em conjugação com um alcanol (C^-C^) tal como etanol) e a uma temperatura na gama, por exemplo, de 4-0 a 100°C.

As formas protegidas de partida do composto podem obter-se convenientemente, por exemplo, por introdução dum grupo de protecção dentro do grupo amino inicial na sequência sintética. Assiqj, por exemplo, os derivados N-alcanoilo ou benzoilo do composto pode obter-se por reacção de 3,5-d.i-metil-anilina com o cloreto, brometo ou anidrido de alcanoílo (ou benzoilo) adequado, para proporcionar a N-acil-3,5-di-metil-anilina correspondente. A acilação realiza-se geralmente com um excesso de agente de acilação na presença de uma base, tal como tri-etil-amina num solvente ou diluente adequado como éter t-butil-metílico ou tetra-hidrofurano a uma temperatura de, por exemplo, 10 a 40°C e, convenientemente próximo da temperatura ambiente. 0 N-acil-3,5-di-metil-anilina é então cloro-sulfonado por reacção com o ácido cloro-sulfónico para proporcionar o cloreto de (4—N-acilamino-2,6-di-metil-fenil)sulfonilo, que depois se reduz, por exemplo, com um sulfito adequado (tal como sulfito de sódio) na presença de um tampão adequado (como hidrogeno carbonato de sódio) a uma temperatura de, por exemplo, 60 a 90°C, para proporcionar o ácido (4—N-acil-amino-2,6-di-metil-fenil)-sulfínico, Este último ácido converte-se depois no seu sal de metal alcalino e depois reage com nitro-metano na presença de iodo e um alcoxido (C]_-Cg) de metal alcalino tal como t-butóxido de potássio para proporcionar o (4-N-acil-amino-2,6-di-metil-fenil-sulfonil)nitrometano necessário. Este último passo é análogo ao processo (b) descrito a seguir. 0 procedimento total ilustra-se nos Exemplos que acompanham esta invenção.

Os derivados N-acilo do Composto são novos e proporcionam-se como ub aspecto adicional desta invenção. Certos derivados do N-acilo, tais como o d erivado do N-acetilo (4-acetamido-2_T6-di-metil-fenil-sulfonil)nitrometano, posssuem também a propriedade de inibirem a enzima aldose reductora.

(b) Reacção de um sal de metal alcalino do ácido 4-amino-2,6-di-metil-benzeno-sulfónico, com nitrometano e iodo na presença de um alcóxido (Cq-Cg) de metal alcalino como t-butóxido de potássio ou metóxido de sódio.

A reacção realiza-se, de preferência, na presença de um solvente polar adequado, por exemplo, 1,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU) ou N,N-di-metil-formamida (que são preferenciais) ou N-metil-2-pirrolidmna, a uma temperatura na gama, por exemplo, de -30 a 20°C e, convenientemente, a aproximadamente 0°C. 0 nitrometano está geralmente presente em excesso.

sal do metal alcalino de partida, pode obter-se, por exemplo, a partir do ácido sulfínico correspondente, por reacção com o hidróxido ou alcoxido (Cq-Cg) de metal alcalino, tal como metóxido ou etóxido de sódio ou potássio. 0 ácido sulfínico pode, ele próprio, obter-se de uma maneira análoga à do derivado N-acilo correspondente, referido no processo (a) anterior, por exemplo, por uma redução convencional de cloreto de 4-amino-2,6-di-metil-benzeno sulfonilo utilizando, por exemplo, sulfito de sódio e hidrogeno-carbonato de sódio aquoso.

cloreto de sulfonilo pode obter-se, por exemplo, a partir do isotiocianato de 4-amino-2,6-di-metil-fenilo por reacção com cloro em água, utilizando condições análogas às descritas por Johnson et alia em J. Amer. Chem. Soc, 1939, 61, 2548. 0 isotiocia10

nato pode obter-se, por exemplo, por reacção de 3,5-di-metil-analina com tio-cianogénio (gerado in situ a partir do tiocianato de chumbo(ll) e cloro, em ácido acético) ou tiocianato de cõbre(II) em acetato de metilo ou etilo.

(c) Oxidação do tio-éter, (4-amino-2,6-di-metil-fenil-tio)-nitro-metano.

Os agentes oxidantes adequados incluem, por exemplo, os bem conhecidos na especialidade para a conversão do tio em grupos sulfonilo e que são compatíveis com o grupo amino. Assim, por exemplo, pode utilizar-se um periodato (como meta-periodato de sodio), persulfato (como mono-persulfato de potássio) ou permanganato (como permanganato de potássio) de metal alcalino.

A oxidação realiza-se, de preferência, num solvente ou diluente convencional adequado para tais oxidações, por exemplo, em ácido acético ou propiénico, e a uma temperatura em geral, na gama, por exemplo, de 0 a 80°C.

Em certos casos, o produto de oxidação parcial (4-amino-2,6-di-metil-fenil-sulfinil)nitro-metano pode produzir-se como intermediário isolável. Este produto pode ser oxidado adicionalmente, para proporcionar o composto. Esta invenção inclui também a oxidação desse intermediário do composto, por exemplo, por reacção com um permanganato de metal alcalino (como permanganato de potássio) num solvente adequado tal como ácido acético aquoso a uma temperatura na gama, por exemplo, de 20 a 80°C.

tio-éter de partida pode obter-se por procedimentos convencionais da química orgânica, por exemplo, a partir do sal de sódio ou potássio de 4-amino

-2,6-di-metil-fenil-tiol por conversão no ácido tio-acético correspondente (ou um seu éster alquilo (G^-C^), tal como éster de metilo ou etilo) por reacção com ácido cloro ou bromo-acético (ou um seu éster alquilo (C^-G^)) na presença de uma base adequada. 0 ácido (ou seu éster alquilo (C^-C^)) reage depois com um nitrato de alquilo (C^-C^) e um alcano (Cj_-Cg) de metal alcalino, por exemplo, nitrato de isopropilo e butil-lítio, num solvente ou diluente adequado, tal como tetra-hidro-furano ou um éter t-butil metílico, a uma temperatura na gama, por exemplo, de -80 a 10°C, para proporcionar o sal de metal alcalino do ácid© 2-(4-amino-2, 6-di-letil-fenil-tio)-3-nitro-acético (ou um seu éster alquilo (C^-C^)). Este último ácido é instável e rapidamente se descarboxila. A acidificação do sal de metal alcalino do ácido nitro-acético permite o isolamento do tio-éter requerido. De forma semelhante, um éster alquilo do ácido nitro-acético pode hidrolisar-se, por exemplo, utilizando uma base aquosa no ácido correspondente e depois acidificar-se para produzir o tio-éter.

4-amino-2,6-di-metil-fenil-tiol pode obter-se, por exemplo, por reacção de 5,5-di-metil-anilina com tio-cianogeneo (gerado in situ a partir do tio-cianato de chumbo (II) e cloro em ácido acético ou com tio-cianato de cobre (II) para proporcionar iso-tio-cianato de 4-amino-2,6-di-metil-fenilo, que mais tarde é reduzido, por exemplo, com boro-hidreto de sódio em etanol, no tiol requerido.

Depois, quando se necessita de um sai farmaceuticamente aceitável, pode-se fazer reagir o composto com uma base ou ácido adequados possuindo um ião fisiologicamente aceitável.

Como estabelecido previamente, o composto inibe a enzima aldose redutase e é assim importante, por exemplo, no tratamento das doenças ou estados que são provocados por quantidades excessivas de produtos, tais como sorbitol, formado no corpo, por processos de catalização, pela enzima aldose reductase.

A propriedade de inibição da enzima aldose redutase in vivo pode demonstrar-se no ensaio de laboratório padrão seguinte:

- Tornaram-se os ratos diabéticos (como evidenciado pela presença de glicosiria aguda) por dosagem com estreptozotocina. Os animais são depois doseados diariamente com o composto de ensaio durante um, dois ou cinco dias. Sacrificaram-se os animais 2-6 horas depois da dose final e removem-se os cristalinos dos olhos e/ou nervos ciáticos. Depois de elaborar um procedimento padrão determinaram-se os níveis de sorbitol residual em cada tecido, e por cromatografia de gás líquido, depois da conversão nos derivados de poli-tri-metil-sililo. A inibição da aldose reductase in vivo pode então avaliar-se pela comparação dos níveis de sorbitol residual nos tecidos do grupo diabético dos ratos doseados com os de um grupo de ratos diabéticos não doseados, e um grupo de ratos normais não doseados.

Em exemplos típicos do ensaio in vivo anterior, o composto possui um ED^q para administração oral de aproximadamente 0,9 mg/kg. Pelo contrário, o (4-amino-fenil-sulfonil·)nitro-metano, estruturalmente análogo, descrito no pedido de patente Europeu anteriormente mencionado, possuia um Εΰ^θ oral de aproximadamente 4,8 mg/kg.

A propriedade de inibição da enzima aldose reductase pode também demonstrar-se in vitro.

Assim, num procedimento padrão isola-se a aldose reductase

parcialmente purificada, de forma conhecida, a partir dos cristalinos de bovino. A percentagem da capacidade de inibição desta enzima in vitro para catalizar a redução dos aldoses em álcoois poli-hidricos, e particularmente para reduzir a glicose em sorbitol, provocada por um composto de ensaio, pode então determinar-se utilizando métodos espectrofotométricos padrão.

Em exemplos típicos do ensaio in — fi vitro anterior, o composto possui um ΙΟ^θ de 20x10 M e o conhecido (4— amino-fenil-sulfinil)nitro-metano, estruturalmente relacionado, possui um IC™ de aproximadamente 10 x 10 M.

composto (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) pode inicialmente ser administrado sistematicamente (geralmente pela boca) a um animal de sangue quente, para produzir um efeito terapêutico mediado peia inibição da enzima aldose reductase, por exemplo, numa dose diária na gama de 1 a 40 mg/kg. No homem considera-se que uma dose diária total na gama de, por exemplo, a 800 mg por homem, pode ser administrada, se necessário, em doses divididas. No entanto, a quantidade exacta do composto administrado pode variar, naturalmente, por exemplo, com a idade e sexo do doente e a fragilidade e extensão da estado a ser tratado.

composto (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) pode também ser administrado topicamente por exemplo, por administração tópica directa no tecido ou órgão em que é necessária a inibição da enzima, por exemplo, nos olhos. A quantidade exaota do Composto administrado depende necessàriamente da formulação utilizada.

Assim, por exemplo, quando se administra uma solução, pode geralmente utilizar-se uma concentração do composto con tendo até 0,01% em peso. De modo semelhante, quando se administra um unguento, pode geralmente utilizar-se uma

concentração do composto até 2% em peso. As formulações tópicas do composto (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) podem ser administradas nos olhos de um animal, por exemplo, homem ou cão, que necessite de tratamento e/ou prevenção de cataratas diabéticas ou retinopatia, duma forma convencional, por exemplo, utilizando uma formulação tópica em gotas ou para lavagem de olhos.

composto pode administrar-se conve nientemente em simultâneo com um ou vários de outros agentes que são conhecidos por possuirem um efeito adequado no tratamento de diabetes ou galactosemia, por exemplo, um agente hipoglicénico tal como tolbutamida, cloropropamida ou glibenclamida. Qualquer um ou vários destes agentes podem estar também, convenientemente presentes, como um ingrediente activo adicional numa composição, de acordo com a presente invenção.

Esta invenção ilustra-se agora pelos Exemplos não limitativos seguintes (dos quais o Exemplo 2 ôescreve a produção de um intermediário) em que, excepto se estabelecido de outro modo:

(i) Removeram-se os solventes por evaporação rotativa, in vacuo com uma temperatura de banho de 40-50°C;

(ii) realizaram-se todas as operações à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-26°C;

(iii) Realizou-se a cromatografia de coluna e intermitente sobre sílica (Merck Art. 7736) e cromatografia líquida de média pressão (MPLC) sobre sílica (Merck Art. 9385), ambos os materiais disponíveis da E Merck e Co., Darmstadt, República Federal Alemã);

(iv) Caracterizaram-se os produtos finais por micro-análise, RMN e/ou espectroscopia de massa; e (v) Os rendimentos são apenas ilustrativos e não necessàriamente os máximos atingíveis por desenvolvimento diligente do processo.

Exemplo 1

Adicionou-se (4-acetamido-2,6-di-metil-fenil-sulfonil)nitro-metano (11,5 g, 40 mM) numa porção, a uma mistura em ebulição de ácido clorídrico concentrado (22 ml), água (110 ml) e etanol (45 ml). Agitou-se a mistura por refluxo até se formar uma solução ciara (aproximadamente 20 minutos) e depois durante mais 10 minutos. Verteu-se a mistura de reacção quente num excesso da solução de bicarbonato de sódio saturada gelada Extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com solução salina, secaram-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar (4-amino-2,6-di-metil-fenil-sulfonil)nitro-metano, como um sólido, p.f. 152-135° C /depois de recristalização a partir do etanol_J7 com um rendimento de 73%; RMN (dg-DMSO, 200MHz): 2,39 (6H, s), 6.19 (4H, s), 6.35 (2H, s); micro análise, Determinado: C, 44.5; H, 4,9;

N, 11,6%; ^C9^Hq2^N2°4^S necessário: C, 44,3; H, 4.9; N, 11,5%.

Exemplo 2

Adicionou-se nitro-metano (6,72 mi, 124 mM) a uma solução agitada de metóxido de sódio (3,01 g, 55,8 mM) em N,N-di-metil-formamida (DME; 250 ml), arrefecida a 0°C num banho gelado. Quando se completou a adição, continuou-se a agitação durante uns 30 minutos adicionais a 0°C. Adicionou-se depois sal de sódio do ácido 4-acetamido-2,6-di-metil-benzeno-suifinico (11,59 g, 56 mmoles) seguido imediatamente por iodo (7,2 g, 28,3 mmo- 16 -

les). Agitou-se a mistura durante 16 horas e permitiu-se que atingisse a temperatura ambiente. Adicionou-se depois uma solução concentrada de sulfito de sódio aquoso para descolorar parcialmente a mistura de reacção, verteu-se depois em água (aproximadamente 1 litro) e acidificou-se com ácido clorídrico 2M. Extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água, depois com solução salina e secaram-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de média pressão (MRLC) sobre sílica, eluindo com acetato de etilo-hexano (1:10 v/v, aumentando gradualmente para 1:5 v/v) para proporcionar (4-acetamido-2, 6-di-metil-fenil-sulfonil) nitro-metano como um sólido, p.f. 179-18O°C /“purificado por trituração com metanol_y com um rendimento de 21%;

RMN (dg-DMSO, 20014Hz): 2.08(3H, s), 2.54(6H, s), 6.42(2H, s), 7.51(2H, s), 1O.26(1H, s); micro-análise, determinado;

C, 46,2; H, 5-0; N, 9,7/ necessário:

C, 46,15; Η, 4-9; N, 9-8/.

ácido sulfínico de partida pode obter-se como se segue:

- Reagiu-se N-acetil-3,5-di-metil-anilina (obtido como um sólido, 138°C, por acetilação da 3,5-di-metil-anilina) com um excesso de ácido cloro-sulfónico a 60°C, utilizando um procedimento análogo aquele descrito em Organic Syntheses, Coli. Vol. /, na página 85, para proporcionar cloreto de 4-acetamido-2,6-di-metil-benzeno-sulfonilo como um sólido /“análise por cromatografia de camada fina (TLC): Rf ca. 0,27 (SÍO2: acetato de etilo/ /hexano 1:1 v/v 7 com aproximadamente 90/ de rendimento, que se utilizou sem secagem ou caracterização.

Adicionou-se cloreto de sulfonilo anterior (10,95 g, 50 mmoles) em porções a uma solução vigorosamente agitada de bicarbonato de sódio (8,4 g, 100 mmoles) e

sulfito de sódio anidro (12 g, 95 mmoles) em água (50 ml) a 7H-80°C. Manteve-se a temperatura a 70-80°C por aquecimento intermitente. Quando se completou a adição, aqueceu-se a mistura e agitou-se a 70-80°C durante mais uma hora. Permitiu-se então que a mistura arrefecesse à temperatura ambiente durante 4 horas e acidificou-se com ácido clorídrico 2M. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água, secou-se ao ar para proporcionar o ácido 4-acetamido-2, β-di-metil-benzeno sulfónico, como um sólido com um rendimento de 56-87%; TLC: Rf ca.0,02 (silica:acetato de etilo). Este sólido converteu-se no seu sal de sódio por adição a uma solução de metóxido de sódio (1 equivalente) em metanol e evaporação da solução resultante. Utilizou-se o sal de sódio sem purificação ou caracterização.

Exemplo 5

Adicionou-se (4-acetamido-2,6-di-metil-fenil-sulfonil)nitro-metano (1,0 g) a uma solução de hidróxido de sódio 2M (10 ml). Agitou-se a mistura a 80°C durante 1 hora e depois verteu-se em água gelada (50 ml) contendo ácido acético (1,2 ml). Recolheu-se o precipitado branco resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se in vacuo (P^ θρθ) para proporcionar (4-amino-2,ó-di-metil-fenil-sulfonil)nitro-metano, como um sólido, p.f. 132-158°G /_ depois de recristalização a partir do etanol_/ com um rendimento quantitativo essencialmente idêntico ao material obtido no Exemplo 1.

Exemplo 4

Ilustra-se a seguir as formas de dosage farmaceuticamente representativas contendo o Composto ou um seu sal não tóxico, para utilização terapêutica ou profilática em humanos:

(a) Pastilha I

Composto Lactose Ph.Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho

5% p/v)

Estearato de magnésio mg/pastilha

100

182.75

12.0 (pasta a

2.25

3.0 (b) Pastilha II Composto Lactose Ph.Eur.

Croscarmelose de sódio Amido de milho

Polivinilpirrolidona (pasta a 5/ p/v)

Estearato de magnésio (c) Pastilha III Composto Lactose Ph.Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) Estearato de magnésio (d) Capsula Composto Lactose Ph.Eur. Estearato de magnésio mg/pastilha

223.75 6.0

15.0

2.25

3.0 mg/pastilha

1.0

93.25

4.0

0.75

1.0 mg/cápsula

488.5

1.5

As formulações anteriores podem obter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas (a)-(c) podem ser convenientemente revestidas com um revestimento entérico por meios convencionais, por exemplo, proporcionar um revestimento de acetato-ftaiato-celulose.

- 19 mCS9SK9B3X]

Claims

KEIViroiCAQÕES

- lã Processo para a preparação do composto (4-amino-2,6-dimetil-fenil-sulfonil)nitrometano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) se remover um grupo proteotor de uma forma protegida do referido composto.

b) se fazer reagir um sal de metal alcalino do ácido 4-amino-2,6-dimetilbenzeno-sulfínioo com nitrometano e iodo; ou

c) se oxidar o tio-éter, (4-amino-2,6-dimetil-fenil-tio)-nitrometano;

e depois, quando for desejado um sal farmaceuticamente aceitável, fazer-se reagir o referido composto com uma base ou ácido adequado proporcionando um ião fisiologicamen te aceitável.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por se obter um derivado de N-acilo de (4-amino-2,6-dimetil-fenil-sulfonil)nitrometano, em que o N-acilo é seleccionado entre N-alcanoilo θ N-benzoílo.

_ 3â _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter (4-aoetamido-2,6-dimetil-fenil-sulfonil)nitrometano.

- 4^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um sal de adição de base.

_ 5* _

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um sal seleccionado de entre os sais de metal alcalino, metal alcalino terroso e amónio, e sais com bases orgânicas proporcionando catiões fisiologicamente aceitáveis.

- 6^a.,Prooesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um sal seleccionado de entre sais com ácidos halogenidricos, ácido sulfurico e ácido fosfónico.

_ 7* _

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo (4-amino-2,6-dimetil-fenil-suifonil) nitrometano, ou um sal farmaceuticamente aceitável quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.