NL8205006A - Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceet-amino-7alfa methoxycefalosporine verbindingen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceet-amino-7alfa methoxycefalosporine verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205006A NL8205006A NL8205006A NL8205006A NL8205006A NL 8205006 A NL8205006 A NL 8205006A NL 8205006 A NL8205006 A NL 8205006A NL 8205006 A NL8205006 A NL 8205006A NL 8205006 A NL8205006 A NL 8205006A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- compounds
- compound
- singlet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
823102/Ar/mk
Korte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende working, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceet-amido-7a-methoxycefalosporine verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking door een 7p-gesubstitueerde aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)thiomethylcefalosporineverbinding in'een voor een derge-5 lijk preparaat geschikte toedieningsvorm te brengen.
Een dergelijke werkwijze is beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage nr. 71.08284. In deze publikatie zijn vele verbindingen beschreven, waarin de substituent aan de 3-positie onder andere een gesubstitueerde hydroxymethyl- of mercaptomethylgroep 10 en de substituent aan de aceetamidogroep onder andere een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, alkenyl- of alkynylgroep of een heterocydische groep kan voorstellen, en waarvan vermeld is, dat ze een bacterienbestrijdende werking uitoefenen. Van de in de Nederlandse octrooiaanvrage 71.08284 beschreven verbindingen is een 15 van de beste het in voorbeeld XXVI van die aanvrage beschreven 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7p-(2-thienylaceetamido)3-cefem-4-carbonzuur.
Men heeft nu een nieuwe groep van 7a-methoxycefalosporine-verbindingen gevonden, die een aanzienlijk betere bacterienbestrij-20 dende werking, in het bijzonder tegen Gram-negatieve bacterien vertonen, en toegepast kunnen worden als bacteriSnbestrijdende middelen, als aanvullende voedingsbestanddelen in dierenvoer en voor de behandeling van door Gram-negatieve of Gram-positieve bacteriSn veroorzaakte ziekten bij pluimvee, dieren en mensen.
25 De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrij-dende werking door een 7p~gesubstitueerde aceetamido-7a-methoxy- 3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethylcefalosporineverbinding in een voor een dergelijk preparaat geschikte toedieningsvorm te 8205006 • * -2- brengen, welke werkwijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbin-ding met formule 1 van het formuleblad, waarin A een methyl-, ethyl-, of een 2-cyaanethylgroep voorstelt of een farmacologisch aanvaard-baar zout daarvan toepast.
5 Opgemerkt wordt, dat in de Nederlandse octrooiaanvrage 7301419 7a-methoxycefalosporinederivaten met een werkzaamheid tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve micro-organismen zijn beschreven, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan 3-(l-methyltetrazool-5-yl) thiomethyl-gesubstitueerde verbindingen. Een met name genoemde voor-10 keursverbinding is het 7a-methoxy-7p-(2-thienyl)-aceetamido-3-(l-methyltetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur. De in deze publikatie beschreven verbindingen verschillen van de onderhavige verbindingen door de aard van de substituent aan de aceetamidogroep.
Voorts beschrijft de Nederlandse octrooiaanvrage 7305941 15 7-methylsulfonylaceetamido- en 7-ethylsulfonylaceetamidocefalo-sporineverbindingen, die echter van de onderhavige uitvinding verschillen door de aard van de substituent aan de 3-positie.
Voorbeelden van farmacologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen der uitvinding zijn de alkalimetaal- en aardalkali-20 metaalzouten zoals de natrium-, kalium- en calciumzouten; andere niet-giftige metaalzouten met inbegrip van de aluminiumzouten; ammoniumzouten, en de zouten van stikstofbevattende organische basen, zoals triethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzyl-amine of N-ethylpiperidine.
25 De verbindingen volgens de uitvinding tonen zowel in vitro als in vivo werking tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacterien en zijn derhalve waardevolle bacterienbestrijdende middelen.
Voor bepaalde verbindingen volgens de uitvinding zijn de minimale remmende concentraties in pg/ml bepaald. De resultaten zijn 30 vermeld in tabel A. Ter vergelijking werden overeenkomstige waarden bepaald voor 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7p-fenylaceetamido-3-cefem-4-carbonzuur (verbinding A), Cefalothin (verbinding B) en het in voorbeeld XXVI van de Nederlandse octrooiaanvrage 7108284 beschreven 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7p-(2-thienylaceetamido)- 8205006 »" · -3- 3-cefem-4-carbonzuur (verbinding C).
> 8205006 i -4- II It { ii ii ! II II i
II II
II II
1*1 I I I
I +> to I II I
I C Φ I I » , I
I me i 't co co i imcviirti
j · +> I »«.»· I I **·* I
I E to I Ο Ο Ο I I CM Ό H I
I Ή V I I I H !
I O O I II I
I (Λ O I II I
II II
II II
II II I
ii ii i
II II
i v) i ii i
I Η I II I
I to I I I I
I Ο I II i i σ i ii i
I H I lO CM CM I I CM H I
ID I *·**» I I - - I
I > I CM Ό Ό I I LO Ό CO I
I . I —I I I CM I
i +> i ii i ioi ii
I to I II
I Q. I II !
II II
II II I
II II
II II I
ii ii ! 10^, j | ^ ^ ^ j i ® 00 i i j y-N ^ i
I W I II I
I A I CO tO LO I I CM Ή I
I Φ Ό I » » - I I *· *· I
I Η Ο I Ο Η Η I I ΙΟ Ό CO I
Η I 1C CO I I I CM I
II II
Φ I I II
•HI I II
D I I It (
E I I II
< m i σι ii
0 I CM 1 II
<4- | ·Η I II I
I Η I II j _j +· i oj i in to —I i iioiOHi 0>l .|CI - - 1 I ~ - t
UJ E I -C| X I Η H CO I I CM CM CO I
I CO O I I I Ή Η I
CO C I HI II I
Φ I 4- I II | < σ i i ii !
Cl I II
Η- Η I I II
*σ i i lo lo lo i i i
C I CN I I HI
HI Ο 0£ I Η H <—I I ILOlO - I
jQ I Η Ό I I CM CM CO I
to I H I II ! φ i o i ii
> I U ~) I to LO LO I I CM Η I
I XI - ·» *· I I * *>· I
I .HlHHHI llOOCOI
I UJ Z I I I CM I
ii ii i
II II
in IHIOHI IHHtOI
I D Οέ I « - - I i *· ·* * j
ΙΦ 1 CO H CO I I CO ο Η I
i to i i i ! I D I I I ' 1
I ο Ο. I 00 LO LO I ICOHOOI
I O· I ^ I C ! ^ ^ ^ I
I .ΟΙΟΗΗΙΦΙΟΟΟΙ ! « * ! ! c ! V !
I ! ! 3 ! I
I I I C I I
I I I H I I
I I I JO I
I I I to I
I I I Φ I
I I I > I I
I I I to I I
i i h i σ i < ω o i • « >» 1 c i „ „ „ ! i σ> i jc i h i cn σι o i
1C I +* I I C C C I
| Η I Φ I I Η Η Η I
i *σ i c i h i -σ -ο *σ i
1C IH OIHICCCI
I Η I >H Η σ I Φ I Η Η Η I
ijo< i .c > > i σΐ-QjQja i
I Μ I +* _C U I to I to to to I
10) I « +· I | Φ | φ φ Φ I
l> I E Φ <M I > I > > > I
8205006 -5-
Uit de in Tabel A vermelde gegevens blijkt dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvindng over het geheel genomen een betere werking tegen Gram-positieve en Gronvnegatieve bacterien vertonen dan de bekende cefalosporine-verbindingen en dat de working tegen 5 Gram-negatieve bacteriSn bijzonder opmerkelijk is. Voor de behande-ling van een infektie worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur oraal of parenteraal toegediend, zoals gebruikelijk is bij de toediening van antibiotica. Bij voorkeur toegepaste prepara-ten zijn tabletten, capsules, injectievloeistoffen en suspensies, 10 in het bijzonder injectievloeistoffen. De dagelijkse dosis van de verbindingen zal vanzelfsprekend varieren, afhankelijk van de leef-tijd, conditie en het gewicht van de patient. De verbindingen worden gewoonlijk toegediend in doses van 250 tot 3000 mg per dag voor volwassenen, gewoonlijk 3 of 4 maal per dag.
15 De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 7p-gesubstitueerde aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethylcefalosporineverbindingen, en farmaco-logisch aanvaardbare zouten daarvan, die toegepast kunnen worden als bacteriSnbestrijdende middelen, aanvullende voedingsbestanddelen 20 in voedsel voor dieren en als geneeskrachtige verbindingen, welke daardoor gekenmerkt is dat men een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin A een van de hierboven genoemde bete-kenissen bezit, bereidt op voor analoge verbindingen bekende wijze en eventueel omzet in een farmacologisch aanvaardbaar zout.
25 Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen met formule 1 bereid worden door reactie van een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R een beschermende groep voor de carboxylgroep voorstelt, met een carbonzuur met formule 3 van het formuleblad, waarin A* dezelfde betekenis bezit als de eerdergenoemde groep A of de groep 30 A, waarin reactieve groepen zijn beschermd, of met een werkzame verbinding daarvan, onder vortning van een verbinding met famule 4 van het formuleblad, gevolgd door verwijdering van een of meer beschermende groepen uit de verbinding met formule 4.
Met betrekking tot het carbonzuur met formule 3 van het for- 8205006 -6- muleblad geeft de uitdrukking "werkzame verbinding" iedere verbin-ding aan, die onder de reactieomstandigheden met de verbinding met formule 2 zal reageren als, of onder vorming van, het carbonzuur met formule 3. Voorbeelden van dergelijke werkzame verbindingen zijn 5 een zuurhalogenide van het carbonzuur met formule 3, bijvoorbeeld het zuurchloride of zuurbromide, een gemengd anhydride van het carbonzuur met formule 3 met een alkylfosfaat, zoals methylfosfaat, of ethylfosfaat, met een alkylcarbonaat, zoals methylcarbonaat of ethylcarbonaat, of met een alifctisch carbonzuur zoals pivalinezuur 10 of pentaanzuur; een anhydride van het carbonzuur met formule 3, of een amide van het carbonzuur met formule 3 met een amine, in het bijzonder een cyclisch amine, zoals imidazool of triazool. Van deze werkzame verbindingen wordt de voorkeur gegeven aan een zuurhalogenide.
15 In formule 3 kan·de groep A' gelijk zijn aan de in het eind- produkt gewenste groep A. Wanneer de groep A evenwel groepen bevat, die kunnen reageren, worden dergelijke groepen bij voorkeur beschermd met een geschikte beschermende groep. Na de reactie van het carbonzuur met formule 3 met de verbinding met formule 2 kan deze bescher-20 mende groep op gebruikelijke wijze verwijderd worden.
De verbinding met formule 2 bevat een beschermende groep R voor de carboxylgroep. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn de benzyl-, p-methoxybenzyl- en benzhydrylgroep, tertiaire alkyl-groepen, zoals t-butyl of jt-pentyl, alkoxymethylgroepen waarin het 25 alkoxygedeelte al dan niet gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld benzyloxymethyl of methoxymethyl; een al dan niet gesubstitueerde fenacylgroep zoals bijvoorbeeld p-broomfenacyl; of een polygehalo-geneerde ethylgroep, zoals bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethyl. Van de genoemde groepen wordt bij voorkeur de benzhydrylgroep toegepast. 30 De reactie van de verbinding met formule 2 met het carbonzuur met formule 3 of een werkzame verbinding daarvan kan uitgevoerd worden in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur bij een temperatuur van -10 tot 30 C, in het bijzonder 0 C. Geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn chloroform, methyleenchloride, ethy- 8205006 ' -/- ; leenchloride, aceton, acetonitril, ethylacetaat, ethylformiaat, tetrohydrofuran, ether en dioxan.
Wanneer men \oor de reactie het vrije carbonzuur met formule 3 toepast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezig- 5 heid van een carbodiimideverbinding, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbo- diimide of Ν,Ν'-diethylcarbodiimide. Wanneer men anderzijds gebruik maakt van een zuurhologenide, bijvoorbeeld het chloride van het carbonzuur met formule 3, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd beneden kamertemperatuur en in aanwezigheid van een base. Gpschikte ,bi 10 basen zijn alkalimetaalbicarbonaten, bijvoorbeeld natriunicarbonaat of kaliumbicarbonaat, alkolimetaalcarbonaten, bijvoorbeeld natrium-carbonaat of kaliumcarbonaat, trialkylaminen, bijvoorbeeld tri-methylamine of triethylamine, dialkylaminen, bijvoorbeeld dimethyl-aniline of diethylaniline, of pyridine.
15 Na voltooiing van de reactie kan de verbinding met formule 4 op gebruikelijke wijze gevonnen vorden, bijvoorbeeld door wassen van het reactiemengsel met water en drogen met een geschikt droog-middel, zoals watervrij natriumsulfaat, waarna het reactieoplos-middel wordt afgedampt en het residu desgewenst wordt gezuiverd 20 door middel van chromatografie.
Hierna worden de beschermende groep voor de 4-carboxylgroep en de eventueel in de groep A' aanwezige beschermende groep ver-wijderd. Oit kan uitgevoerd worden onder toepassing van gebruikelijke methoden bij de bereiding van cefalosporine-antibiotica.
25 Wanneer de beschermende groep R bijvoorbeeld een benzhydryl-, tertiaire alkyl-, p-methoxybenzyl- of alkoxymethylgroep is, kan deze verwijderd worden door de verbinding met formule 4 in aan-raking te brengen met een sterk zuur, zoals een trihalogeen-azijnzuur (bijvoorbeeld trifluorazijnzuur of trichloorazijnzuur) of een 30 anorganisch zuur (bijvoorbeeld zoutzuur of broomwaterstofzuur). De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals chloroform, dichloormethaan, dicHloorethaan, benzeen, tolueen, chloorbenzeen of anisool, bij voorkeur anisoo1. of dichloorethaan, en bij voorkeur bij een temperatuur van 0 tot 30°C.
8205006 -8-
Wanneer de beschermende groep R een benzyl-, p-metboxybenzyl-, fenacyl- of 2,2,2-trichloorethylgroep is, kan deze verwijderd worden door katalytische reductie of reductie met een geschikt reductie-middel, bijvoorbeeld zink of tin in azijnzuur.
5 Wanneer de groep A' een beschermende groep bevat, kan deze eveneens verwijderd worden na de reactie van het carbonzuur met formule 3 of de werkzame verbinding daarvan met de verbinding met formule 2. Deze beschermende groep kan tevens verwijderd worden onder toepassing van op zichzelf bekende methoden, waarbij het 10 gewoonlijk aanbeveling verdient om de beschermende groep R en de beschermende groep in A' zo te kiezen dat ze tegelijkertijd in een enkele trap verwijderd kunnen worden.
Wanneer de beschermende groep(en) zijn verwijderd, kan het gewenste produkt, de verbinding met formule 1, op gebruikelijke 15 wijze gewonnen worden. Bijvoorbeeld wordt het reactiemengsel geextraheerd met een zwak basische waterige oplossing, bijvoorbeeld een oplossing van dikaliumwaterstoffosfaat of natriumbicarbonaat.
Het extract wordt vervolgens aangezuurd en geextraheerd met een geschikt oplosmiddel, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt ter 20 verkrijging van het gewenste produkt.
De verbindingen kunnen tevens bereid worden door reactie van een verbinding met formule 5, waarin B een acetoxygroep of een carbamoyloxygroep voorstelt en A de bovengenoemde betekenis bezit, met 5-mercapto-l-methyl-lH-tetrazool of met een alkalimetaalzout 25 daarvan, onder vorming van een verbinding met formule 1.
De reactie wordt uitgevoerd onder in hoofdzaak neutrale om-standigheden, dat wil zeggen bij een pH van 6,5 tot 7,5 en in aan-wezigheid van water of een waterig organisch oplosmiddel, zoals waterige methanol, waterige ethanol, waterige aceton of waterig 30 dioxan.
Met voordeel wordt de reactie uitgevoerd in een bufferoplossing waarvan de pH gehandhaafd wordt op een waarde tussen 6,5 en 7,5. De reactietemperatuur bedraagt bij voorkeur 50 tot 100°C. Wanneer de reactie voltooid is, kan de gewenste verbinding met formule 1 op 8205006 -9- gebruikelijke wijze gewonnen worden, bijvoorbeeld door aanzuren van het reactiemengsel, extraheren van het reactiemengsel met een geschikt oplosmiddel en zuivering van het extract door chromatografie. De aldus verkregen verbindingen met formule 1 kunnen omgezet 5 worden in hun niet giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten onder toepassing van gebruikelijke neutralisatiemethoden.
De onderhavige uitvinding zal nu verder toegelicht worden aan de hand van de volgende voorbeelden. De bereiding van een werkzame verbinding van een nieuw carbonzuur met formule 3 wordt toegelicht 10 in de daarop volgende bereiding..
V00RBEELD I
7g-methoxy-7g-methvlsulfonvlaceetamido~3(l~methyl~lH-tetrazool~5“yl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur.~ a) Men lost 525 mg benzhydryl-7p-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-15 tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat op in 5 ml dichloor-ethaan en koelt de oplossing met behulp van een koudmakend mengsel beneden 0 C. Aan deze oplossing voegt men 160 mg N,N-diethylaniline en een oplossing van 165 mg methylsulfonylacetylchloride in 2 ml dichloorethaan toe en roert het mengsel 1 uur. Hen verdunt het 20 reactiemengsel dan met ethylacetaat, wast eerst met een waterige kaliumwaterstofsulfaatoplossing, vervolgens met een natriumwater-stofcarbonaatoplossing en tenslotte met water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verdampt het oplosmiddel, waarbij men benzhydryl-7a-methoxy-7g-methylsulfonylaceetamido-3-(l-methyl-25 lH-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat in de vorm van een olie verkrijgt. Men onderwerpt de olie aan dunnelaag-chromato-grafie (20x20x0,2 cm; 2 platen) onder toepassing van een mengsel van ethylacetaat/benzeen (volumeverhouding L : L) als elutiemiddel.
Men verkrijgt 200 mg van het gezuiverde ester in de vorm vcn een 30 geel poeder.
NMR Spectrum (CDCl^) & ppm * 3,03 (3H, singulet, CH^SOg)- 3,50 (5H, doublet, OCH^ op 7-plaats en °P 2-plaats); 3,75 (3H, singulet, N-CH^); ^ 8205006 -10- 4.02 )2H, singulet, -SO2CH2-CO-); 4,25 (2H, kwartet, -CH2S- op 3-plaats); 5.02 (1H, singulet, H op 6-plaats);
6,86 [lH, singulet, -C00CH
5 7,35 (10H, singulet, twee C^Hg).
b) Men lost 200 mg van de aldus verkregen benzhydrylester op in 2 ml anisool en voegt 1 ml trifluorazijnzuur onder koelen en roeren aan de oplossing toe. Men zet het roeren onder koelen 30 minuten voort en laat de oplossing daarna nog 10 minuten bij kamertemperatuur 10 staan. Men dampt het oplosmiddel af en lost het residu op in ethyl-acetaat en extraheert deze oplossing met een 10%'s waterige kalium-waterstoffosfaatoplossing. Men vast het extract met ethylacetaat en brengt de pH op 2 met 10$'s zoutzuur. Men extraheert het aldus ge-vormde carbonzuur met ethylacetaat, droogt het extract boven water-15 vrij magnesiumsulfaat en dampt het oplosmiddel af, waarbij men lip mg 7a-methoxy-7p-methylsulfonylaceetamido-3-(l-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur in de vorm van een amorf poeder verkrijgt.
Dunnelaag-chromatografie (silicagel) 20 Elutiemiddel: n-butanol/azijnzuur/water (vol.verhouding 4:1:1)-Rf = 0,26 NMR-Spectrum (d^-aceton) ^ ppm = 3,07 (3H, singulet, CH2SO2-); 3,45 (3H, singulet, OCH^ op 7-plaats); 25 3,62 (2H, kwartet, ^ op 2-plaats); 3,92 (3H, singulet, N-CH^); 4,18 (2H, singulet, -SO2CH2CO-); 4,35 (2H, kwartet, -CH2Sop 3-plaats); 5,06 (1H, singulet, H op 6-plaats); 30 8,60 (1H, singulet, C0NH op 7-plaats).
Elementair analyse: Q% HJ& N#
Berekend voor C^H^gO^N^S^*· 35,14 3,80 17,56
Gevonden : 34 87 4,01 17,88
Kaliumzout van 7tt-methoxy-7g-methylsulfonylaceetamido-3-(l-methyl- 8205006 -11- lH-tetrazool-5-yl) thiowiethyl-3-cef em-4-carbonzuur.
Men lost 500 1119 7a-methoxy-7β-methylsulfonylaceetamido-3-(1- methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur op in een equimolaire hoeveelheid van een 5^'s waterige kaliumbicarbonaat- 5 oplossing. Men vriesdroogt de oplossing, vaarbij men 520 mg van het gevenste zout ale een amorf poeder verkrijgt.
VOORBEELD II * a) Men laat 525 mg benzhydryl -7p-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetra- zool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat en 180 mg ethylsulfonyl- 10 acetylchloride reageren volgens de in Voorbeeld I beschreven methode, vaarbij men 430 mg benzhydryl-7p-ethylsulfonylaceetamido-7a-methoxy- 3-(1-methy1-lH-tetrazool-5-yl)thiomethy1-3-ce fem-4-carboxylaat als een lichtgeel poeder verkrijgt.
NMR-Spectrum (CDCLj) & ppm = 15' 1,32 (3|j, triplet) CHgCH^-); 3,27 (2H, kvartet, CH^SO^); 3.50 (3H, singulet, OCH^ op de 7-plaats); 3,55 (2H, kvartet, hi, op de 2-plaats); 3,90 (3H, singulet, N-CH^); 20 4,03 ( 2H, kvartet, -CJ^S- op de 3-plaats); 5,03 (1H, singulet, H op de 6-plaats); 6,88 [lH, singulet, -COOCHfCgHg)^ ; 7,35 (10H, singulet, tvee C^H^).
b) Men hydrolyseert 300 mg van de aldus verkregen benzhydrylester 25 op de in Voorbeeld I beschreven vijze, onder toepassing van 1,5 ml trifluorazijnzuur in 3 ml anisool. Men verkrijgt 140 mg 7p-ethyl-sulfonyl-aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur in de vorm van een kleurloos poeder. NMR-Spectrum (d^-aceton) £) ppm= 30 1,34 (3H, triplet CH2CH2SO2-); 3,29 (2H, kvartet, CH^CHjSOj-); 3.51 (3H, singulet, OCH^ op de 7-plaats); 3,69 (2H, kvartet, Hj op de 2-plaats); 3,98 (3H, singulet, N-ChL); * 7p -ethylsulfonylaceetamido-'M-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-2 0 5 0 0 6 zool-5-yl thiomethyl-3-cefem--4-carbonzuur.
-12- 4,18 (2H, singulet, -SO2CH2CO-); 4,40 (2H, kwartet, Ch^S- op 3-plaats); 5,07 (1H, singulet, H op 6-plaats); 8,66 (1H, singulet, -C0NH- op 7-plaats).
5 VOORBEELD III
7p-(2-cyaanethylsulfonyl)aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-y1)thiomethy1-3-ce fem-4-carbonzuur.
a) Men acyleert 525 mg benzhydryl-7p-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat op de in Voor- 10 beeld I beschreven wijze met 205 mg (2-cyaanethylsulfonyl)acetyl-chloride in aanvezigheid van 160 mg Ν,Ν-diethylaniline, waarbij men 380 mg benzhydryl-73-(2-cyaanethylsulfonyl)aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat als een geelachtig poeder verkrijgt.
15 NMR-Spectrum )CDCl,j) £ ppm a 2,90 (2H, triplet, NCC^CH^-); 3,55 (3H, singulet, OCH^ op 7-plaats); 3.50 - 3,70 (4H, multiple!, op 2-plaats, en NCCH2CH2SO2-); 3,75 (3H, singulet, N-CH^) ; 20 4,10-4,40 (4H, multiplet, CH2S op 3-plaats en SO2CH2CO-); 5,05 (1H, singulet, H op 6-plaats); 6,88 (1H, singulet, COOCHiC^Hg^ ); 7,35 (10H, singulet, twee C^Hg).
b) Men hydrolyseert 300 mg van de aldus verkregen benzhydrylester 25 op de in Voorbeeld I beschreven wijze, onder toepassing van 1,5 ml trifluorazijnzuur in 3 ml anisool, waarbij men 130 mg 7β-(2-cyaan-ethylsulfonyl)aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur in de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.
30 NMR-Spectrum (d^-aceton) S ppm = 3,03 (2H, triplet, NCCH2CH2S02-); 3,40-3,85 (4H, multiplet, op 2-plaats en NCCH2CH2SO2-); 3.50 (3H, singulet, OCH^ op 7-plaats); 3,94 (3H, singulet, N-CHg); 8205006 -13- 4,10-4,50 (4H, multiplet, O^S- op 3-plaats en -SO2CH2CO-); 5.06 (1H, singulet, H op 6-plaats).
V00RBEELD IV
7tt-methoxv-7p-methylsulfonyloceetcmido-3-(l-methyl-lH-tetrozool-5-5 yl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur.
Aon 7 ml van een fosfaatbufferoplossing met pH 7,0 voegt men 220 mg 3-acetoxymethyl-7p-methylsulfonylaceetamido-7a-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur, 120 mg 5-mercapto-l-methyltetrazool en 50 mg natriumwaterstofcarbonaat toe en roert het mengsel 4,5 uren, vaar-10 bij de temperatuur van het bad 65-70®C bedraagt. Na voltooiing van de reactie brengt men de pH van de reactie-oplossing op 5,5 - 6,0 door toevoeging van 10^'s zoutzuur, wast tweemaal met ethylacetaat, regelt de pH vervolgens op 2,0 -2,5 en extraheert met ethylacetaat. Men droogt het extract en destilleert, vaarbij men 45 mg 7a-methoxy-15 7p-methylsulfonylaceetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur in de vorm van een poeder verkrijgt.
NMR-Spectrum (DMSO-d^) ^ ppm = 3.07 (3H, singulet, CHgS02-); rondom 3,45 (3H, singulet, OCH^ op 7-plaats); 20 3,62 (2H, kwartet, Hg op 2-plaats); 4,92 (3H, singulet, N-CHg); 4,18 (2H, singulet, -SOgC^CO-)? 4,35 (2H, kwartet, -CHgS op 3-plaats); 5,06 (1H, singulet, H op 6-plaats); . .
25 8,60 (1H, singulet, -C0NH op 7-plaats). \
BEREIDING
2-Cyaanethylsulfonylacetylchloride.
Aan een oplossing van 5,2 g 2-cyaanethylthioazijnzuur in 50 ml azijnzuur voegt men onder roeren bij 40-50°C 12 ml 35%'s waterstof-30 peroxyde toe. Men roert het reactiemengsel 1 nacht bij kamertemperatuur en vervolgens 2 uren bij 50*0, waarna men het onder ver-minderde druk beneden 40*C concentreert en een kleurloze vaste stof verkrijgt. Men herkristolliseert deze vaste stof in ethylacetaat met een kleine hoeveelheid aceton, waarbij men 4,3 g 2-cyaanethylsulfo- 3205006 -14- nylazijnzuur met een smeltpunt van 140°C verkrijgt.
Aan een suspensie van 199 mg van een natriumzout van Net boven-genoemde zuur in 10 ml droge benzeen, voegt men 5 ml oxalylchloride toe en kookt het mengsel 1,5 uren onder terugvloeikoeling. Na ver-5 wijdering van natriumchloride en concentratie van het reactiemengsel onder verminderde druk verkrijgt men 2-cyaanethylsulfonylacetyl-chloride in de vorm van een olieachtige stof.
3205006
Claims (2)
1. Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterien-bestrijdende working door een 7β-9β3ΐώ$ϋ^ββ^θ aceetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethylcefalosporinever-binding in een voor een dergelijk preparaat geschikte toedienings- 5 vorm te brengen, met hot kenmerk, dat men een verbin-ding met formule 1 van he| formuleblad, waarin A een methyl-, ethyl-of een 2-cyaanethylgroep voorstelt, of een farmacologisch aanvaard-baar zout daarvan toepast.
2. Werkwijze voor de bereiding van 7p-gesubstitueerde aceetamido-10 7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)thiomethylcefalosporine- verbindingen, en farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, die toegepast kunnen worden als bacteriSnbestrijdende middelen, aanvul-lende voedingsbestanddelen in voedsel voor dieren en als genees-krachtige verbindingen, met het kenmerk, dat men een 15 verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin A een van de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezit, bereidt op voor analoge verbindingen blekende wijze en eventueel omzet in een farmacologisch aanvaardbaar zout. 8205006
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13244173A JPS5417755B2 (nl) | 1973-11-26 | 1973-11-26 | |
JP13244273 | 1973-11-26 | ||
JP13244173 | 1973-11-26 | ||
JP13244273A JPS5624676B2 (nl) | 1973-11-26 | 1973-11-26 | |
JP14209773 | 1973-12-18 | ||
JP14209773A JPS5442999B2 (nl) | 1973-12-18 | 1973-12-18 | |
JP9212974A JPS5123285A (en) | 1974-08-12 | 1974-08-12 | 77 metokishisefuarosuhorinjudotaino seiho |
JP9213174 | 1974-08-12 | ||
JP9213174A JPS5123286A (ja) | 1974-08-12 | 1974-08-12 | Sefuarosuhorinjudotaino seiho |
JP9212974 | 1974-08-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8205006A true NL8205006A (nl) | 1983-04-05 |
Family
ID=27525582
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7415432,A NL172327C (nl) | 1973-11-26 | 1974-11-26 | Werkwijze voor de bereiding of vervaardiging van een preparaat met bacterienbestrijdende werking en werkwijze voor de bereiding van een 7beta-(gesubstitueerde aceetamido)-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl) thiomethylcefalosporineverbinding. |
NL8205005A NL8205005A (nl) | 1973-11-26 | 1982-12-27 | Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceetamido-7alfa-methoxy-cefalosporine verbindingen. |
NL8205006A NL8205006A (nl) | 1973-11-26 | 1982-12-27 | Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceet-amino-7alfa methoxycefalosporine verbindingen. |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7415432,A NL172327C (nl) | 1973-11-26 | 1974-11-26 | Werkwijze voor de bereiding of vervaardiging van een preparaat met bacterienbestrijdende werking en werkwijze voor de bereiding van een 7beta-(gesubstitueerde aceetamido)-7alfa-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl) thiomethylcefalosporineverbinding. |
NL8205005A NL8205005A (nl) | 1973-11-26 | 1982-12-27 | Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceetamido-7alfa-methoxy-cefalosporine verbindingen. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4007177A (nl) |
BE (1) | BE822616A (nl) |
CA (1) | CA1060432A (nl) |
CH (1) | CH611906A5 (nl) |
DE (1) | DE2455884C3 (nl) |
DK (1) | DK146538C (nl) |
FR (1) | FR2252100B1 (nl) |
GB (1) | GB1449420A (nl) |
HU (1) | HU169922B (nl) |
IE (1) | IE40220B1 (nl) |
NL (3) | NL172327C (nl) |
NO (1) | NO149281C (nl) |
PH (1) | PH14530A (nl) |
SE (1) | SE420201B (nl) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
JPS5641637B2 (nl) * | 1973-11-26 | 1981-09-29 | ||
US4059578A (en) * | 1974-09-09 | 1977-11-22 | Smithkline Corporation | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins |
US4101657A (en) * | 1975-01-13 | 1978-07-18 | Smithkline Corporation | Cephamycins as antibacterial agents |
US4126745A (en) | 1975-04-30 | 1978-11-21 | Sankyo Company Limited | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
DE2539214C2 (de) * | 1975-09-03 | 1984-03-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel |
IL50546A (en) * | 1975-10-30 | 1980-07-31 | Smithkline Corp | 7-acyl-3-(1-(2-sulfaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPS6026800B2 (ja) * | 1976-01-22 | 1985-06-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規な7α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 |
GR61146B (en) * | 1976-03-25 | 1978-09-27 | Shionogi & Co | Preparation process of 1-oxadethiacephalosporins analogues |
US4053605A (en) * | 1976-06-15 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives |
US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
GB1579533A (en) * | 1977-03-26 | 1980-11-19 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and their preparation |
US4229573A (en) * | 1977-06-21 | 1980-10-21 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 7α-Methoxycephalosporin derivatives |
JPS6052713B2 (ja) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | 7−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
JPS5583791A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation |
JPS59128392A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する薬剤 |
JP5703009B2 (ja) * | 2010-12-16 | 2015-04-15 | 住友精化株式会社 | スルホン化合物、スルホン化合物の製造方法、および電気化学デバイス用電解液 |
CN104557978B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-07-18 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种头孢美唑钠的制备方法 |
EP3178643A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-14 | Danmarks Tekniske Universitet | Method of manufacturing a composite structure including a textile fabric assembly |
KR102188689B1 (ko) | 2018-12-04 | 2020-12-09 | (주)유케이케미팜 | 세프메타졸 소듐의 제조 방법 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3530123A (en) * | 1966-11-02 | 1970-09-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-thiolated-7-sydnone-acylamino-cephalosporanic acid derivatives |
GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
US3905963A (en) * | 1972-01-25 | 1975-09-16 | Lilly Co Eli | Process for preparing primary 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins |
US3840531A (en) * | 1972-03-21 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
US3920639A (en) * | 1973-04-23 | 1975-11-18 | Squibb & Sons Inc | Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins |
US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
-
1974
- 1974-11-13 GB GB4909074A patent/GB1449420A/en not_active Expired
- 1974-11-14 US US05/523,819 patent/US4007177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-22 SE SE7414706A patent/SE420201B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-25 FR FR7438519A patent/FR2252100B1/fr not_active Expired
- 1974-11-25 NO NO744222A patent/NO149281C/no unknown
- 1974-11-25 DK DK611374A patent/DK146538C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 DE DE2455884A patent/DE2455884C3/de not_active Expired
- 1974-11-26 PH PH16568A patent/PH14530A/en unknown
- 1974-11-26 NL NLAANVRAGE7415432,A patent/NL172327C/nl not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 CA CA214,608A patent/CA1060432A/en not_active Expired
- 1974-11-26 CH CH1568374A patent/CH611906A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 BE BE150876A patent/BE822616A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 HU HUSA2718A patent/HU169922B/hu unknown
- 1974-11-26 IE IE2433/74A patent/IE40220B1/xx unknown
-
1982
- 1982-12-27 NL NL8205005A patent/NL8205005A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-27 NL NL8205006A patent/NL8205006A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU169922B (nl) | 1977-02-28 |
SE7414706L (nl) | 1975-05-27 |
GB1449420A (en) | 1976-09-15 |
DK611374A (nl) | 1975-07-28 |
DK146538C (da) | 1984-04-09 |
DE2455884A1 (de) | 1975-05-28 |
NO744222L (nl) | 1975-06-23 |
NO149281C (no) | 1984-03-21 |
NO149281B (no) | 1983-12-12 |
PH14530A (en) | 1981-08-31 |
AU7573974A (en) | 1976-05-27 |
BE822616A (fr) | 1975-05-26 |
CA1060432A (en) | 1979-08-14 |
NL8205005A (nl) | 1983-04-05 |
DK146538B (da) | 1983-10-31 |
SE420201B (sv) | 1981-09-21 |
FR2252100A1 (nl) | 1975-06-20 |
CH611906A5 (nl) | 1979-06-29 |
DE2455884C3 (de) | 1981-11-19 |
US4007177A (en) | 1977-02-08 |
NL172327C (nl) | 1983-08-16 |
DE2455884B2 (de) | 1981-01-22 |
NL7415432A (nl) | 1975-05-28 |
IE40220L (en) | 1975-05-26 |
IE40220B1 (en) | 1979-04-11 |
NL172327B (nl) | 1983-03-16 |
FR2252100B1 (nl) | 1978-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8205006A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een preparaat met bacterienbestrijdende werking, en werkwijze voor de bereiding van 7-gesubstitueerde aceet-amino-7alfa methoxycefalosporine verbindingen. | |
US4464367A (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics | |
JPH0567632B2 (nl) | ||
CS204988B2 (en) | Process for preparing cephalosporine antibiotics | |
US4546176A (en) | 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same | |
DK147483B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
DE3620995A1 (de) | 3-propenyl-aminothiazolyl-cephalosporansaeuren und deren ester, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
KR950008975B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐-7-(아미노티아졸릴아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실산과 그것의 에스텔 | |
DE3419013A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3796709A (en) | (alpha-cyanamino)acetamidocephalosporins | |
US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
JPS62192387A (ja) | O−置換オキシイミノセフアロスポリン類 | |
US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
US3875153A (en) | Thiovinyl(thioacetamido) cephalosporins | |
US4446317A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4126745A (en) | 7-Methoxycephalosporin derivatives | |
US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
US3852283A (en) | Amino acid derivatives of cephalosporins | |
US4139703A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
US3898219A (en) | ({60 -Cyanamino) acetamidocephalosporins | |
DE2632006A1 (de) | 7- eckige klammer auf alpha-amino- omega-(3,4-methylendioxyphenyl)acylamido eckige klammer zu cephalosporansaeurederivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |