DE2455884C3

DE2455884C3 - 7α-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2455884C3
Application number: DE2455884A
Authority: DE
Inventors: Masakatsu Tokyo Kaneko; Bunji Shimizu; Hiroaki Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1973-11-26
Filing date: 1974-11-26
Publication date: 1981-11-19
Also published as: GB1449420A; NL172327B; IE40220B1; DK611374A; AU7573974A; SE7414706L; NO744222L; US4007177A; NL8205005A; DK146538C; NL8205006A; HU169922B; DE2455884A1; DK146538B; BE822616A; CA1060432A; SE420201B; NL172327C; DE2455884B2; NO149281C

Description

A eine Carbamoyloxygruppe oder (1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiogruppe bedeutet und

Y für eine Cyanomethylthiogruppe, 1-Cyanoäthylthiogruppe, 2-Hydroxyäthylthiogruppe, Methylsulfonylgruppe, Äthylsulfonylgruppe, 2-Cyanoäthylsulfonylgruppe oder eine Sydnon-3-yl-Gruppe steht,

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sowie ihre nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. 7/?-Cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

3. Verfahren zur Herstellung von 7«-Methoxycephalosporinderivaten der allgemeinen Formel:

OCH₃

Y—CH.COHN-r

worin A und Y gemäß Anspruch 1 definiert sind, sowie ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel:

aktiven Derivat hiervon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OCH₃

Y—

-N

/T-CH₂A
COOR

worin A, R und Y wie angegeben definiert sind, umsetzt und daß man die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe von der Verbindung abspaltet oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

OCH

Y-CH₇COHN

COOH

worin Y wie vorstehend definiert ist, sowie ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OCH₃

Y-CH₂COHN-+

worin A' eine Acetoxygruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet und Y wie angegeben definiert ist, mit 5-Mercapto-l-methyl-IH-tetrazol oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt
und gegebenenfalls in die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

OCH₃

H₂N-

-N

/)' CH₂A

COOR

worin R eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet und A wie angegeben definiert ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

Y CH₂COOH
worin Y wie angegeben definiert ist, oder einem Gegenstand der Erfindung sind neue 7a-Methoxycephalosporinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur als Arzneimittel (für Geflügel und Tiere sowie den Menschen) zur Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wertvoll, sondern eignen sich auf Grund ihrer Eigenschaften in besonderen Fällen auch als Nährstoffergänzungen für Tierfutter.

In den offengelegten Unterlagen der japanischen Patentanmeldungen 3286/71 und 931/72, sowie in den Literaturstellen »Journal of the American Chemical

Society, Band 94, Seite 1408 (972), ibid, Band 94, Seite 1410 (1972) und ibid, Band 95, Seite 2401 (1973), sind bestimmte 7<x-Methoxycephalosporinderivate beschrieben worden.

Von den daraus bekannten Verbindungen hat jedoch noch keine in die Praxis Eingang gefunden, da sie sowohl gegenüber gram-positiven als auch gegenüber gramnegativen Bakterien nicht die genügend zufriedenstellende antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

AuchgegenüberdemausderDE-OS21 29 675bekannten Cefoxitin unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in vorteilhafter Weise dadurch, daß sie unerwartet hohe antibakterielle Aktivitäten besitzen.

Durch die Erfindung wird daher die Aufgabe gelöst, eine neue Klasse von 7«-Methoxycephalosporinderivaten zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind 7oc-Met5;oxycephalorporinderivate der allgemeinen Formel

OCH

Y-CH₂COHN

(D

worin

A eine Carbamoyloxygrunpe oder (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiogruppe oedeutet und

Y für eine Cyanomethylthiogruppe, 1-Cyanoäthyl thiogruppe, 2-Hydroxyäthylthiogruppe, Methylsulfonylgruppe, Äthylsulfonylgruppe, 2-Cyanoäthylsulfonylgruppe oder eine Sydnon-3-yl-gruppe steht,

sowie ihre nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Letztere schließen die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise des Natriums, Kaliums, Calciums oder Aluminiums, die Ammoniumsalze und die substituierten Ammoniumsalze, z.B. das Triethylamin-, Dicyclohexylamin-, Procain-, Dibenzylamin- oder N-Äthylpiperidinsalz, ein. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

7/3-Cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,
7/?-Äthylsulfonylacetamido-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,
7«-Methoxy-7/?-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

S-cephem^-carbonsäure.
7«-Methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-

thiomethyl-7^-(sydnon-3-acetamido)-3-cephem-

4-carbonsäure,
7/?-(2-Hydroxyäthyl)thioacetamido-7«-methoxy-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,
7/?-(2-Cyanoäthylsulfonyl)acetamido-7«-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,
7/?-(l-Cyanoäthylthio)acetamido-7«~methoxy-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomelhyl-3-ceDhem-4-carbonsäure.

S-Carbamoyloxymethyl-ZjS-cyanomethylthiothioacetamido-7«-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxycephalosporinderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel I sowie ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindungen der allgemeinen Formel:

OCH

H₂N

(H)

worin R eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet und A wie angegeben definiert ist, mit einer Carbonsäure, der allgemeinen Formel

Y-CH₂COOH (III)

worin Y wie angegeben definiert ist, oder einem aktiven Derivat hiervon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OCH₃

Y-CH₅COHN

CH,A

(IV)

COOR

OCH₃

Υ— CH₂COHN-f

-N

Ν — Ν

COOH

OCH,

Y-CH,COHN-i—

worin A' eine Acetoxygruppe oder eine Carbamoyloxy-) ippe bedeutet und Y wie angegeben definiert ist, mit 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazol oder einem Alkalimetallsalz davon umsetzt

und gegebenenfalls in die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

In der ersten Stufe der Herstellung der Verbindungen der Formel I wird die durch die Forrael II angegebene Verbindung mit einer Carbonsäure der Formel HI oder einem reaktiven Derivat hiervon umgesetzt Bei der obigen Umsetzung sind reaktive Derivate der durch die Formel III angegebenen Carbonsäure z. B. ein Halogenid der Säure III, wie ein Chlorid oder Bromid, ein gemischtes Säureanhydrid der Säure IH mit einem Alkylphosphat, wie Methylphosphat oder Äthylphosphat, ein Alkylcarbonat, wie Methylcarbonat oder Äthylcarbonat oder eine aliphatische Carbonsäure, wie Pivalinsäure oder Valeriansäure, ein Anhydrid der Säure III oder ein Amid der Säure III mit Imidazol oder Triazol.

Am meisten wird die Verwendung eines Halogenids der Säure Hl bevorzugt In der obigen Formel ist die Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe z. B. eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe eine Benzhydrylgruppe, eine tertiäre Alkylgnippe, wie terL-Butyl oder tert.-Amyl, eine Alkoxymethylgruppe, wie Benzyloxymethyl oder Methoxvmethyl, eine Phenacylgruppe, wie Phenacyl oder p-Bromphenacyl, oder eine polyhalogenierte Äthylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthyl, vorzugsweise eine Benzhydrylgruppe.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa — 10 bis etwa 30⁰C, vorzugsweise bei etwa O⁰C, durchgeführt Geeignete Reaktionsmedien sind z. B. organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Aceton, Acetonitril, Äthylacetat, Äthylformiat Tetrahydrofuran, Äther und Dioxan.

Wenn bei der obigen Umsetzung die freie, durch die Formel Hl angegebene Carbonsäure verwendet wird, dann wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, durchgeführt Wenn ein Halogenid der durch die Formel III angegebenen Carbonsäure verwendet wird, dann wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt. Solche Basen sind z. B. Alkalimetallcarbonate, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Trialkylamine, wie Trimethylamin und Triethylamin, Dialkylaniline, wie Dimethylanilin und Diäthylanilin, und Pyridin.

Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man die
Reaktion unter Verwendung eines Halogenids der stoffsäure, behandelt. Die Reaktion wird in Gegenwart mittels und eines Säurebindungsmittels unterhalb Raumtemperatur durchführt.

Nach beendigter Umsetzung kann das angestrebte Produkt IV durch herkömmliche Methoden isoliert werden. So kann man z. B. das Reaktionsgemisch mit Wasser waschen und mit einem geeigneten Trocknungsmittel, z. B. wasserfreiem Natriumsulfat, trocknen. Das reaktionslösungsmittel wird abdestilliert und der rückstand wird gewünschtenfalls chromatographisch gereinigt.

Die Stufe der Entfernung der Carboy.yl-Schutzgruppe kann auf herkömmliche Weise erfolgen. So kann man t,o z. B., wenn die Schutzgruppe Benzhydryl, tertiäres Alkyl, p-Methoxybenzyl oder Alkoxymethyl ist, diese Stufe in der Weise vornehmen, daß man die Verbindung IV mit einer starken Säure, wie trihalogenierter Essigsäure, z. B. Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, tr> oder einer Mineralsäure, wie Salzsäure und Bromwasser-Carbonsäure III in Gegenwart eines inerten Lösungseines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, dichlormethan, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Anisol, vorzugsweise von Anisol oder Dichloräthan, bei Temperaturen von 0 bis 30° C durchgeführt

Wenn die Schutzgruppe Benzyl, p-Methoxybenzyl. Phenacyl oder 2Ä2-trichloräthyl ist dann wird die Verbindung IV einer katalytischen Reduktion oder einer Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink oder Zinn, in Essigsäure unterworfen. Nach beendigter Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch herkömmliche Maßnahmen isoliert werden. So wird z. B. das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen schwach-basischen Lösung, z. B. einer Lösung von sekundärem Kaliumphosphat oder von Natriumbicarbonat, extrahiert Der Extrakt wird sauer gemacht und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert Das Lösungsmittel wird abdestilliert um das gewünschte Produkt zu liefern.

Bei Verwendung einer solchen Carbonsäure der Formel III, bei der Y die 2-Hydroxyäthylthiogruppe ist wird es bevorzugt, die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Gruppe, z. B. einer 2-tetrahydropyranylgruppe oder einer Alkoxyalkylgruppe, z. B. mit einer Methoxymethyl-, Äthoxyäthylgruppe, zu schützen und die Schutzgruppe von der Hydroxylgruppe nach der Umsetzung der Carbonsäure III mit der Verbindung H durch herkömmliche Maßnahmen abzuspähen.

Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, in der A eine (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiogruppe ist, in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, bei der A eine Acetoxygruppe oder Carbamoyloxygruppe ist, mit 5-Mercapto-i-methyl-lH-tetrazol umsetzt Die Umsetzung wird bei neutralen Bedingungen, z. B. im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5, und in Gegenwart von Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie einer wäßrigen Methanol-, Äthanol-, Aceton- oder Dioxanlösung, bei Temperaturen von etwa 50 bis 100° C durchgeführt Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 durchgeführt Nach beendigter Umsetzung kann das gewünschte Produkt durch herkömmliche Maßnahmen isoliert werden. So kann man z. B. das Reaktionsgemisch ansäuern und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren. Der Extrakt wird chromatographisch gereinigt.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch herkömmliche Neutralisationsverfahren in ihre nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie sowohl in vitro als auch in vivo eine Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Sie sind daher als Antibiotika wertvoll.

Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Cefoxitin geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor.

(A) Vergleiche zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und Cefoxitin

(1) Antibakterielle Aktivitäten

Es wurden die minimalen inhibierenden Konzentrationen (MIC) von verschiedenen Cephamycinen nach einer Agar-Verdünnungsmethode unter Verwendung von Kerninfusions-Agar (pH 7,4) bei 10⁸KBEZmI eines Inoculumanteils gemessen (KBE: Kolonien bildende Einheit). Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.

Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und Cefoxitin sehr breite

antibakterielle Spektren besitzen und die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den meisten untersuchten Bakterien, einschließlich sowohl der Grampositiven als auch der gram-negativen Bakterien, wirksamere antibakterielle Aktivitäten als Cefoxitin besitzen.

(2) Empfinc üchkeit von Escherichia coli

Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Cefoxitin klarer zu zeigen, wurde weiterhin die Empfindlichkeit von klinisch isolierter ι ο Escherichia coli untersucht, die zahlreiche bakterielle Infektionen verursacht. Die Untersuchungen wurden durch Messung der minimalen inhibierenden Konzentrationen dieser Verbindungen gegenüber 83 Escherichia coli Stämmen nach der gleichen Methode wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Es wurde auch ein kumulativer Prozentsatz der inhibierten Stämme berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegebenen. Diese zeigt, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von Escherichia coli bei weitaus niedrigeren Konzentrationen als Cefoxitin inhibieren. Beispielsweise inhibierten die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als 90% der 83 Stämme bei einer Konzentration von 3,12 μg/ml oder weniger, wohingegen Cefoxitin lediglich ca. 30% bei den gleichen Konzentrationen inhibierte.

(B) Vergleich zwischen CS-Il70 und Cefoxitin

Aus den vorstehenden Daten ergibt sich, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksamere antibakterielle Aktivität als Cefoxitin besitzen, und daß CS-1170 unter den erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders wirksame Aktivität aufweist.

Allgemein gesagt, kann die Überlegenheit als antibakterielle Mittel folgerichtig aus ihrer antibakteriellen Aktivität, ihrem Verhalten im menschlichen Körper und den therapeutischen Wirkungen bei klinischen Tests entnommen werden. So werden diese Daten nachstehend angegeben, um eine spezielle Überlegenheit von CS-1170 gegenüber Cefoxitin nachzuweisen.

(1) Antibakterielle Aktivität

Die Empfindlichkeit der wichtigsten klinisch isolierten pathogenen Stämme gegenüber beiden Präparaten wurde nach der gleichen Methode wie vorstehend beschrieben untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Unter Zugrundelegung der Anzahl der Stämme, die gegenüber den Testverbindungen bei den verschiedenen in Tabelle 3 angegebenen Konzentrationen empfindlich sind, kann entnommen werden, daß die antibakterielle Aktivität von CS-1170 im Vergleich zu derjenigen von Cefoxition gegenüber Proteus nahezu gleich ist, zweimal groß gegenüber staphyloccus aureus ist und viermal so groß gegenüber Escherichia und Klebsieila ist.

Zieht man die Häufigkeit dieser pathogenen Stämme im klinischen Bereich in Betracht, so sind diese Aktivitätsunterschiede von großer Bedeutung.

(2) Verhalten im menschlichen Körper

Gemäß dem Kreuzversuch wurden 1000 mg (Aktivsubstanz) eines jeden Wirkstoffs in 250 ml physiologischer Natriumchloridlösung durch Venentropfeninfusion während 60 Min. an jeden von 3 Männern verabreicht und dann der Blutspiegel, ihre Wirkungsdauer und ihre Tabelle 4 angegeben. Es ist ersichtlich, daß CS-1170 hinsichtlich des Blutspiegels und seiner Wirkungsdauer gegenüber Cefoxitin überlegen ist, und daß CS-1170 im Gewinnung im Urin gemessen. Die Ergebnisse sind in Vergieich zu Cefoxitin hinsichtlich der Ausscheidung im Urin (ca. 90%) gleich wirkend ist, und daß beide Präparate im menschlichen Körper ziemlich stabil sind.

Tabelle 1

Antibakterielle Spektren von verschiedenen 7-Methoxycephalosporinen

	MIC(u	gml)	RSP-1076	RSP-1191	RSP-1267	RSP-1291	RSP-1306	RSP-1314	RSP-1317
	CFX'I	CS-1170	0.78	1.56	0.78	1.56	1.56	1.56	3.12
**) Ba. subtilis ATCC 6633	1.56	0.78	0.78	0.78	0.20	1.56	0.78	0.78	1.56
Staph. aureus 209 PJC-I	1.56	0.78	3.12	1.56	0.78	6.25	1.56	3.12	3.12
Staph. aureus 56	3.12	0.78	0.78	0.78	0.39	0.39	0.39	0.39	0.78
Al. faecalis ATCC 19108	1.56	0.78	>100	>100	>100	>100	>100	>100	> 100
Pseu. aeruginosa 4-1001	>100	>100	0.78	1.56	1.56	3.12	1.56	3.12	1.56
Yer. enterocolitica IID981	3.12	1.56	12.5	3.12	6.25	12.5	25	12.5	3.12
Cit.freundiiIID976	12.5	6.25	1.56	0.78	3.12	1.56	1.56	1.56	1.56
Esch.coliNIHJC-2	6.25	0.78	3.12	3.12	6.25	3.12	6.25	3.12	6.25
Esch. coli 609	25	3.12	3.12	0.78	1.56	3.12	3.12	3.12	0.78
Haf.alveiIID978	6.25	3.12	3.12	1.56	3.12	1.56	1.56	3.12	3.12
Kleb, pneumoniae 806	3.12	0.78	6.25	6.25	6.25	6.25	3.12	6.25	6.25
Pro. mirabilis IFO 3849	12.5	6.25	3.12	6.25	1.56	6.25	3.12	6.25	6.25
Pro. vulgaris 1420	6.25	3.12	6.25	12.5	6.25	12.5	6.25	12.5	6.25
Pro. morganii IID602	12.5	6.25	1.56	1.56	0.78	1.56	1.56	1.56	1.56
Pro. rettgeri IFO 3850	1.56	0.39	1.56	1.56	1.56	1.56	1.56	1.56	1.56
Pro. inconstans 1703	1.56	1.56	0.78	0.78	0.20	0.78	0.78	0.78	0.78
Sal. typhi TD	1.56	0.20	1.56	1.56	0.39	1.56	1.56	1.56	1.56
SaI. enteritidis G	1.56	0.39	3.12	1.56	0.78	1.56	1.56	1.56	1.56
SaI. typhimurim IID971	6.25	1.56

Fortsetzung

ίο

CFX·) CS-1170 RSP-1076 RSP-1191 RSP-1267 RSP-1291 RSP-I3O6 RSP-1314 RSP-1317

Ser. marcescens 1828	OCH₃	CFX (= Cefoxitin)	12.5 6.25	6.25 3.12 12.5 6.25	OCONH₂	6.25	12.5 6.25
Shi. flexneriIID642	*' Y- CH₂CONH-J (	RSP-1076		3.12 3.12 1.56 3.12		3.12	3.12 3.12
Shi. sonnei O	J N O	CSl 170	6.25 0.78	3.12 1.56 1.56 3.12		3.12	3.12 3.12
		6.25 0.78		N-N // W -S-C N N
	RSP-1191 RSP-1267			I CH₃
RSP-1291
RSP-1306	YZ-CH₂A
RSP-1314	COOK	A
RSP-1317	Y
♦·) Ba.: Bacillus Staph.: Staphylococcus Al.: Alcaligenes Pseu.: Pseudomonas Ycr.: Yersinia Cit.: Citrobacter Esch.: Escherichia	Cy ι
^s NCCH₂S- J
NCCH₂S-
/—N — / \
δ NCCHS—
CH₃ CH₃SO₂-
HOCH₂CH₂S-
CH₃CH₂SO₂-
NCCH₂CH₂SO₂-







Haf.: Hafnia Kleb.: Klebsiella Pro.: Proteus Sal.: Salmonella Scr.: Scrratia Shi.: Shigella

Tabelle 2

Empfindlichkeit von klinisch isolierten Escherichia coli-Stämmen (83 Stämme) gegenüber verschiedenen 7- M ethoxycephalosporinen

MIC

!,56

25

50

CFX	5 6,0%	38 513%	6,0%	19 28,9%	41 783%	14 95,2%	4 100%
CSl 170		2 2,4%	32 90,4%	5 96,4%	1 97,6%	2 100%
RSP-1076		42 50,6%	57 71,1%	22 97,6%	2 100%
RSP-1191		5 6,0%	36 94,0%	3 97,6%	2 100%
RSP-1267			22 32^%	37 77,1%	13	4 97,6%	2 100%
RSP-1291		48 573%	29 9Z8%	4 97,6%	2 100%

	Il	1.5b	24 55	884	12.5	12	50	100
		46			2
Fortsetzung	MIC fag/ml)	60,2%			100%
	<0,39 0,78	36			2	25
	4	44,6%	3.12	b,25	100%
RSP-1306	4,8%	51	27	4	2
	1	61,4%	92,8%	97,6%	100%
RSP-1314	1,2%	35	9
		86,7%	97,6%
RSP-1317		25	5
		91,6%	97,6O/o

Tabelle 3 Empfindlichkeit der wichtigsten klinisch isolierten pathogenen Stämme

I	Organismen	Verbindung	Anzahl	MIC	^g/ml)	I	0,8	1,5	3,1	6,2	12,5	25	50	100	>100
			Stämme	<0,2	0,4	39	143 2	33 22	7 16			1
β	Staphylcoccus aureus	CS-1170 CFX	223 41	1		149	353 6	224 28	88 48	35 21	21 11	(N (N	4 1	31 7
I	Escherichia coli	CS-1170 CFX	953 122		18	66 1	198 1	176 32	103 83	50 44	24 15	4 5	13	30 3
Ft	Klebsiella	CS-1170 CFX	683 184	5	14	2	67 21	91 35	46 23	36 6	19 20	14 16	26 7	46 6
	Proteus mirabilis	CS-1170 CFX	347 135		1	10 15	50 25	63 64	54 35	50 29	31 35	25 9	14 12	30 13
	Indol( + ) Proteus	CS-1170 CFX	330 237		2

Tabelle 4 Blutspiegel und Gewinnung aus dem Urin bzw. Ausscheidung im Urin Verbindung Konzentration im Blut

15'

Halbwerts zeit

30'

60'

90'

Gewinnung aus dem Urin

(0-6 Std.)

CS-1170 27,7 51,5 73,0 42£ 22,5 5,8

CFX 21,1 26,6 34,5 9,9 3,7 N. D.

N. D.: Nicht ermittelt.

N. D.

1,0 hr 032

92,0% 88,8%

Aus den angegebenen Weiten wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien wirksamer sind als die bekannten Cephalosporinderivatc In der Humanmedizin werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral gemäß der herkömmliehen Verabreichung von Antibiotika zugeführt, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Flüssigkeiten und Suspensionen. Üblicherweise werden injizierbare Flüssigkeiten bevorzugt Die Dosierung kann je nach dem Alter, dem Zustand und dem Gewicht des «> Patienten variieren. Die Verbindungen werden gewöhnlich in Mengen von etwa 250 mg bis etwa 3000 mg pro Tag beim Erwachsenen in Einzeldosierungen, z. B. drei- oder viermal täglich, verabreicht

Die Carbonsäuren der Formel III, worin Cyanomethyl- b5 thio, 1-Cyanoäthylthkj, 2-Hydroxyäthylthio, und 2-Cyanoäthylsulfonyl ist, sind neu and sie können wie folgt hergestellt werden:

Herstellung der Carbonsäuren III oder ihrer reaktiven Derivate:

(1) Cysnomcthykhioessigsaurc

(a) Zu 90 ml absolutem Äthanol, der 13,6 g Natriumäthylat enthielt, wurden tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren 24 g Äthylmercaptoacetat gegeben. Nach lOminütigem Stehenlassen des Gemisches wurden tropfenweise 15,1 g Chloracetonitril zugefügt, während die Innentemperatur zwischen 10 und 20⁰C gehalten wurde. Nach 3stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden ungefähr 200 mg Äther zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumbisulfat und sodann mit Wasser gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wurde und das Lösungsmittel entfernt wurde. Bei der Destillation des Rückstands unter Unterdruck wurden 20,7 g Athylcyanomethylthioacetat als Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 105° C (3 mm Hg) erhalten. Zu

50 ml einer 2O°/oigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung wurden tropfenweise 20,5 g des so erhaltenen Äthylcyanomethylthioacetats gegeben, wobei das System eisgekühlt und gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis der Ester vollständig darin aufgelöst ^r> wurde, und hierauf eine weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen des Gemisches mit Eiswürfeln und unter Rühren auf einen pH-Wert von etwa 2,0 eingestellt. Nach Sättigen des Gemisches mit Natriumchlorid wurde die gesättigte Lösung viermal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Durch Destillation des Rückstands bei Unterdruck wurde Cyanomethylessigsäure als viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 148°C (2 mm Hg) erhalten.

Elementaranalyse für C4H5O2NS: Berechnet: C 36,63, H 3,84, N 10,68%;

gefunden: C 36,51, H 3,97, N 10,41%.

(b) Zu der Lösung von 4,6 g metallischen Natriums in 150 ml absoluten Äthanols wurden 9,2 g Thioglykolsäure (Mercaptoessigsäure) gegeben. Sodann wurde tropfenweise bei Raumtemperatur die Lösung von 7,55 g Chloracetonitril in 15 ml Äthanol zugefügt Nach 4stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch konzentriert Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde eine kleine Menge Eiswasser gegeben und sodann wurde das Gemisch mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurde mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde mit einer geringen Menge wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet Durch Entfernung des Äthers aus dem Extrakt und Destillation des Rückstands bei Unterdruck wurde Cyanomethylthioessigsäure in Form einer viskosen Flüssigkeit erhalten.

In 15 ml absolutem Äther wurden 2,4 g der auf diese Weise erhaltenen Cyanomethylthioessigsäure aufgelöst Die Lösung wurde mit 33 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung des Systems und Rühren versetzt Nachdem das Gemisch 2,5 Stunden lang eisgekühlt und gerührt worden war, wurde daraus der Äther entfernt Durch Destillation des Rückstands bei Unterdruck wurden etwa 2 g Cyanomethylthioacetyichlorid ais leicht-geibe Fiüssigkeit mit einem Siedepunkt vonl05°C(3 mm Hg)erhalten.

(2) Tetrahydropyranyl-2-oxyäthylthioacetylchlorid

Zu einer Acetonlösung von 11,7g Thioglykol und 25 g Äthylbromacetat wurden 12,6 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Aceton wurde bei Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde mit zwei Portionen von jeweils 100 ml Äther extrahiert Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde bei Unterdruck abdestiliiert, wodurch 21,7 g Äthyi-2-hydroxyäthylthioacetat erhalten wurden. Zu 14,2 g der auf diese Weise erhaltenen «> Verbindung wurden 7,26 g 23-Dihydropyran gegeben, worauf nach Eiskühlung 1,65 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat aufgelöst wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösgsmittel wurde abdestilliert wodurch 15,8 g Äthyltetrahydropyranyl-2-oxyäthylthioacetat als hellgelbes öl erhalten wurden. Zu dem Produkt wurden 63,6 ml In-Natriumhydroxidlösung gegeben und sodann wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Extraktion mit Chloroform abgetrennt. Die Schicht wurde sauer gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 7 g TetrahydropyranyI-2-oxyäthylthioessigsäure erhalten wurden. 3,3 g der auf diese Weise erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml äthanolfreiem Chloroform aufgelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlen 1,2 ml Thionylchlorid und drei Tropfen Dimethylformamid gegeben und sodann wurde bei einer Badtemperatur von 50°C 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch Tetrahydropyranyl-2-oxäthylthioacetylchlorid erhalten wurde.

(3) 2-Cyanoäthylsulfonylacetylchlorid

Zu einer Lösung von 5,2 g 2-Cyanoäthylthioessigsäure in 50 ml Essigsäure wurden 12 ml 35%iges Hydroperoxid von 40 bis 50° C unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 2 Stunden bei 50⁰C. Es wurde bei Unterdruck unterhalb 40° C konzentriert, wodurch ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, welches eine geringe Menge von Aceton enthielt Ausbeute:4,3 g2-Cyanoäthylsulfonylessigsäure,Fp. 140⁰C.

Zu einer Suspension von 199 mg des Natriumsalzes der obigen Säure in 10 ml trockenem Benzol wurden 5 ml Gxalylchlorid gegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht

Nach Entfernung des Natriumchlorids lieferte die Einengung des Reaktionsgemisches bei Unterdruck 2-Cyanoäthylsulfonylacetylchlorid als ölige Substanz.

(4) 1 -Canoäthylthioacetylchlorid

(a) Zu einer kalten Lösung von 2,3 g metallischem Natrium in 100 ml Äthanol wurden 12 g Äthylmercaptoscetat und sodann 10g Ä-Chlorpropsonitri! gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 200 ml Äther verdünnt. Das Gemisch wurde mit 5%iger wäßriger Kaüumbisulfatkjsung und sodann mit Wasser gewaschen und anschlieBend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels lieferte die Destillation des Rückstandes 4,8 g Äthyl- l-cyanoäthylthioacetai. Kp. 75°C (1 mm Hg)^

(b) Zu 12 ml einer 20%igen wäßrigen Kaiiumhydroxidlösung wurden 4,8 g des auf die obige Weise erhaltenen Esters unter Kühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingesteint Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurde das Gemisch mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde daraus entfernt, wodurch 3,25 g 1 -Cyanoäthylthioessigsäure erhalten wurden. Diese Säure (3 g) wurde in 30 ml absolutem Äther aufgelöst Zu der Lösung wurden 5 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühkmg gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 10 bis 15°C gerühn. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 23 g 1-Cyanoäthylthioacetylchlorid, Kp. 85°C (1 mm Hg) erhalten wurden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert Beispiel 1 Beispiel 2

Z/J-Cyanomethylthioacetamido-Za-methoxy-S-O-methyl-lH-tetrazol-S-yiJthiomethyl-S-cephem-

4-carDonsäure

a) Zu einer Lösung von 500 mg Benzhydryl-7j9-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- methyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Chloroform wurden 150 mg Ν,Ν-Diäthylanilin von —10° C zugesetzt Hierauf wurde eine Lösung von 150 mg Cyano- ίο methylthioacetylchlorid in 2 ml Chloroform zugefügt Das resultierende Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt nacheinander mit einer 2°/oigen wäßrigen Kaliumbisulfatlösung, einer 2°/oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und so- is dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Benzhydryl-Zp-cyanomethylthioacetamido-Ta-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als hellgelbes Pulver erhalten. Dieses Produkt wurde durch präparative Silikagelchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm, 3 Platten, Eluierungsmittel: Gemisch aus Äthylacetat und Benzol [1 :2]) gereinigt Ausbeute: 500 mg.

NMR-Spektrum, δ ppm (CDCl₃):

3,44 (2 H, Single«, H₂ in )-Stellung)
3.49 (2 H, Singlett, -SCH₂CO)
3,55 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)
3,60 (2 H, Singlett, NCCH₂S-)
3,82 (3 H, Singlett, NCH₃)
4,1 bis 4,5 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung) 5,06 (1 H, Single«, H in 6-Stellung)
6,93 (1 H, Singlett -COOCHcP₂)
7,38 (0 H, Singlett, zwei C₆H₅)

b) In 8 ml Dichloräthan wurden 500 mg der auf die obige Weise erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu dieder Lösung wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 2 ml Trifluoressigsäure gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 5 bis 10° C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und der Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur und bei Unterdruck wurde der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 10%iger wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Die abgeschiedene Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert, und dieser Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 220 mg 7j9-Cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten.

UV-Spektrum, A_m„ ηιμ (EtOH): 274
NMR-Spektrum, δ ppm (schweres Aceton):

3,50 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)

3,5 bis 3,7 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)

3,60 (2 H, Singlett, -SCH₂CO)

3,70 (2 H, Singlett, NCCH₂S-)

3,98 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,3 bis 4,6 (2 H, Quartett, -CH₂S in 3-Stellung)

5,10 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)

Elementaranalyse für C15H17O5N7S3:

Berechnet: C 38,20, H 3,63. N 20,80%;
gefunden: C 37,86, H 3,78, N 20,56%.

30

55

60

b5 3-Carbamoyloxymethyl-7jS-cyanomethylthioacetamido 7<x-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure

In 8 ml Methylenchlorid wurden 250 mg Benzh>dryl 70-amino-3-carbamoyloxymethyl-7«-methoxy-3-cephem-4-carboxylat aufgelöst Die Lösung wurde au 0°C oder niedriger mit einem Gefriergemisch abge kühlt und mit 80 mg Ν,Ν-Diäthylanilin versetzt. Sodani wurde die Lösung von 90 mg Cyanomethylthioacetyl chlorid in 1 ml Methylenchlorid zugegeben und 30 mii lang gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit einei wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und hierau mit Wasser gewaschen. Sodann wurde über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann da: Lösungsmittel entfernt Auf diese Weise wurden 200 mj Benzhydryl-S-carbamoyloxymethyl^-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat er halten. Der erhaltene Ester wurde in 2 ml Anisol aufge löst Unter Eiskühlung wurde 1 ml Trifluoressigsäuri zu der Lösung gegeben, und sodann wurde 15 min be Raumtemperatur gerührt.

Überschüssige Trifluoressigsäure und ein Teil Aniso wurden bei Unterdruck entfernt. Die restliche Lösung wurde mit einer geeigneten Menge von Äthylaceta verdünnt und sodann mit 5 ml einer 10%igen wäßrigei Lösung von Dikaliumhydrogenphosphat und anschlie ßend mit 3 ml davon extrahiert

Nach dem Waschen des Extraktes mit Äthylaceta wurde der Extrakt einer Verteilung unterworfen, inden er mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 ein gestellt wurde. Die Carbonsäure wurde mit Äthylaceta extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes mit was serfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmitte entfernt. Als Ergebnis wurden 80 mg amorphes Pulvei von S-Carbamoyloxymethyl^/J-cyanomethylthioacet amido-7«-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

IR-Spektrum, v_max cm-' (KBr):
3450,2250, 1775, 1720, 1690

UV-Spektrum, X_max πιμ (eine Pufferlösung mit einen pH-Wert von 6,8):

245 (ε = 8000), 267 (ε = 8200)

NMR-Spektrum, ö ppm (CD₃CN):

5,05 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)
4,81 (2 H, Singlett, CH₂OCO- in 3-Stellung)
3,58 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO)
3,50 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)
3,49 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO)
3,47 bis 3,50 (2 H, Quartett, H in 2-Stellung)

Elementaranalyse für ChHi₆N₄O₇S₂:
Berechnet: C 40,38, H 3,87, N 13,45%;
gefunden: C 40,11, H 3,68, N 13,55%.

Beispiel 3

7<x-Methoxy-7/3-methylsuIfonylacetamido-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

a) In 5 ml Dichloräthan wurden 525 mg Benzhydryl 7/?-amino-7<x-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und au unterhalb 0°C mit einem Gefriergemisch abgekühlt. Zi der Lösung wurden 160 mg Ν,Ν-Diäthylanilin und eini Lösung von 165 mg Methylsulfonylacetylchlorid in 2 m Dichloräthan gegeben, und das Gemisch wurde Stunde gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit eine angemessenen Menge Äthylacetat verdünnt und nach

130 247/165

20

einander mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch Benzhydryl^a-methoxy^/J-methylsulfonylacet-

amido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als öl erhalten wurde. Dieses öl wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm, 2 Platten) unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Benzol (1:1) als Eluierungsmittel unterworfen und gereinigt, wodurch 200 mg eines gelben Pulvers erhalten wurden.

NMR-Spektrum, δ ppm (CDCl₃):
3,03 (3 H, Singlett, CH₃SO₂-)
3,50 (5 H, Dublett, OCH₃ in 7-Stellung und H₂ in 2-Stellung)

3,75 (3 H, Singlett, N-CH₃)
4,02 (2 H, Singlett, -SO₂CH₂-CO-)
4,25 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung)
5,02 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)
6,86 (1 H, Singlett, COOCH^₂)
7,35 (10 H, Singlett, zwei C₆H₅)

fa) In 2 ml Anisol wurden 200 mg des nach dem obigen Verfahren a) erhaltenen Benzhydrylesters aufgelöst und zu der Lösung wurde unter Kühlen und Rühren 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde unter Kühlen und Rühren 30 min gehalten und weitere 10 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1O°/oiger wäßriger Kaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die auf diese Weise erhaltene Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 110 mg 7«-Methoxy-7^-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten wurden.

Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Eluierungsmittel:
n-Butanol/Essigsäure/Wasser (4:1:1), R/=0,26

NMR-Spektrum, δ ppm (d₆-Aceton):
3,07 (3 H, Singlett, CH₃SO₂-)
3,45 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)
3,62 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)
3,92 (3 H, Singlett, N-CH₃)
4,18 (2 H, Singlett, -SO₂CH₂CO-)
4,35 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung)
5,06 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)
8,60 (1 H, Singlett, CONH in 7-Stellung)

Elementaranalyse für C14H1BO7N6S3:
Berechnet: C 35,14, H 3,80, N 17,56%;
gefunden: C 34,87, H 4,01, N 17,88%.

Kalium-7«-methoxy-7j3-methylsulfonylacetamido-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carboxylat

7«-Methoxy-7j3-methylsulfonylacetamido-3-(l -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem 4-carbonsäure (500 mg) wurden in einer äquimolaren Menge einer 5%igen wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung aufgelöst. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wodurch mg des angestrebten Salzes als amorphes Pulver erhalten wurden.

Beispiel 4

7j8-Äthylsulfonylacetamido-7«-methoxy-3-(l-methyl-1H -te trazol-5-yl)thiomethy l-3-cephem-4-ca rbonsäure

a) Wie im Beispiel 3 lieferte die Umsetzung von mg Benzhydryi-7j9-amino-7Ä-methoxy-3-(l-methyl-H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem^-carboxylat mit mg Äthylsulfonylacetylchlorid 430 mg Benzhydryl-

70-äthyIsulfonylacetamido-7«-methoxy-3-( 1 -methyl-H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat als hellgelbes Pulver.

NMR-Spektrum, δ ppm (CDCl₃):

1,32 (3 H, Triplett, CH₃CH₂SO₂-) 327 (2 H, Quartett, CH₃CH₂SO -)

3.50 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Siellung) 3,55 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung) 3,90 (3 H, Singlett, H-CH₃)

4,03 (2 H, Singlett, -SO₂CH₂CO-) 4,25 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung) 5,03 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung) 6,88 (1 H, Singlett, COOCHi₂) 735 (10 H, Singlett, zwei C₆H₅)

b) In üblicher Weise lieferte die Hydrolyse von mg des obigen Benzhydrylesters mit 1,5 ml Trifluoressigsäure in 3 ml Anisol 140 mg 7j3-ÄthylsulfonyIacetamido-7«-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver.

NMR-Spektrum, ό ppm (d₆-Aceton):

1.34 (3 H, Triplett, CH₃CH₂SO₂-) 3,29 (2 H, Quartett, CH₃CH₂SO₂-)

3.51 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung) 3,69 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung) 3,98 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,18 (2 H, Singlett, -SO₂CH₂CO-) 4,40 (2 H, Quartett, CH₂S- in 3-Stellung)

5,07 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung) 8,66 (1 H, Singlett, -CONH- in 7-Stellung)

Beispiel 5

7j3-(2-Cyanoäthylsulfonyl)acetamido-7«-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

a) V/ie im Beispiel 3 lieferte die Acylierung von mg Benzhydryl-7/3-amino-7«-methoxy-3-(l-methyl-H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem^-carboxylat mit mg (2-Cyanoäthylsulfonyl)acetylchlorid in Gegenwart von 160 mg N,N-Diäthylanilin 380 mg Benzhydryl-7j9-(2-cyanoäthylsulfonyl)acetamido-7«-methoxy-3-( 1 methyl-1 H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephenM-carboxylat als gelbliches Pulver.

NMR-Spektrum, ö ppm (CDCl₃):

2,90 (2 H, Triplett, NCCH₂CH₂SO₂-) 3,55 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung) 3,50 bis 3,70 (4 H, Multiplen, H₂ in 2-Stellung UrIdNCCH₂CH₂SO₂-)

3,75 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,10 bis 4,40 (4 H, Multiple«, CH₂S in 3-Stellung

und SO₂CH₂CO-)
5,05 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung) 6,«8 (1 H, Singlett, COOCH<P₂)

7.35 (10 H, Singlett, zwei

J9

20

b) In üblicher Weise lieferte die Hydrolyse von 300 mg des obigen Benzyhydrylesters mit 1,5 ml Trifluoressigsäure in 3 ml Anisol 130 mg 7j9-(2-CyanoäthylsulfonylJacetamido^a-methoxy-S^l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver.

NMR-Spektrum, δ ppm (de-Aceton):

3,03 (2 H, Triplett, NCCH₂CH₂SO₂-) 3,40 bis 3,85 (4 H, Multiplett, H₂ in 2-Stellung und NCCH₂CH₂SO₂-)

3,50 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung) 3^4 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,10 bis 4,50 (4 H, Multiplett, CH₂S- in 3-Stellung und -SO₂CH₂CO-) 5,06 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)

Beispiel 6

7j9-("i-Cyanoäthylthio)acetamido-7i%-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

a) Zu einer Lösung von 600 mg Benzhydryl-7/?- amino-7Ä-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Dichloräthan wurden 173 mg Ν,Ν-Diäthylanilin von 0^cC gegeben, worauf eine Lösung von 190 mg 1-Cyanoäthylthioacetylchlorid in 1 ml Dichloräthan zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei O⁰C gerührt und sodann nacheinander mit 2°/oiger wäßriger Kaliumbisulfatlösung, 2%iger widriger Natriumbicarbonat-Iösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Benzhydryl-7jJ-(l-cyanoäthylthio)acetamido-7a-methoxy-3-(l-me- thyl-1 H-tetrazol-S-yOthiomethyl-S-cephem^-carboxylat als hellbraunes amorphes Pulver erhalten, das durch trockene Säulenchromatographie mit Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Benzol (1:2) als Lösungsmittel gereinigt wurde.

Ausbeute: 600 mg. DSC (Silikagel): Lösungsmittel: Äthylacetat/Benzol (1 :2), R_f=0,45.

b) In 6 ml Anisol wurden 600 mg der oben erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,2 ml Trifluoressigsäure gegeben und das Gemisch wurde 40 min bei 5 bis 10° C gerührt. Nach der Entfernung von überschüssiger Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur wurden zu dem Reaktionsgemisch 20 ml Äthylacetat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die abgeschiedene Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 240 mg 7jJ-(1-Cyanoäthylthio)acetamido-7iX-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelbes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum, Λ ppm (dft-Aceton): 1,55 3H, Dublett, NCCHS—

3,50 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)

3,60 bis 3.70 (4 H, Dublett, H₂ in 2-Stellung und -S-CH₂CO-)

b0 3,98 (3 H, Singlett, N-CH₃) 4,15 /1 H, Quartett, CH₃

\ NCCHS—j

4,41 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung) 5,10 (1H, Singlett, H in 6-Stellung) 7,92 (1 H,Singlett,— CONII— in 7-Stellung)

Beispiel 7

7«-Methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio-

methyl-7)3-(syndnon-3-acetamido)-3-cephem-4-carbon-

säure

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurden mit der Ausnahme, daß 173 mg Syndnon-3-acetylchIorid anstelle von Methylsulfonylacetylchlorid verwendet wurden, 60 mg 7j3-(Sydnon-3-acetamido)-7a-meth-

oxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

NMR-Spektrum, ö ppm (de-Aceton):

3,54 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung) 3,70 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung) 3,98 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,42 (2 H, Quartett, CH₂S- in 3-Stellung) 5,12 (1 H Singlett, H in 6-stellung) 5,50 (2 H, Singlett, -CH₂CONH) 6,80 (1 H, Singlett, H im Sydnonring)

Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklungsmittel:
n-Butanol/Essigsäure/Wasser (4:1:1) R_r = 0,31.

Beispiel 8

7j3-(2-Hydroxyäthyl)thioacetamido-7«-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

a) In 10 ml Dichloräthan wurden 262 mg Benzhydryl-7j3-amino-7oc-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-

thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 80 mg Ν,Ν-Diäthylanilin aufgelöst. Zu der Lösung wurden 5 ml Dichloräthan mit einem Gehalt von 120 mg Tetrahydropyranyl-2-oxyäthylthioacetylchlorid unter Kühlen mit einem Gefriergemisch gegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer angemessenen Menge Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumbisulfatlösung. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Silikagelchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm, 2 Platten) gereinigt, wodurch 210 mg Benzyhdryl-7*-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7j3-(tetrahy-

dropyranyl-2-oxyäthyl)thioacetamido-3-cephem-4-carboxylat als hellgelbes Pulver erhalten wurden.

b) In 1 ml Anisol wurden 210 mg der oben erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Eiskühlung 1 ml Trifluoressigsäure gegeben und sodann wurde 5 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ein großer Teil des Lösungsmittels wurde be' Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 ml Äthylacetat und 10 ml einer l< "igen wäßrigen dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgelöst. Die organische Schicht wurde mil 5 ml

einer lO°/oigen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert und der Extrakt wurde mit der wäßrigen Schicht kombiniert, die auf die obige Weise erhalten worden war. Sodann wurde mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Sridcht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Silikagelchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm, Eluierungsmittel: ein Gemisch ₎₀ aus n-Butanol, Essigsäure und Wasser [4:1:1]) gereinigt, wodurch 55 mg 7jJ-(2-Hydroxyäthyl)thioacetamido-7«-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten wurden.

IR-Spektrum, v_max cm"¹ (KBr):
1740, 1675

UV-Spektrum, k_max ηιμ (eine Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,86): 270 (ε = 9450).

NMR-Spektrum, ό ppm (CDCN + D₂O): 5,20 (1 H, Single«, H in 6-stellung) 4,15 bis 4,25 (2 H, Quartett, CH₂S- in 3-Stellung) 3,90 (3 H, Singlett, N-CH₃)
3,44 (3 H, Singlett, -OCH₃ in 7-Stellung) 3,30 (2 H, Singlett, S-CH₂-CO in 7-Stellung) 3,68 und 2,74 (4 H, Triplett, HOCH₂CH₂S- in 7-Stellung) jo

Beispiel 9

7/?-Cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

35

Zu 7 ml einer Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) wurden 200 mg 3-Acetoxymethyl-7j3-cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 120 mg 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 50 mg Natriumbicarbonat gegeben. Dieses Gemisch wurde 4,5 Stunden in einem auf 65 bis 70° C gehaltenen Wasserbad gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6,0 eingestellt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,0 bis 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert, wodurch 45 mg 7/3-Cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-(l -methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden. UV-Spektrum, λ™, ΐημ (EtOH);
274 (ε = 9000)

NMR-Spektrum, <5 ppm (schweres Aceton): 3,50 (3 H, Single», OCH₃ in 7-Stellung) 3,60 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder -SCH₂CO) etwa 3,5 bis 3,7 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung) 3,70 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO) 3,98 (3 H, Singlett, N-CH₃)
4,3 bis 4,6 (2 H, Quartett, -CH₂S- in 3-Stellung) 5,10 ( H, Singlett, H in 6-Stellung)

Natrium^/J-cyanomethylthioacetamido^a-methoxy-S-O-methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl-S-cephem-

4-carboxylat

Zu 500 mg 7/?-Cyanomethylthioacetamido-7«- methoxy-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ceDhem-4-carbonsäure in 4 ml Aceton wurde 1 ml einer Butanollösung gegeben, die eine 1,1-äquimolare Menge von Natrium-2-äthylhexanoat enthielt. Zu dieser Lösung wurden 7 ml Äther zugefügt und die gebildeten Niederschläge wurden auf einem Filter abgetrennt und mit Äther gewaschen, wodurch 500 mg des abgestrebten Salzes erhalten wurden.
NMR-Spektrum, ö ppm (schweres Wasser):

3,55 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)

3,60 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)

3,68 (2 H, Singlett, SCH₂CO)

3,73 (2 H, Singlett, NCCH₂S)

4,06 (3 H, Singlett, N-CH₃)

4,22 (2 H, Quartett, CH₂S in 3-Stellung)

5,20 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)

Dicyclohexylamin-7/i-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carboxylat

Zu 90 mg 7/?-Cyanomethylthioacetamido-7«- methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 0,5 ml Aceton wurde 0,3 ml einer Acetonlösung gegeben, die 40 mg Dicyclohexylamin enthielt Zu der Lösung wurden 5 ml Äther gegeben und die gebildeten Niederschläge wurden auf einen Filter abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 70 mg des angestrebten Salzes mit einem Schmelzpunkt von 155° C (Zersetzung) erhalten wurden.

50

55

60

b5 Elementaranalyse für

Berechnet: C49.67, H 6,18, N 17,16%;
gefunden: C 49,42, H 631, N 17,35%.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Acetoxymethyl-7^-cyanomethylthioacetamido-7*-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

a) ϊη 4 ml Dichloräthan wurden 500 mg Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7/3-amino-7«-methoxy-3-cephem-4-carboxylat aufgelöst und die Lösung wurde mit einem Gefriergemisch abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden nacheinander unter Rühren 160 mg N,N'-Diäthylanilin und eine Dichloräthanlösung (2 ml), die 160 mg Cyanomethylthioacetylchlorid enthielt, gegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer angemessenen Menge von Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumbisulfatlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Benzhydryl-S-acetoxymethyl^ß-cyanomethylthioacetamido-7<x-methoxy-3-cephem-4-carboxylat als öl erhalten. Das öl wurde durch präparative Silikagelchromatographie (20 χ 20 χ 0,2 cm, 2 Platten, Eluierungsmittel: Gemisch aus Äthylacetat und Benzol 1 :4) gereinigt, wodurch 400 mg eines hellgelben Pulvers erhalten wurden.

IR-Spektrum, »„„cm-¹ (Nujol):

3270, 2250, 1775, 1730, 1720 (Sh)

1685
UV-Spektrum, k_max ΐημ (Et OH):

247, 265 (Sh)

NMR-Spektrum, δ ppm (CDCI₃):
2,00 (3 H, Singlett, OCOCH₃)
3,3-3,5 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)
3,41 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO)
3.50 (2 H. Sinelett. NCCH₂S oder SCH₇CO)

3,55 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)
4,80 bis 5,09

2H, Quartett, -CF¹OC- in 3-Stellung

5,10 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)
6,99 (1 H, Singlett, -COOCH^₂)
7,39 (10 H, Singlett, zwei C₆H₅)

b) In 3,5 ml Anisol wurden 337 mg der auf die obige Weise erhaltenen Verbindung aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,8 ml Trifluoressigsäure gegeben, wonach 30 min gerührt wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde auf Raumtemperatur erhöht. Ein großer Teil des Lösungsmittels wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit einer Portion von 10 ml und zwei Portionen von 5 ml einer lO°/oigen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen und durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die ausgefällte Carbonsäure wurde mit Äthylacetat extrahiert und dieser Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 186 mg 3-Acetoxymethyl-7j9-cyanomethylthioacetamido-7«-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten.

IR-Spektrum, v_ma* cm-' (Nujol):
3280, 2250, 1757, 1735, 1690

UV-Spektrum, *„,„ πιμ (pH 6,8 Pufferlösung):
247 (ε = 8000), 267 (ε = 8400)

NMR-Spektrum, <5 ppm (CD₃CN):
2,02 (3 H, Singlett, OCOCH₃)
332 bis 3,55 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)
3,47 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO)
342 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)
3,60 (2 H, Singlett, NCCH₂S oder SCH₂CO)
4,79 bis 5,06

2 H, Quartett, -CH₂OC- in 3-Stellung

5,06 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)

Elementaranalyse für C15H17O7N&:

Berechnet: C 4336, H 4,13, N 10,11%;
gefunden: C 43,08, H 433, N 10,21%.

Beispiel 10

7«-Methoxy-7j3-methylsulfonylacetamido-

3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure

Zu 7 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 wurden 220 mg 3-Acetoxymethyl-7j3-methylsulfonylacetamido-7«-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 120 mg 5-Mercapto-l-melhyltetrazol und 50 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben und das Gemisch wurde 4,5 Stunden bei einer Badtemperatur von 65 bis 70°C gerührt. Nach beendigter Umsetzung wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6,0 eingestellt,

zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann auf einen pH-Wert von 2,0 bis 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und destilliert, wodurch 45 mg 7ct-Methoxy-7/S-methylsu!fonylacetamido-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure als amorphes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum, ö ppm (DMSO-d₃):
3,07 (3 H, Singlett, CH₃SO₂-)
etwa 3,45 (3 H, Singlett, OCH₃ in 7-Stellung)

3,62 (2 H, Quartett, H₂ in 2-Stellung)
4,92(3 H, Singlett, N-CH₃)
4,18 (2 H, Singlett, -SO₂CH₂CO-)
4,35 (2 H, Quartett, -CH₂S in 3-Stellung)
jo 5,06 (1 H, Singlett, H in 6-Stellung)

8,60(1 H, Singlett, -CONH in 7-Stellung).

Beispiel 11

7/?-(2-Hydroxyäthyl)thioacetamido-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Zu 14 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 wurden 420 mg 3-Acetoxymethyl-7/J-(2-hydroxyäthyl)-thioacetamido-7«-methoxy-3-ce-
phem-4-carbonsäure, 232 mg 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 168 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben und das Gemisch wurde bei einer Badtemperatur von 65 bis 70⁰C 4,5 Stunden lang gerührt Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6,0 eingestellt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2,0 bis 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 110 mg 7/?-(2-Hydroxy

äthyl)thioacetamido-7*-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-S-ylJthioäthyl-S-cephem^-carbonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche:

1. 7«-Methoxycephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

OCH₃

Y-CH₂COHN-

-N

COOH