JPH03505215A - フエニルスルホン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルスルホン誘導体 技術分野 本発明は、酵素アルドースレダクターゼの阻害剤でありかつ例えば糖尿病又はガ ラクトース血症の若干の周辺作用の治療に有効である新規フェニルスルホン誘導 体に関する。まｔ；フェニルスルホン誘導体及び該誘導体を含有する薬学的組成 物を使用する、１種以上の前記周辺作用を治療する方法も提供される。また本発 明は、新規誘導体の新規製造方法及び任意の前記誘導体を含有する薬剤の製造方 法に関する。

背景技術 酵素アルドースレダクターゼは、ヒトのような温血動物において、アルドース、 すなわちグルコース及びガラクトースを相応のアルジトール、すなわちソルビト ール及びガラクチトールに触媒的に変化させるのを引受けている。アルジトール は細胞膜を十分には貫通せず、−皮形成されると、他の代謝によらなければ除去 されない傾向がある。従ってアルジトールは、それが形成される細胞内に蓄積し て内部浸透圧を高める原因となる傾向があり、この浸透圧が今度は細胞自体を十 分に破壊するか又は損う可能性がある。さらに、上昇したアルジトールの水準は 、細胞機能そのものを損うアルジトールの代謝産物の異常な水準をもたらす。

酵素アルドースレダクターゼは比較的低い基質親和性を有し、一般には比較的高 い濃度のアルドースの存在でのみ効果がある。糖尿病（過剰グルコース）及びガ ラクトース血症（過剰ガラクトース）の臨床的条件ではこのような高濃度が存在 する。従ってアルドースレダクターゼ阻害剤は、組織、すなわち眼、神経及び腎 臓におけるソルビトール又はガラクチトールの蓄積に部分的に起因する、糖尿病 又はガラクトース血症の周辺作用の発達の低減又は防止に有用である。このよう な周辺作用の中には、例えば水腫斑、白内障、網膜症、神経病及び神経伝導の損 傷がある。

多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発見され、臨床的に評価されｔ；けれど も、代替阻害剤の必要が統いている。ヨーロッパ特許出願公開第３０４．１９０ 号には、酵素アルドースレダクターゼの阻害剤として一連の（フェニルスルホニ ル）ニトロメタン誘導体が記載されている。

ところが、下記の特定の新規（フェニルスルホニル）ニトロメタン誘導体がアル ドースレダクターゼの意外に効果のある阻害剤であることが判明した。これが本 発明の基礎である。

発明の開示 本発明によれば、新規化合物（４−アミノ−２，６−シメチルフエニルスルホニ ル）ニトロメタン（以下“該化合物”と記載する）又は薬剤学的に許容できる該 化合物の塩が提供される。

本発明の他の特徴によれば、該化合物又はその薬剤学的に許容できる塩ならびに 薬剤学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーから成る薬剤学的組成物が提供され る。

本発明の組成物は種々の常用形で存在していてよい。すなわち、経口用（例えば 錠剤、飴錠剤、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分 散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所用（例えばクリーム 、軟膏、ゲル又は水性又は油性溶液又は懸濁液として）又は腸管外投与用（例え ば静脈内、皮下、筋肉内又は血管内投与用無菌水性又は油性溶液として）に適当 な形又は直腸投与用生薬として存在していてよい。

本発明の組成物は、常用の薬剤学的賦形剤を用いる、当業界周知の慣用方法によ って得られる。すなわち、経口用組成物は、例えば１種以上の着色剤、甘味料、 香味料及び／又は保存剤を含有しておりかつ活性成分が不活性固体希釈剤、例え ば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンと混合されてその中に存在する 硬質ゼラチンカプセルの形であってよい。また経口用組成物も、活性成分が水又 は油、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されてその中に存 在する軟質ゼラチンカプセルの形であってよい。

錠剤調剤用の薬剤学的に許容できる適当な賦形剤は、例えば不活性希釈剤、すな わちラクトース、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム又は炭酸カルシウム；造粒剤 及び崩壊剤すなわち穀物デンプン又はアルギン酸；結合剤すなわちゼラチン又は デンプン；潤滑剤すなわチステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク ；保存剤すなわちエチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；及び酸化防 止剤すなわちアスコルビン酸を包含する。錠剤調剤は無被覆であるか又はその崩 壊及び引続く胃腸管内における活性成分の吸収を改良するか又は該調剤の安定性 及び／又は外観を改善するために被覆されていてもよく、どちらの場合にも常用 の被覆剤及び当業界周知の方法を用いる。

水性懸濁液は、一般に、微細粉末状の活性成分、ならびに１種以上の懸濁液すな わちナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ ガンゴム及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤すなわちレクチン又は酸化アルキ レンと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又は エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール優えばヘブタデカエチレンオキシセタ ノールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘 導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレ エートを含有する。また、水性懸濁液は代表的には１種以上の保存剤（すなわち エチル又はプロピルｐ　−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（すなわちア スコルビン酸）、着色剤、香味料、及び／又は甘味料（すなわちサッカロース、 サッカリン又はアスパルタム）を含有している。

油性懸濁液は、活性成分を植物油（すなわち落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は ココヤシ油）又は鉱物油（すなわち液体パラフィン）中に懸濁することによって 処方することができる。嗜好性経口調剤を提供するＩ；めには、前記のような甘 味料及び香味料を加えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸のよう な酸化防止剤を加えることによって保存することができる。

水を加えることによって水性懸濁液を製造するのに適当な分散性粉末及び顆粒は 、一般に、活性成分ならびに分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤を 含有している。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものによって例示さ れる。さらに、甘味料、香味料及び着色剤のような賦形剤も存在していてよい本 発明による薬剤学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形で存在していても よい。油相は、植物油すなわちオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油すなわち例 えば液体パラフィン、又はこれらの任意のもの混合物であってよい。適当な乳化 剤は、例えば天然産ゴムすなわちアラビヤゴム又はトラガントゴム、天然産ホス ファチドすなわち大豆、レシチン、又は脂肪酸とへキシトール無水物から誘導さ れたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及び前記部 分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物すなわちポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエートであってよい。

シロップ及びエリキシルは、甘味料すなわちグリセロール、プロピレングリコー ル、ソルビトール、アスパルタム又はサッカロースと一緒に処方してもよく、ま た保護剤、保存剤、香味料及び／又は着色剤を含有していてもよい。

また薬剤学的組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であってもよく、こ れは、１種以上の前記した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知方法により 処方することができる。また無菌注射用調剤は、腸管外的に許容できる非毒性希 釈剤又は溶剤中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中 の溶液であってよい。

生薬調剤は、活性成分を、常温では固体であるが、直腸温度では液体である適当 な非刺戟性賦形剤と一緒に混合して製造することができ、従って直腸で融解され て薬剤を放出する。適当な賦形剤には、例えばコツ局所的調剤、すなわちクリー ム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液又は懸濁液は、一般に活性成分を、当業界 周知の常法を用いて、局所的に許容できる慣用の賦形剤又は希釈剤と一緒に処方 することによって得られる。眼に投与するための局所調剤は、一般に、軟膏、ゲ ル又は眼科的に許容できるｐＨｓ例えばｐＨ７゜０〜７．６で緩衝された無菌溶 液の形で存在する。

１種以上の賦形剤と混合して単一用量形を作る活性成分の量は、当然被治療宿主 及び特定の投与経路に依存して変る。例えば、ヒトに経口投与するための調剤は 一般に、全組成物の約５重量％から約９８重量％まで変ってもよい、賦形剤の適 当な有利な量と混合された、例えば０．５ｍ９〜１ｇの活性剤を含有する。用量 単位は一般に活性成分の約１冨９〜約５００１１９を含有している。

特に適当な塩は、例えば、薬剤学的許容できる塩基付加塩、例えばアルカリ金属 （すなわちカリウム又はナトリウム）塩、アルカリ土類金属（すなわちカルシウ ム又はマグネシウム）塩及びアンモニウム塩、及び生理学的に許容できる陽イオ ンを生じる有機塩基との塩（すなわちメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ ルアミン、ピペリジン及びモルホリンとの塩）；及び薬剤学的に許容できる、酸 との塩［すなわちハロゲン化水素（特に塩化水素及び臭化水素）との塩］、硫酸 及び燐酸との塩である。

本発明の該化合物は、構造的に類似の化合物の製造にとってすでに公知の有機化 学の襟準的方法、例えば前記のヨーロッパ特許出願公開で記載した方法又はＲｅ ｃ、　　Ｔｒａｖ、　　Ｃｈｉ＋ａ、　　Ｐａｙｓ　　Ｂａ５ｌ　　９７４．　 ９３゜１１−１４でＺｅｉｌｓｔｒａ等によって校閲されたような方法の一つ以 上によって製造することができる。このような方法を本発明の他の特徴として提 供する。これを次のプロセスによって説明する。

（ａ）　　該化合物の保護された形から保護基を除去する。

適当な保護基及びこれらの導入及び除去に必要な方法は周知であり、有機化学の 標準的教科書に記載されている。

該化合物の特に適当な保護された形は、例えば該化合物のＮ−アシル誘導体、特 にＮ−（１−６Ｃ）アルカノイル又はベンゾイル誘導体、すなわちＮ−アセチル 、Ｎ−プロパノイル、Ｎ−ベンゾイル又はＮ−ｐ−クロロベンゾイル誘導体であ る。

保護基は常法によって除去することができる。すなわち、儒えばＮ−アシル誘導 体は有利には加水分解によって、例えば強酸すなわち塩化水素酸、燐酸又は硫酸 との反応又は強塩基例えばアルカリ金属水酸化物すなわちリチウム、ナトリウム 又はカリウム水酸化物との反応によって除去することができる。前記反応のいづ れの場合にも、加水分解は一般に水性媒体（すなわち水及び場合により（１−４ Ｃ）アルカノール例えばエタノール）中で、例えば４０〜１００℃の範囲の温度 で行う。

該化合物の出発の保護されＩ；形は、有利には、例えば合成順序の初期に保護基 をアミノ基に導入することによって得られる。すなわち、例えば該化合物のＮ− アルカノイル又はベンゾイル誘導体は、３，５−ジメチルアニリンを適当なアル カノイル（又はベンゾイル）塩化物、臭化物又は無水物と反応させて相応のＮ− アシル−３，５−ジメチルアニリンを生成することによって得られる。アシル化 は一般的には、トリエチルアミンのような塩基の存在で適当な溶剤又は希釈剤す なわちｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜４ ０℃の温度で、有利には周囲温度で又は同温度近くで行う。次にＮ−アシル−３ ，５−ジメチルアニリンは、クロロスルホン酸と反応させてクロロスルホン化し て（４−Ｎ−アシルアミノ−２，ａ−ジメチルフェニル）スルホニルクロリドを 生成させ、このものを適当な亜硫酸塩（すなわち亜硫酸ナトリウム）を用いて、 適当な緩衝剤（すなわち炭酸水素ナトリウム）の存在で例えば６０〜９０℃の温 度で還元して４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−シメチルフエニル）−スルフィン 酸を生成させる。間際を次にそのアルカリ金属塩に変え、次いで沃素及びアルカ リ金属（１−６Ｃ）アルコキシドすなわちカリウムｔ−ブトキシドの存在でニト ロメタンと反応させて必要な（４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルフェニ ルスルホニル）ニトロメタンを生成させる。後者の段階は下記の方法（ｂ）に類 似している。全方法は実施例で説明する。

該化合物のＮ−アシル誘導体は新規であり、本発明の他の特徴として提供される 。Ｎ−アシル誘導体のあるもの、すなわちＮ−アセチル誘導体（４−アセトアミ ド−２，６−シメチルフエニルスルホニル）ニトロメタンも酵素アルドースレダ クターゼを阻害する特性を有している。

（ｂ）　　４−アミノ−２，６−シメチルベンゼンスルフイン酸のアルカリ金属 塩を、アルカリ金属（ｌ−６Ｃ）アルコキシドすなわちカリウムｔ−ブトキシド 又はナトリウムメトキシドの存在でニトロメタン及び沃素と反応させる。

この反応は、有利には、適当な極性溶剤、例えば１．３−ジメチル−３，４，５ ，６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰｔＪ）又はＮ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド（有利である）又はＮ−メチル−２−ピロリドンの存在で、 例えば−３０〜２０℃の範囲の温度で、有利には約０℃で行う。ニトロメタンは 一般に過剰で存在する。

出発アルカリ金属塩は、相応のスルフィン酸から適当なアルカリ金属水酸化物又 は（１−６Ｃ）アルコキシド、すなわちナトリウム又はカリウムメトキシド又は エトキシドとの反応によって得られる。スルフィン酸自体は、上記の方法（ａ） で述べた相応のＮ−アシル誘導体と同様にして、例えば水性亜硫酸ナトリウム及 び炭酸水素ナトリウムを用いる４−アミノ−２，６−シメチルベンゼンスルホニ ルクロリドの慣用の還元４；よって得られる。スルホニルクロリドは、例えば４ −アミノ−２，６−ジメチルフェニルインチオシアネートから、　Ｊ、　　Ａｍ ｅｒ、　　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、、　　１９３９　。

６１、　２５４８でＪｏｈｎｓｏｎ等によって記載された条件と同様な条件を用 いて、水中での塩素との反応によって得られる。インチオシアネート自体は、３ ．５−ジメチルアニリンを、酢酸メチル又はエチル中でチオシアン（酢酸中のチ オシアン酸鉛（ＩＩ）からその場で生成）又はチオシアン酸鉛と反応させること によって得られる。

（ｃ）　　チオエーテル（４−アミノ−２，６−シメチルフエニルチオ）−二Ｉ ・ロメタンを酸化する。

適当な酸化剤は、例えば、チオ基をスルホニル基に変えるために当業界周知であ ってかつアミノ基と適合することができるようなものを包含する。すなわち、例 えばアルカリ金属過沃素酸塩（すなわちメタ過沃素酸ナトリウム）、過硫酸塩（ すなわちモノ過硫酸カリウム）又は過マンガンは塩（すなわち過マンガン酸カリ ウム）を使用することができる。

酸化は、有利には、このような酸化のための適当な慣用溶剤又は希釈剤、例えば 酢酸又はプロピオン酸中で、一般的範囲、例えば０〜８０℃の温度で行う。

若干の場合には、部分的酸化生成物（４−ア、ミノ−２，６−シメチルフエニル スルフイニル）ニトロメタンは単離できる中間体としても製造することができる 。次にこの生成物をさらに酸化して該化合物を生成する。また本発明は、このよ うな中間体を酸化して該化合物を生成させることを包含し、例えば、同中間体を 適当な溶剤すなわち水性酢酸中で、例えば２０〜８０℃の範囲の温度でアルカリ 金属過マンガン酸塩（すなわち過マンガン酸カリウム）と反応させる。

出発チオエーテルは、有機化学の慣用方法によって、例えば４−アミノ−２，６ −シメチルフエニルチオールのカリウム又はナトリウム塩から、適当な塩基の存 在でクロロ又はブロモ−酢酸（又はその（１−４Ｃ）アルキルエステル）と反応 させて相応のチオ酢ＩＩ（又はその（１−４Ｃ）アルキルエステル、すなわちメ タルヌはエチルエステル）に変えることによって得られる。次に前記チオ酢酸（ 又はその（１−４Ｃ）アルキルエステル）を、適当な溶剤又は希釈剤、すなわち テトラヒドロ７ラン又はｔ−ブチルメチルエーテル中で、例えば−８０〜１０℃ の範囲の温度で（１−５Ｃ）アルキル硝酸塩及びアルカリ金属（１−６Ｃ）アル カン、例えば硝酸イソプロピル及びブチルリチウムと反応させて、２−（４−ア ミノ−２，６−シメチルフエニルチオ）−２−二トロ酢酸（又はその（１−４Ｃ ）アルキルエステル）のアルカリ金属を生成させる。

前記ニトロ酢酸は不安定であって、容易に脱カルボキシル化する。ニトロ酢酸の アルカリ金属塩の酸性化は、要求されｔ；チオエーテルの単離を許す。同様にニ トロ酢酸のアルキルエステルも、例えば水性塩基を用いて加水分解すると、相応 の酸を生成し、次に酸性化するとチオエーテルを生じる。

４−アミノ−２，６−シメチルフエニルチオールは、例えば３．５−ジメチルア ニリンをチオシアン（酢酸中でチオシアン酸鉛（Ｉ［）及び塩素からその場で生 成）又はチオシアン酸銅（Ｉ［）と反応させて４−アミノ−２，６−ジメチルフ ェニルインチオシアネートを生成させ、次にこのものを例えば水素化ホウ素ナト リウムで還元して要求されたチオールを生成させることによって得られる。

その後、薬剤学的に許容できる塩が要求される場合には、該化合物を、生理学的 に許容できるイオンを有する適当な塩又は酸と反応させる。

該化合物は、前記のように酵素アルドースレダクターゼを阻害し、従って例えば 、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されたプロセスによって身体内に形 成されｔ：ソルビトールのような生成物の過剰量によって惹起される疾病又は症 状を治療する。上で有効である。

生体内で酵素アルドースレダクターゼを阻害する特性は、次の標準的実験室テス トで証明することができる： ラットを、ストレプトシトシン（５ｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）を投与するこ とによって糖尿病にした（重い糖尿が存在することによって証明される）。次に ラットに、１日、２日又は５日間被検化合物を毎日投与する。次いでラットを最 後の投与の２〜６時間後に殺し、水晶体及び／又は座骨神経を取出す。標準的な 後処理法の後、それぞれの組織中の残留ソルビトール水準を、ポリトリメチルシ リル誘導体に変えた後気液クロマトグラフィーによって測定する。次に生体内の アルドースレダクターゼの阻害を、被検化合物を投与した、ラットの糖尿病群か らの組織中の残留ソルビトール水準を、糖尿病ラットの無投与群及び正常ラット の無投与群の残留ソルビトール水準と比較することによって評価する。

上記生体内テストの代表的例では、該化合物は経口投与の場合約０．９＋１９／ ｋｇのＥＤ５．を有していた。

対照的に構造的に類似の（４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメタン（前記 ヨーロッパ特許出願公開明細書に記載）は約４．８　ｔｒｙ　／ｋｇの経口ＥＤ ５０を有していた。

また酵素アルドースレダクターゼ阻害性は、試験管中でも証明することができる 。すなわち、標準方法では、部分的に精製したアルドースレダクターゼをウシの 水晶体から公知法で単離する。次に、アルドースの還元を触媒して多価アルコー ルを生成し、特にグルコースを還元してソルビトールを生成させる該酵素の能力 の、試験管内で被検化合物によって惹起される阻害百分率を、標準的分光測光法 を用いて測定することができる。

上記の試験管テストの代表的例では、該化合物は２０ＸＩＯ−８ＭのＩＣ５Ｑを 有しており、構造的に類縁の公知の（４−アミノフェニルスルホニル）ニトロメ タンは約１１００Ｘ１０−８のＩＣ！Ｓｏを有していた。

該化合物（又はその薬剤学的に許容できる塩）は、主として、温血動物に系統的 に（一般には経口）投与して、例えば日用量１〜４０ｒａｙ／ｋｇで、酵素アル ドースレダクターゼの阻害によって媒介される治療又は予防効果を生じる。ヒト の場合には、例えば１人当り１５〜８００Ｔ１ｇの範囲の全日用量を、必要なら ば分割用量で投与することが考えられる。しかし、投与される該化合物の精密な 量は、例えば患者の年令及び性及び治療される症状の重さ及び程度によって当然 幾分変化するであろう。

また該化合物（又はその薬剤学的に許容できる塩）は、局所的に、例えば該酵素 の阻害が要求されている組織又は器官、例えば眼に対する直接局所的投与によっ て投与することもできる。投与される該化合物の精密な量は、必要により使用さ れる調剤に依存する。すなわち、例えば溶液を投与する場合には、−ｔｍに、ｏ 。

０１重量％までを含有する該化合物の濃度を用いる。

同様に軟膏を投与する場合には、一般に、２重量％の該化合物の濃度を使用する 。該化合物（又はその薬剤学的に許容できる塩）の局所的調剤は、糖尿性白内障 又は網膜症の治療及び／又は防止を要求している動物、例えばヒト又はイヌの眼 に、常法で、例えば滴状又は点眼的局所調剤を用いて投与してもよい。

該化合物は、有利には、糖尿症又はガラクトース血症の治療において有用な効果 を有するとされている１種以上の他の薬剤、例えば血糖降下剤すなわちトルブタ ミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）　、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒ−ｐｒｏｐ ａｍｉｄｅ）又はグリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａ＋ａｉｄｅ）と同時に 又はほぼ同時に投与してもよい。また１種以上のこのような薬剤は、有利には本 発明による組成物中の付加的な活性成分として存在してもよい。

本発明を５！施するだめの最良の形態 法に本発明番、次の非限定的な例（そのうち例２は中間体の製造を記載する）に よって説明する。例中他の指示がなければ、以下のとおりである：（ｉ）　　溶 剤は、４０〜５０℃の浴温度で真空の回転蒸発によって途去した。

（ｕ）　すべての操作は、室温で、つまり１８〜２６℃で行っｊ；。

（止）　　カラム及びフラッンクロマトグラフイーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋ　　 Ａｒｔ、　７７３６　）により行い、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ） はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、　　９３８５　）により行った。両物質はＥ　 　Ｍｅｒｋ　　Ｃｏ、（西独国ダルムンユタット市在）から入手できる。

（ｒｖ　）　　最終生成物は微量分析、ＮＭＲ及び／又は質量分光学によって特 性表示される。

（ｖ）　　収率は例示のためにすぎず、必ずしも入念な方法の展開によって得ら れる最大値ではない。

例　　１ （４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン（ｌ 　ｌ　、５９．４０ｍＭ）を、濃塩酸（２２誼Ｉ２）、水（１１０ｍ１２）及び エタノール（４５ｍＱ）の沸騰する混合物に少しづつ加える。この混合物を、環 流で透明溶液となるまで（約２０分）撹拌し、次に１０分間撹拌する。次に熱反 応混合物を、飽和された水冷重炭酸ナトリウムの過剰量中に注入する。水性混合 物に、酢酸エチルによって抽出を施す。

集めた抽出液をブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を蒸発して除去 すると（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンが固 体として収率７３％で得られる、ｍ、ｐ、１３２〜１３３℃［エタノールから再 結晶後］、。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｓ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ１２００ＭＨｚ）　　Ｔ　２．３９（６ Ｈ，ｓ）、　　６．１　９　　（４Ｈ，ｓ）、　　６−３５　　（２Ｈ，ｓ） 微量分析：　Ｃ９Ｈ１２Ｎ　２０４Ｓ 実測値：Ｃ，４４，５；Ｈ，４，９；Ｎ、１１．６％計算値：Ｃ＋　４４．３； Ｈ，４，９；Ｎ、１１．５％例　　２ 水浴で０℃に冷却した、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　；　２５０＋ ｙｆｆ）中のナトリウムメトキシド（３，０１ｇ、５５．８ｍＭ）の撹拌溶液に 、ニトロメタン（６，７２ｒａＱ、　　１２４　ｍＭ）を加える。この添加が終 ったら、さらに３０分０℃で撹拌を続ける。次に４−アセトアミド−２，６−シ メチルベンゼンスルフイン酸ナトリウム塩（１１，５９ｇ、５６＋ａｍｏｌ）を 加え、次に直ちに沃素（７，２ｇ、２８．３＋ｉｍｏｌ）を加える。この混合物 を１６時間撹拌し、室温に放置する。

次に水性亜硫酸ナトリウムの濃溶液を加えて反応混合物を部分的に脱色し、同混 合物を水（約ｌｌ２）中に注入し、２Ｍ塩酸で酸性化する。水性混合物に酢酸エ チルを用いて抽出を施す。集めた抽出液を水で洗浄し、次にブラインで洗浄し、 脱水する（ＭｇＳＯ４）。蒸発によって溶剤を除去し、残留物を中圧液体クロマ トグラフィー（ＭＰ′ＬＣ）によって精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０ ｖ／ｖ、徐々にｌ：５ｖ／ｖまで上昇させる）で溶離して、（４−アセトアミド −２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを固体として収率２１％ で得る、ｍ−ｐ、１７９〜１８０℃［メタノールと一緒に摩砕して精製］。

ＮＭＲ（ｄ５−ＤＭＳＯ１２００ＭＨｚ）：２．０８　（３Ｈ，ｓ）、２．５４ 　（６Ｈ，ｓ）、６゜４２　（２Ｈ，ｓ）、７．５１　（２Ｈ，ｓ）、１０．２ ６　（ＩＨ，ｓ） 微量分析：　ＣＩＩＨ１４Ｎ　２０５ｓ実測値：Ｃ，４６，２；Ｈ，５，０；Ｎ 、９．７％計算値：Ｃ，４６，１５；Ｈ，４，９、Ｎ、９．８％出発スルフィン 酸は次のようにして得られる：Ｎ−アセチルー３．５−ジメチルアニリン（１３ ８”０．３．５−ジメチルアニリンのアセチル化によって固体として得られた） を、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、　Ｃｏ１１゜Ｖｏｌ、Ｉ、８５頁に 記載された方法と同様な方法を用いて過剰のクロロスルホン酸と６０℃で反応さ せて、４−アセトアミド−２，６−シメチルベンゼンスルホニルクロリドを収率 的９０％で固体として生成させ［薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）：Ｒ， 約０．２７　（Ｓｉ０２　：酢酸エチル／ヘキサン１：ＩＶ／Ｖ）］、このもの を乾燥又は特性決定なしに使用する。

前記スルホニルクロリド（１０，９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｕ）中 の重炭酸ナトリウム（８，４ｇ、１００＋＋＋ｍｏｌ）及び無水亜ａ酸ナトリウ ム（１２ｇ、９５　ｍ＋ｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に７０〜８０℃で少しづ つ加える。温度を断続的加熱によって７０〜８０℃で保つ。前記添加が終ったら 、混合物を加熱し、さらに１時間７０〜８０℃で撹拌する。次に混合物を４時間 室温に冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿した固体を濾取して集め、水で洗浄 し、空気乾燥して、４−アセトアミド−２，６−シメチルベンゼンスルフイン酸 を固体として収率５６〜８７％で生成させる。ＴＬＣ：　Ｒ，約０．０２（シリ カ：酢酸エチル）。同スルフィン酸を、メタノール中のナトリウムメトキシド（ １当量）の溶液に加えかつ生じる溶液を蒸発させて、間際のナトリウム塩に変え る。このナトリウム塩を精製又は特性決定なしに使用する。

例　　３ （４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン（１ ，０９）を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０量１２）に加える。この混合物を ８０℃で１時間撹拌し、次に酢酸を含有する氷水５０藁ａ中に注入する。生じる 白色沈殿を濾取して集め、水で洗浄し、真空で乾燥して（Ｐ４Ｏ１０）、（４− アミノ−２，ｅ−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを、固体として例 １で得られた物質と本質的に同じ定量的収率で得る、ｍ、ｐ−１３２〜１３３℃ ［エタノールからの再結晶後］。

次に、該化合物又はその非毒性塩を含有する、ヒトにおける治療又は予防用の代 表的薬剤学的用量形を示す。

（ａ）　　錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤錠剤金化合物−−−−−− −−−−−−−−−−−−−−−−１００ラクトームＰｈ、Ｅｕｒ−−−−−− −−＝−−−−−−１８２，７５クロスカルメロースナトリウム （Ｃｏｒｓｃａｒ＋ｌ１ｅｌｌｏｓｅ　　ｓｏｄｉｕｍ）　−−−−−−−−１ ２，０トウモロコシデンプンペースト （５％ｗ　／　ｖペースト）　−−−−−−−−−−−−−−２，２５ステアリ ン酸マグネシウムー−−−−−−−−−−−３、０（ｂ）　　錠剤Ｉ［１１９／ 錠剤 核化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−一〜−−−−−−−５０ラクトー スＰｈ、Ｅｕｒ＝−−−−−−−−−−−−−−２２３，７５クロスカＪレメロ ースナトリウムー−−−−−−−６、０トウモロコシデンプンー−−−−−−− 〜−−−−−１５．０ポリビニルピロリドン （５％ｗ　／　ｖペースト）　−−−−−−−−−−−−−−２，２５ステアリ ン酸マグネシウムー−−−−−−−−−−−３、０（ｃ）　　錠剤ｍ　　　　　 　　　　　　　ａｙ　／錠剤核化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−−−−−−−ｉ　、　。

ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ−＋−−−−−＋＋−＋−−−−−＋−９３，２５クロ ス力ルメロースナトリウムー−−−−−−−４、０トウモロコシデンプン （５％Ｗ　／　Ｖペースト）　−−−−−−−−−−−−−−０、’７５ステア リン酸マグネシウムー−−−−−−−−−−−１、０（ｄ）　　カプセル　　　 　　　　　■／カプセル該化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−−−１０ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ−−−−−−−−−−−−−−−−４８ ８，５ステアリン酸マグネシウムー−−−−−−−−−−−１、５前記調剤は、 薬剤学的技術において周知の慣用法によって製造することができる。錠剤（ａ） −（Ｃ）には有利には慣用法によって腸溶皮を施してもよく、例えばセルロース アセテート７タレートの剤皮を設ける国際調査報告 国際調査報告 ＧＢ　９０００１５０ ＳＡ　　　　３３９１１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．新規化合物（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメ タン又はその薬剤学的に許容できる塩。
2. ２．塩基付加塩である請求項１記載の塩。
3. ３．アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び生理学的に許 容できる陽イオンを生じる有機塩基との塩から選択される請求項２記載の塩。
4. ４．ハロゲン化水素、硫酸及び燐酸との塩から選択される請求項１記載の塩。
5. ５．酵素アルドースレダクターゼの阻害剤として使用するための（４−アミノ− ２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン又はその薬剤学的に許容で きる塩。
6. ６．（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン又はそ の薬剤学的に許容できる塩ならびに薬剤学的に許容できる希釈剤又はキャリヤー を含有する薬剤学的組成物。
7. ７．経口投与用に適当な形で存在する請求項６記載の組成物。
8. ８．新規化合物（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメ タン又はその薬剤学的に許容できる輿を製造するに当り、 ａ）前記化合物の保護された形から保護基を除去し、 ｂ）４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金属塩をニ トロメタン及び沃素と反応させ、 ｃ）チオエーテルである（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルチオ）ニトロ メタンを酸化し、この後薬剤学的に許容できる塩が要求される場合には、前記化 合物を薬剤学的に許容できるイオンを与える適当な塩又は酸と反応させる ことを特徴とする（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロ メタン又はその薬剤学的に許容できる塩の製造方法。
9. ９．（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンのＮ− アシル誘導体［Ｎ−アシルをＮ−（１−６Ｃ）アルカノイル及びＮ−ベンゾイル から選択する］。
10. １０．（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタ ン。