DE2300588B2 - Thioxanthon-2-carbonsaeurederivate, ihre herstellung und diese enthaltende heilmittel - Google Patents

Thioxanthon-2-carbonsaeurederivate, ihre herstellung und diese enthaltende heilmittel

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DE2300588B2 DE19732300588 DE2300588A DE2300588B2 DE 2300588 B2 DE2300588 B2 DE 2300588B2 DE 19732300588 DE19732300588 DE 19732300588 DE 2300588 A DE2300588 A DE 2300588A DE 2300588 B2 DE2300588 B2 DE 2300588B2
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Description

R—f
COOR'
in der R einen Ci-C5-Alkyl-, Ci-C5-AIkOXy-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethylrest oder den Rest R2CO-, wobei R2 ein C,-C5-Alkylrest darstellt, den Rest R1 S(O)n, wobei R3 einen C,-C5-Alkylrest und η O. 1 oder 2 bedeutet und R' = H oder C1.5-Alkyl ist, lowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
wobei R die angegebene Bedeutung hat, die Bedeutung R3SO und R3SO2 jedoch ausgenommen, ist, in an sich bekannter Weise in Anwesenheit von Kupferpulver mit Kaliumcarbonat cyclisiert, oder
c) eine T-Alkylmercaptothioxanthon^-carbonsäure in an sich bekannter Weise mittels Persäuren zu den entsprechenden Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonyl verbindungen oxydiert,
;o und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Thioxanthon-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1 oder 2 in die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bzw. pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
5. Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.
R-
-COOR'
in der R einen CpCs-Alkoxyrest und R' = H oder Ci5-Alkyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Natrium-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat.
4. Verfahren zur Herstellung der Thioxanthon-2-carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formeln
COOH
f "V-COOH
Die Erfindung betrifft Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
40
COOH
COOH
oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formeln
Ih)OC
COOH
ho R-
COOR'
in der R einen Ci-Cj-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethylrest oder den Rest R2CO-, wobei R; ein Ci-C5-Alkylrest darstellt,den Rest R3 S(O),,, wobei R3 einen CpCs-Alkylrest und η O. 1 oder 2 bedeutet und R' = H oder Ci-5-Alkyl ist, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, sowie Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
R-
cooR'
in der R einen CpCs-Alkyl- oder CpCs-Alkoxyrest und R' = H oder Ci.s-Alkyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die neuen Verbindungen sind Heilmittel, durch die die Symptome bei allergischen Erkrankungen, gemildert werden.
Wahrscheinlich inhibieren die neuen Verbindungen die Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte, wie z. B. Histamin, 5-Hydroxytryptamin und die sogenannte »slow releasing substance« (SRS-A), die auf Grund einer Kombination von spezifischem Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Die iieut/n Verbindungen sind daher besonders gut /ur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen geeignet.
23 OO 588
Die neuen Verbindungen zeigen auch eine bronchopulmonare Wirksamkeit, z. B. als Bronchialdilatoren, jnd eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, wie z. B. der Bronchokonstriktion.
Die neuen Heilmittel werden meist in Mischung mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger verwendet.
Geeignete pharmazeutische Träger können fest, flüssig oder gasförmig sein, und die Heilmittel können in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixiereii, Aerosolen usw. Anwendung finden. Brauchbare flüssige Träger sind veischiedene Öle, einschließlich Erdöl und Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Äthanol und Glykole, wie Propylenglykol. Als feste Träger oder Sireckmittel können Stärke, Cellulose, Taikum, Glukose, Lactose, Rohrzucker, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerilmonostearat, Natriumchlorid oder Magertrockenmilch verwendet werden.
Die neuen Heilmittel können aus einer oder mehreren neuen Verbindungen bestehen und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten. Sie können oral, örtlich.
COOH
parenteral oder durch Inhalation von festen, flüssigen oder gasförmigen Präparaten verabreicht werden.
Gewöhnlich liegt die wirksame Menge der neuen Verbindungen zwischen etwa 0,005 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag; oder anders ausgedrückt: gewöhnlich zwischen etwa 0,5 und 7000 mg pro Tag pro Patient.
Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen als Inhibitoren allergischer Reaktionen erfolgte durch Tests bezüglich der passiven kutanen Anaphylaxe gemäß j. Goose et al. »Immunology«, 16, 749 (1969). Die bronchopulmonare Wirksamkeit wurde unter Anwendung der isolierten Trachealkettentests (vgl. J. C. Castillo et al. »Joura Phamac. and Exp. Therepeulics«, Bd. 90, S. 104 [1947]), und der Histaminacrosol-Bronchokonstriktions-Untersuchung (vgl. O. H. Siegmund et al„ ibid, Bd. 90, S. 254 [ 1947]) bestimmt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch üblichen Ringschluß von
a) entsprechend substituierten 4-(2-Carboxyphenylthio)-benzoesäuren oder
b) entsprechend substituierten l,3-Dicarboxy-4-phenylthiobenzolen.
Die Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:
COOH
COOH
COOH
y\/
R-f Y V WOOH
HOOC
SI
R
HOOC
,-COOH
COOH
coon
-coon
Die Reste R sind wie oben definiert, wobei die Bedeutung R !SO und R3SO; ausgenommen ist.
Die Ausgangsmaterialien werden dabei in an sich bekannter Weise wie folgt erhalten. (Hierbei werden
der Einfachheit halber nur diejenigen Ausgangsprodukte aufgeführt, die zu den 7-substituierten Xanthoncarbonsäuren führen. Die in 5- und 7-Stcllung substituierten Derivate werden analog hergestellt.)
c) R—J^
COOR "
SH
— COOR"
ζ 'V-COOR
COOR''
d) R
HS
R'OOC—/\- COOR'
SH
X steht dabei für ein Halogenatom, wie F, Cl, Br oder |, vorzugsweise Cl.
R" ist H- oder niedrig-Alkyl, vorzugsweise H oder CH3, und R ist wie oben definiert, wobei jedoch ebenfalls die Bedeutung R3SO und R3SO2 ausgenommen ist.
In der Reaktion c) werden die ReaKtionsteilnehmer }0 (in Form der Säuren; R" = H) in Anwesenheit von Rupferpulver mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in organischem, flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff, zur Herstellung der entsprechenden Disäureverbindung kondensiert.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Organischen Reaktionsmedium der obengenannten Art ©der einem Gemisch aus mehreren dieser Medien. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 80 und 2200C, Vorzugsweise etwa 120 und 2000C. Die Reaktionsäauer beträgt etwa 1 bis 4 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 3 MoI jeder der genannten Ausgangsverbindungen in Anwesenheit von 3 bis 5 Mol Kaliumcarbonat und katalytischer Mengen Kupferpulver. Das gegebenenfalls angewandte, inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen eingesetzt.
Die Reaktion d) erfolgt in ähnlicher Weise.
Werden die obigen Kondensationen mit den entsprechenden Estern (R" = niedrig-A'kyl) durchgeführt, so Wird in Anwesenheit von Kupfer(I)-oxid, vorzugsweise in einem organischen, flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharn-Itoff gearbeitet. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei tiner Temperatur zwischen etwa 80 und 2200C, vorzugsweise etwa 120 und 200° C, für etwa 2 bis 24 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 1,1 Mol eines ieden Reaktionsteilnehmers in Anwesenheit von etwa 0,5 bis 0,6MolKupfer(ll)-oxid.
Danach werden die erhaltenen Ester (R' =niedrig-Alkyl) basisch zu den entsprechenden Säuren hydroly- hs «ert. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetailhydroxids bei etwa 50 bis 90" C für etwa 15 bis 60 Minuten, vorzugsweise in
R'OOC
η
/'■
V-COOR'
Anwesenheit eines inerten, organischen Reaktionsnediums, z. B. einer wäßrigen Alkanollösung. Vorzugsweise werden etwa 3 bis 5 Mol Base je MoI Ester verwendet.
Die so erhaltenen Säuren werden dann erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure zur entsprechenden substituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 180°C für etwa 15 bis 90 Minuten.
Obgleich für die Reaktion je Mol Ausgangsverbindung nur 1 Mol Cyclisierungsmittel verbraucht wird, wird erfindungsgemäß bevorzugt ein Überschuß desselben, z. B. 20 bis 50 Mol Cyclisierungsmittel je Mol Ausgangsverbindung, angewandt.
Steht R für eine Hydroxygruppe, so kann diese auch durch übliche Demethylierung der 7-Meihoxythioxanthon-2-carbonsäurederivaten erhalten werden. Die 7-Hydroxyverbindung kann aber auch in üblicher Weise in eine Ci-C5-Alkoxyverbindung übergeführt werden.
Die Sulfinyl- bzw. Sulfonylderivate werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 7-Alkylmercaptothioxanthon-2-carbonsäurederivaten hergestellt, indem jene mit z. B. Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure oxydiert werden. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 6O0C, vorzugsweise bei etwa O0C zur Herstellung der Sulfinylverbindungen und etwa bei Zimmertemperatur zur Herstellung der Sulfonylverbindungen. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 6 Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 2.2 Mol Persäure.
Bei dieser Oxydation werden unter Umständen Gemische der Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindung erhalten, die man in üblicher Weise z. B. durch Chromatographie trennen kann.
Die in den Reaktionen c) und d) beschriebenen Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können nach
23 OO
bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die
!,3-Dicarbo-(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzol-Ausgangsverbindungen zweckmäßig hergestellt, indem man l,3-Dimethyl-4-halogenbenzol (4-Halogen-m-xylol) mit Kaliumpermanganat in oben beschriebener Weise oxydiert und dann in üblicher Weise verestert. Die o,p-(Di-niedrig-alkylthio)-thiophenol verbindungen erhält man zweckmäßig durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkylthiobenzole und anschließende Reduktion der Chlorsulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.
Die ο,ρ-Dialkoxythiophenol-Ausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkoxybenzole und anschließende Reduktion der Sulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.
Die Ester der neuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden hergestellt durch Behandlung der Säuren mit ätherischem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Ci-Cs-AIkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluß.
Die Salze der neuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind z. B. die von
Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Calcium, Magnesium, Eisen(II), Eisen(III), Zink, Mangan(II), Aluminium. Mangan(III), die Salze von
Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,
(9-(Dimethylamino)-äthanol, Triäthanolamin,
i?-(Diäthylamino)-äthanol, Arginin, Lysin, Histidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin. Choiin, Betain,
Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin.
Theobromin. Purinen, Piperazin, Piperidin,
Polyaminharnen, Coffein, Procain.
Die Reaktion erfolgt in wäßriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wassermischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1000C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol. Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zweiwertiger Metallsalze, z. B. der Calcium- oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium- und Magnesiumsalze der Säuren durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in wäßriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100° C hergestellt.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem <!? Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids., wie Aluminiumtriäthoxid oder Aluminiumtripropoxid, in einem Kohlenwasserstofflösungsmitte!, wie Benzol.
Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 115 C: hergestellt.
Die Alkylgruppen mi: I bis 5 Kohlenstoffatomen stehen erfindungsgemäß /.. B. für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl oder tert.-Pentyl. Die Alkoxygruppen bzw. Alkylthiogruppen (einschließlich der entsprechenden Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonylgruppen) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten Alkylgruppen der obigen Definition.
Die folgenden Beispiele veransc'"aulichen die vorliegende Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
5,2 g 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthio)-benzoesiiure in 40 cm3 konz. Schwefelsäure wurde 8 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Eiswasser gegossen und das erhaltene Gemisch 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Danach wurde es abgekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. So erhielt man 7-Methylthioxanthon-2-carbonsäure.F. = 307bis309°C.
Die Ausgangsverbindung war wie folgt hergestellt worden:
a) Ein Gemisch aus 10 g 4-Brombenzoesäure, 7,5 g 2-Mercapto-5-methylbenzoesäure, 0,1 g Kupferpulver und 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 cm3 Dimethylformamid wurde auf 155°C erhitzt und mit Rühren sowie unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte die 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthio)-benzoesäure.
b) Ein Gemisch aus 7,5 g 4-Mercaptobenzoesäure, 10 g 2-Brom-5-methylbenzoesäure, 0,1 g Kupferpulver und 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 cm3 Dimethylformamid wurde auf 155 C erhitzt und mit Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthio)-benzoesäure.
Beispiel 2
3,9 g l,3-Dicarboxy-4-(4-methylphenyl)-thiobenzol in 35 cm3 konz. Schwefelsäure wurden bei 25° C 10 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 200 cm3 Eiswasser gegossen und das so erhaltene Gemisch 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert: der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte 7-Methyl-thioxanthon-2-carbonsäure. F. 307 bis 3090C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Ein Gemisch aus 4.9 g 1.3-Dicarboxy-4-brombenzol, 2.4 g 4-MtMhylthiophenol. 0.5 g Kupferpulver und 6.5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50cm3 Dimethylformamid wurde Hif 1501C erhitzt und mit rühren unter einer
609 522/495
23 OO
Siieksioffatmosphäre auf dieser Temperatur ychaiicn. Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrai 5 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 1.3- Dicarboxy-4-(4-methylphenyl)-thiobenzol.
Beispiel 3
' ίο
Ein Gemisch aus 1,94 g 4-(2-Carboxy-4-methy]phenylthio)-ben/oesäure, 40 cm3 Sulfolan und 30 cm3 Polyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 160cC gerührt, dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde neutral gewaschen und dann in tierkohle- ι«, haltigcm Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugefügt. Nach Filtration erhielt man die 7-Methyl-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. F. 307bis309rC.
Beispiel 4
Die Verfahren von Beispiel 1 bis 3 wurden unter Verwendung der entsprechend den substituierten o-Mercaptobenzoesäuren, o-Brombenzoesäuren bzw. Thiophenolen wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:
7-(tert.-Butyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, F.j14bis315°C,
7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure.
F. 326 bis 328" C,
7-(Isopropoxy)-thioxa nt hon ^-carbonsäure.
F.269bis270'cC,
7-( Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure,
F. 304 bis 308" C,
7-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure.
F. 329 bis 33 I = C.
7-(Trifluorme thy I)-thioxanthon-2-carbonsäure.
F. > 400° C,
7-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure,
F. >30Ö"C.
7-(Chlor)-thioxanthon-2-carbonsäure.
F. >350=C,
7-( Fluor)- thioxanthon-2-carbonsäure.
F.376bis378cC.
35
40
45
In ähnlicher Weise wurde 5,7-Diisopropyl-thioxanthon-2-carbonsäure (F. 246 bis 248°C) hergestellt.
Beispiels -°
Ein Gemisch aus 1,94 g 1.3-Dicarboxy-4-p-(methoxy)-thiophenyloxybenzol, 40 cm3 Sulfolan und 30 cm3 PoIyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 160°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, der Niederschlag neutral gewaschen und in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Dann wurde das erhaltene Gemisch filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis rum Beginn der Kristallisation zugegeben. Nach Filtration erhielt man die 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Äthanol »mkristallisiert werden kann. F. 326 bis 328°C, Ausbeute 86%.
Herstellung der Ausgangsverbindung
Ein Gemisch aus 4.188g i,3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol. 2,85 g p-(Methoxy)-thiophenoI und 1.32 g Kupler(ll)-üxid in 20cniJ Dimethylacctamid wurde au 160 C erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoffat mosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Naehden das Überwachen durch Diinnschichtchromatographk anzeigte, daß die Reaktion praktisch beendet war wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt unc mit einem 3:I-Gemisch aus Diäthyläther zu Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150;; Tonerde Chromatographien, und die vereinigten einheitlichen Fraktionen lieferten 1.3-Dicarbomethoxy· 4-(p-inethoxy)-thiophenyloxy)-bc!./ol.
3^g 1.3-Dicarbomethoxy-4-ip-(mcthoxy)-thiophen>l· oxy]-benzol wurden mit 150 g 5%igem Kaliumhydroxid m Methanol vereinigt und das erhaltene Gemisch eine •Stundr unter Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und minen: so erhielt man 1.3-Dicarboxy-4-[p-(me:hoxy)-thiophenyloxy]-benzol.
Beispiel b
Ein Gemisch aus 11g 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure in 100 cm3 konz. wäßrigem Judwasserstoff und 100 cm3 Essigsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte 7-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure. F. 303 bis 306 C: Ausbeute 78%.
Beispiel 7
Eine Lösung von 3,2 g 1.3-Dicarboxy-4-[p-(acety!)-thiophenyloxyj-benzol in 30 cm3 konz. Schwefelsäure wurde auf 8O0C erhitzt, dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen und anschließend in Eiswasser gegossen, filtriert, gewaschen und getrocknet: so erhielt man 7-(Aceiyl)-thioxanthon-2-carbonsäure. die aus Tetrahydrofuran zu Äthanol umkristallisiert wurde. F. > 3o0· C; Ausbeute 64%.
Herstellung der Ausgangsverbindung Ein Gemiscn aus 3,9 g l,3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol, 2,85 g p-(Acetyl)-thiophenol, 1.1ε Kupfer(ll)-oxid und 25 cm3 Tetramethylharnstoff wurde auf 165 C erhitzt und unter Rühren 18 Stunden unter einer Mickstoifatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1.3-Dicarbomethoxy-4-[p-(acetyl)-thiopheny1oxy]-benzoi.
3.3 g 1.3-Dicarbomethoxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxyj-benzoi wurden in 50 cm3 Äthanol gelöst und das Gemisch mit 15 cm3 40/oiger wäßriger Kaliumhydroxidlosung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Mmuten unter Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 1 3-Dicarboxy-4-Lp-(acetyl)-thiophenyloxy]-benzol, das aus Äthanol zu Wasser umkristallisiert.
Beispiel 8
764 mg Methyl-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylai. 2 cm3 3OO/oiges Wasserstoffperoxid und 40 cm3 Essigsaure wurden bei 0:C 90 Minuten Herührt. Die uunnschichtchromatographie zeiste die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde mit 60 cm3 Wasser verdünnt, der Festsioff abfiltriert und getrocknet und ergab Methyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann. F. 254 bis 256 C : Ausbeute 93%.
23 OO
660 mg Methyl-7-(methylsuHonyl)-thioxanthon-2-carboxylat. 1 g Kaliumhydroxid und 60 em3 80%iges wäßriges Äthanol wurden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, angesäuert und der ieststoff abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure. F. 375 bis 379°C; Ausbeute 90%.
Beispiel 9
IO
927 mg Methyl-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylat in 60 cm3 Methylenchlorid wurden auf OC (Eis) abgekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, und das Gemisch bei 00C 75 Minuten gerührt. Dann wurde es durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und lieferte Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Benzol/ Heptan umkristallisiert werden kann. F. 223 bis 224°C; Ausbeute 96%.
720 mg Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat. 75 cm3 Äthanol und 10 cm3 5%iges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7-(Methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann. F. >300°C; Ausbeute 90%.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 10 g 7-(Methyl)-thioxanthon-2-carbonsäure in 200 cm3 Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 cm3 90%igem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann wurde das Gemisch unter Vakuum konzentriert und lieferte Natrium-7-(methyl)-ihioxanthon-2-carboxylat. F. >400°C; Ausbeute 86%.
In ahnlicher Weise wurden die folgenden Thioxanthon-2-carbonsäuresalze hergestellt:
R=C
338
45
Natrium-7-(methylthio)-thioxanthon-
2-carboxylat
Natrium-7-(trifluormethyl)-thioxanthon- > 400
2-carboxylat
t>iatrium-7-(nuor)-thioxanthon- >4öö
2-carboxylat
Katrium-7-(acetyl)-thioxanthon- > 400
2-carboxylat
Matrium-7-(chlor)-thioxanthon- > 400
2-carboxylat
Natrium-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon- 343 bis 346 carboxylat
Natriurn-7-(methylsulfonyl)-thioxamhon- 400 bis 405 2-carboxylat
Natrium-5,7-(dimethoxy)-thioxanthon- >33O 2-carboxylat
Verwendungsbeispiel
Durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen wurden Tabletten hergestellt, die sich zur oralen Verabreichung eigneten:
Komponente
Gewichtsprozent
0,5 bis 70
0,5 bis 10 10 bis 25 20 bis 75
0,1 bis 1
Erfindungsgernäßes Thioxanthon-2-carbonsäurederivat, z. B.
7-Methyl-thioxanthon-2-carbonsäure
Polyvinylpyrrolidon
Stärke
Lactose Magnesiumstearat
Granulierungsflüssigkeiten (z. B. wäßriges Methanol, Wasser, Chloroform)
Im folgenden wird ein Testverfahren für erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht wurden passiv intradermal durch Injektion mit reaginisehem Ratten-Antieialbuminserum sensibilisiert. Nach 24 Stunden wurde jede Ratte intravenös mit 1,75 cm3 0,4%igem Evans blue. 1 mg Eialbumin plus 10,0 mg Thioxanthon-2-carbonsäurederivat gereizt. Nach 15 bis 25 Minuten wurde das dermale Blauwerden festgestellt. Die mit Thioxanthon-2-carbonsäurederivat behandelten Ratten zeigten eine 100%ige Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.
Auch die orale Verabreichung lieferte ähnliche Ergebnisse.
Das Thioxanthon-2-earbonsäurederivat wurde durch Magensonden in Dosen von 200 mg pro Tier 10 Minuten vor der Reizung verabreicht. 20 bis 30 Minuten nach der Reizung wurde das dermale Blauwerden festgestellt, und es zeigten sich ähnliche Ergebnisse.
Meerschweinchen erhielten intraperitoneal eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht an Thioxanthon-2-carbonsäurcderivat. Andere Tiere blieben unbehandelt und dienten als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden alle Tiere dem aus einem Nebulisator abgegebenen wäßrigen Spray aus 0,05%igem Histamindiphosphat (berechnet als Base) ausgesetzt, bis sie sich nicht mehr aufrichten konnten. Während der Nebulisatorbehandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht. Diese reichte von etwas tieferem Atmen über tiefes Atmen bis zum präkonvulsiven Röcheln und Ataxie eines Kollabierens. Die mit Thioxanthon-2-carbonsäurederivat behandelten Meerschweinchen zeigten eine deutliche Resistenz gegen die Histaminaerosolreizung. während alle Kontrolltiere innerhalb der Behandlungszeit kollabierten.
Die Speiseröhre eines frisch geschlachteten Meerschweinchen wurde entfernt und zwischen den Knorpelsegmenten im Trachealmuskel enthaltende Ringe geschnitten, die zur Bildung einer um 180° alternieren den Trachealkette aus glatter Muskulatur zusammenge bunden wurden. Die so erhaltene kontinuierliche Läng< aus glatter Muskulatur wurde in ein auf 37° C gehaltene; Gewebebad gegeben, wobei das obere Ende an eim Umwandlungsvorrichtung für lineare Bewegung ange bracht war. die ihrerseits mit einer Aufzeichnungsvor richtung verbunden war. Das Ansprechen auf eil Standardmaterial. Aminophyllin und Thioxanthon-2 carbonsäurederivat wurde verglichen, nachdem jedi Verbindung getrennt in unterschiedlichen Mengen ode Konzentrationen in das Bad eingeführt worden war. Dii Ergebnisse zeigten ein wesentliches Maß an Entspan nung der Trachealketie durch die Testverbindung.
Die Inhibierung reaginischer Antigen-Antikörper Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für di
23 OO
inhibierung derselben Reaktionen, die während allergi-■cher Anfälle auftreten, beim Menschen angesehen. Der eben beschriebene Schutz gegen eine durch Histamiüaerosol induzierte Bronchokonstriktion und die Entipannung der isolierten Trachealkette wird als repräientativ für die bronchopulmonare Wirksamkeit einschließlich Bronchodilatorwirksamkeit bei Menschen engesehen. So wurden z. B. Patienten, die an Asthma Oder anderen bronchopulmonaren Störungen litten, auf Schwere von Bronchospasmen und Veränderungen in der Schwere durch beobachtbare und meßbare Veränderungen der Ausatmungsfunktion untersucht. Diese
Messungen umfassen die quantitative Feststellung de pulmonaren Ausatmungsluftflusses (mit Instrumenter wie einem Spitzenflußmesser) und den Vergleich de pulmonaren Volumens vor und nach der Behandluni mit erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. durcl Messung nach spirometrischen und/oder plethysmogra phischen Verfahren). Die subjektive Erleichterung de Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäße! Verbindungen zeigte sich durch Verbesserung de Dyspnoe, Keuchen, Husten und ausgeworfenem Spu turn.

Claims (1)

23 OO Patentansprüche:
1. Thioxanthon-2-car^onsäurederivate der allgemeinen Formel
HOOC
COOH
DE19732300588 1972-07-19 1973-01-08 Thioxanthon-2-carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Heilmittel Expired DE2300588C3 (de)

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US27329072A 1972-07-19 1972-07-19
US27329072 1972-07-19
US30856972 1972-11-21
US308569A US3904647A (en) 1972-07-19 1972-11-21 Thioxanthone carboxylic acids and derivatives

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DE2300588A1 DE2300588A1 (de) 1974-02-21
DE2300588B2 true DE2300588B2 (de) 1976-05-26
DE2300588C3 DE2300588C3 (de) 1977-01-27

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0033720A1 (de) * 1980-02-05 1981-08-12 Ciba-Geigy Ag Thioxanthoncarbonsäureester, -thioester und -amide, deren Verwendung als Sensibilisatoren oder Photoinitiatoren und Polymere

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CH578552A5 (de) 1976-08-13
BE793954A (fr) 1973-07-12
US3904647A (en) 1975-09-09
DE2300588A1 (de) 1974-02-21
ES438140A1 (es) 1977-05-01
SE399708B (sv) 1978-02-27
ATA19873A (de) 1975-05-15
FR2192821B1 (de) 1976-07-02
IL41220A0 (en) 1973-03-30
CA1035364A (en) 1978-07-25
AT327894B (de) 1976-02-25
GB1409342A (en) 1975-10-08
IL41220A (en) 1976-09-30
JPS4943981A (de) 1974-04-25
ES438139A1 (es) 1977-05-01
NL7300517A (de) 1974-01-22
GB1409341A (en) 1975-10-08
ES438138A1 (es) 1977-05-01

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