DE2300588A1 - Thioxanthoncarbonsaeureverbindungen - Google Patents

Thioxanthoncarbonsaeureverbindungen

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DE2300588A1 DE19732300588 DE2300588A DE2300588A1 DE 2300588 A1 DE2300588 A1 DE 2300588A1 DE 19732300588 DE19732300588 DE 19732300588 DE 2300588 A DE2300588 A DE 2300588A DE 2300588 A1 DE2300588 A1 DE 2300588A1
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Description

PATENTANWÄLTE
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-jng. G. Dannenberg DR. V. SCHM I ED-KOWARZI K · DR. P. WEl N HOLD · DR. D. G U DEL
SK/SK PA-557A
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENiIEIMfR STRASSE 39
Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama
Thioxanthoncarbonsäureverbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Thioxanthoncarbonsäureverbindungen, auf die sLb enthaltenden Präparate und auf Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als wesentlicher Bestandteil bei dfir Behandlung von Symptomen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, vde z.B. Asthma.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich einerseits auf Thioxanthoncarbonsäureverbindungen der folgenden Formeln:
R; (ö) '(M
OOH
(B)
0OH
(C)
0OH
409 80 8/1.130
(D)
0OH
und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und SaIz^ derselben, in welchen m eine ganze Zahl mit einem Wert von CJ, 1 oder 2, ist; R jeweils für niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy und die üblichen Lsi.er desselben, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder eine Gruppe
der folgenden formein steht:
UH'j-1 0 -C( -C- R2 -S(O)
■ R3
in welchen R1 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, -Tetri;hydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 4-AlkoxytGtrahydropyran-^-yl, oder eine Acyl gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoff atornun steht; R Wasserstoff,
2
niedrig Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet; R für »'.asscrstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei der Substituent Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluormuthyl oder Cyan ist) oder eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit insgesamt '5 oder 6 Atomen, von denen ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff uncj/ut'or
Schwefel sind, steht; η eine Zahl mit einem 'Wert von 1 oder 2 ist; und R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat, und R für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, li'iono-niedrig-alkylamino oder Ui-niedrig-alkylarnino steht, wenn η einen Wert von 2 hat.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Erleichterung der Symptome bei allergischen Erkrankungen, die durch Antigen-Anti— kürper-Reaktbnen (Allergien) verursacht werden. Bei der Erleichterung dieser Symptome dient das erfindungsgemäße Verfahren nach Verabreichung einer wirksamen Menge an aktiver Verbindung der Inhibierung dsr Wirkung von allergischen Reaktionen. Ohne an irgendeinen theoretischen Y.'irkungsnechanismus gebunden werden zu wollen wird vermutet, daß das erfindungsgemäöe Verfahren durch
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Inhibierurrj der Freisetzung und/oüer Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, b-Hydroxytryptamin, "slow releasing substance" (SRS-A) usw., arbeitet, die aufgrund binrer- !Combination von spezifischem Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Diese Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch eine bronchopulmonare Wirksamkeit, z.B. als Bronchiuldilatoren, und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, in welchen solche Mittel indiziert werden, wie z.B. bei der behandlung von Bronchokonstriktion.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein geeignetes Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen allergischer Reaktionen und zur Behandlung bronchopulrnonarer Gtürungen; es ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menije einer Verbindung der obigen Fonrein oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Präparates mit dieser Verbindung als wesentlichen Bestandteil verabreicht.
Die vorliegende Erfindung richtet sich drittens auf pharmazeutische Präparate zur Inhibierung der Wirkung von allergischen Reaktionen und zur Behandlung bronchopulmonarer Störungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formeln in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger umfassen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen, oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutischen Präparates derselben n?.ch üblichen. Verfahren entweder eanzeln otfsr in Kombination mit einer oder mehreren anderen erfindungsgemäßen Verbindungen
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oder anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Antibiotika, Hormone usw., verabreicht. Diese Verbindungen oder Präparate können somit oral, örtlich, parenteral oder durch Inhalation in fester, flüssiger oder gasförmiger Form einschließlich Tabletten, Suspensionen und Aerosolen verabreicht werden, wie im folgenden noch näher beschrieben wird. Die Verabreichung kann bei kontinuierlicher Therapie in Einzeldosen oder ad libitum in einer einzigen Dosis erfolgen. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren, . wenn die Erleichterung von Symptomen besonders notwendig ist oder vielleicht unmittelbar bevorsteht; das Verfahren kann jedoch auch mit Erfolg kontinuierlich oder als prophylaktische Behandlung durchgeführt werden.
Im Hinblick auf das oben Gesagte und unter Berücksichtigung der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Alters des Patienten usw. - Faktoren, die vom Fachmann durch Routins-Versuche bestimmbar sind - kann die wirksame Dosis erfindungsgemäß über einen weiten Dereich variieren. Gewöhnlich liegt die wirksame Menge zwischen etwa 0,005-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Anders ausgedrückt liegt die wirksame Menge erfindungsgemäß gewöhnlich zwischen etwa 0,5-7000 mg pro Tag pro Patient.
Geeignete pharmazeutische Träger zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate kännen Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein. Die Präparate können somit die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depptformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. annehmen. Die Träger können aus den verschiedenen Ölen einschließlich Erdöl und Ölen tierischen, pflanzlischen oder synthetischen Ursprung=, wia Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw., ausgewählt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrase und Glykole sind die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für
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injizierbare Lösungen. Beeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Starke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnnsiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Macptrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol uav.. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung sind in "RtL-mingtons Pharmaceutical Sciences" von E.VV. Martin beschrieben. Diese Präparate enthaltenen jedem Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Trägermenge zwecks Herstellung der für die entsprechende Verabreichung an den Patienten richtigen Dosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Inhibitoren der Wirkung allergischer Fraktionen laut Messung durch Tests auf eine solche Wirksamkeit mit passiver kutaner Anaphylaxe gemäß J. Goose et al "Immunology", 16, 749 (1969).
Die erfindungsgerräßen Verbindungen zeigen bronchopulmonare Wirksamkeit laut Messung durch Tests auf diese Wirksamkeit unter Verwendung der isolierten Trachealkettentests (vgl· J.C Castillo et al "Journ-Pharmac. and Exp. Therepeutics", Bd. 90, Seite 104 (1947) und der Histaminaerosol-Bronchc— konstriktions-Untersuchung (vgl. O.H.Siegmund et al, ibid, Bd. 90, Seite 254 (1947)),
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Reaktbnsschema hergestellt werden:
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Reaktionsfolpe A
(R4)
COOR"
COOR'
"Halo
00R"
(4) -■ .
5 5
0OR ^^s. COOR
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in welcher R^ (in dor C-5, C-6, C-7 oder C-5,7 Stellung der Produkte 9) für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio·, Trifluormethyl oder Acyl steht; m ist eine ganze Zahl mit einen V.-crt von 0, 1 oder 2; η ist eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2;
5 "Halo" bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Jod, vorzugsweise Brom; und R ist jeweils Wasserstoff oder niedrig Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
In der obigen Reaktfansfolge werden o-Mercaptobenzoesiiure (if R*-Wasserstoff} und p-Halogenbenzoesäure (2, R «Wasserstoff) in Anwesenheit von Kupferpulver mit wasserfreiem Kaliumcarboivit, gegebenenfalls in organischem flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid,'wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Msthylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., zur Herstellung der entsprechenden Disäureverbindung (?j m=0) kondensiert.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reakionsmedium
der oben genannten Art oder einer geeigneten Mischung aus mehreren dieser Medien. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa B0-220°ü., vorzugsweise etwa 120-2000C1 für eine bis zur Beendigung der Reaktion ausreiche Dauer,- die zwischen etwa 1-4 Stunden beträgt.
Die Reaktion verbraucht die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von jeweils einem Mol; die verwendeten Reaktionsteilnehmermengen sind jedoch nicht entscheidend, und man erhält etwas gewünschte Verbindung (7) bei Verwendung irgendwelcher Verhältnisse, In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-3 Mol jeder der entsprechenden Ausgangsverbindungen in Anwesenheit von 3-5 Mol Kaliumcarbonat und katalytischer Mengen Kupferpulver. Das gegebenenfalls verwendete, inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.
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In oben beschriebener Weise werden auch o-Halögenbenzoesäure (3; R sWaBserstoff) und p-Mercaptobenzoesäure (4; R ^Wasserstoff) zum Produkt (7; rn==Q) kondensiert. In ähnlicher Weise wird auch die Mercaptobenzolverbindung (5) mit 4-Halogen-i,3-dicarboxybenzol (6) zum Disäureprodukt (8; m=0) kondensiert .
Die obigen Kondensationen können auch mit den entsprechenden Estern der Verbindungen (1), (2), (3), (4) und (ß) (d.h. R ^niedrig Alkyl) zu den entsprechenden Diestern (7) und (ß) (R =niedrig Alkyl) durchgeführt werden. Diese Kondensationen erfolgen mit den entsprechenden Esterausgangsverbindungen in Anwesenheit von Cuprooxid, wahlweise in organischem flüssigem Reaktfonsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimsthylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der oben genannten Art oder einer Mischung solcher Medien bei einer Tempe-
Q O
ratur zwischen etwa 80-220 C, vorzugsweise etwa 120-2Ü0 C1 für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2-24 Stunden.
Die Reaktion verbraucht die Reaktionteilnehmer auf der Basis von jeweils einem Mol Reaktionsteilnehmer pro einem halben Mol Cuprooxid. Die Verwendeten Reaktionsteilnehmsrmengen sind jedoch nicht entscheidend, und man erhält etwas gewünschtes'Produkt ungeachtet der eingesetzten Verhältnisse. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-1,1 Mol jeden Reaktionsteilnehmers in Anwesenheit von etwa 0,5-0,6 Mol Cuprooxid. Das gegebenenfalls verwendete, inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.
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Danach werden die erhaltenen Esterverbindungen (7) und (Q) basisch zu den entsprechenden Disäureverbindungen (?) und (B) (R =Wasserstoff; m=O), die nach dem obigen Altßrnatiwerfahren direkt mittels Kupferpulver und Kaliumcarbonat hergestellt werden, hydrolysiert. Es können die üblichen Bedingungen für eine basische Hydrolyse angewendet werden. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter
Verwendung eines Alkalimetallhydroxid bei etwa 5Q-9Q C. für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15—GO Minuten, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten, organischen Reaktionsmediums, wie es normalerweise in derartigen organischen chemischen Reaktionen üblich ist, z.B. wässrige Alkanollösungen." Obgleich pro Mol Verbindung (?) oder (ß) zwei Mol Base erforderlich sind, sind die zur Erzielung der gewünschten Hydrolyse verwendeten Mengen nicht entscheidend. Es werden vorzugsweise etwa 3-5 Mol Base pro Mol Verbindung (?) oder (8) verwendet; das Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen verwendet.
Dann werden die so erhaltenen Disüureverbindungen (7) und (a) mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise polyphosphorsäure (F3PA) zur entsprechenden substituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung (9; m=0) cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise, jedoch wahlweise, in einem inerten organischen Reaktionmsdium einschließlich der in organischen chemischen Reaktionen üblichen Verbindungen, wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol usw., bei Temperaturen zwischen etwa 60-180 C. für öie zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 15-90 Minuten.
Obgleich die Reaktion die Reaktionsteilnehmer auf der Basis von 1 Mal Ausgangsverbindung (7) oder (B) pro Mol Cyclisierungsmittel verbraucht, kann sie mit irgendwelchen Reaktionsteilnehmerverhältnissen durchgeführt werden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt sie jedoch unter Verwendung von etwa 20—50 Mol Cyclisierungsmittel pro Mol Ausgangsverbindung.
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Anstelle der oben beschriebenen Verfahrens können die (niedrig-Alkoxy)—tbioxanthon-2-carbonsäureverbindungen auch nach der obigen Reaktionsfolge unter
r 4λ ·
Verwendung einer hydroxy- oder methoxysubstituierten (R J Ausgangsverbindung (1), (3} oder (5) und Spaltung des methoxysubstituierten Produktes (9) mittels Brom- oder Jodwasserstaffsäure und Essigsäure und anschließende Behandlung der so erhaltenen Hydroxyverbindung (9) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base sowie anschlief3ende basische Behandlung hergestellt werden.
Die üblichen Ester der so hergestellten Hydroxy (R ) Verbindungen (9) können inüblicher Weise, z.B. durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit einem niedrigen Alkanoylchlorid oder Carbonsäureanhydrid in Pyridin hergestellt werden.
Die oben hergestellten Verbindungen (7) und (B)1 in welchen m=0 ist, können mit oiner Persäura, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzaesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Perphthalsäure usw., zu entsprechenden Verbindungen, in welchen ra einen Wert von 1 oder 2 hat, und entsprechend zu Produkten (9) oxidiert werden, in welchen m einen Wert von 1 oder 2 hat. Die Oxidation erfolgt Vorzugsweise in flüssigen Reaktionsmedien, z.B. einsm chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 0-60 C, vorzugsweise etwa 20-30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1-6 Stunden. Erfolgt die Reaktion bei etwa Ό C. mit etwa 1 Mol Persäure, dann werden die 10-Oxoverbindungen (7, B; m=i) hergestellt; während die Reaktion bei etwa Zimmertemperatur oder höher mit etwa 2 Mol Persäure die 10,10-DioxOverbindungen (7, ß; m=2) liefert. Anschließend werden die so erhaltenen Oxoverbindungen in der im folgenden beschriebenen '/.'eise zur Herstellung der erfindungsgemäßen
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substituierten Thioxanthonverbindunyen der 10-Oxo- und 10,lO-DiaxO-Reihe umgesetzt.
Die wie oben hergestellten Verbindungen (9}f in welchen m einen Wert von ü hcit, können auch zu den entsprechenden Produkten (9) oxidiert werden, in welchen m einen Wert von 1 oder 2 hat. Erfolgt die Oxidation mit Jodosobenzol in Essigsäure, dann erhält man die Produkte(9), in welchen m=1 ist; erfolgt die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure, dann erhält man die Produkte (9), in welchen m=2 ist.
Bestimmte erfindungsgemüße Verbindungen können wie folgt hergestellt werden,
11 1 21
wobüi H dieselbe Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wassürstoff und R
2
dieselbe Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasserstoff hat; η hat die oben
genannte Bedeutung.
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Reaktiurisfolgc B
230G588
(ίο)
(13)
(12)
(15)
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In der obigen Reaktionsfolge können die C-5, C-6, C-7 oder C-5,7 acylsubstituierten Thioxanthon-2-carboxylatB (10) (hergestellt in oben beschriebener Weise 5+G —^ 8 —$>■ 9) in oben beschriebener 'Weise zu den Acylthioxanthon-2— carbonsüureverbindungen (1ö) hydrolysiert werden.
Die Verbindungen (10) können auch, z.B. nach bekanntem Verfahren unter Ver-, Wendung von Natriumborhydrid, zu den entsprechenden (sek-Hydrox.yalkyl)—thioxanthon-2-carboxylatestern (13) reduziert werden, die zu den Gäureprodukten (14) hydrolysiert werden können.
Die Verbindungen (10) können auch mit einem Alkyl- oder Cycloalkyl (d.h. R ) Grignard-Reagenz unter bekannten Grignard-Bedingungen zu den entsprechenden (tert.-Hydroxyalkyl)-thioxarithon-2-carboxylatestern (11) umgesetzt werden, die in die Säureprodukte (12) hydrolysiert werden können.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Reaktionsfolge C
OOH
Güon5
(16)
(17)
fe7) "u
-NCS ι
2 /n
(19)
ei
(20) -
OOR-
/ SN
if 7\ "
\^R } 2NCQ
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(18)
COOR^
LO CD O ΓΟ CM
HOOD
HOOD
.HOO
"CA)
(20)
(24)
(28)
(29)
5 6
In den obigen Formeln habjn R und η dxe bereits angegebene Bedatung; R
7 b 9 10 11
steht für V.assurstoff oder niedrig Alkyl; und R1R1H1R und R stehen jeweils für niedrig Alkyl.
In der obigen Heaktiansfolge wird eine C-6, G-7 oder C-5,7 alkoxysubstituierte Verbindung (16; R =V/asserstoff) (hergestellt gemäß Reaktionsfolge A;
5+G —^ b —τ" 9) durch Behandlung mit Brom- odsr Jodwasserstoffsäure und
Z2
Fssigsäure in die entsprechende Hydroxyverbindung (16; R Wasserstoff) umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 100-16üDC. Die so hergestellten 5- und 7-Hydroxysäureverbindungen werden dann zu den Verbindungen (17) verestert (R ). Diese Reaktion erfolgt mit dem gewünschten
niedrigen Alkyljadid in Anwesenheit von Lithiumcarbanat bei Zimmertemperatur
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oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanal in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluß.
Die Hydroxysäureester (17) werden dann mit einem Dialkylthbcarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydrid, und in organischem flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid der z.B. oben aufgeführten Art zur Bildung der Produkte (18) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 20-1Ü0 C, vorzugsweise zwischen GO-BO0C1 für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1-G Stunden. In den bevorzugten Auführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1,1-1,5 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid pro Mol Verbindung (17).
Dann werden die Produkte (18) durch Umsetzung bei etwa 200-250 C, vorzugsweise etwa 220-230 C., für die Dauer von etwa 1-6 Stunden und in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie Sulfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglykol usw., das vorzugsweise in Lösungsmittelmsngen verwendet wird, zur Verbindung (19) umgelagert.
Anschließend werden die Verbindungen (19) durch basische Hydrolyse in oben beschriebener Art in die entsprechenden Mercaptosäureverbindungen (20) umgewandelt. Dann werden die niedrigen Alkylthioütheresterverbindungen (21)
in oben beschriebener Weise oder durch Umsetzung der Verbindungen (20) mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, und eines organischen flüssigen Reaktionsmediums der oben beschriebenen Art hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 20-90°C., vorzugsweise zwischen 50-80 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2-16 Stunden.
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Die HydroysB der Ester (21) in oben beschriebener Weise liefert die (niedrig-Alkylthio)-säureverbindungen (22) .
Die Verbindung (21) kann mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m—Chlorper— benzoesäure, p-Nitroperbenzoesüure, Perphthalsäure usw., zu den entsprechenden Verbindungen (23) und (24) oxidiert werden, die in obiger Weise zu den entsprechenden Verbindungen (25) bzw. (26) hydrolysiert werden können. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlen—
ο ο
stoff, bei Temperaturen zwischen etwa 0-60 C1 vorzugsweise bei etwa OC, zur Herstellung der SuIfinylverbindungen und etwa bei Zimmertemperatur zur Herstellung der Sulfonylverbindungen sowie für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1—6 Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1-2,2 Mol Persäure.
In diesen Oxidationsstufen kann man eine Mischung der Produkte (23) und (24) erhalten, die gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B.- durch Chromatographie, zwecks Isolierung der oxidierten Produkte getrennt werden kann.
Die obigen Oxidationsstufen kann man auch mit den Ausgangsverbindungen (22) durchführen und erhält die entsprechenden Produkte (25) Dder (26), ohne daß eine zweite Hydrolysestufe notwendig ist.
Man kann die Verbindungen (20) auch mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen zu den Verbindungen (27) behandeln. Diese Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion erfolgt weiterhin bei Temperaturen zwischen etwa 20-100 C-, vorzugsweise zwischen 50 C. bis etwa 60 C1 für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 2—12 Stunden.
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Die Verbindungen (27) werden dann mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, unter wässrigen Bedingungen und bei einer Tf2mpemtur zwischen etwa 2D-1D0 C1 vorzugsweise zwischen BCJ bis etwa 90 C1 für eine Dauer von etwa 1-2 Stunden umgesetzt und liefern die sulfo-substituierten Säureverbindurrjun (28). .
Die Verbindungen (27) können mit Ammoniak, Mono-niedrig-alkyluMin oder Diniedrig-alkylamin behandelt werden und liefern die Gulfamoyl-, l/.ono-niedrigalkylsulfamoyl- und Di-niedrig-alkylsulfamaylsäureverbindungen (2ü). Reaktion erfolgt bei etwa O-'bO C, vorzugsweise zwischen etwa 2Ü-30 C, für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Dauer zwischen etwa 1-b Stor\-J::r\. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch Umsetzung vun etwa 10-20 Mol Amin pro Mol Verbindung (27) inbrganischem Reaktionsmedium, z.B. den oben beschriebenen Verbindungen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, uioxari Dimethylsulfoxid usw.
Die C-5, C—7 und C-5,7-Chlorsulfonylthioxanthon-2--carbonsäureverbindungen [k.7) sind die oben beschriebenen, wertvollen neuen Zwischenprodukte.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Reaktioni;-schema hergestellt werden; wobei R und RÖ jeweils die oben angegebene
Bedeutung haben:
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Reaktjon^folqe D
230Ü588
ooh
(30)
HS'
00Π
(4)
Cl
(31)
coon
(33)
(32)
:ooh
0OH
(34)
(35)
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In der obigen Reaktiorisfolge wird p-Mercaptobenzoesäure (4) in der in Reaktionsfolge A beschriebenen "Weise mit 2,4-Dichlo.rbenzoesäure (30) und Kupferpulver sowie wasserfreiem Kaliumcarbonat kondensiert und liefert die Verbindung (31). .
Dann wird die so hergestellte Disüureverbindung (31) in der in Reaktionsfolge A beschriebenen Weise mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphospharsäure (PPA) zur entsprechenden ö-Chlorthioxanthon^-carbonsäureverbindung (32) cyclisiert.
Die e-Chlorthioxanthon-S-carbonsäure (32) wird dann mit überschüssigem niedrigem Alkalimetallalkoxyid, wie Natriummethoxid, zur Verbindung (34) oder mit überschüssigem Alkalimetallthio-niedrig-alkoxid zur Verbindung (33) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 80-15Ü C.
Die so hergestellte 6-Methoxythioxanthon—2—carbonsäureverbindung (34) wird durch Behandlung mit Brom- oder Jodwasserstoffsaure und Essigsäure in die entsprechende 6-Hydroxyverbindung umgewandelt. Diese Reaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa 100-160 C. und wird von einer Veresterung (R ) zur Herstellung der Verbindungen (35) gefolgt.
Dann werden die Alkylthio- oder Hydroxysäureester (33) und (35) gemäß Reaktionsfolge C (1? —^ 16 et seq.) zu den entsprechenden, erfindungsgemäßen 6-substituierten Produkten umgesetzt.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach den .folgenden Reaktions—
5 1? 1S
schemm hergestellt werden, wobei R die obige Bedeutung hat, R und R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl
■ 13 14
bedeuten und R und R jeweils für niedrig Alkyl stehen.
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R13S
- 21 -
Reaktionefolge E
23GÜ588
R (36)
Halo
0OR"
COUR"
(6)
R13S
· 5
L/L COOR
0OH
0OH
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,/30 0588
FleaktionsfolnB F
15
SH
SR
14
(43)
Hal
OOR5-
COOR
(6)
0OR
<44)
. Q
OOH
SR
(46
(45)
/(46K
(47)
0OH
(45)
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23GÜ588
.(46)
0OH
(48) "" (49)
In dun obigen Reaktionsfolgen E und F werden die 5- oder 7—substituierten Verbindungen (39) und die entsprechenden Verbindungen (4b) gemäß Reaktionsfolge A hergestellt. Danach werden die entsprechenden Produkte entweder direkt oder durch die Säureester in oben beschriebener Weise zu den Sulfinyl— oder Sulfonylverbindungen oxidiert.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Reaktions-
5 11
schema hergestellt werden, in welchem "Halo", R und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, R für niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, niedrig Alkylthio oder Trifluormethyl steht.
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Reaktionsfolge G
16
• (50)
Hal
OOR
COOR
(6)
COOR
(51)
0OH
(53)
(54) R16
0OH -
COOH
(52) (55)
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16
(58)
OOH
COOH
OOH
(59)
In der obigen Reaktionsfolge werden die 5- oder 7—substituierten Verbindungen (53) gemäß Reaktionsfolge A hergestellt. Dann werden die 5- oder 7-Chlorsulfonylverbindungen (54) und (55) hergestellt, indem man (53) mit Chlorsulfonsäure behandelt; daran schließt sich eine Umwandlung in die Sulfoverbindungen (56) und (57) oder die Sulfamoylverbindungen (58) und (59) in oben beschriebener Weise an. "" ' 409808/113 0
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können nach dem folgenden Roaktions-
schema hergestellt werden:
Reaktionsfolga H
OOH
(53)
16
(60)
0OH
OOR"
COOR"
(63)
. 409808/1 130
COOH
(66)
OOR"
COH
(67)
In der obigen Reaktionsfolge haben "Halo", R , R und R die oben angegebene Bedeutung.
GerrüB dem oüigen Reaktionsschema wird die Verbindung (53) gemäß der Reaktionsfolgti G hergestellt. Danach wird die 9-üxogruppe, z.B. mit Kaliumhydroxid in
reduziert
Hydrazin, Zink und Kaliumhydroxid in Äthanol uswM/- und liefert die entsprechende C-5 oder —?-substituierte Xanthon-2-carbonsäure (60). Diese Verbindung wird in oben beschriebener Weise verestert (R ), und dann wird der Ester (öl) mit einem niedrigen Alkanoylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid acyliert und liefert die entsprechend.'?!! 5- oder 7-niedrig-Alkanoylverbindungen (62) und (63).
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Die Verbindungen (62) und (63) werden mit Mangandioxid zu den entsprechenden 5- oder 7-( 1-Acyloxy-riedrig--alkyl)-xanthan-2-carbonsäureestern (64) und (65) oxidiert, die unter basischen Bedingungen zu den entsprechenden Thioxanthon-2-carbonsäuren (66) und (67) hydrolysiert werden.
Die Ester (62) und (63) können reduziert oder mit einem Grignard-Reagenz behandelt und dann am C-9 oxidiert und hydrolysiert werden, wodurch man die entsprechenden sekundären und tertiären Hydroxyalkylthioxanthon-2-carbonsäuren erhält.
Die carboxylischen Ester der sekundären und tertiären hydroxyalkyl—substituierten Verbindungen (d.h. R'=carboxylisches Acyl) werden in oben beschriebener Weise oder durch Veresterung mit sekundären und tertiären Estern dn bekannter Vifeäs hergestellt. Ein solches Verfahren erfolgt durch Behandlung der Produkte (14) mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Pyridin, bei Temperaturen zwischen etwa 60—90 G. für eine Dauer von etwa 1-2 Stunden zur Bildung der entsprechenden sekundären acyloxyalkylsubstituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung. Durch Behandlung der Produkte von Formel (12) mit einem Carbonsäurechlorid und Dimethylanilin in Tetrahydrofuran oder mit einem gemischten Carbonsäure/p-Taluolsulfonsäureanhydrid erhält man die entsprechenden tertiären acyloxyalkylsubstituierten Thioxanthon-2— carbonsäureverbindungen. (Vgl. Harrison und Harrison "Compendium of Organic Synthetic Methods" Wiley-Interscience, New York (1971), 281 und 2 und die dort zitierten Literaturstellen.)
Die Alkyl- und Cycloalkylether der sekunderen Hydroxyalkyl-Reihe (R'=Alkyl, Cycloalkyl) werden durch Behandlung des Thioxanthonsäureesters mit'dem entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylhalogenid und Natriumhydrid, z.B. in Dirnethyl-
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— PQ —
formamid, und anschließende Hydrolyse in oben beschriebener Weise hergestellt.
ο
Die Veretherung erfolgt bui etwa 5Ü-8U C. für etwa 1-5 Stunden. In der terti-' ären Alkohol-Reihe werden die Alkyl- und Cycloalkylether durch Behandlung der Vorlaufer-Acylverbindung, z.B. ein ?-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäureester, unter Grignard-Bsdingungen in oben beschriebener Weise, jedoch in Anwesenheit des entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkyljodids oder· -brornids und Hexamethylphosphoramid zur gleichzeitigen Bildung des Alkyl— oder Cycloalkyläthers des tertiären Alkohols und anschließende Hydrolyse in oben beschriebener Weise hergestellt. (Vgl. Harrison und Harrison, "Compendium of Organic Synthetic Methods" Wiley-Interscience, New York (1971), 323 und die dort zitierten Literaturstellen .)
Die tert.-Butoxyäther werden hergestellt, indem man den Alkohol mit Isobuten in Anwesenheit von Bortrifluorid und Phosphorsäure, z.B. in Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen etwa 10—3Ü C. und für 10 bis etwa 24 Stunden oder behandelt und dann die Säureestergruppe in oben beschriebener Weise hydrolysiert.
Die Tetrahydrofuran—2—yloxy— und Tetrahydropyran-2—yloxyäther der sekundären und tertiären Alkohol-Reihe werden durch Behandlung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure und einem organischen Reak— tionsmedium, z.B. Benzol, etwa bei Zimmertemperatur bis zum Rückfluß für etwa 2-5 Tage und anschließende Hydrolyse des Säureesters in oben beschriebener Weise hergestellt.
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Die 4-Alkoxytetrahydropyran-4-yldxyäther der sekundären und tertiären Alkohol-Reihe werden durch Behandlung des Alkohols mit 4-Alkoxy-5,6-dihydro-2H-pyran in der oben zur Herstellung der Furanyl- und Pyranyläther beschriebenen Weise und durch anschließende Hydrolyse des Säureesters hergestellt. Die Behandlung des 4-Alkoxy-tetrahydropyran-4-yloxyäthers mit Aluminiumchlorid und Lithiumaluminiumhydrid in organischem Reaktionsmedium liefert die entsprechenden Tetrahydrppyran-4-yloxyäther, die zu den entsprechenden ethern in der Thioxanthonsäure-Reihe oxidiert werden. Letztere können auch direkt durch Behandlung des Alkohols mit 4-Dromtetrahydropyran und einer Base hergestellt werden. Vgl« Harrison und Harrison "Compendium of Organic Synthetic Methods" Wiley-Interscience, New York (1971), 129 und die dort zitierten Literaturstellen.
Die erfindungsgemäB verwendeten Ausgangsverbindungen sind uekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bo werden die 1,3-Dicarbo-(nLedriy)-alkoxy-4-halogenbanzol-au5gangsverbindungen zweckmäßig hergestellt, indem man 1,3-Dimethyl-4-halogenbenzol (4-Halogen-m-xylol) mit Kaliumpermanganat in oben beschriebener Weise oxidiert und dann in üblicher Weise verestert. Die o,p-(üiniedrig-alkylthio)—thiophenolverbindungen erhält man zweckmäßig durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkylthiobenzole und anschließende Reduktion der Chlorsulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.
Die ο,ρ-Dialkoxythiophenol-ausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkoxybenzole und anscnließende Reduktion der SuIfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.
Die Säureester der Thioxanthon-2-carbonsäuren v/erden hergestellt durch Behandlung der.Säure mit ätherischem Diazoalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Anwesenheit
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einer Spur Schwefelsäure bei Rückfluß. Die Glycerylester werden hergestellt durch Behandlung der Saure mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit einem zweckmäßig geschützten Äthylenglykol oder Propylenglykol (z.B. SoI-ketal) in Pyridin und Hydrolyse der schützenden Gruppe des so gebildeten Esters mit verdünnter Säure.
üie Amide der erfindunysgemäßen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden hergestellt durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung mit wasserfreiem Ammpniak, Alkylamin, Dialkylarnin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylornin oder Phonäthylamin.
Die Salze der erfindungsgemäßen Thioxanthon-2—carbonsäurewerden durch Behanlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Repräsentative, von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleiteten Salze sind diejenigen von Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Calcium, t/.annesium, Ferro, Ferri, Zink, Mangano, Aluminium, Mangani, die Salze von Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, ß-(Dimethylamino)-äthanal, Triüthanolumin, ß-(Diäthylamino)-äthanol, Arginin, Lysin, Histidin, N-Äthyl— piperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, ethylendiamin, Glucosamin, Methylgluc— amin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procain usw. Die Reaktion erfolgt in wässriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur von etwa 0—10Ü C1 vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit iVassejTmischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zwriwertiger Metallsalze, z.B. der Calcium oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent der pharmazeutisch annhembaren Base behandelt. Bei der Herstellung
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der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium— und Magnesiumsalze der Säuren durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in wässriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100 C. hergestellt.
In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der Säuren mit mindestens eirem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Alurniniumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20—115 C. hergestellt.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet die Bezeichnung "niedrig Alkyl" eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich geraden und verzweigtkettigen sowie cyclischen Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, η- Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl und tert.-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Die Bezeichnung "niedrig Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe "O-niedrig-Alkyl", wobei "niedrig"Alkyl" der obigen Definition entspricht. Die Bezeichnung •"niedrig Alkylthio" bezieht sich auf die Gruppe "S-niedrig-Alkyl", wobei "niedrig Alkyl" wiederum der obigen Definition entspricht. Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" umfaßt p-substituiertes Phenyl. Die Bezeichnung "monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe" umfaßt Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Imidozolyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 4-Brambenzoesäure, 7,5 g o-Mercaptobenzoesäure, 0,1 g Kupferpulver und 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ecm Dimethylformamid wjrde auf 155 C. erhitzt und mit Rühren sowie unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschic htchroeatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde die fieaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare FiItrat angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltration isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte die 4-(2~Garboxphsnylthio)-benzoesäure.
5,2 g 4—(2-Carboxyphenylthio)-benzoesäure in 40 ecm konz. Schwefelsäure wurde B Stunden bei 25 C. gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung 15 Minuten auf einem Wasserdampf— bad erhitzt. Danach wurde sie abgekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. So erhielt man Thioxanthon-2-carbQnsSure.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 7,5 g 4-Mercaptobenzoesäure, 10 g o—Brombenzoesäure, 0,1 g Kupferpulver und B g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ecm Dimethylformamid wurde auf 155 C. erhitzt und mit Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschicht— Chromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde die Reaktiv nsrnischung mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert.
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Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltration isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 4-(2-Carboxyphenylthio)-benzoesäure.
5,2. g 4-(2-Carboxyphenylthio)-benzoesäure in'40 ecm konz. Schwefelsäure wurden bei 25 C. 8 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm
ι *
Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt, abgekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mit Wasser .gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte Thioxanthon-2-carbonsäure-.
B 1 ^i spiel 3
Eine Mischung aus 4,9 g 1,3-0icarboxy-4-brambenzal, -2,4 g Thiophenole 0,5 g Kupferpulver und 6,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde auf 150°C. erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltraticn isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 1,3-Dicarboxy-4—phenylthiobenzol.
3,9 g 1,3-Dicarbaxy-4-phenylthiobenzol in 35 ecm konz. Schwefelsäure wurden bei 25°C. 10 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung 15 Minuten auf einem Wasserdampf bad erhitzt, abgekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte Thioxanthon-2-carbonsäure.
Die zweite Cyclisationsstufe von Beispiel 1 bis 3 kann auch nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden;
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["ine Mischung aus 1,94 g 4-(2-Carboxyphenylthiu)-benzoesäure, 40 ecm Gulfolan und 30 ecm Polyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 16ü C. gerührt, dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde neutral gewaschen und dann in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugefügt. Nach Filtration erhielt man die Thioxanthon-2-carbonsäure aus festes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. /
Deispiel 4_
Die Verfahren von Beispiel 1 bis 3 wurden unter Verwendung der entsprechendden substituierten o-Mercaptobenzoesäuren (Absatz 1 von Beispiel 1), α-Brom— benzoesäuren(Absatz 1 von Beispiel 2) und Thipphenol (Absatz 1 von Beispiel 3) wiederholt, wodurch man die folgenden substituierten Thioxanthon-2—carbonsäuren erhielt:
7-( Methyl—)-thioxantl"ion-2-carbo nsäure 7-(Äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(n-Propyl)-thioxanthün-2-carbonsäure 7-(lsopropyl}-thioxanthün-2-carbonsäure 7-(n-ßutyl)— thioxanthon-2-carbarisaure 7-(Isabutyl]-thiaxanthon-2—carbonsäure 7-(sek.-Butyl)-thio xanthon-2-carbo nsäure 7-(tert.—Butyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7~(Pentyl)-thiDxanthon-2-carbonsäure 7-(Cycloprop yl)—thioxa ntho n-2-carba nsä ure 7-(Cyclobutyl)-thioxanthon-2-carbonsä ure 7-(Cyclopentyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Methox>3—thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Athoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(n-Propoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure
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7-{Isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsä ure 7-(n-Butoxy)-thioxanthon-E—carbonsäure 7-(Isobutoxy)-thioxanthün-2-carbo nsä ure 7-(sek.-Butoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(tert.-Butoxy)-thioxant hon-2-carbo nsäure 7—(P entoxy)—thioxanthon-2—carbo nsä ure 7-(Cyclopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclobutoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Cyclopentoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Hydroxy)—thioxanthoη—2—carbonsüure 7-(Mercapto)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Methylthio)-thiDxanthon-2-carbonsäure 7-(Kthylthio)-thioxanthon~2-carbansäure 7-(n-Propylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-(lsopropylthio)—thioxanthon-2—carbonsäure 7—(η-B utylthio)-t hioxantho n-2-carbo nsä ure 7—(Isobutylthio)—thioxanthon-2—carbo nsäure 7—(sek.-Butylthio)—thiaxanthon-2-carbonsäure 7-(tert.-ButylthioJ-thioxanthon-S-carbonsäure 7-(Pentylthio)-thioxant!-io n-2-carbo nsäure 7-(Cyclopropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclobutylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclopentylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Trifluormethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Acetyl}-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Propionyl)-thioxanthon-2-carbonsä ure 7-(n-Butyryl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(lsobutyryl)-thioxanthon-2-carbonsäure
Λ09808/1 1
7-(n-Pentanoyl)-thioxanthan~2-carbonsäur6 7-(Isopentanoyl)~thioxanthon-2-carbansäure 7-(sek,-Pentanayl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(tert.-Pentanoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(n-Hexanoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 7—(n-Heptanoyl)—thioxanthon—2—carbonsäure 7-(n-0ctanayl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—{n-Nonanoyl)-thioxantho n-2-carbo nsäure 7-(Cyclopropylcarbonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclobutylcarbonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclopentylcarbonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclohexylcarbonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Formyl)-thio xanthon-2-carbo nsäure 7-(Chlor}—thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Fluor)—thioxantho n-2-carbo nsä ure 7—(Brom)—thioxantho η—2-carbo nsä ure 7-(Benzoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(p-Ghlorbenzoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(p-Methiylbenzoyl)-thioxant ho n-2-carbo nsäure 7-(p-Methoxybenzoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(p-Thiomethoxybenzoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Furoyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7—(F^rroyl)—thioxantho n-2-carbonsäure 7-(r he noyl) -th ioxant ho n-2-carbo nsä ure 7-(Pyridylcarbonyl)-thioxantho n-2-carbonsäure 7-(lmidazolylcarbonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und 7-(Oxazolylcarbonyl)-th ioxantho n-2-carbo nsäure
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sowie die entsprechenden 70 Verbindungen der C-5 substituierten Reihe, d.h. 5-(Methyl.)-thioxanthon-2-carbonsäure, 5-(Äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, 5->{lsopropoxy)-thioxanthon-2-carbansäure usw., und die entsprechenden 70 Verbindungen der C-6 substituierten Reihe, d.h. '6-(Methyl)-thioxanthon—2-carbonsäure, 6-(Äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, 6-(lsopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure usw., und die entsprechenden 70 Verbindungen der C-5,7 disubstituierten Reihe, d.h. 5,7-Di-(methyl)-tbbxanthan-2-carbansäure, 5,7-üi—(äthyl)-thioxathon-2-carbonsäure, 5,7-(Diisopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. Beispiel 5_
Eine Mischung aus 4,188 g !,S-Oicarbomethoxy-^-brombenzol, 2,85 g p-(Methoxy)-
thiophenol /1,32 g Cuprooxid in 20 ecm Dimethylacetamid wurde auf 16ü C. erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Reaktion praktisch beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einer 3:1-Mischung aus Diäthyläther:Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde chromatographiert, und die vereinigten, einheitlichen Fraktionen lieferten 1,3-üicarbomethoxy-4-(p-methoxy) thiophenyloxy)-benzol..
3 g 1,3-Dicarbomethoxy-4-(p-(methoxy)-thiophenyloxy)-benzol wurden mit 15ü g ö-^igem Kaliumhydroxid in Methanol vereinigt und die erhaltene Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert; so erhielt man 1,3-Dicarboxy-4—(p-(methoxy)—thiophenyloxy)-benzol.
Eine Mischung aus 1,94 g 1,S-Oicarboxy-^—p-(methoxy)-thiophenyloxybenzol, 4Ü ecm Sulfolan und 30 ecm Polyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 160 C. gerührt.
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Die erhaltene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, der Niederschlag neutral gewaschen und in tiarkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem
erhitzt. Dann .wurde die erhaltene Mischung filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Ls wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugegeben. Nach Filtration erhielt man die 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann.
Das obige Verfahren kann mit anderen 1,S-Dicarbo-niedrig-alkoxy-^-halogen-ausganysverbindungen, wie 1,a-üicarbomethoxy-^-chlor- (oder -jod)-benzol, 1,3-Üicarboäthoxy-4-fluorbenzol, 1,S-Dicarboäthoxy-A-brombenzol usw., wiederholt werden und liefert ähnliche Ergebnisse.
Weiterhin kann man das obige Verfahren mit den entsprechenden Estern der Ausgangsverbindungen von Beispiel 1 und 2, d.h. Methyl-4-brombenzoat und Methylo-mercaptobenzoat (Beispiel l) und Mothyl-4-mercaptobenzoat und Methyl-o-brombenzoat (Beispiel 2) zur Herstellung von Thioxanthon-2-carbonsäure wiederholen.
Nach dem oüigen Verfahren wurden auch die anderen, in Beispiel 4 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 5A_
020 mg 4—(2-Carboxyphenylthio)—benzoesäure in 30 ecm Methylenchlorid wurden auf 0 C. (Eis) abgekühlt, .dann wurden 610 mg m-Ghlorperbenzoesäure zugefügt und die Mischung 75 Minuten bei 0 C. gerührt. Dann wurde sie durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und lieferte S-0xo-4-(2-carboxyphenylthio)-benzoesäure. In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von überschüssiger Persäure bei 40 C. für 6 Stunden die S,S-Dioxo-4-(2-carboxyphenylthio)-benzoesüure hergestellt.
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Die so erhaltenen Verbindungen wurden gemäß Beispiel 1 bis 3 cyclisiert und lieferten die IO-Öxathioxanthon-2-carbonsäure bzw. 10,IO-Dioxothioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise kann so 1,3-Dicarboxy-4-phenylthiobenzol oxidiert und die Dxoprodukte zu 10-Oxo- und 10,1Q-Dioxothioxanthon-2-carbonsäureprodukten cyclisiert werden.
So wurden z.B. die 10-Oxo- und 10,10- Dioxoverbindungen hergestellt, die sonst
den Produkten von Beispiel 4 entsprachen, d.h.
7-Methyl~1ü-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Methyl-10,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Äthyl-IO-oxothioxanthon-2—carbonsäure 7-Äthyl-10,10-dioxDthioxanthon-2-carbonsäure 7-n-Propyl-10-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-n-Propyl-10f10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7—Isopropyl—10-oxothioxanthon—2-carbonsäure 7-Isopropy1-10 r10-dioxothioxanthon-2-carbo nsä ure usw.
7-MethDxy-1Ü-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Methoxy-10,10-dioxothiioxanthon-2-carbonsäure 7-Athoxy-10-oxothioxanthon-2-carbo nsäure 7-Äthoxy-IO, lO-dioxothioxanthon^-carbonsäure 7-n-Propoxy—IO-oxothioxanthon-2—carbonsäure 7-n-Propoxy-10,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Isopropoxy-10-oxothioxa nthon—2-carbonsäure 7-Isopropoxy-IO,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure usw.
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7-tv1ethylthio-10-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Methylthio-10,IG-dioxothioxanthon-2-carbonsäure ?—Äthylthio—10—oxothioxanthon-2-carbansäure 7-Äthylthio-10I10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-n-Propylthio-1Q-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7—n-Propylthio-10,IO-dioxothioxanthQn-2-carbonsaure 7—Isopropylthiο—1Q-oxothioxanthan-2-carbonsäure 7—Isopropylthio—10,10—dioxothioxanthan-2—carbonsäure usw.
7-Acetyl—10-oxothioxanthon-2—carbo nsä ure 7-Acetyl-10,IO-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Propionyl—10-Dxothio.xanthon-2~carbonsäure 7-Propionyl-10,IO-dioxothioxanthon-2-carbonsäure usw.
7-Cyclopropylcarbonyl-1ü-oxothioxanthoπ-2-carboπsäure 7-Cyclopropylcarbonyl-IO,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Cyclobutylcarbonyl—IO-oxothioxanthon-2—carbo nsäure 7-Cyclobutylcarbonyl-IO,lO-dioxothioxanthon-S-carbonsäure usw.
7-Benzoyl—10-oxothioxanthon—2-carbonsäure 7-Benzoyl-10,IO-dioxathioxanthon-2-carbonsäure usw.
7-Furoyl-1Q-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Furoyl-10,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Pyrroyl-10-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-PyrrDyl-10,10-dioxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Thenoyl-10-oxothioxanthon-2-carbonsäure 7-Thenoyl-iOf 10-dioxotrtioxanthon-2-carbonsäure usw.
Nach dem folgenden Verfahren können die Hydroxyverbindungen aus den niedrigen Alkoxyverbindungen von Beispiel 4 hergestellt werden.
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Beispiel 6
Eine Mischung aus 11g 7-(Uethoxy)-thioxanthon—2-carbonsäure in 1LO ecm konz. wässrigem Jodwasserstoff und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte 7-(Hydroxy)-tnioxanthon-2-carbon5äure.
Beispiel 7.
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von" Estern der 5- und 7-(Hydroxy)— thLoxantbon-2-carbonsäuren.
Eine Mischung aus 2 g 7-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbarisaure in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetylchlorid.wurde 1 Stunden auf Wasserbadtemperaturen erhitzt, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(Acetoxy)-thioxanthon-2-carbonsüure, die durch Umkristallisation aus Essigsäure weiter gereinigt wurde.
In ähnlicher Weise erhielt man die 5-(Acetoxy)-thioxanthoi>-2-carbonsäure.
Durch Verwendung des entsprechenden Alkanoylchlorids im obigen Verfahren
wurden die anderen 5- und 7-Ester hergestellt, wie z.B.
5-(Propionyloxy)-thiaxanthon-2-carbonsäure 7-(Propionyloxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Butyryloxy)-thioxanthoπ-2-carbonsäure 7-(Butyrylaxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Trichloracetoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Trichloracetoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-[Trimsthylacetoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Trimethylacetoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Heptanayloxy)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(Heptanoyloxy)-thioxanthon-2—carbonsäure
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5-(Pentanoyloxy)-thiuxanthon-2-carbDnsäure 7-(Pentanoyloxy)-thioxanthon-2-carbansäure 5-(2-Chlorpropionyloxy)-thioxanthan-2-carbo nsäure 7-(2-Chlorprapionyloxy)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
Beispiel B
Eine Mischung aus 3,9 g I.S-uicarbamethoxy-A-brombenzol, 2,B5 g p-(Acetyl)-thiophenol, 1,1g Cuprooxid und 25 ecm Tetramethylharnstoff wurde auf 165 C. erhitzt und unter Rühren 18 Stundcjn unter einer Stickstoff atmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser ve dünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1,3-Dicarbomethoxy-4-(p-(acetyl)-thiophenyloxy)-benzol.
3,5 g 1,3-0icarbomethoxy-4-(p-(acetyl}-thiophenyloxy)-benzol wurden in 50 ecm Äthanol gelöst und die Mischung mit 15 ecm 4-^iger wässriger Kaliumhydroxidlösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 1f3-Dicarboxy-4—(p-(acetyl)-thiophenyloxy)—benzol, das aus Äthanol: Wasser umkristallisiert wurde.
Eine Lösung aus 3,2 g 1,3-Dicsrbaxy-4-(p-(acetyl)--thiophenyloxy)-benzol in ecm konz. Schwefelsäure wurde auf 80 C. erhitzt, dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen gelassen und anschließend in Eiswasser gegossen, filtriert, gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran:Äthanol umkristallisiert wurde.
Die obigen Reaktionen können unter Verwendung anderer p-Acylphenol-Ausgangs materialien wiederholt werden und liefern die entsprechenden 7-(Acyl)-thioxanthon-2-carbansäuren, wie z.B.
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?—(Formyl)-thiaxanthon-2—carbonsäure 7—(Propionyl)-thioxanthan-2-carbonsäure 7-[n-Butyryl)-thiaxanthon-2-oarbQnsäure 7-(lsobutyryl)-thioxfrthon-2-carbünsäure 7_[n-Pentanoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7— (lsapentanayl)-thioxanthon~2-carbansäure 7-(sek.-Pcntanayl)-thioxanthCin-2-carbonsüurB 7-(tert .-Pentanayl)-thioxänthon-2-carbDnsäurt3 7-(Hexanoyl)-thioxanthon-2—carbonsäure 7-(Heptanayl)—thioxanthon-2-carbansäure 7-(0ctanDyl)-thiQxanthon-2-carbnnsäure 7-(Nananayl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Cyclapropylcarbnnyl)-thioxanthon-2-carbon5äure 7—(Cyclabutylcarbonylj-thioxanthon^-carbonaüure 7-[CyclopEntylcarbünyl)-thiaxanthan—2-carbonsüure 7-(CyclahexylcarbDnyl)-thioxanthon-2-carbDnsäure 7-(Halogenacetyl)-thioxanthon-2-carbon5äure 7—(Benzoyl)-thioxanthon-2—carbonsäure 7—(substituierte.—Benzoyl}-thiüxanthon-2-carbansäure 7-(heterocyclische-Carbonyl)~thioxanthon-2-carbDnsäux'e und die 10-Dxo- und 1ü,10-Dioxoderivate derselben.
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde unter Verwendung der entsprechenden o-(Acyl)-thiophenol-ausgangsverbindungen wiederholt und lieferte die entsprechenden 5-(sub5tituierte)-Thioxanthon-2-carbonsäure, nämlich 5-(Formyl)-thio xanthon-2-carbonsäura, 5-(Acetyl)-thiaxanthon-2-carbonnäuref 5-(Propionyl)-
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thioxanthon-2-carbonsüure, 5-( n-F3utyryl)-thioxanthon-2-cnrbonsäurG, 5-(Isobutyryl)-thioxanthon-2-curbonsüura usw.
Beispiel 9
Zu einer Lösung aus 25 α Thioxarithnn-2-carbonsäure in 200 ecm Triäthylenglykol wurden 16 g Kaliumhydroxid und 12,1 g OS-^iges Hydrazin zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde zum Rückfluß (155 C.) erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Destillat wurde entfernt und die Temperatur 2 Stunden auf etwa 2DQ C. gehalten. Dann wurde die Mischung aus uü C. abgekühlt, es wurden 200 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Lösung in 110 ecm Wasser, die 60 ecm konz. Salzsäure enthielten, eingegossen. Die erhaltene Mischung wurde auf 90 C. erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert und lieferte ThiDxanthsn-2-carbonsäure.
26 g Thioxanthen—2—carbonsäure wurden zu 400 ecm abs. Methanol zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden 18 ecm konz. Schwefelsäure zugegeben und die Mischung etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 40 C. abgekühlt, und dann wurde ausreichen Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1400 ecm zugefügt. Anschließend wurde die erhaltene Mischung filtriert und lieferte Methylthioxanthen-2-carb— oxylat.
Eine Mischung aus 13,0 g Methylthioxanthen-2-carbaxylat in 200 ecm Dichloräthan wurde auf -5 C. abgekühlt; zur gekühlten Lösung wurden 4,95 ecm Acetylchlorid und dann 17,0 g Aluminiumtrichlorid zugegeben und die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur 1,75 Stunden gerührt. Danach wurde die Lösung in eine Mischung aus 300 g Eis, 700 ecm Wasser und 20 ecm konz. Salzsäure gegossen, di-ei Mal mit je 500 ecm MethylenchlDrid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 10-^.iger wässriger Kaliumhydroxidlösung gewaschen und eingedampft; so erhielt man Methyl-7—(acetyl)~thioxanthen-2-carboxylat.
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Zu einer Lösung aus 1,42 y Methyl-7-(acstyl)-tliJxanthen-2-cnrboxylat in 12G ecm Benzol wurden 12,5 g Mangandioxid' zugefügt, die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt; so erhielt man Methyl-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Methanol (Austausch aus Methylenchloridlösung) umkristallisiert werden kann.
Eine Lösung aus 2 g Methyl-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carboxylat in 200 ecm lO-p/jigem wässrigem Kaliumhydroxid in Methanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danaoh wurden 20 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Mischung 35 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 300 ecm Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung'angesäuert und filtriert; so erhielt man 7-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In dieser Weiss wurden auch die 10-0xo-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und die 10,10-Dioxo-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Beispiel ' 10
Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei man im Verfahren von Absatz 3 die in der folgenden Spalte A genannten Acylchloride (hergestellt aus den entsprechenden Säuren durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) verwendete; so erhielt man c ie in Spalte B genannten Säureprodukte über ihre entsprechenden Methylester.
Spalte A - Spalte B
Propionylchlorid 7-(Propionyl)-thioxe.nthon-2-carbansäure
n-Butyrylchlc-rid 7-(n-Butyryl)-thioxanthon-2-carbonsjiure
Isobutylrylchlorid 7~(lsobutyryl)-thioxanthon-2—carbonsäure
n-Pentanoylchlorid 7-(n-Pentanoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
Isopentanoylchlorid 7—(isopentanoyl)-thioxanthon—2-carbon-
säure
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f.-jk .-F-entanoylchlorid tc?rt .-Pentanoylchlorid n-1 lexanoylchlorid n-i ieptanoylchlorid n-Octunoylci ilorid n-Nonanoylchlorid Cyclopropylcurbanylchlorid
Cyclobutylcarbonylchloriri Cyclopcntylcarbanylchlorid Cyclohexylcarbonylchlorid
üunzaylchloriri p-Chlorbenzaylcl ilorid
p-f.lethylbenzaylchlorid p-i.lGtlToxybunzoylchlorid p-Thiomethaxybenzoylchlorid Furaylchloriri
Pyrroylchlorid
Thcnoylchlorid
Pyridylcarbonylchlorid Imidazolylcarbonylchlorid Oxazolylcarbonylchlorid 7-(tertr-PBntanoyl)-thiüxanthon-2~carbonsüurB 7_(f>+lexanoyl)-thioxanthDn-2-carbonsäure 7_[n-Heptanoyl}—thioxanthon-2—carbonsäure 7-(n-0ctanuyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7_[ n-f4ananoyl)-thioxanthon-2-carban3dure 7-(Cycloprupylcarbonyl)-thioxanthcn-2-
carbonsäure
7-(Cyclobutylcarbonyl)-thioxanthon-2-
carbonsüure
7-[Cyclopentylcarbony2)-th(3xanthon-2-
carbonsäure
7-(CyclohGxylcarbonyl)-thioxanthon-2-
carbonsäure
7-(Benzoyl)-tbbxanthon-2-carbonsäure 7-{p-GhlorbBnzoyl)-thioxanthon-2-
carbonsäure
7~(p-4,1ethylbenzoyl)-thioxanthan-2-
carbonsäure
7-( p-f^ethoxybenzoyl) -thioxanthon-2-
carbonsäure
7-(p-Thiornethoxybenzoyl)-thioxanthon-2-
carbonsäure
7-(Furoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Pyrroyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Thsnoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-Pyridylcarbonyl)-thioxanthon-2-
carbonsäure
7-(Imidazolylcarbo nyl)-thioxanthon-2-
carbonsäure .
7-(Oxazolylcarbonyl)-thioxanthan-2-
carbonsäure.
9808/1T30
Durch Oxidation gemäß Beispiel 5A erhielt man die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen der Verbindungen von Spalte B.
Dan.obige Verfahren kann man mit ähnlichen Ergebnissen auch mit den entsprechenden Acylbromid-ausgangsverbindungen durchführen.
Beispiel V\_
Eine Wischung aus 1,077 g Methyl-7-(acetyl)-thioxanthan-2-carbDXy3at^ 200 mg Hatriumborhydrid und 150 ecm Tetrahydrofuran wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Dann wurde eins ö-^ige wässrige Essigsäurelösung eingetropft," bis die Reaktinnsmischung neutral war; die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und durch Zugabe von Äthanol und heißem Wasser kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltrifsrt, gewaschen und getrocknet und lieferte Methyl-7-( 1-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat. ·
Eine Mischung aus 060 mg M2thyl-7-(1-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 60 ecm Äthanol und 2 ecm 2N-Natriumhydroxid wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(1-Hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In dieser V/eise wurden auch die 10-0xo-7-[i-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und die 10,10-Dioxo-7-(i-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Die obigen Verfahren wurden mit anderen, gemäß Beispiel 10 hergestellten 7-Acylmethylestern wiederholt und lieferten die folgenden Produkte über ihre entsprechenden 1/tethyl.ester:
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7-(i-Hydroxy-n-prapyl)-thioxanthon~2-carbonsäure 7~(i-Hydroxy-n-butyl)-thioxanthon-2<-carbansäure 7—(1—Hydroxyisobutyl)--thioxanthon—2-carbansäure 7_(i-Hydräxy-n-pentyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(i~Hydroxyisopentyl)--thioxanthDn-2-carbonsäure 7—(1-Hydraxy~sek.-pentyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-1 lydroxy-tert.-pentyl)-t hio xant ho n-2-carba nsäure 7_[1-HydrDxy-n-hexyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-Hydroxy-n-heptyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(1-Hydroxy-n-octyl}—thioxanthDi>-2—carbonsäure 7—(t— Hydroxy- n-nonyl)—thioxanthor>-2-carbo nsäure 7-((Cyclopropylj-hydroxymcthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7—((Cyclobutyl)-hydroxyme thyl)-thiDxanthon-2-carbonsäurB ?-({Cyclapentyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-((Cyclohexyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Hydroxymethy1)-thioxaπthoπ-2-carbonsäure 7-((Phenyl)-hydroxymethyl)-t hioxantho n-2-carbonsäure 7—((p-Chlorphenyl)-hydroxymGthyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 7-((p-Methylphenyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—((p-Methoxyphenyl)—hydroxymethyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-((p-Thiomethoxyphenyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-( (Furyl)-hydroKyfnethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—((Pyrryl)—hydroxymethyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-((Thienyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-((Pyridyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-((lmidazolyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-((0xazolyl)-hydroxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und die 10-Oxo- und 10,1ü-Dioxoderivate derselben.
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Beispiel 12_
Eine Lösung aus 4,1 y l.iethyl-7-( acetyl)-thioxanthorv^-corboxylat in 12ü ecm Tetrahydrofuran wurde bei 0 C. gerührt, und es wurden ü,B ecm CJM-Methylmagne·* siumbromidlüsung in /-.ther eingetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren bei 0°G. wurde die Beaktionsrnisct .ung auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Dann wurde Bine gesättigte Ammoniumchloridlösung (50 ecm) zugefügt und die Mischung unter Vakuum konzentriert. Nach Extraktion mit Äthylacetat und anschließendes Eindampfen erhielt mun K",ethyl-7-( 1~hydroxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carboxylat.
Das obige Verfahren wurde mit anderen, in Beispiel 10 beschriebenen 7-Acyl— methylestern wiederholt und lieferte die folgenden Produkte über ihre entsprechenden Methylester:
7-(i-Hydroxy-1-methyl-n-propyl)~thioxanthon-2-carbonsäure 7—(1-Hydroxy-1-methyl-n-butyl)-thicxanthon-2-carbonsäure 7—(1-Hydroxy-1-methyl-iiDbutyl)-thiuxanthon-2-carLonsäure 7-(1-Hydroxy—1—methyl-n-pentyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 7-( 1-Hydroxy-1-met hylibDpentyl)-thiQxanthon-2-carbonsciure 7-( 1-Hydroxy—1-methyl-.'3ek.-pentyl)—thioxanthon—2—carbonsäure 7—(1-Hydroxy-1-m3thyl-tGrt.-pentyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure 7-(i-Hydroxy-1-methyl-n-hexyl)-thioxanthon-2-CGrLOnsäure 7-( 1-Hydroxy-1f-methyl-n-hGptyl)-thioxanthon-2-carborisäure 7—(1-Hydroxy-1-methyl-n-octyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(1-Hydroxy-1-methyl-n-nonyl)-thiuxanthon-2—carbonsäure 7-( 1-Hydroxy-4-cyclopropylEithyl)-thioxanthon-2-carbansäure 7-(l-Hydroxy-i-cyclobutyläthyl)-thioxanthon—2-carbonsäure 7—(1-Hydroxy-1-cyclopcntyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsiiure 7-(1-Hydroxy-1-cycloh&xyläthyl)-thioxanthon—2-carDonsäure
409808/113Q
7-(Wlydroxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbon5äurG 7_(i-Hydroxy-1-phenyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
7_[i_4lydroxy-4-p-chlorphenyläthyl)-thioxanthDn-2-carbunsäure 7- (1-1 hydroxy-1-p-m2 th ylphenyläthyl)-thio xantho n-2-carbo nsäure
7_(i_HydrDxy-1-p-thiomethoxyphBnyläthyl)-thioxanthDn-2-carbariDäurie
7_(i_Hydroxy-1-furylüthyl)-thioxanthon-2-carbQnsäure 7_[i_i tydroxy-1-pyrryläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-Hydroxy-i-thienyläthyl)-thioxanthon-2-carbDnsüure 7-(1-Hydroxy-1-pyridylüthyl)-thioxanthon-2-carbonsüure 7_[i-Mydroxy-1-imidazolylüthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7_[i-)]ydroxy-1-oxazolyläthyl)-thiQxanthün-2-carbQnsäure und die 10-Oxq- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben,
neispiel 13
Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei man anstelle von Methylmaynesiumbromid die in Spalte C genannten Verbindngen verwendet; so erhielt man die in Spalte D ciufgeführten Produkte:
Spalte C Spalte D'
Kthylmagnesiumbromid 7—(1-Hydroxy-i-üthyläthyl}—thioxanthon-2-
carbonsäure
?-(1-Hydroxy-1-äthyl-n-propyl)-thioxanthon-2—carbonsäure usw.
n-Propylmagnesiumbromid 7-[1-Hydroxy-1-n-propyläthyl)-thioxanthon-
2-carbonsäure
?-(i-Hydroxy-1-n-propyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usv;.
Isopropylmagnesiumbromid 7-(1-Hydroxy-1-isopropyläthyl)-thioxanthon-
2-carbonsäure
7-(1-Hydroxy-i-isopropyl-n-propyl)-thioxanthon-2—carbonsäure usw.
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n-Butylmagnesiumbrumid Isobutylmagnesiurnbromid sek.-Butylmagnesiumbromid tert.-Butylmagnssiumbromid n-Pentylmagnesiumbromid Hexylmagnesiumbromid Heptylmagnesiumbromid
- 52 -
7-( 1-Hydroxy-
7_( !-Hydroxy-7-(1-Hydroxy-7-( 1-Hydroxy-7-(1-Hydroxy-7-( 1-Hydroxy-7-(1-Hydroxy-7-(1-Hydroxy-7-( 1-Hydroxy-7-( 1-Hydroxy-7-(1-Hydroxy· 7-(1-Hydroxy-7-(1-Hydroxy. 7—(1-Hydroxy-
-1-n-butyläthyl)—thioxanthon— 2-carbo nsu ure
■ 1-n-butyl-n-propyl)-thioxan-
thon-2-carbonsäure usw.
-1-isobutyläthyl)-thioxanthan-2-carbonsäure
-1-isobutyl-n-propyl. )-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
-1-sek..—butyläthyl)—thioxanthon-2—carbonsäure
- 1-sek.-butyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
■ 1-tert.-butyläthyl)-thioxan-
thon-2-carbo nsäure
■ 1-tart.-butyl-n-propyl)-thio-
xanthonr-2-carbonsäure usv/.
•1—n—pentyläthyl)—thioxanthon— 2-carbo nsäure
■1-n-pentyl-n-propyl)-thxDxanthon—2-carbonsäure usw.
-1-hexyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
•1-hexyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
■ 1-heptyläthy1)-thioxanthon-
2-car bo nsä ure
■1-heptyl-n-propyl)-thioxantbon-2-carbo nsäure usw.
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Dctylmagnesiumuromid
Cyclopropylmagnesiumbrom id Cyclobutylmagnesiumbromid CyclopentylmagnQsiumbromid
7-(i-Hydroxy-1-octyläthyl)-thiDxanthon-2-
carbonaäure
?-(1-Hydroxy-1-octyl-n-propyl)-thioxan-
thon—2—carbonsäure usw.
7-(!-Hydroxy-i-cyclopropyläthyl)~thioxan-
tnon-2-carbonsäure
7-( i-Hydroxy-i-cyclopropyl-n-propylJ-thio-
xanthon-2-carbonsäure usw.
7-(i-Hydroxy-i-cyclobutylüthyl)-thioxan-
than-2—carbonsäure
7-(1-Hydroxy-1-cyclobutyl-n-propyl)-thioxanthon—2—carbonsäure usw.
7-(i-Hydroxy-1-cyclopentyläthyl)-thioxanthon-2—carbonsäure
7-(i-Hydroxy—1-cyclopentyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
7-(1-Hydroxy-1-cyclohexyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
7-(1-Hydroxy—1-cyclohexyl—η—propyl)—thio— xanthon—2—carbonsäure bsw.
und die 10-Oxo- und 10,1ü-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel ' 14
MGthyl-5-(acetyl)-thioxanthon-2-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren von
Absatz 1, Beispiel 11, behandelt und lieferte Methyl—5-(1—hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das nach Hydrolyse gemäß Absatz 2, Beispiel 11, die 5-(1—Mydroxyüthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure lieferte.
Die obigen Verfahren können mit anderen 5-Acylmethylestem(hergestellt gemäß Beispiel B) wiederholt werden und liefern die entsprechenden 5-(1-Hydroxyalkyl)-verbindungen über ihre f.iethylester sowie die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
CyclohexylmagnssiumbrDmid
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Beispiel 15
Methyl-5-(acetyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure wurde gemäß dem Verfahren von Absatz 1, Beispiel 12, behandelt und lieferte Methyl-5-(1-hydroxy-i-methyläthyl)-thiaxanthon-2-carbaxylat, das gemäß Absatz 2, Beispiel 12, zur 5-( 1-Hydroxy-1-methyläthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure hydrolysiert wurde.
Das obige Verfahren wurde mit den anderen, in Beispiel 8 hergestellten 5-Acylmethylestern wiederholt und lieferte die entsprechenden C—5 Produkte über ihre Methylester sowie deren 10-üxo- und 10,10-Üioxoverbindungen.
Beispiel 16
Beispiel 15 wurde wiederholt, wobei man anstelle von Methylmagneaiumbromid die in Spalte C von Beispiel 13 aufgeführten Reagenzien verwendet; so erhielt man die entsprechenden, in Spalte D von Beispiel 13 aufgeführten C-S Produkte.
Beispiel 17
Eine Mischung aus 2 g 7-(1-Hydroxyäthyl)—thiaxanthon-2-carbonsäure in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetylchlorid wurde 1 Stunde auf Wasserbadtemperaturen erhitzt, in HGl/Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit V.'asser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(1-Acetoxyäthyl}-thioxanthoh-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurde die 5-(1-Acetoxyäthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Durch Verwendung des entsprechenden Acylchlorids im obigen Verfahren und mit den in Beispiel 11 und 14 aufgeführten Produkten als Ausgangsverbindungen erhielt man die folgenden Verbindungen:
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7-(i-Prapionylaxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Propionyloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsüure 7-(i-üutyryloxyüthyl)-thiDxanthon-2-carbonsäure 5-(1-ButyrylDxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-( i-AcBtoxy-n-propylj-t.-iioxanthon^-carbonsäure 5-( I-Acetoxy—n-propyl)—thioxanthon—2—carbonsäure usw, 7-(1-Acetaxy-n-butyl)-thioxanthan-2-carbonsäure 5-(1-Acetoxy-n-butyl)-thioxanthon-2-carbonsäurB usw.
7—(I-Acetaxyicnbutyl)—thioxanthon-2-carbansäure 5-(i-Acetoxyisobutyl)--thiaxanthon—2-carbonsäure usw.
7-((Cyclopropyl)-aDetDxymGthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-( (uycloprcpylj-acetoxymethyl)—thioxanthon—2-carbonsäure usw.
7-( (phenyl)—acetoxymethyl)-thioxanthon-2-carbansäure 5-((Phenyl)-acDtoxymGthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
und die 10-üxa- und 10,10-DioxQverbindungen derselben.
Beispiel 18_
Eine Mischung aus 2 g 7-{1-44ydroxy-1-m9thyläthyl)-thiaxanthon-2-carbonsäurG, 15 ecm Tetrahydrofuran, 5 ecm Dimethylanilin und'5 ecm Acetylchlorid Wurde 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung zur Entfernung eines Teils des Tetrahydrofurans unter Vakuum konzentriert. Es wurde verdünnte HCl zugefügt, die Mischung wurde filtriert, gewaschen und getrocknet und lieferte 7-(1-Acetoxy-1-msthyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurde die 5-(1-Acetaxy-1-methyläthyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
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Durch Verwendung des entsprechenden Acylchlorids im, obigen Verfahren und mit den in Beispiel 12, 13, 15 und 16 aufgeführten Produkten als Ausgangsverbindungen erhielt man die folgenden Verbindungen:
7-( 1-Acetaxy-i-mcthy.l-n-propyl) -thioxanthon-^-carbonsäure 7_( i-Acetoxy-i-methylisobutylj-thioxanthon^-carbansäure 7—(1-Propionyloxy~1-methyl—n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(i-Propionyloxy-i-methylisobutylj-thioxanthon-Z-carbonsäure 5-(i-Acetoxy-1-methyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-( i-Acetoxy-i-rnsthylisobutylJ-thiaxanthon^-carbonsäure 5—(1-Propionyloxy-i-methyl—n-»propyl)-thioxanthon—2-carbonsäure und 5—(1-Propionyloxy-1-methy]Jsobutyl)-thioxanthon—2-carbonsäure und die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel 19
Zu einer Mischung aus 2,5 g Methyl-7-(1-hydroxyäthyl) -thioxanthon-2-carboxylat und 500 mg Natriumhydrid in 45 ecm Dimethylformamid wurden 2 ecm Methyljodid zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde sie in verdünnte HCl/Eiswasser gegossen, filtriert und getrocknet und ergab Methyl-?-(1-methoxyäthyl}—thioxanthon-2-carboxylat.
Das erhaltene Produkte v/urde zur ?—(1-Methoxyäthyl)—thioxanthon-2—carbonsäure hydrolysiert.
In ännlicher Weise wurde die 5-(1-Methoxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Durch Verwendung des entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkyljodis oder -bromids und mit den in Beispiel 11 und 14 aufgeführten Produkten als Ausgangsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen über ihre entsprechenden Ester hergestellt:
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'?-[ 1-Mthoxyüthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ΙΊ~( 1-Athoxyäthyl)~thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-n-Propoxyüthyl)-thioxanthon-2-carbo nsäure S-(i-n-Propoxyäthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-IsDprDpoxyathyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ü-(1—IsopropDxyäthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure
5-(1-Cyclopr;ntyloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbDnEäure 7-(1-Methoxy-n-prapyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-fii1ethQxy-ri-prapyl)-thioxanthon-2-carbansäure usw. 7-(i-f.iBthoxy-—n-butyl)-thioxanthan-2-carbo nsäure 5-( 1-i«!ethaxy-n-butyl)—thbxanthcm-2-carbonsäure usw. - 7-(1-MEthüxyisobutyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxyisobutyl)-thiDxanthon-2-carbonsäure usw. 7—((Cyclopropyl)—inethDxymethyl}—thioxanthon—2—carbonsäure 5-((Cyclopropyl)-methaxymethyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure usw. 7-((P henyl)-mcthoxymethyl)-thioxantho n-2-carbonsäure 5-((PhBny^-raethoxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. 7—(i-fvlethoxy-1-methyläthyl}-thioxanthon-2-car bonsäure 5-(i-iiüethoxy-1-niethyläthyl)-thioxanthon—2-carbonsäure usw. und die 10-üxo- und 1Q,10-Dioxo\/erbindungen derselben.
Beispiel 20
Eine Lösung aus 4,1 g Methyl-7-(acetyl)-thioxanthan-2-carboxylat in 120 ecm Tetrahydrofuran wurde bei ü C. gerührt, dann wurden 6,8 ecm 3M-Methylmagnesium— bromidlüsung in Äther eingetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren bei 0 C. wurden 2 ecm Methyljodid und 30 ecm Hexamethylphosphoramid zugefügt und die 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 50 ecm einer
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gesättigten Ammoniumchloridlösung zugefügt und die Mischung unter Vakuum konzentriert. Die Extektion mit Äthylacetat und anschließendes Eindampfen lieferten Methyl-7-{1-^ethoxy~1-methyläthyl)-thioxanthar>-2-carbaxylat. Die Hydrolyse leerte die 7-(i-Methaxy-1-methyläthyl)-thioxanthor>-2-carbansäure.
In ähnlicher Weise wurde die 5-(1-Methoxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Durch Verwendung des entsprechenden Alkyl— oder Cycloalkylbromids und mit den anderen, in Beispiel 10 genannten Ausgangsmaterialiert wurden die folgenden
- Verbindungen hergestellt:
7-[i-Mthoxy-1-methyläthyl)-thioxanthan-2-carbon5äure 5-(1-Äthaxy-1-methyläthyl)-thiaxanthan-2-carbonsäure -7-(1-Propoxy—1-fliethyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Propoxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(i-Cyclopentyloxy-1-methyläthyl)-thioxanthan-2-carbonsäure &-(1-Cyclopentyloxy—1-methyläthyl)-thioxanthan—2—carbonsäure 7-( 1-Methoxy-i-fnethyl-n-propyL )-thioxanthon-2-carbonsäure 5-( 1-Methoxy-1-fflethyl-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. 7-(1-Methoxy-1-fliethylisobutyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxy-1-methylisobutyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. 7-(i-Methoxy-i-cyclopentyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-( i-Methoxy-i-cyclopentyläthylj-thioxanthon-Z-carbonsäure usw. 7-(i-Methoxy-1-phenylathyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Methoxy-1-phenyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. und die 10-Oxo— und 10,1Q-0ioxoverbindungen derselben.
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- sä - 2300583
Beispiel 21
Eine Mischung aus 1,6 g Methyl-7-[1-hydroxyäthyl)-thioxantnon-2-carboxylat, QLi ecm Methylenchlorid, 5Ü ecm Isobuten und 2 ecm BF3ZH3PO4 Katalysator wurden 4 Tage bei Zimmertemperatur in einem Druckgefäß geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylunchlorid verdünnt, mit Bicarbonatlüsung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und aus Methanol urnkristallisier't. So erhielt man Methyl—7—(1—tert,—butoxyäthyl)—thioxanthon—2—carboxylat.
Hydrolyse erhielt man die 7-(i—tert.-Butoxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsüurt3.
In ähnlicher Weise wurde die 5-( 1-tert.-Butoxyäthyl.)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Nach dem obigen Verfahren wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
die folgenden Produkte hergestellt:
7-(1-tert.-Butoxy-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-tert.-Butoxy-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1—tert.-Butoxyisobutyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-tert.-Butoxyisobutyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-((Cyclopropyl)-tert.-butox ymethyl)-thioxantho n-2-carbo nsäure 5-((Cyclopropyl)—tert.—butoxyrnethyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 7-( (Pheny1-tert.-butoxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-((Phenyl)-tert.-butoxymethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-tert.-Butoxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
5-(1-tert.-Butoxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
und die- 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
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Beispiel 22
10 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g Methyl-7-(1-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat in 50 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa Ί ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p~Toluolsulfansäure zugefügt. Diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Methanol/Pyridin umkristallisiert und lieferte Methyl—7-(1—-tetrahydropyran-2' — yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat.
Methyl-7-( 1-tetrahydrop yran-2 '-yloxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carboxylat wurde hergestellt, indem man Methyl-7-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carboxylat wie oben 2 Stunden zum Rückfluß erhitzte.
Die Hydrolyse lieferte die 7~(1-Tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)~thioxanthon-2-carbonsäure bzw. 7—(1-Tetrahydropyran~2'-yloxy-1-methyläthyl]-thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurde die 5-(1-Tetrahydropyran-2'-yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt. Durch Verwendung von Dihydrofuran im obigen Verfahren erhielt man:
7-(i-Tetrahydrofuran-2I-yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-Tetrahydrnfuran-21-yloxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(1-Tetrahydrofuran-2'-yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und 5-( 1-Tetrahydrof uran-21 -yJoxy-1-methyläthyl) -thioxanthon-2-carbonsäure;
In cihnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 7-( i-Tetrahydropyran-21-yloxy-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(1-Tetrahydropyran-2'-yloxyisobutyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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7-(i-Tetrahydropyran^'-yloxy-i-äthyläthylJ-thioxanthon^-carbonsäure und die entsprechenden Tetrahydrofuran~2'-yloxy- und C-5 substituierten Verbindungen.
3,5 g Methyl-7-(1-hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat in 150 ecm Benzol und 500 mg p—Toluolsulfansäure (durch azeotrope Destillation aus Benzol getrocknet) wurden zusammen gemischt; die Reaktionsmischung wurde bis zur beendeten Reaktion (durch DünnschichtchrDmatographie überwacht) mit jeweils 1 ecm 4-Methaxy-5,6-dihydro-2H-pyran behandelt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 1/2 ecm Triethylamin abgeschreckt, mit Wasser gewaschen und sorgfältig aus Methanol, das Pyridin enthielt, umkristallisiert. So erhielt man filethyl-7-(1-4l-Rlethoxytetrahydropyran-4l-yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carboxylat.
Methyl-7-(1-4l-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy-1-methyläthyl)-thioxanthon-2-carboxylat wurde aus Methyl-7—(1—hydroxy—1-methylüthyl)—thioxanthon—2—carboxy lat hergestellt, indem man die obige Reaktion 2 Stunden bei Rückfluß durchführte.
Durch Hydrolyse erhielt man die 7-(i-4'-Methoxytetrahydropyran-4l-yloxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure bzw. die 7-(i-^'-MethoxytetrahydropyrarWl'-yloxy-1-metnyläthyl)-thioxantho n-2-carbonsäure.
Eine Lösung aus 1,4 g Aluminiumchlorid in 25 ecm Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung aus 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm Äther behandelt. In die Lösung wurden 500 mg Methyl—7—(1-4"-methoxytetrahydropyran-41-yloxyäthyl)—thioxanthon-2-carboxylat extrahiert. Nach beendeter Reduktion (durch Dünnschichtchromatographie überwacht) wurde gesättigte Natriumchloridlösung bis zur Bildung eines fiederschlages zugefügt. Dieser wurde abfiltriert und das Rohprodukt in Essigsäure unter Verwendung von überschüssigem Natriumdichromat oxidiert; so erhielt man 7-(i-Tetrahydropyran-4l-yloxyäthyl)-thio-
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xanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(1-Tetrahydrapyran-41 «-ylaxyäthyl)-thioxanthon—2—carbonsäure
7-( 1-4' -Äthoxytetrahydropyran-4' -yloxyäthyl)-thioxant.hon-2-carboriii^ure 5—[ i-^'-Äthaxytetrahydropyran-A'-yloxyäthylj-thioxanthon^-carbonsüure 7—( 1-4' -Methoxytetrahydrcpyran-41-yloxyisouutyl)-thioxantbon—2-carbonsäure 5—(i-^'-fviethoxytetrahydropyran-^'-yloxyisobutylj-thioxanthon^-carbonuaure ?-(1-Tetrahydropyran-4l-yloxy-1-methyläthyl)-thioxanthan-2-carbonsäure 5-( 1-Tetrahydropyran-4.'-yloxy-1-methylätnyl)-thioxanthon-2-carbonsäui^e 7—(1—4" -Propaxytetrahydropyran-4'-yloxy-n-propyl)-thioxanthon-2-carbonsäurü 5-( 1-4' -Propoxytetrahydropyran-41-yloxy-n-propylj-tbbxanthon—2-carbünsäure
und die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel 23
Eine Mischung aus 4 g 7-(Hydroxy)-thioxanthan-2-carbonsäure (Beispiel L·), 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, danach in verdünnte Salasäure/Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert, üie Extrakte wurden durch Tonerde filtriert und lieferten Methyl-7-(hydroxy)-thioxanthor>2-carboxylat, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Zu einer Lösung aus 6,2 g Methyl-7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carboxylat in ecm Dimethylfbffliamid wurde 1 g Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wurde 1ü Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 3 g Dimethyl thiocarbamoylchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung G Stunden bei 70 C. und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur· gerührt. Dann wurde die Mischung in 200 ecm Wasser, die 1 ecm Essigsäure enthielten, gegossen, filtriert uncf der Feststoff getrocknet; so erhielt man Methyl-7—(dimethylthio—
carbamoyloxy)-thioxanthon-2-carboxy.lat.
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B g !.'.cthyl-7-( dimethylthxocGrbamoyloxy)-thioxanthon-2-carbaxylat in 15Ü ecm Sulfülan wurden unter Stickstoff bei 23ü C. gerührt. Nach insgesamt 6
ün unter diesen Bedingungen zeigte die Dünnschichtehromatographie die it von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde auf ÖD C. abgekühlt, und
es v.urden langsam 150 ecm heißes Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und der abfiltriorte Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet; so tirhielt man Methyl-V-tdimethylcarbamoylthioj-thioxanthan-S-carboxylat.
7,5 [j föethyl-7-(dimethylCürbamoylthiaj-thioxanthon-S-carboxylat, 10 g Kaliumhydruxid und 250 ecm BO-^uiges wässriges Äthanol wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann wurden 250 ecm Wasser zugegeben und die Mischung mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte 7-(Mercapto)-thioxanthon^-carbonsäure.
In ähnlicher Weise erhielt man die 5-(fäercapto)-thioxanthon~2-carbonsäure aus Mathyl-5—(hydrcK}) thioxanthon-2-carboxylat.
Beispiel 24
Einr> Mischung aus 3 g 7-(Mercapto)-thiüxanthon-2~carbonsäure in 150 ecm Dimethylformamid, 5 can Methyljodid und 5 ecm Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei üü C. gerührt, dann in verdünnte Salzsäure1 gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden auf Tonerde (Methylenchlorid) chromatographiert und lieferten f,'ethyl-7-( methylthio)-tÜ3xanthon-2-carboxylat (d.h. Methyl-7-(thiomethoxy)—thioxanthon—2—carboxylat), das aus Methylenchlorid/i.iethanol umkristallisiert werden kann.
Eine Mischung aus 5BO mg Iviethyl-7-(methylthio)-thioxanthan-2-carboxylat, 30 ecm ethanol, 5 ecm gesättigte Natriumcarbonatlösung und 5 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure (d.h. 7-
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7-(Thiomethoxy)-thioxanthon-2~carbonsäuref wie sie auch nach dem obigen Alternatiwerfahren hergestellt wurde.
Eine Mischung aus 0,8 g 7-(Mercapto)-thiDxanthnn-2-carbonsäureJ 2 ecm 2-Brompropan und überschüssigem Kaliumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 24 Stunden bei 75 C. gerührt. Es wurden verdünnte Salzsäure und'Äthanol zugefügt und der Feststoff abfiltriert und gewaschen. Er wurde mit Natriumcarbonat in wäsaigem Methanol (30 Minuten Rückflui3) verseift. Die alkalische Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert und ergab 7-(lsopropylthio)-thioxanthon—2-carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran/ Äthylacetat umkristallisiert werden kann.
In ähnlicher V/eise (und als Alternative zum Verfahren von Beispiel 1) v/urden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte hergestellt:
5-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Isopropylthio)-thioxanthon-2-carbo nsäure 7-(/\thylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5—(Athylthioj-thioxanthon-^-carbonsäure 7-(n-Propylthioj-thioxanthon-2-carbonsäure 5- (n-Propylthio)-thioxanthcin-2-carbD nsäure 7-(n-Butylthio)-thioxanthon-2-carbansäure 5—(n-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(sek.-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(sek.-Butylthio)~thioxanthon-2-carbonsäure 7-(lsobutylthio}-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(lsobutylthio)-thioxantiion-2-carbonsäure ?-(tert.-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(tert.-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure -
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7-(n-Pentylthio)~thioxanthon-2-carbonsäure 5-(n^entylthio)-th:iDX3nthQn-2-carbonsäure 7—(Cyclopentylthio)-thioxanthon-2—carbonsäure 5—(CyclopentylthioJ-thiaxanthan^-carbonsaure und die 10-Oxd- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel 25
7G4 mg Methyl·-?—(methylthio)—thioxanthon-2-carboxylat, 2 ecm 30-i}<uiges Wasserstoffperoxid und 40 ecm Essigsäure wurden bei 0 C. 90 Minuten gerührt. Die Dünnschichtchromatograpnie zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Die Mischung wurde mit 60 ecm Wasser verdünnt, der Feststoff atfiltriert und getrocknet und ergab Methyl—7—(methylsulfonyl)—thioxanthon—2-carboxylat, das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann.
660 mg Methyl-7-(m3thylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbaxylat, 1 g Kaliumhydroxid und 60 ecm 80-P/oiges wässriges Äthanol wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylsulfonyl)—thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurde 5-(Methylsulfanyl)-thioxanthan-2-carbonsäure hergestellt.
•Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden weiterhin die folgenden Verbindungen hergestellt;
'7-(lsopropylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(lsopropylsulfonyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 7-(Äthylsulfonyl}-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Äthylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7—(n-Propylsulfonyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 5-(n-Propylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(n-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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5-(n-Butylsulfünyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(sek.-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbansuure 5-[sek.-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonEdure 7-(lsobutylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(isobutylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsdure 7-ttert.-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbon5äure 5-[tert .-Butylsulfonyl)-thioxanthon^-carbonsäure 7—(n-Pentylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbons4iure 5-(n-Pentylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbon5äure 7-(Cyclopentylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbansäure 5-(CyclopBntylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und die lü-Oxo— und 10,10-Üioxoverbindungen derselben.
Beispiel 26
927 mg Methyl-7-(methylthio)~thioxanthan-2-carboxylat in 60 ecm Methylenchlorid wurden auf 0 C. (Eis) abgekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorper— benzoesäure zugefügt und die Mischung bei 0 C. 75 Minuten gerührt. Dann wurde sie durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gev/aschen und lieferte lv1ethyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, das aus Benzol: Heptan umkristallisiert werden kann.
.720 mg Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 75 ecm Äthanol und 10 ecm 5-^biges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten "zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7— (tviethylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann.
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In ähnlicher Weise wurde die 5-(Methyl5ulfinyl}-th.ioxanthon-2-carbonsaure hergestellt.
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindurigen wurden weiterhin die folgenden
Verbindungen hergestellt:
7—(isoprapylsulfinyl)—tbbxanthün-2-carbonsäure 5—(lsoprupylsulfinyl)~thiaxanthan-2-carbansäure 7-[/:>thylsulfinylj-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(;.thylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(ri-Propylsulfinyl)— thioxanthon-2-carbonsäure 5-{n-T'ropylsulfinyl)-thioxanthon-2—carbonsäure 7-(n-Üutylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbünsäure 5-(n-Uutylsulfinyl)-thioxanthon—2-carbonsüure 7—( sck ^.-Butylsulf i ny 1 j —t hioxa nthon-2-car bo nsäur e 5-(sek.-Butylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(lsobutylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsiiure 5-(jsabutylsulfinyl)~thiaxanthon-2-carbunsäure 7—(tert.-Butylsulfinyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure 5~(tcrt.—liutylsulfinyl)-thioxanthDn-2-carbonsäure 7—(n-Pentylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbDnsc'ure 5—(n-Pentylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbon£äure 7—(Cyclcpentylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbQnsdure 5-(Cyclopentylsulfinyl)-thiQxanthon-2-carbonsäure und die 10-Oxo— und 1ü,10-Dioxoverbindungen derselben.
Die Verfahren von Beispiel 25 und 26 können mit den entsprechenden Säureausgangsverbindungen durchgeführt werden und liefern dieselben Produkte ohne notwendige Hydrolyssstufe.
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- 66 -
1 g 7-(Mercapto)—thioxanthon-2-carbansäure wurde in 30 ecm Essigsaure, die 3 cmm konz. Salzsäure enthielt, unter Erwärmen·gelöst. Dann wurde die Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(Chlorsulfonyl)-thioxanthon-2—carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurde 5-(Chlorsulfonyl3-thioxanthon-2-carbonsäure aus 5-(Mercapto)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Dann wurden die so hergestellten Chlorsulfonylverbindungen mit wässrigem Kaliumhydroxid behandelt und lieferten 7-(Sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure und 5-(SuIfo)—tbbxanthan-2-carbansäure.
In ähnlicher Weise wurden auch die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen der oben genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 28
Eine Mischung aus 1 g 7-{Chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, 2 ecm konz. wässrigem Ammoniak und 20 ecm Dioxan wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser verdünnt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet; so erhielt man 7-(Sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher 'Weise wurde die 5-(Sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Wurde im obigen Verfahren anstelle von Ammoniak ein primäres Amiriv wie Methylamin oder Äthylamin, oder ein sekundäres Amin, wie Dimethylamin und Diäthylamin, verwendet, dann erhielt man die entsprechenden C-5 und C-7 N-Mono-niedrig-alkylsulfamoyl- und N,N-Di-niedrig-alkylsulfamoylproduktef v.'ie z.B.:
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7-(Methylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbDnsäure 5—(Methylsulfamoyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 7-(Äthylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Äthylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(n-Prppylsulfamoylj-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(n-Propylsulfamoyl)-thioxanthon-^-carbonsäure 7-(lsopropylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 5—(isopropylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 7—(Dimethylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 5-(Dimethylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 7-(Diäthylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Diäthylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 7—(Di—n-propylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-(Di-n-propylsulfamoyl)-thioxanthan-2-carbonsäure 7—(Diisopropylsulfamoyl)—thioxanthon-2-carbonsäure 5—(Diisopropylsulfamoyl)—thioxanthon-2—carbonsäure usw.
und die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel 29
Eine Mischung aus 15 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 12 g p-Mercaptobenzoesäure, 0,5 g Kupferpulver und 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ecm Dimethylformamid wurde auf 165 C. erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoff— atmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte,
wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Absaugfiltriation isoliert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 2—(p—(Carboxy)-phenylthio)-4-chlorbenzoesäure.
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2 g 2-(p-(Carboxy)-phenylthio)-4-chlorbenzoesäure in 20 ecm kanz. Schwefelsäure wurden 1 Stunde bei bO C. gerührt. Danach wurde die Reakttonsmischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt, abgekühlt'und filtriert; der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte 6-(Chlor)-thioxanthon-2-carbonsaure.
Beis piel 30
2,5 g 6-(Chlor)-thioxanthon-2-carbonsäure und 1,6 g Natriumethylmercaptid in 40 ecm Hexamethylphosphoramid (HMPA) wurden 2 Stunden bei 100 C. gerührt. Nach dem Ansäuern wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 6-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher V/eise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
6-(Äthylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure 6~(n-Propylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(lsapropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(lsobutylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(sek .-Butyl thio) -thioxanthon^-carbonsäure 6-(tert.-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Pentylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Cyclopropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure ß-(Cyclobutylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure und 6-(Cyclopentylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure.
Wurde im abigen Verfahren Natriummethoxid verwendet, dann erhielt man 6-(li/ieth— oxy)—thioxanthon-2-carbonsäure.
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[Iej5piel 31
Eine Mischung aus 11g 6—(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsüure in 100 ecm konz.
wässrigem Jodwasserstoff und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß urhitzt. Danach wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und fil—
tirsrt. Der fjiederschlag wurde gewaschen und getrocknet und ergab 6—(Hydroxy)-
thioxanthon-2-carbonsäure
Π ν. i s π i ο 1 32
Cine Mischung aus 4 g G-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbanat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 1b Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden durch Tonerde filtriert und lieferten Methyl-6-(hydroxy)-thioxanthon^-carboxylat, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
Die so erhaltene Verbindung wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 23 und
2ä behandelt und lieferte:
ü-(Mercapto)-tbbxanthon-2-carbonsäure ü-(Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(lsopropylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure b-(/\thylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Propylthio)-thiDxanthon-2-carbonsäure 6-(n-8utylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-( sek ..-Butyl thio)-thioxanthon-2-carbonsäure G-(lsobutylthio)-thioxanthon-2-carbon~säure d-(tert.-Butylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure G-(n-Pentylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure ti-(Cyclopropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Cyclobutylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure
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6-(Cyclopentylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure und die 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
Beispiel 33
Mit den Ausgangsmaterialien von Beispiel 32 wurden nach den Verfahren von Beispiel 25 bis 28 die folgenden Verbindungen hergestellt: 6-(Methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbDnsäure 6-(lsopropylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(/\thylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6—(n-Propylsulfonyl)-thioxanthon—2—carbonsäure .6-(n-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(sek.-Butylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Isobutylsulfonyl)-thioxanthon—2—carbonsäure 6-(tert.-Butylsulfonyl)-thioxanthon—2-carbonsäure 6-(n-Pentylsulfanyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Cyclopropylsulfonyl)-thioxarithon-2—carbonsäure ß-tCyclobutylsulfonylJ-thioxanthan^-carbonsäure ^(Cyclopentylsulfonyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 6-(Methyisulfinyl)—thioxanthon—2—carbonsäure 6—(isopropylsulfinyl)—thioxanthon—2—carbonsäure 6—(Äthylsulfinyl)—thioxanthon-2—carbonsäure ■6-(n-Propylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Butylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(sek.-Butylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Isobutylsulfinyl)-thioxanthon—2—carbonsäure 6-(tert.-Butylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Pentylsulfinyl)-thioxanthon—2-carbonsäure 6-( Cyclopropylsulf inyl) -thbxanthon^-carbonsäure 6-(Cyclobutylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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B-fCyclopentylsulfinyl)—thioxanthon-2-carbonsäure ß-(Chlorsulfonyl)-thioxanthan—2-carbonsäure 6-(Sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-{Methylsulfamoyl)-thbxanthan-2-carbonsäure 6-(/\thylsulf amoyl) -thiDxanthon-2-carbonsäure 6—(n-Propylsulfamoyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 6-(Isopropylsulfamoyl)-thioxanthon—2-carbonsäure 6-(Dimethylsulfamoyl)—thioxanthon—2—carbonsäure 6-(Diäthylsulfamoyl}-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Di-n-propylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6—(Diisopropylsulfamoyl)—thioxanthon—2-carbonsäure usw.
und dio 10-üxo- und IQjiQ-Dioxov/erbindungen derselben.·
Beispiel ^
Gemäß den Verfahren υοπ Beispiel 29 wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien die 6-(niedrig-Alkyl)-thioxanthon-2-carbonsäuren hergestellt, wie z.B.:
6—(Methyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 6-(Äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Propyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ß-(n-Butyl)-thioxanthon-2-carbonsäure . * ß-(isobutyl)—thioxanthon—2-carbonsäure 6-(rHDentyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(lsopentyl)-thbxanthon-2-carbonsäura 6-{sek.-Pentyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(tert.-Pentyl}-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(n-Hexyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Cyclopropylmethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 6-(Cyclobutylmethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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6-(Cyclopcntylmethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw.
Beispiel 35
Gemäß Beispiel 5 wurde aus a,p-(Dimethylthia)-thiophenol die 5,7-(Di-(methylthia)]-thiö<anthon-2-carban5dure hergestellt.
In ähnlicher Weise erhielt man die entsprechenden 5,7-(ui-(niedrig-alkylthio))· thiaxanthcn-S-carbonsäuren, wobei die niedrigen Alkylester derselben wie in Beispiel 9 hergestellt wurden.
Beispiel 36
Nach den Verfahren von Beispiel 25 bis 28 erhielt man die folgenden Verbindungen:
5,7-(Di-(methylsulfinyl))-thioxanthan-2-carbonsäure 5,?-(Di-[isDpropylsulfinyl))-thioxanthan-2-carbonsäure 5,7-(Di-(äthyl5ulfinyl))-thiDxanthon-2-carbonsäure usw. 5,7-(Di-(msthylsulfanyl))-thioxanthon-2-carbonsäure 5,7-(Ui-(isopropylsulfonyl))-thioxanthon-2-carbonsäure 5,7-(Di-(äthylsulfonyl))-thiaxanthon-2-carbonsMure. usw. 5,7-(Dimercapta)-thioxanthon-2-carbansäure 5,7-(üi-(chlorsulfonyl))-thbxanthon-2-carbonsäure 5,7-(Disulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 5f7-(Di-(sulfamoyl))-thioxanthon-2-carbQnsäure 5,7-(Di-(methylsulfamayl))-thioxanthon-2-carbonsäure 5,7-(0i-(äthylsulfamoyl))-thioxantho n-2-carbonsäure 5,7-(Di-(dimethylsulfamoyl))-thioxanthon-2-carbonsäure usw. und die lü-Oxo- und 10,10-Oioxoverbindungen derselben.
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Beispiel 37
Gemäß den Verfahren von Beispiel 1 bis 3 wurden die 5t7-(0i-(niedrig-alkyl))-thioxanthon-2-carbonsäuren hergestellt.
Beispiel 3B
Gemäß den Verfahren von Beispiel 1 bis 3 und 25 und 2ö wurden die 5-niedrig-Alkyl- oder -niedrig-rAlkoxy-7-(niedrigalkylthio)-xanthon-2-carbonsäure-
verbindungen hergestellt, wie z.B.:
5-4dethyl-7-( methylthio)-thioxanthon-^-carbonsäure 5—Isopropyl-7—(methylthio)—thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy—7—(methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-n-Isopropoxy-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl—7—(isopropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(isopropylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy—7—(isopropylthio)-thioxanthon—2-carbonsäure 5-n-Isopropoxy-7-(isopropylthio)-thbxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-S-carbonsäure 5-Methyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(methylsulfinyl)-tnbxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Wethoxy-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methpxy-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(methylsuIfi nyl)-thioxant hon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(methyl-sulfοnyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-(isopropylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl9-(isopropylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(isopropylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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5-Isopropyl-7-(isopropylsulfonyl)~thioxanthon-2~carbonsäure Ej-Isopropoxy^-tisopropylsulfinylJ-thiaxantbon-iu-carbonsaure 5-Isaprapoxy~7-(isopropylsulfonyl)-thioxanthan-2-carbansäure usw. und die 10-Oxo- und 10,10-Dioxaverbindungen derselben.
Beispiel 39
Beispiel 3B wurde wiederholt, wobei man die 5—(niedrig-Alkylthio)—7—niedrigalkyl- oder -niedrig-alkoxythioxanthon-S-carbonsäureverbindungen sowie die entsprechenden SuIfinyl- und Sulfonylverbindungen erhielt.
Beispiel 40
Die Verfahren von Beispiel 27 und 26 wurden mit den 5-niedrig—Alkyl~ oder -niedrig-Alkoxythioxanthon-2—carbonsäureverbindungen wiederholt, wodurch man.
die folgenden Verbindungen erhielt:
5-Methyl-7-(chlorsulfοnyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7—(chlorsulfonyl)—thioxanthon-2—carbonsäure 5-Methoxy-7-(chlorsulfonyl)-thioxanthon-2—carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-(sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-(sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(sulfo)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-fvilethyl-7-( sulf amoyl) -thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methoxy-7-(sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropoxy-7-(sulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Methyl-7-(dimethylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-Isopropyl-7-(dimethylsulfamoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure 5-f»1ethoxy-7-{ dimethylsulf amoyl) -thioxanthon-2-carbonsäure
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5-lsoprapoxy~7-(dimethylsulfamayl)-thioxanthon-2-carbonsäure usw. und die 10-Oxo-- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben.
S ρ i s P i t- I 4_i
Das Verfahren von Beispiel 40 wurde zur Herstellung der entsprechenden 5-Chlcr^ulfonyl—, 5-Sulfo- und 5—Sulfamoyluerbindungen in der 7—niedrig-Alkylouc3r -niedrig-Alkaxy-Reihe wiederholt.
B c i s ρ i e 1 42
Zu einer Lösung aus 25 g 7-(Methy])-thioxanthon-2-carbonsäure in 200 ecm Triäthylenglykol wurden 18 g Kaliumhydroxid in 12,1 g 95-^{iigem Hydrazin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde zum Rückfluß (155 C.) erhitzt und 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Destillat wurde entfernt, worauf
die Temperatur 2 Stunden auf etwa 200 C. gehalten wurde. Dann wurde die
Mischung auf 66 C. abgekühlt, es wurden 200 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Lösung in 110 ecm Wasser, die 60 ecm konz. Salzsäure enthielten,
gegossen. Die erhaltene Mischung wurde auf 90 C. erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert und ergab 7—(Methyl)—thioxanthen—2-carbonsäure.
25 g 7-(Methyl)-thioxanthen-2-carbonsäure wurden zu 400 ecm abs. Methanol zugefügt, zur erhaltenen Lösung wurden 18 ecm konz. Schwefelsäure zugegeben und die Mischung dann etwa 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung auf 40 C. abgekühlt, und es wurde ausreichend Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1400 ecm zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und lieferte Methyl-7-(methyl)-thioxanthen-2-carboxylat.
Eine Mischung aus 130 g Methyl-7-(methyl)-thioxanthen-2-carboxylat in 200 ecm üichloräthan wurde auf -5 G. abgekühlt; zur gekühlten Lösung wurden 4,95 ecm Acetylchlorid und dann 17,0 g Aluminiumtrichlorid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1,75 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mi—
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schung aus 300 g Eis, 700 ecm Wasser und 20 ecm konz. Salzsäure gegossen. Dann wurde die drei Mal mit je 500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft und lieferten Methyl-5-acetyl-7-(methyl)-thioxantherv-2-carboxylat.
Zu einer Lösung aus 1,42 g Methyl-5-acetyl-7-(methyl)-thioxanthen-2-carboxylat in 120 ecm Benzol wurden 12,5 g Mangandioxid zugefügt und die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und von Lösungsmittel befreit; so erhielt man Methyl-5-acetyl-7-(methyl)-thioxanthon~2-carboxylat, das aus Methanol (Austausch aus Methylenchloridlösung) umkristallisiert werden kann.
Eine Lösung aus 2 g Methyl-5-acetyl-7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat in 200 ecm lO-^'uigem wässrigem Kaliumhydroxid in Methanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Danach wurden 20 ecm Wasser zugefügt und die erhaltene Mischung 35 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 300 ecm Wasser zugefügt, die erhaltene Mischung wurde angesäuert und .filtriert und ergab 5-Acetyl—7—(methyl)—tbbxanthon—2—carbonsäure .
Durch Verwendung des entsprechenden Acylchloridreagenz im obigen Verfahren wurden die anderen 5-Acyl-7-(methyl)-thioxanthon-2-carbonsäuren hergestellt. Weiterhin wurden die entsprechenden S-Acyl^-niedrig-alkyl- oder -niedrigalkoxyverbindungen sowie die entsprechenden 5-niedrig-Alkyl- oder -niedrig-Alkoxy-7-acylthioxantbon-2-carbonsäuren, wie z.B. 5-1sopropyl-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, 5-Isopropoxy-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, 5-Acetyl-7-(isopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und 5-Acetyl-7-(isopropoxy}-thioxanthon-2-carbonsäure, hergestellt.
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RGR Verbindungen können in oben beschriebener Weise zu 5~(1-Hydroxyäthyl)-7-(rnfjthyl)—thioxanthon-2-carbonsäure usw. sowie 5-Methyl—7— (1-hydroxyäthyl) — tliiuxanthon-2-rcarbonsäure usw. und den 10-Oxo- und 10,10-Dioxoverbindungen derselben reduziert werden.
Bp i spiel 43
Genuß Beispiel 1 bis 3 wurden die 5-niedrig-Alkyl- (oder 7-niedrig-^\lkyl}-7-methoxy-(oder-5-methoxy) -thioxanthon-2-carbonsMureverbindungen hergestellt, die dann gemäß FJeispiel 6 in die 5-nit;drig-Alkyl- £>der 7-niedrig-Alky3}-7-hydroxy— (ader -5-hydrox^-thioxanthon-2-carbonsäurewerbindungen umgesandelt wurden, die in den obigen Beispielen verwendbar sind, viz, Beispiel 23 ff.
Beispiel 44
Die Verfahren von FJeispiel 1 bis 3 wurden zur Herstellung der erfindungsgemäßen 5,7-(di-niedrig-alkoxy)-thioxanthan-2-carbonsäureverbindungen wiederholt. Auch die ö,7-(Dihydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure wurde so hergestellt und wie folgt behandelt:
1,3 g 5,7-(Dihydroxy)-thipxanthon-2-carbonsäure in 30 ecm Dimethylformamid, die 5 g n-Propylbromid und 5 g Kaliumcarbonat enthielten, wurden ΊΒ Stunden
bei 60 C. gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung angesäuert und zur Entfernung von überschüssigem n-Propylbromid teilweise unter Vakuum eingedampft. Dann wurde die-Mischung filtriert und der abfiltrierte Niederschlag gewaschen und in 100 ecm ethanol gelöst. Es wurden 20 ecm 2N-Natriumhydroxid zugefügt und die erhaltene Mischung 60 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert und eingedampft und lieferte die 5,7-(Di-(n-propox^)-thioxanthon-2-carbonsäure, wie aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wurde. In ähnlicher Wiese wurden die anderen Di-niedrig-alkoxyverbindungen hergestellt.
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-BD-
Beispiel 45
Die 5-niedrig-Alky!}.- (oder 7-niedrig-Alky]}-7-hydroxy- (oder -5-hydrox^bhioxanthon-2-carbonsäureprodukte von Beispiel 43 wurden dem Verfahren von Beispiel 44 unterworfen und lieferten die entsprechenden niedrigen Azoxyverbindungen, wie z.B. 5-Methyl-7-(methoxy)— thiaxanthan-2-carborisäure.
Beispiel 4ö
Eine Mischung aus 4,5 g 7-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 75 ecm Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure/Eis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen; so erhielt man Methyl-7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carboxylat.
Das obige Verfahren wurde mit anderen niedrigen Alkyljodiden wiederholt, wodurch man die entsprechenden niedrigen Alkylsäureester erhielt, wie z.B. Äthyl-7-( hydroxy)-thiaxanthan-2-carbo>jlat
n-Propyl-7-(hydröxy)-thicxanthon-2-carboxylat
.Isopropyl-7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carboxylat η-Butyl—7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carboxylat
Isobutyl-7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carbaxylat
sek.-Butyl-7-(hydroxy)-thioxanthon-2-carboxylat n-Pentyl-7-(hydroxy)-»thioxanthon-2-carboxylat usw.
In ähnlicher Weise können die anderen, wie oben hergestellten erfindungs— gemäßen Tbbxarithon-2-carbonsäuren mit Substituenten in der C-5 oder C~7 Stellung in die entsprechenden Säureester, wie z.B. Methyl-5-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat, umgev/andelt werden.
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Beispiel 47
Zu einer Lösung aus 10 g 7—(Methyl)-thiaxanthon-2-carbonsüure in 200 ecm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 ecm 90-f/oigem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann wurde die Mischung unter Vakuum konzentriert und lieferte Natrium-7—(methyl)—thioxanthon-2-carboxylat.
In dieser Weise wurden auch Natrium-7-(isopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure und Natrium-7—(isopropoxy)—thioxanthon-2-carbonsäure hergestellt.
Weiterhin wurden so die Kalium und Lithiumsalze hergestellt. Wurde das
Natriumsalz durch ein entsprechendes Metallsalzreagenz, wie Calciumchlorid, Manganchlorid usw., ersetzt, dann erhielt man die anderen Thiuxanthon-2-carbonsäuresalze, wie z.B.
Magnesium-7-(mBthyl)-thioxanthon-2-carbox3-'lat Calcium—7—(methyl)-thioxanthon-2—carboxylat Aluminium-7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat . Ferro-7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat Zir.k~7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat Mangan-7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat Ferri-7—(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat usw.
In ähnlicher Weise wurden die Thioxanthon-2-carbonsäuresalze der· anderen C-5 und C—7 substituierten Thioxanthon-2—carbonsäuren hergestellt. Beispiel . Ab
Zu einer Mischung aus 50 ecm konz. wässrigem Ammoniak,in 500 ecm Methanol wurden 20 g 7-(lsopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure zugefügt, die erhaltene
zur Trockne
Mischung 2 Stunden gerührt und dann/eingedampft; so erhielt man das Ammonium-
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- 82 salz der ?-(lsopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure.
Eine Lösung aus 10 g Thioxantnon-2--carbonsäure in 50 ecm Thionylchlorid wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und ergab das entsprechende Säurechlorid, dem eine konzentrierte ätherische Ammoniaklösung zugefügt wurde. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und lieferte das Amid ■ der Thioxanthon—2—carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung von Monoalkylamin oder Dialkylamin anstelle von Ammoniak die niedrigen Alkylamide hergestellt, wie z.B.: 7-(Prupyl)—thioxanthon-2-carbonsäureamid
N-fv1ethyl-7-(n-propoxy}—thiDxanthon-2-carbonsäureamid N,N-üirnethyl-5-(äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäureamid N,N-üiäthyl-7—(fluor)-thioxanthon-2—carbonsaureamid N-Athyl-·7-{methyl)-thioxanthon-2-carbonsäureamid N-n-Propyl-7-(isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäureamid usv/.
B'eispiel 49
Zu einer Mischung aus 20 g Procain und 5GO ecm wässrigem Methanol wurden 20 g 7-(lsopropoxy)-tbbxanthon-2-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 16 Stunden bei Zimmertempratur gerührt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft und lieferte das Procain salz der 7-(Isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure.
In ähnlicher Weise wurden die erfindungsgemäflen Lysin-, Coffein— und Arginin— salze hergestellt. Weiterhin erhielt man die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze der anderen 5- and 7-substituierten Thioxanthon-2-carbansäurcnt wie z.B.:
das Procainsalz der 7-(Methyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
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das Coffeinsalz der 5-(lsopropyl)-thioxanthon-2-carbon5äure das Lysinsalz der 7-(Äthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure
das Procainsalz der 5-(Hydroxymethyl)-thiaxanthon-2-carbonsüure und
das Argininsalz der 7-(lsopropyl)-thioxanthan-2-carbonsäure.
Deispiol 50
0,44 g Natriumchlorid wurden in bU ecm einer (9,47 g/l Wasser) Natriumhydragenphosphutlüsung gelöst. Dazu wurde eine Natriumdihydrogenphosphatldsung (b,00 g/l Wasser) (20 ecm) zugefügt. Die erhaltene Lösung mit einem pH-Wert von 7,30 v/urde in einem Autoklaven sterilisiert. Dann wurde dieser Träger zu festen, trockenem Natriumthioxanthon-2-carboxylat zugefügt und ergab eine zur intravenösen Injektion geeignete Formulierung mit einem Gehalt an Natriumthbxnnthon-2-carbQxylat von 2,5 mg pro ecm Gesamtpräparat.
Beispiel 51_
7-(lsoprnpoxy)-thioxanthon-2—carbonsäure wurde in einem Träger gelöst, dessen ZuiicunmaniutZung von einer 10:90 (Gew./Gew.)-Mischung aus Propylenglykol und Wasser bis zu einer 6:J:5U (Gew./Gew.)-Mischung aus Propylenglykol und Wasser variierte. So erhielt man ein zur Inhalation geeignetes Aerosolprüparat.
Beispiel 52
1 Gew.-Teil Natrium-7-(isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonEäure wurden mit 1-10 Gew.-Teilen Lactose oder Harnstoff gemischt und ergaben ein zur Verabreichung durch Nsbulisation geeignetes Pulverpräparat.
Beispiel 53
Durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen wurden Tablettenpräparate hergestellt, die sich zur oralen Verabreichung eigneten:
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- 84 Komponente
O f 2 3 QC 88
O ,5-10
10 -25
20 -75
0 ,1-1
)5
erfindungsgemäße Thioxanthon-2— carbonsäureverbindung
Polyvinylpyrroldion
Stärke
Lactose
Magnesiumstearat '
Granulierungsflussigkeiten (z.B. wässriges Methanol, Wasser, Chloroform)
Beispiel 54
Im folgenden wird ein Testverfahren für die erfindungsgernäßen Verbindungen beschrieben.
Normale weibliche Sprague-Üawley Ratten von 15Ü-2ÜU g Körpergewicht wurden passiv intradermal durch Injektion mit reagniEchsm Ratten-Antieiaulbuminserum sensibilisiert. Nach 24 Stunden wurde jede Ratte intravenös mit 1,75 ecm 0,4-r/üigem Evans blue, 1 mg Eisalbumin plus 10,0 mg Thioxanthon-2-carbonsäurß gBreizt. Die Kontrollratten erhielten keine Thioxanthon-2-carbonsäure. Nach 15-25 Minuten wurde das dermale Blauwerden festgestellt. Die mit Thioxanthon-2-carbonsäure behandelten Ratten zeigten eine lOQ^/oige Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.
Das obige Verfahren wurde mit ähnlichen Ergebnissen mit 7-Methoxythioxanthon-2-carbonsäure wiederholt. Auch die orale Verabreichung liefert ähnliche Ergebnisse.
Thioxanthon-2-carbonsäureverbindungen wurden durch Magensonden in Dosen von 200 mg pro Tier 10 Minuten vor der Reizung verabreicht. 20-30 Minuten nach der Reizung wurde das dermale Blauwerden festgestellt, und es zeigten sich ähnliche Ergebnisse.
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Beispiel 55
Meerschweinchen erhielten intraperitoneal eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht an Thioxanthon-2-carbonsäure. Andere Tiere blieben unuehanuelt und dienten als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden alle Tiere dem aus einem Nebulisator abgegebenen wässrigen Spray aus 0,QS-^bigem Histamindiphosphat (berechnet als Base) ausgesetzt, bis sie sich nicht mehr aufrichten konnten ("loss of righting ability"). Während der Nebulisatorbehandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht. Diese reichte von etwas tieferem Atmen über tiefes Atmen bis zum präkonvulsiven Röcheln und Ataxie eines Kollabierens. Die mit Thioxanthon-2-carbonsäure behandelten Meerschweinchen zeigten eine deutliche Resi-stenz gegen die Histaminaerosolreizung, während alle Kontrolltiere innerhalb der Behandlungszeit kollabierten.
Die Speiseröhre eines frisch geschlachteten Meerschweinchens wurde entfernt und zwischen den Knorpelsegmenten in Trachealmuskel enthaltende Ringe geschnitten, die zur Bildung einer um 1ö0 alternierenden Trachealkette aus glatter Muskulatur zusammengebunden wurden. Die so erhaltene kontinuierliche Lange aus glatter Muskulatur wurde in ein auf 37 C. gehaltenes Gewebe— bad gegeben, wobei das obere Ende an eine Umwandlungsvorrichtung für lineare Bewegung angebracht war, die ihrerseits mit einer Aufzeichnungsvorrichtung
verbunden war. Das Ansprechen auf ein Standardmaterial, Aminophyllin, und Thioxanthon—2—carbonsäure wurde verglichen, nachdem jede Verbindung getrennt in unterschiedlichen Mengen oder Konzentrationen in das Bad eingeführt worden war. Die Ergebnisse zeigten ein wesentliches Maß an Entspannung der Trachealkette durch die Testverbindung.
Die Inhibierung reaginischer Antigen-Antikörper-Reaktibnen bei Ratten wird als repräsentativ für die Inhibierung derselben Reaktionen, die während allergischer Anfälle auftreten, beim Menschen angesehen. Der oben beschriebene
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Schutz gegen eine durch Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion und die Entspannung der isolierten . Trachealkette wird als repräsentativ für die bronchopulmonare Wirksamkeit einschließlich Bronchodilatorwirksamkeit bei Menschen angesehen. So wurden z.B. Patienten, die an Asthma oder anderen bronchopulmonaren Störungen litten, auf Schwere von Bronchospasman und Veränderungen in der Schwere durch beobachtbare und meßbare Veränderungen der Ausatmungsfunktion untersucht. Diese Messungen umfassen die quantitative Feststellung des pulmonareη Ausatmungsluftflusses (mit Instrumenten, vide einem Spitzenflußmesser) und den Vergleich des pulmonaren Volumens vor und nach der Behandlung mit erfindungsgemäßen Verbindungen (z.B. durch !,ie nach spirometrischen und/oder plßthysmographischen Verfahren). Die subjektive Erleichterung des Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte sich durch Verbesserung der Dyspnoe, Keuchen, Husten und ^ausgeworfenem Sputum.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln:
    OOH
    (A)
    COOH
    COOH
    m·.
    (C)
    (D)
    und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht—toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in welchen m für eine Zahl mit einem Wert von O1 1 oder 2 steht, R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy und die üblichen Ester desselben, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:
    OR« 1
    0
    it r
    -C-R
    in welchen R1 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4—yl, 4~Alkoxytetrahydropyran-4—yl
    oder eine Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; R für Wasser—
    2 stoff, niedrig Alkyl oder Cycloalkyl steht; R Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl ^obei der Substituent Halogen,
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    niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluorrnethyl oder Cyan ist) oder eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder G Atomen insgesamt bedeutet, von denen ein oder 2 Stickstoff, Sauerstoff und/oder
    3 Schwefel sind; η steht für eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2, Π bedeutet niedrig Alkyl, wenn π einen Wert von 1 hat, und R steht für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Monö-niedrig-alkylaminu oder Di-niedrig-alkylamina, wenn η einen Wert von 2 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man
    1) eine o-Mercaptabenzoesäure mit einer p-Halogenbenzoesäure oder eine o-Halogenbenzoesäure mit einer p-Mercaptobenzoesäure in Anwesenheit van Kupferpulver mit"Kaliumcarbonat zur entsprechenden 4-(o-Carboxyphenylthio)-benzoesäure kondensiert oder
    2) ein Mercaptobenzol mit einem 1,S-Dicarboxy-A-halogenbenzol in Anwesenheit von Kupferpulver mit Kaliumcarbonat zum entsprechenden 1, 3-Dicar.boxy-4-( phenyl— thio)-benzol kondensiert oder
    3) die Verfahren von Stufe 1) und 2) mit den entsprechenden Alkylestern der Benzoesäure unter Verwendung von Cuprooxid mit anschließender basischer Hydrolyse zur Bildung derselben Produkte durchführt; und
    4) wahlweise ein Produkt aus Stufe 1), 2} und 3) zur entsprechenden S-Oxo— oder S,S-Oiaxoverbindung oxidiert; und
    5) ein Produkt aus Stufe 1), 2), 3) und 4) zur entsprechenden 5-, 6- oder 7-monosubstituierten oder 5,7-disubstituierten Thioxanthon-2—carbonsäure oder den 10-Oxo- oder 10,10-Dioxoverbindungen derselben cyclisiert; und
    6) notwendigenfalls wahlweise ein Produkt aus Stufe 5) zur entsprechenden 10-Oxo- oder 10,10-Dioxoverbindung oxidiert; und
    7) wahlwäse ein methoxysubstituiertes Produkt aus Stufe 5) und 6) zur entsprechenden Hydroxyverbindung aufspaltet und letztere mit einem niedrigen Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base mit wahlweiser anschließender Hydrolyse zur entsprechend alkoxysubstituierten Verbindung behandelt; und
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    θ) iegendeine hydroxysubstituierte Verbindung gegebenenfalls verestert; und
    9) eine (Alkyl)-thioxanthon-^-carbonsäure mit Chromoxid in Essigsäure/ Essigsäureanhydrid zur entsprechenden (Alkanoyl)-thioxanthon-2-carbonsäure oxidiert; und
    10) einen acylsubstituierten Thioxanthon-2-carbonsäureester aus Stufe 5), ö) und 9), gegebenenfalls mit anschließender Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden (sek.-Hydroxyalkyl)-thbxanthon-2-carbonsäure oder deren Alkylester reduziert; oder
    11) einen entsprechenden asylsubstituierten Thioxanthon-2-carbonsäureester aus Stufe 5), 6) und 9) mit einem Alkyl- oder Cycloalkyl-Grignard-Reagenz und wahlweiser anschließender Hydrolyse zur "entsprechenden (tert.-Hydroxyalkyl)-thioxanthon-2-carbonsäure oder deren Alkylester behandelt; oder
    12) eine alkylthiosubstituierte Thioxanthon-2-carbonsäure oder einen Alkylester derselben mit einer Persäure und walhlweise anschließender Hydrolyse zur entsprechenden (Alkylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure oder deren Alkylester oxidiert; oder
    13) eine alkylthiosubstituierte Thioxanthon—2-carbonsäure oder einen Alkylester derselben mit Wasserstoffperoxid und wahlweiser anschließender Hydrolyse zur entsprechenden (Alkylsulfonyl)—thioxanthon-2—carbonsäure oder deren Alkylester oxidiert; oder
    14) einen alkylthiosubstituierten Thioxanthon-2-carbonsäureester mit Chlor unter sauren Bedingungen mit wahlweiser anschließender Hydrolysa zur entsprechenden (Chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure oder deren Alkylester behandelt; und
    15) eine chlorsulfonylsubäituierte Thioxanthon-2-carbonsäure mit einer Bass zur entsprechenden (Sulfo)-thioxantbon-2-carbonsäure behandelt; oder
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    16) eine chlorsulfony!substituierte Xhiaxanthon—2-carbonsäure mit Ammoniak, Monoalkylamin oder Dialkylamin zur entsprechenden sulfamoyl—, monoalkyl— sulfamoyl oder dialkylsulfamoylsubstituierten Thioxanthon—2-carbonsäure behandelt; und
    17) wahlweise ein Hydroxyalkylprodukt aus Stufe 10) und 11) zur entsprechenden (Acyloxyalkyl)-thioxanthon-2-carbonsäure verestert; und
    18) wahlweise ein Hydroxyalkylprodukt aus Stufe 10) und 11) zur entsprechenden (verätherten Hydroxyalkyl)-thioxanthon-2-carborisäure verethert; und
    19) wahlweise ein Produkt aus Stufe 5), 6), 7), 6), 9), 10), 11), 12), 13), 15), 16)j 17) und 18) in einen pharmazeutisch annehmbaren, nicht—toxischen Ester, Amid oder Salz umwandelt.
    2,- Verfahren nach Anspruch 1, in welchem
    a) die Ausgangsverbindungen von Stufe 12), 13) und 14) durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet, ist, daß man ein rnethoxysubstituiertes Phenol mit einem 1,3—Dicarboalkoxy-4-halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Produkt basisch hydrolysiert, das hytirolysierte Produkt cyclisiert und das cyclisierte Produkt zur entsprechenden hydroxysubstituierten Xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert, diese verestert, den Ester mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid behandelt, das erhaltene Produkt umlagert, das umgelagerte Produkt basisch zur mercaptosubstituierten Xanthon-2-carbonsäure hydrolysiert und diese alkyliert;
    b) die Ausgangsverbindungen durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Alkylthiophenole mit einem 1,3-Dicarboalkoxy-A-halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Produkt basisch hydrolysiert und cydisiert;
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    - si - ^300588
    c) die Ausgangsverbindungen durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkyl- oder Alkoxy-(alkylthio)—thiophenol oder ein Alkylthio-, Alkyl— oder Alkoxy thiophenol mit e'inem 1,3-Dicarboalk— oxy-4-halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Produkt basisch hydrolysiert und cyclisiert;
    d) die Ausgangsverbindungen durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkyl— oder Alkoxythiophenol mit einem 1,3-0icarboalkoxy-4—halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Produkt basisch hydrolysiert und cyclisiert;
    e) die Ausgangsverbindungen durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Alkyl·· oder Alkoxythioxanthon-2—carbonsäure rereduziert und das erhaltene Produkt verestert, wobei die Alkyl— oder Alkoxy— thioxanthon-2-carbonsäure gegebenenfalls durch Kondensieren eines Alkyl— oder Alkoxythiophenols mit einem !,S-Uicarboalkoxy-^-halogenbenzol, basische Hydrolyse des erhaltenen Produktes und anschließende Cyclisation erhalten worden ist; und
    f.} die Ausgangsverbindungen durch ein Verfahren hergestellt sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,4-üichlorbenzoesäure mit p-Mercaptobenzoesäure kondensiert, das erhaltene Produkt cyclisiert, die erhaltene 6-Chlorthioxanthün-2-carbonsäure in die entsprechenden 6-Alkylthioverbindungen oder die 6-Methoxyverbindungen umwandelt und letztere in die 6-Hydroxyverbindungen aufspaltet, worauf man gegebenenfalls alkyliert.
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    3.- Verbindungen der folgenden Formeln:
    OOH
    R (ο)
    (A)
    (B)
    OOH
    OOH
    OOH
    (C) · ·■■ ■ Λ (0)m. (D)
    und der pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester, Amide und Salze derselben, in walchen m für eine Zahl mit einem Wert von O1 1 oder 2 steht, R jeweils niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, Hydroxy und die üblichen Ester desselben, Halogen, Mercapto, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder· eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:
    OR·,
    0 -C-R2
    in welchen R1 Wasserstoff, niedrig Alkyl, Cycloalkyl, Tetrahydrofura-n-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-4—yl, 4~Alkoxytetrahydropyran-4-yl oder
    1 eine Acylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; R Wasserstoff,
    niedrig Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet; R für Wasserstoff, niedrig Alkyl,
    Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, (wobei der Substituent Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Alkoxy, niedrig Alkylthio, Trifluormethyl oder Cyan ist) oder eine monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen insgesamt steht, von denen ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff und/oder
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    3 Schwefel sind; η für eine Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; R niedrig Alkyl bedeutet, wenn η einen Wert von 1 hat, und R für niedrig Alkyl, Hydroxy, Amino, Mono—niedrig-alkylamino oder Di-niedrig—alkylamino steht, wenn η einen Wert von 2 hat.
    4.- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (a). 5,— Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (B). 6,- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (C).
    7.— Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig "
    Alkyl, niedrig Alkoxy oder eine Gruppe der Formeln:
    OR· 1 O
    -CXr2 -C-R -S(O)n
    R3
    steht.
    8,— Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig Alkyl bedeutet.
    9.- Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig Alkoxy bedeutet.
    10.- Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für die
    0R'R1 ■ 1
    Gruppe ' / steht, in welcher R1 und R jeweils Wasserstoff bedeuten
    und R für niedrig Alkyl steht.
    11,— Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für die
    ° 2
    Gruppe " D2 steht, in welcher R niedrig Alkyl bedeutet.
    12,- Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Gruppe -S(O) steht, in welcher η einen Wert von 1 hat und R für niedrig Alkyl steht.
    Ä3 n
    409808/1130-
    230Q588
    13.— Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Gruppe -S(0) steht, in welcher η einen Wert von 2 hat und R niedrig Alkyl bedeutet.
    ι η
    14.- Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für Chlor oder Fluor steht.
    15.- Verbindungen nach Anspruch 3, Formel (D).
    16,- Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R jeweils niedrig Alkyl bedeutet.
    17,- Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R jeweils niedrig A]koxy bedeutet.
    18.- Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein R niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy bedeutet und das andere R die angegebene Definition hat.
    19.- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das andere R
    für eine Gruppe der Formeln:
    0R'R1 Ό
    steht.
    20.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(lsopropyl)-thioxanthon—2—carbonsäure ist.
    21.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(lsopropoxy)-thioxanthon—2—carbonsäure ist.
    22,- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(1-Hydroxyäthyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    409808/1130.
    23C3538
    23.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(Acetyl)-thionxanthon-2-carbonsäure ist.
    24.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(f/.ethylsulfinyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure ist.
    25.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7-(Methylsulf onyl)-thiaxanthon-2-carbonsäure ist.
    26,- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5,7-(üiisopropyl)-thio xanthon-2-carbo nsäure ist.
    27.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5,7-(Diisopropoxy)—thioxanthon-2—carbonsäure ist.
    2B,- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Isopropyl-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    29,- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Isaprop— oxy-7-(acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    30.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Isopropyl-7-(nethylsulfinyl)-thioxanthon-2-cftrbonsäure i&t.
    31.— Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5—Iscpropoxy~7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    32,— Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Acetyl—7— (isopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    33.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Acstyl-7-(isopropoxy)—thioxanthon—2—carbonsäure ist.
    34,- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Methylsulfinyl-7-(isopropyl)-thioxanthon-2-carbonsäure ist.
    £09 8 08/1130
    OfHOlNAL INSPECTED
    35.- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Methyl·- sulfinyl-7-(isopropoxy)-thioxanthon-2~carbonsäure ist.
    36,- Die Natriumsalze der Verbindungen nach Anspruch 3.
    37.- 5^(Chlors,ulfonyl)-thiaxanthan-2-carbonsäure, 7-(Chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure oder 5,7-Di-(chlorsulfonyl)-thioxanthon-2-carbDnsäure,
    38,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3 bis 37 in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger.
    Der Patentanwalt:
    % 09808/1130
DE19732300588 1972-07-19 1973-01-08 Thioxanthon-2-carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Heilmittel Expired DE2300588C3 (de)

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CA1035364A (en) 1978-07-25
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BE793954A (fr) 1973-07-12
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ES438138A1 (es) 1977-05-01
JPS4943981A (de) 1974-04-25
GB1409341A (en) 1975-10-08
SE399708B (sv) 1978-02-27
ES438140A1 (es) 1977-05-01
FR2192821A1 (de) 1974-02-15
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